Signalverstärkte Sonographie verbessert Nachweis von
Werbung
M E D I Z I N Christoph F. Dietrich1 Dirk Becker2 Signalverstärkte Sonographie verbessert Nachweis von Leberraumforderungen Zusammenfassung Der Einsatz von Kontrastmitteln in der Sonographie hat die Ultraschalldiagnostik der Leber deutlich verbessert. Die Echosignalverstärker bestehen aus Luft- oder Gasbläschen, die in verschiedenen Hüllsubstanzen eingeschlossen sind. Diese Mikrobläschen stellen einen starken Reflektor für den Ultraschall dar und erhöhen die Rückstreuung. Die Substanzen verbleiben, vergleichbar mit konventionellen Kontrastmitteln, in der Blutbahn und führen bei der Leberpassage zu einer von der Perfusionsphase (arteriell, kapillär, portalvenös) abhängigen Signalverstärkung des Leberparenchyms und von Lebertumoren. Die Sonographie ermöglicht als einziges bildgebendes Verfahren eine kontinuierliche Analyse des An- und Abflutens des Kontrastmittels unter Echtzeit-Bedingungen. Hyperperfundierte Lebertumoren (zum Beispiel fokal noduläre Hyperplasie, hepatozelluläres Karzinom, hyperperfundierte Metastasen) können so besser erkannt und charakterisiert werden. Hypoperfundierte Tumoren (zum Beispiel Metastasen gastrointestinaler Karzi- K ontrastmittel haben sich bei röntgen-, computer- und magnetresonanztomographischen Untersuchungen schon seit langem etabliert und die Sensitivität und Spezifität dieser Untersuchungen entscheidend verbessert. Einige Untersuchungen werden überhaupt erst durch die Applikation von Kontrastmitteln ermöglicht (zum Beispiel konventionelle Angiographie). Bei Ultraschalluntersuchungen werden dagegen Kontrastmittel, so genannte Echosignalverstärker, derzeit noch selten eingesetzt. Erst in den letzten Jahren wurden durch die technischen Entwicklungen auf dem Gerätesektor Einsatzmöglichkeiten für die kontrastverstärkte Sonographie geschaffen. Anfangs war die Methode nur mit sehr teuren, so genannten High-End-Systemen möglich, mittlerweile sind deutlich kostengünstigere Systeme für circa 50 000 Euro erhältlich, welche den qualitativen Anforde- A 1666 nome) können als Negativkontrast in der portal-venösen Durchblutungsphase und in der leberspezifischen Spätphase besser erkannt und von benignen Tumoren differenziert werden. Durch Verbesserungen in der Gerätetechnologie und preiswertere Ultraschallgeräte kann diese Technologie vermehrt eingesetzt und die Anwendung aufwendiger, teurer und zum Teil überflüssiger Schnittbildmethoden sinnvoll reduziert werden. Schlüsselwörter: hepatozelluläres Karzinom, Ultraschalldiagnostik, Metastasierung, Hämangiom, Krebsdiagnostik Summary Contrast Enhanced Ultrasonography Improves Detection and Characterization of Liver Tumours Echo-enhancing agents, also known as ultrasound contrast media, have improved the accuracy of liver ultrasound. The agents consist of air- or gas bubbles coated with different shell rungen an diese Untersuchung genügen. Unter den Gesichtspunkten der Diagnosis Related Groups (DRGs) und des Qualitätsmanagements sind bei der Erstellung von diagnostischen Algorithmen auch finanzielle Aspekte zu berücksichtigen (11). Seit dem Jahr 1991 sind in Deutschland standardisierte Ultraschallkontrastmittel für die Rechtsherzdiagnostik (Echovist) und seit 1995 lungengängige Ultraschallkontrastmittel (Levovist) kommerziell erhältlich (Tabelle 1). Alle derzeit verfügbaren Ultraschallkontrastmittel bestehen aus einer Hülle (shell), um die Stabilität der Mikrobläschen im Blutkreislauf zu erhöhen und eine standardisierte 1 Medizinische Klinik II mit Schwerpunkt Gastroenterologie (Direktor: Prof. Dr. med. Wolfgang F. Caspary), Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main 2 Innere Abteilung (Chefarzt: Priv.-Doz. Dr. med. Dirk Becker) Kreiskrankenhaus Eckernförde media. These microbubbles act as potent reflectors for the ultrasound beam enhancing the backscatter signal. The agents remain in the circulation and, according to the perfusion phase (arterial, capillary, portal venous), lead to enhancement of different hepatic structures. For the first time this imaging technique allows an analysis of tumour perfusion in the liver under real time conditions. Liver tumours known to be hyperperfused in the arterial phase (e.g. focal nodular hyperplasia, hepatocellular carcinoma and hyperperfused metastases) can be detected and characterized more precisely. Hypoperfused tumours (e.g. liver metastases of the gastrointestinal tract) can be recognized in the portal venous phase and liver specific late phase as less perfused “black spots“. Improved ultrasound technology and less expensive ultrasound devices will help to spread this technology and to reduce expensive and unnecessary CT and MRI examinations. Key words: hepatocellular carcinoma, ultrasonography, metastasis, hemangioma, diagnosis of cancer Größe zu erzielen, sowie einem darin eingeschlossenen oder daran adsorbierten Gas. Zu unterscheiden sind Präparate mit harter Schale (zum Beispiel Galaktose-Mikropartikel, denaturiertes Albumin) von solchen mit einer flexiblen Hüllmembran (zum Beispiel Phospholipidhülle). In Bezug auf den Gasanteil der Partikel sind Präparate mit Luft (Produkte der ersten Generation) sowie Präparate mit schwer wasserlöslichen Gasen (Produkte der zweiten Generation) erhältlich. Letztere haben eine längere Kontrastdauer, da sich das enthaltene Gas nur schwer im umgebenden Blut löst (zum Beispiel SonoVue). Einige dieser Kontrastmittel besitzen gewebespezifische Affinitäten. Dies bedeutet, dass sich diese Substanzen am Ende der vaskulären Phase in bestimmten Geweben anreichern, zum Beispiel im retikulo-endothelialen System von Leber und Milz. Dieser Deutsches Ärzteblatt½ Jg. 99½ Heft 24½ 14. Juni 2002 M E D I Z I N ´ Tabelle 1 ´ Ultraschallkontrastmittel – Präparateübersicht a Name Hersteller Hülle Gas Zulassung Echovist* Albunex Galaktose Albumin Luft Luft 1991 1993 Levovist Optison Sonovue Definity Imavist Schering Molecular Biosystems Schering Mallinckrodt Bracco DuPont Schering Galaktose Albumin Phospholipide Perflutren Surfactants 1995 1998 2001 ? ? Sonazoid Nycomed Amersham ? Luft Perfluoropropan Schwefelhexafluorid Perfluoropropan Perfluorohexan/ Stickstoff Perfluorcarbon ? * nicht lungengängig b a b c d c Abbildung 1: a) Histologisch gesichertes Hämangiom bei einer Patientin mit chronischer Virushepatitis C und histologisch gesichertem zirrhotischen Umbau der Leber. Im Vergleich zum umgebenden Lebergewebe schwächer echogene Raumforderung in einer leicht verfetteten Leber; Powerdoppler-sonographisch keine erkennbare Perfusion. b, c) In den weiteren Abbildungen erkennt man nach Applikation des Signalverstärkers (hier: Levovist) eine für das Hämangiom typische Kontrastmittelaufnahme von peripher nach zentral (Irisblendenphänomen) (10). Effekt ist für Levovist und Sonazoid beschrieben und kann zur gleichmäßigen Kontrastierung von gesundem Lebergewebe in der leberspezifischen Spätphase (das heißt nach Ende der vaskulären Phase) diagnostisch genutzt werden. Hierbei ist darauf zu achten, dass die Spätphasenuntersuchung nicht zu früh erfolgt, um eine Überlappung mit der portalvenösen Phase zu vermeiden. Die optimale Dosierung des Kontrastmittels wird unter anderem von der verwendeten Technik (beispielsweise B-Mode, Doppler, Harmonic Mode, et cetera), der Einstellung und Sensitivität des Ultraschallgerätes, A 1668 Abbildung 2: Fokal noduläre Hyperplasie, histologisch gesichert. a) Im B-Bild isoechogene Raumforderung, die farbduplexsonographisch ein radspeichenartiges Gefäßmuster aufweist. b) Nach Applikation des Signalverstärkers (hier: SonoVue) sieht man eine frühe arterielle Anreicherung im Zentrum der Läsion und c, d) wenige Sekunden später eine gleichmäßige Mehranreicherung in der portalvenösen Phase und Darstellung der zentralen Narbe (10). dem Zielorgan sowie der benötigten Kontrastverstärkung und Kontrastdauer vorgegeben. Echosignalverstärkter Ultraschall Die konventionelle B-Bild-Sonographie erlaubt, die häufigen typischen Leberzysten (Kriterien: rund, echofrei, glatt begrenzt, Randschatten, Schallverstärkung) und Verkalkungen (echoreich, Schallschatten) durch Echogenitätsunterschiede im Vergleich zum umgebenden Lebergewebe eindeutig zuzuordnen. Im Unterschied hierzu stellt die Detektion und Charakterisierung von Lebertumoren trotz technischer Fortschritte bei Sonographie, Computertomographie und Magnetresonanztomographie weiterhin eine Herausforderung an die bildgebenden Verfahren dar. Die Sonographie ermöglicht als einziges bildgebendes Schnittbildverfahren eine kontinuierliche Analyse des An- und Abflutens des Kontrastmittels unter Echtzeit-Bedingungen. Die sonographische Darstellung und Charakterisierung fokaler Läsionen erfolgt durch die Analyse von Echogenitätsunterschieden im Vergleich zum umgebenden Lebergewebe, aber auch durch den Nachweis einer Hyper- beziehungsDeutsches Ärzteblatt½ Jg. 99½ Heft 24½ 14. Juni 2002 M E D I Z I N wird. Die Ergebnisse von Vergleichsstudien zeigen, dass die Detektionsraten und korrekte Tumorcharakterisierung in der gleichen Größenordnung wie die der kontrastmittelverstärkten Computerund Magnetresonanztomographie liegen (1–10, 14, 20). a b Sicherheitsaspekte c d Abbildung 3: Leberzelladenom, histologisch gesichert. a) Isoechogene Raumforderung, die im B-Mode kaum vom umgebenden Lebergewebe abzugrenzen ist. b, c) Die Raumforderung lässt sich nur in einem Fenster von 10 bis 20 s nach Applikation eines Signalverstärkers (hier: SonoVue) identifizieren. d) Nach > 20 s ist die Raumforderung nicht mehr sicher abzugrenzen (10). ´ Tabelle 2 Im Zusammenhang mit Ultraschallkontrastmitteln gibt es drei mögliche Risiken: das toxikologische Risiko, das embolische Risiko und die Erzeugung von Bioeffekten durch Ultraschall-induzierte Kavitation (10). Es sind allerdings keine relevanten Nebenwirkungen der aus Luft oder einem inerten Gas sowie einer Hülle bestehenden Ultraschallkontrastmittel bekannt. Primäre benigne Lebertumoren Hämangiom ´ Flussphasen in der Leber (Kontrastmitteldynamik) bei normalen Kreislaufverhältnissen Phase Zeitpunkt nach Injektion Früharterielle Phase Arterielle Phase*1 Kapilläre Phase*1 Portalvenöse Phase*1 Gesamtvaskuläre Phase*1 Besonderheit: Hämangiom Postvaskuläre leberspezifische Phase*2 < 10 (–15) s 10–20 (30) s 15–40 s 30–90 (120) s ca. 2 (–4) min bis 400 s > 2–10 min *1 länger anhaltende Effekte neuerer Echosignalverstärker sind zu berücksichtigen und führen zu Überlappungen der einzelnen Phasen; *2 nur Kontrastmittel mit leberspezifischer Aufnahme weise Hypovaskularisierung (Farbduplexsonographie) oder neuerdings auch durch eine veränderte Anflutungskinetik von Kontrastmitteln (12). Hypervaskularisierte Läsionen lassen sich in der Regel während der arteriellen Phase als Regionen mit hoher Kontrastmittelanreicherung darstellen. Hypovaskularisierte Läsionen lassen sich dagegen erst in der portalvenösen Phase vor dem Hintergrund des deutlich kontrastierten normalen Lebergewebes als Kontrastaussparungen erkennen. Umschriebene Läsionen aus leberfremdem Gewebe (zum Beispiel Metastasen) lassen sich teilweise auch aufgrund der fehlenden Speicherung von leberspezifischen KontrastmitDeutsches Ärzteblatt½ Jg. 99½ Heft 24½ 14. Juni 2002 teln (zum Beispiel Levovist) nachweisen. Solche Läsionen stellen sich im postvaskulären Spätphasenbild als Speicherdefekte dar. In der Leber zeigen fokale Läsionen (bedingt durch die doppelte Blutversorgung über Leberarterie und Portalvene) häufig keine eindeutige Hyper- oder Hypoperfusion sondern je nach Flussphase und Histologie ein komplexes zeitliches und räumliches Muster aus Mehr- und Minderkontrastierung. Es konnte gezeigt werden, dass mittels der echosignalverstärkten Phasen- oder Pulsinversionstechnik die Detektionsrate von Metastasen gegenüber der konventionellen B-Bild-Sonographie erhöht Obwohl Hämangiome sehr gefäßreiche Raumforderungen sind (histopathologisch bestehen sie im Wesentlichen aus einer Vielzahl unterschiedlich dimensionierter Gefäße), lässt sich mit der konventionellen Farbdopplersonographie auch mit hochwertigen Geräten häufig kein oder nur ein geringer Blutfluss in den Hämangiomen detektieren. Dies liegt daran, dass die Blutflussgeschwindigkeit im Hämangiom zu gering ist. Jedoch lassen sich häufiger die zu- und abführenden Gefäße darstellen. Das aus der Angio-CT bekannte „Irisblendenphänomen“ als Nachweis der Perfusion im Hämangiom ist mittels Farbdopplersonographie nur durch repetitive Darstellung der gleichen Region zu führen, das typische Auffüllen (fill-in) des Kontrastmittels von peripher nach zentral im Hämangiom kann je nach Größe mehrere Minuten dauern (Abbildung 1). Diese Kinetik ist allerdings variabel und dauert bei High-flow-Hämagiomen weniger als eine Minute oder auch nur einige Sekunden (17). Leider gibt es auch bei dieser typischen Darstellung der Perfusion Überlappungen zu Lebermetastasen gastrointestinaler Karzinome, sodass Verwechslungen möglich sind. Hier kann die A 1669 M E D I Z I N Untersuchung der Leber in der leberspezifischen Spätphase mit Levovist hilfreich sein, da Metastasen in der Spätphase scharf gegenüber dem normalen Lebergewebe kontrastieren, während bei Hämangiomen der Kontrast gegenüber der Umgebung abnimmt (2, 10, 17). a b c d Fokal noduläre Hyperplasie Die fokal noduläre Hyperplasie (FNH) ist typischerweise ein zur übrigen Leber isoechogener Tumor mit zentraler arterieller Blutversorgung und Narbe. Bei einer Vielzahl von Patienten kann bereits im Farbduplex-Modus eine Mehrdurchblutung im Vergleich zum umgebenden Lebergewebe und ein so genanntes Radspeichenmuster nachgewiesen werden. Diese schon nativ erkennbare Hyperperfusion ist jedoch keinesfalls obligat. In der echosignalverstärkten Untersuchung stellt sich die FNH typischerweise früharteriell (zentral) hyperperfundiert im Vergleich zum umgebenden Lebergewebe dar. Diese Hyperperfusion ist während der kontinuierlichen Untersuchung mit niedrigerem mechanischen Index (zum Beispiel mit SonoVue) sehr gut zu erkennen (Abbildung 2). Je nach Herzzeitvolumen des Patienten kommt es circa 10 (bis 20) s nach peripher-venöser Injektion des Echosignalverstärkers zu einer raschen Aufnahme der Substanz mit Darstellung des (sich von zentral anreichernden) Gefäßmusters. Das übrige Lebergewebe kontrastiert sich erst in der kapillären und portalvenösen Phase nennenswert. In dieser Phase zeigt die FNH ein weitgehend isoechogenes Verhalten im Vergleich zur Pfortader und später auch zur parenchymatösen Umgebung (17, 18). Leberzelladenom In der B-Bild-Sonographie ist das Adenom, ähnlich wie die FNH, zumeist ein zum umgebenden Lebergewebe isoechogener Tumor in einer ansonsten unveränderten Leber. Bedingt durch diese Echogleichheit kann das Adenom maskiert sein und übersehen werden. Adenome können in einer Fettleber schwächer echogen oder aber bei Patienten mit Speicherkrankheiten (zum Beispiel Glykogenosen, Morbus Nie- A 1670 Abbildung 4: a) Kolorektale Karzinommetastase mit zentral nekrotischen Anteilen, histologisch gesichert. b) Nach Applikation des Echosignalverstärkers (hier: SonoVue) findet sich eine arterielle randständige Mehranreicherung. c, d) In der späten portalvenösen Phase Darstellung weiterer kleiner wenige Millimeter großer Herde in direkter Nachbarschaft (10). b a Abbildung 5: a) Kolorektale Karzinommetastase, histologisch gesichert. b) Nach Applikation des Echosignalverstärkers (hier: Levovist) Darstellung einer Metastase, die sich erst in der leberspezifischen Spätphase demarkiert und eindeutig abgegrenzt werden kann (10). mann-Pick) echoreich imponieren (10, 15). Das Adenom weist eine gleichmäßige arterielle (randständige) Hyperperfusion und eine isoechogene Spätphase auf (Abbildung 3). Dieses Gefäßmuster kann jedoch auch bei (hochdifferenzierten) hepatozellulären Karzinomen auftreten und ist daher nicht pathognomonisch. Eine sichere sonographische Unterscheidung des Leberzelladenoms von anderen soliden Tumoren in der Leber (insbesondere hepatozelluläre Karzinome) erscheint mit den heutigen bildgebenden Methoden (inklusive der Magnetresonanztomographie) nicht möglich. Die Diagnose bleibt somit häufig der Operation oder Biopsie und histologischen Untersuchung vorbehalten. Zur Differenzialdiagnostik des Adenoms wurden auch szintigraphische Methoden etabliert, diese erreichen jedoch erst ab einer Adenomgröße von 3 bis 4 cm eine ausreichende Zuverlässigkeit. Primäre maligne Lebertumoren Hepatozelluläres Karzinom Die Mehrzahl der hepatozellulären Karzinome (HCC) ist schon im nativen Farbdoppler deutlich hyperperfundiert (6). In solchen Fällen ist eine Verwechslung mit anderen hyperperfundierten Lebertumoren möglich, die jeDeutsches Ärzteblatt½ Jg. 99½ Heft 24½ 14. Juni 2002 M E D I Z I N doch in der Zirrhoseleber selten beobachtet werden. Für die Unterscheidung von blanden Pfortaderthrombosen und Tumorthrombosen durch hepatozelluläre Karzinome ist die Farbduplexsonographie wichtig. In tumorassoziierten Thromben können sich im Gegensatz zu reinen Gerinnungsthromben (arterielle) Blutflusssignale nachweisen lassen (16). Eine deutliche Verbesserung der Dignitätsbeurteilung von Lebertumoren in der Leberzirrhose gelingt durch den Einsatz von Echosignalverstärkern. Das HCC zeigt typischerweise eine arterielle Hyperperfusion des Tumors mit chaotischem Gefäßmuster als Zeichen der Neovaskularisation im Tumor, während in der umgebenden Leber noch keine Kontrastierung erkennbar ist (17). Die sonographische Erkennung von hepatozellulären Karzinomen in der Zirrhoseleber kann bei sehr inhomogener Echotextur schwierig sein. Ein möglicher Ansatz ist die Untersuchung der Leber in der arteriellen Phase nach Injektion eines Signalverstärkers mit niedrigem mechanischen Index (mechanischer Index < 0,4, hoher dynamischer Bereich, Bildrate 10 bis 15/s, zum Beispiel SonoVue). Ob mit dieser Methode eine frühzeitige Erkennung von HCC in Risikokollektiven möglich ist, wird derzeit in Studien untersucht. Bei der Technik mit hohem mechanischen Index (MI 1,2 bis 1,6, dB 20, Bildrate 10 bis 15/s) hat sich die Untersuchung mit Levovist in der Spätphase (> 5 min) zur Verbesserung der Detektion als hilfreich erwiesen. Die cholangiozellulären Karzinome weisen hingegen in der arteriellen Phase ein variables Perfusionsmuster entlang der Gallenwege auf, während sie in der späten portalvenösen Phase als ausgestanzte Defekte kontrastieren. Sekundäre Lebertumoren, Metastasen und Lymphome Metastasen Metastasen sind in der Regel gefäßarm und zeigen als wesentliches Charakteristikum eine vorwiegend arterielle Durchblutung, während die portalvenöse Phase gering oder aufgehoben ist. A 1672 Ähnlich wie die Echogenität ist die Vaskularisierung abhängig von der Größe, dem biologischen Verhalten und der Art des Primärtumors. Häufig zeigt sich eine irreguläre Vaskularisierung mit Gefäßabbrüchen und peripher gelegener arterio(porto-)venöser Shuntbildung. Metastasen neuroendokriner Tumoren (aber zum Beispiel auch Metastasen hypernephroider Karzinome) können gefäßreicher als andere Metastasen sein. Metastasen können schon in der arteriellen Phase kontrastieren, auch wenn die früharterielle Anreicherung (< 15 s) nicht typisch ist und häufig nur eine randbetonte Signalanreicherung zu beobachten ist. Die Gefäßkontrastierung erfolgt von peripher nach zentral, und das Gefäßmuster ist irregulär. Bei gefäßarmen Metastasen finden sich auch mittels signalverstärkter Farbduplexsonographie nur einzelne randständige Blutgefäße, während in Einzelfällen keine Vaskularisationsdarstellung möglich ist. In der kapillären Phase nach 20 bis 40 s findet sich häufiger eine unscharf begrenzte (und bei gefäßreichen Metastasen eine maximale) Signalverstärkung, wobei nicht durchblutete Anteile (zum Beispiel Nekrosen, Verkalkungen) ausgespart bleiben (Abbildungen 4, 5). In der portalvenösen Phase kontrastieren sich Metastasen zunehmend als Signalaussparungen (black spots) gegenüber der gleichmäßig signalverstärkten übrigen Leber (Ursache sind Überstrahlungsartefakte, so genanntes Blooming). In der späten portalvenösen Phase lassen sich winzige Metastasen besser abgrenzen, da zu diesem Zeitpunkt Artefakte weniger ausgeprägt auftreten als direkt nach Applikation des Signalverstärkers. Die Artefakte können durch das Phaseninversionsverfahren vermieden werden (4). Die Differenzialdiagnose von metastasenverdächtigen Raumforderungen ist vielfältig. Diagnostisch entscheidend ist die (ultraschallgezielte) Punktion der Leberläsion und die feingewebliche beziehungsweise mikrobiologische Untersuchung des Leberbiopsates. Differenzialdiagnostisch sind Komplikationen der zugrunde liegenden Erkrankung und Komplikationen der Therapie (zum Beispiel Neutropenie mit bakteriellen oder mykotischen Abszessen) zu bedenken. Lymphome Die Vaskularisation umschriebener Lymphome ist häufig geringer als im Bereich des gesunden Lebergewebes.Typischerweise finden sich Gefäßabbrüche und arteriovenöse Kurzschlüsse, die in der duplexsonographischen Spektralanalyse zu einem Verschwinden der diastolischen Flusskomponente führen können. Charakteristisch ist die verminderte Signaldarstellung in der portalvenösen Phase im Vergleich zum umgebenden Lebergewebe, da Portalvenen im Lymphombereich fehlen. Fokale Verfettung, fokale Minderverfettung Farbduplexsonographisch verhält sich sowohl die fokale Verfettung als auch die fokale Minderverfettung per se unauffällig. Da es sich im Prinzip um normales Lebergewebe handelt, ist weder eine vermehrte noch eine verminderte Durchblutung zu erkennen. In der echosignalverstärkten Sequenz stellen sich regional unterschiedliche Verfettungen in der Kontrastmitteldynamik wie normales Lebergewebe dar; charakteristisch ist die Darstellung eines zuführenden arteriellen Gefäßes aus dem Leberhilus (13). Manuskript eingereicht: 27. 11. 2001, revidierte Fassung angenommen: 28. 1. 2002 ❚ Zitierweise dieses Beitrags: Dtsch Arztebl 2002; 99: A 1666–1672 [Heft 24] Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist. Anschrift für die Verfasser: Priv.-Doz. Dr. med. Christoph Dietrich Innere Medizin II Caritasklinik Uhlandstraße 7 97980 Bad Mergentheim E-Mail: [email protected] Deutsches Ärzteblatt½ Jg. 99½ Heft 24½ 14. Juni 2002
