BEHANDLUNG DER SEKUNDÄREN EISENÜBERLADUNG NACH
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BEHANDLUNG DER SEKUNDÄREN EISENÜBERLADUNG NACH HÄMATOPOETISCHER STAMMZELLTRANSPLANTATION PD Dr. med. Ansgar Schulz und Prof. Dr. med. Holger Cario Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Ulm Dr. Andrea Jarisch Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Frankfurt am Main Schulz, Hämatologie heute, Folie 1 ANJA, GEB. 16.11.1993 (ULM) ¢ 14 AML M1 (ED: 07.10.2007) 3000 Phlebotomien Frühes Knochenmarkrezidiv (Ende der Dauertherapie 04/2009) 12 2500 systemische Pilzinfektion in Aplasie, Z.n. Sepsis ohne 10 Erregernachweis in Aplasie 2000 Allogene Stammzelltransplantation mit Knochenmark vom HLA8 kompatiblen Fremdspender am 16.02.2010 in CR 2 1500 6 GvHD I° (Haut 1°) EBV Infektion, Therapie mit Rituximab 1000 Sekundäre Kardiomyopathie, ztw. Therapie mit Enalapril 4 Eisenüberladung der Leber (200 mmol/kg dry tissue) 500 ¢ ¢ LIC ¢ ¢ ¢ ¢ Ferritin (ng/ml) KMT 2 0 03.01.2010 03.07.2010 03.01.2011 03.07.2011 03.01.2012 03.07.2012 0 03.01.2013 Datum LIC Leber KMT Aderlässe Ferritin Schulz, Hämatologie heute, Folie 2 ANJA, GEB. 16.11.1993 Schulz, Hämatologie heute, Folie 3 http://www.fcbayern-frauenfussball.de/news/Nahaufnahme%3A+Anja+Pfluger,18315.htm Schulz, Hämatologie heute, Folie 4 RISIKO DER EISENÜBERLADUNG BEI SZT Majhail, Lazarus and Burns, BMT (2008) 41, 997-1003 Schulz, Hämatologie heute, Folie 5 MECHANISMEN DER EISEN-TOX. NACH SZT Evens et al, BMT (2004) 34:561-71 Schulz, Hämatologie heute, Folie 6 THALASSÄMIA MAJOR - EINFLUß EISENÜBERLADUNG AUF ÜBERLEBEN 1.0 No hepatomegaly, no portal fibrosis (n=39) hepatomegaly or portal fibrosis (n=36) Survival [%] 0.8 Hepatomegaly and portal fibrosis (n=24) 0.6 0.4 0.2 0.0 0 1 2 3 4 [years] Lucarelli et al. N Engl J Med (1990) 322:417-421 Lucarelli G et al. Blood Reviews (2002) 16: 81-85 Schulz, Hämatologie heute, Folie 7 DIAGNOSTIK UND RISIKOABSCHÄTZUNG Schulz, Hämatologie heute, Folie 8 ERHÖHTES SERUM-FERRITIN MORTALITÄT UND VOD n n n Grosse Studienpopulation (n=590) Erhöhtes VOD-Risiko (P=0,054) Kein erhöhtes Risiko für aGVHD oder GVHD der Leber Armand et al, Blood 2007; 109:4586 Schulz, Hämatologie heute, Folie 9 ERHÖHTES SERUM-FERRITIN MORTALITÄT, GVHD UND SEPSIS ¢ Iron overload adversely affects outcome of allogeneic hematopoietic cell transplantation: ¢ Erhöhte aGVHD-Rate ¢ Erhöhte Mortalität d100 ¢ Reduziertes Overall Survival ¢ Erhöhte Rate an Sepsen Pullarkat et al, BMT (2008) 42, 799-805 Schulz, Hämatologie heute, Folie 10 Pullarkat et al, Advances in Hematology (2010) Schulz, Hämatologie heute, Folie 11 Pullarkat et al, Advances in Hematology (2010) Schulz, Hämatologie heute, Folie 12 PROSPEKTIVE STUDIE: LEBEREISEN UND FERRITIN n n n n Prospektive Studie (n=88, MDS und AML, Erwachsene) Leber-MRI vor SZT (Liver Iron Content) Hohes Ferritin und Transfusionsmenge keine prognostische Relevanz Aber: Eisenüberladung (LIC) assoziiert mit erhöhter nicht Rezidiv assoziierter Mortalität Wermke et al, Clin Cancer Res (2012) 18:6460-6468 Schulz, Hämatologie heute, Folie 13 PROSPEKTIVE STUDIE: LEBEREISEN UND FERRITIN Wermke et al, Clin Cancer Res (2012) 18:6460-6468 Schulz, Hämatologie heute, Folie 14 PROSPEKTIVE STUDIE: LEBEREISEN UND FERRITIN Armand et al, 2012; Am. J. Hematol. 87:569-572 Schulz, Hämatologie heute, Folie 15 SERUM FERRITIN VOR SZT: BEI VERSCHIEDENEN KRANKHEITEN Pullarkat et al, Advances in Hematology (2010) Schulz, Hämatologie heute, Folie 16 ASSOZIATION VOR SZT: SERUM-FERRITIN UND MORBIDITÄT Platzbecher et al Biology of Blood and Marrow Transplantation (2008) 11, 1217-1225. Schulz, Hämatologie heute, Folie 17 BEWERTUNG Haematologica (2010) Advances in Hematology (2010) Journal of Hematology & Oncology (2009) Schulz, Hämatologie heute, Folie 18 THERAPIE Schulz, Hämatologie heute, Folie 19 PHLEBOTOMIE NACH SZT ¢ 41 Patienten ¢ Hb > 9 g/L ¢ RRs > 90 mmHG ¢ 6 ml/kg alle 14 Tage ¢ bis Serum Ferritin < 300 µg/L alle 21 Tage Angelucci et al, Blood, 90;3 1997 Schulz, Hämatologie heute, Folie 20 PHLEBOTOMIE NACH SZT EISENSTOFFWECHSEL UND LEBER Angelucci et al, Blood, 90;3 1997 Schulz, Hämatologie heute, Folie 21 PHLEBOTOMIE UND DESFERAL KARDIALE FUNKTION NACH SZT ¢ 32 Patienten: Phlebotomie und Desferal®-Therapie ¢ Normalisierung der Kontraktilität ¢ Normalisierung der diastolischen Funktion (%FS/ESWS) Mariotti et al, Br J Haematol, 1998 Schulz, Hämatologie heute, Folie 22 DEFERASIROX (EXJADE) „EFFICACY AND SAFETY IN SCT PATIENTS“ ¢ Prospektive Studie ¢ 147 Pat. 1 Jahr post SZT ¢ ALL, CML, MDS, NHL Majhail et al, Biol Blood Marrow Transplant (2010) 16:832-837 Schulz, Hämatologie heute, Folie 23 DEFERASIROX POST SZT: „EFFICACY AND SAFETY“ ¢ Retrospektive Studie ¢ 21 adulte Patienten Sivgin et al, Ann Hematol (2012) 91:743-749 Schulz, Hämatologie heute, Folie 24 EFFEKTIVITÄT DER BEHANDLUNG: ÜBERLEBEN UND TRM ¢ Retrospektive Studie: 101 pädiatrische Patienten ¢ Behandlung bei Ferritin > 1000 ng/ml ¢ Deferoxamine und Deferasirox Lee et al. Bone Marrow Transplant (2009) 44:793-797 Schulz, Hämatologie heute, Folie 25 EBMT 2013 Schulz, Hämatologie heute, Folie 26 RICHTLINIEN UND „STATE OR THE ART“ Schulz, Hämatologie heute, Folie 27 VERÖFFENTLICHTE RICHTLINIEN ZUM MANAGEMENT DER EISENÜBERLADUNG Pullarkat et al, Advances in Hematology (2010) Majhail et al, Bone Marrow Transplant (2012) 47:337-41 Schulz, Hämatologie heute, Folie 28 Wann ist bei Patienten mit vorbestehender Eisenüberladung nach erfolgreicher Stammzelltransplantation eine Eiseneliminationstherapie indiziert? Nach erfolgreicher Stammzelltransplantation von Patienten mit vorbestehender Eisenüberladung ist zur Vermeidung von Siderosebedingten Organschäden eine weitere Eiseneliminationstherapie notwendig. Diese kann in Form einer regelmäßigen Aderlasstherapie (s. Kap. 3.6.) oder einer Chelattherapie erfolgen. Die Therapie sollte in der Regel ca. 6 Monate nach Transplantation beginnen. Ziel ist ein Lebereisengehalt unterhalb der Indikationsgrenze für eine Eiseneliminationstherapie Schulz, Hämatologie heute, Folie 29 ALGORITHMUS ZUR SEKUNDÄREN HÄMOCHROMATOSE IM RAHMEN DER SZT VORSCHLAG ULM /FRANKFURT Nicht-maligne Grundkrankheit LIC Liver LIC > 7-9* LIC < 7-9* Maligne Grundkrankheit Desferal intensiviert 24h iv. über 3-6 M. Ggf. LIC Liver LIC Liver (and Heart) Transplantation Ferritin > 1000 ng/ml 4-6 Monate post SZT Ferritin < 1000 ng/ml LIC Liver (and Heart) LIC > 5-7* Phlebotomie und/oder Deferasirox (4-6 M post SZT) LIC < 5-7* Keine Behandlung *Je nach Messverfahren; zur Diskussion Schulz, Hämatologie heute, Folie 30 PATIENT MUHAMMED (FRANKFURT) 15 Phlebotomie 5000 Deferasirox 12,5 mg/kg 10 mg/kg 4000 10 3000 2000 5 1000 0 0 10 20 30 40 50 Lebereisen (mg/g dw) Ferritin (ng/ml) 6000 0 Monate Schulz, Hämatologie heute, Folie 31 ZUSAMMENFASSUNG Diagnostik: ¢ Ferritin möglicherweise sinnvoll als Surrogatmarker für TRM und als Verlaufsparameter ¢ MRT-Leber (T2*) Diagnostik der Wahl zur Beurteilung der Eisenbelastung Therapie: ¢ Phlebotomie Standardverfahren ¢ Orale Chelattherapie mit Deferasirox möglich (niedrige Startdosis, Nephrotoxizität beachten) à Größere prospektive Studien bei Kindern erforderlich Schulz, Hämatologie heute, Folie 32 DANKE FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT Schulz, Hämatologie heute, Folie 33
