BEHANDLUNG DER SEKUNDÄREN EISENÜBERLADUNG NACH

BEHANDLUNG DER
SEKUNDÄREN
EISENÜBERLADUNG NACH
HÄMATOPOETISCHER
STAMMZELLTRANSPLANTATION
PD Dr. med. Ansgar Schulz und
Prof. Dr. med. Holger Cario
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin,
Universitätsklinikum Ulm
Dr. Andrea Jarisch
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Pädiatrische Hämatologie und Onkologie,
Universitätsklinikum Frankfurt am Main
Schulz, Hämatologie heute, Folie 1
ANJA,
GEB.
16.11.1993
(ULM)
¢  14
AML
M1 (ED: 07.10.2007)
3000
Phlebotomien
Frühes Knochenmarkrezidiv (Ende der Dauertherapie 04/2009)
12
2500
systemische Pilzinfektion in Aplasie, Z.n. Sepsis ohne
10
Erregernachweis
in Aplasie
2000
Allogene
Stammzelltransplantation mit Knochenmark vom HLA8
kompatiblen Fremdspender am 16.02.2010 in CR 2
1500
6
GvHD
I° (Haut 1°) EBV Infektion, Therapie mit Rituximab
1000
Sekundäre
Kardiomyopathie, ztw. Therapie mit Enalapril
4
Eisenüberladung der Leber (200 mmol/kg dry tissue)
500
¢ 
¢ 
LIC
¢ 
¢ 
¢ 
¢ 
Ferritin (ng/ml)
KMT
2
0
03.01.2010
03.07.2010
03.01.2011
03.07.2011
03.01.2012
03.07.2012
0
03.01.2013
Datum
LIC Leber
KMT
Aderlässe
Ferritin
Schulz, Hämatologie heute, Folie 2
ANJA,
GEB.
16.11.1993
Schulz, Hämatologie heute, Folie 3
http://www.fcbayern-frauenfussball.de/news/Nahaufnahme%3A+Anja+Pfluger,18315.htm
Schulz, Hämatologie heute, Folie 4
RISIKO DER EISENÜBERLADUNG BEI SZT
Majhail, Lazarus and Burns, BMT (2008) 41, 997-1003
Schulz, Hämatologie heute, Folie 5
MECHANISMEN DER
EISEN-TOX. NACH SZT
Evens et al, BMT (2004) 34:561-71
Schulz, Hämatologie heute, Folie 6
THALASSÄMIA MAJOR - EINFLUß
EISENÜBERLADUNG AUF ÜBERLEBEN
1.0
No hepatomegaly, no portal fibrosis (n=39)
hepatomegaly or portal fibrosis (n=36)
Survival [%]
0.8
Hepatomegaly and portal fibrosis (n=24)
0.6
0.4
0.2
0.0
0
1
2
3
4
[years]
Lucarelli et al. N Engl J Med (1990) 322:417-421
Lucarelli G et al. Blood Reviews (2002) 16: 81-85
Schulz, Hämatologie heute, Folie 7
DIAGNOSTIK UND RISIKOABSCHÄTZUNG
Schulz, Hämatologie heute, Folie 8
ERHÖHTES SERUM-FERRITIN
MORTALITÄT UND VOD
n 
n 
n 
Grosse Studienpopulation (n=590)
Erhöhtes VOD-Risiko (P=0,054)
Kein erhöhtes Risiko für aGVHD oder GVHD der Leber
Armand et al, Blood 2007; 109:4586
Schulz, Hämatologie heute, Folie 9
ERHÖHTES SERUM-FERRITIN
MORTALITÄT, GVHD UND SEPSIS
¢ 
Iron overload adversely affects outcome of
allogeneic hematopoietic cell transplantation:
¢ 
Erhöhte aGVHD-Rate
¢ 
Erhöhte Mortalität d100
¢ 
Reduziertes Overall Survival
¢ 
Erhöhte Rate an Sepsen
Pullarkat et al, BMT (2008) 42, 799-805
Schulz, Hämatologie heute, Folie 10
Pullarkat et al, Advances in Hematology (2010)
Schulz, Hämatologie heute, Folie 11
Pullarkat et al, Advances in Hematology (2010)
Schulz, Hämatologie heute, Folie 12
PROSPEKTIVE STUDIE:
LEBEREISEN UND FERRITIN
n 
n 
n 
n 
Prospektive Studie (n=88, MDS und AML,
Erwachsene)
Leber-MRI vor SZT (Liver Iron Content)
Hohes Ferritin und Transfusionsmenge keine
prognostische Relevanz
Aber: Eisenüberladung (LIC) assoziiert mit
erhöhter nicht Rezidiv assoziierter Mortalität
Wermke et al, Clin Cancer Res (2012) 18:6460-6468
Schulz, Hämatologie heute, Folie 13
PROSPEKTIVE STUDIE:
LEBEREISEN UND FERRITIN
Wermke et al, Clin Cancer Res (2012) 18:6460-6468
Schulz, Hämatologie heute, Folie 14
PROSPEKTIVE STUDIE:
LEBEREISEN UND FERRITIN
Armand et al, 2012; Am. J. Hematol. 87:569-572
Schulz, Hämatologie heute, Folie 15
SERUM FERRITIN VOR SZT:
BEI VERSCHIEDENEN KRANKHEITEN
Pullarkat et al, Advances in Hematology (2010)
Schulz, Hämatologie heute, Folie 16
ASSOZIATION VOR SZT:
SERUM-FERRITIN UND MORBIDITÄT
Platzbecher et al Biology of Blood and Marrow Transplantation (2008)
11, 1217-1225.
Schulz, Hämatologie heute, Folie 17
BEWERTUNG
Haematologica (2010)
Advances in Hematology (2010)
Journal of Hematology & Oncology (2009)
Schulz, Hämatologie heute, Folie 18
THERAPIE
Schulz, Hämatologie heute, Folie 19
PHLEBOTOMIE NACH SZT
¢  41 Patienten
¢  Hb > 9 g/L
¢  RRs > 90 mmHG
¢  6 ml/kg alle 14 Tage
¢  bis Serum Ferritin < 300 µg/L alle 21 Tage
Angelucci et al, Blood, 90;3 1997
Schulz, Hämatologie heute, Folie 20
PHLEBOTOMIE NACH SZT
EISENSTOFFWECHSEL UND LEBER
Angelucci et al, Blood, 90;3 1997
Schulz, Hämatologie heute, Folie 21
PHLEBOTOMIE UND DESFERAL
KARDIALE FUNKTION NACH SZT
¢  32
Patienten: Phlebotomie und Desferal®-Therapie
¢  Normalisierung der Kontraktilität
¢  Normalisierung der diastolischen Funktion (%FS/ESWS)
Mariotti et al, Br J Haematol, 1998
Schulz, Hämatologie heute, Folie 22
DEFERASIROX (EXJADE)
„EFFICACY AND SAFETY IN SCT PATIENTS“
¢  Prospektive
Studie
¢  147 Pat. 1 Jahr post SZT
¢  ALL, CML, MDS, NHL
Majhail et al, Biol Blood Marrow Transplant (2010) 16:832-837 Schulz, Hämatologie heute, Folie 23
DEFERASIROX POST SZT:
„EFFICACY AND SAFETY“
¢  Retrospektive
Studie
¢  21 adulte Patienten
Sivgin et al, Ann Hematol (2012) 91:743-749
Schulz, Hämatologie heute, Folie 24
EFFEKTIVITÄT DER BEHANDLUNG:
ÜBERLEBEN UND TRM
¢  Retrospektive
Studie: 101 pädiatrische Patienten
¢  Behandlung bei Ferritin > 1000 ng/ml
¢  Deferoxamine und Deferasirox
Lee et al. Bone Marrow Transplant (2009) 44:793-797
Schulz, Hämatologie heute, Folie 25
EBMT 2013
Schulz, Hämatologie heute, Folie 26
RICHTLINIEN UND „STATE OR THE ART“
Schulz, Hämatologie heute, Folie 27
VERÖFFENTLICHTE
RICHTLINIEN ZUM
MANAGEMENT DER
EISENÜBERLADUNG
Pullarkat et al, Advances in Hematology (2010)
Majhail et al, Bone Marrow Transplant (2012) 47:337-41
Schulz, Hämatologie heute, Folie 28
Wann ist bei Patienten mit vorbestehender Eisenüberladung nach
erfolgreicher Stammzelltransplantation eine Eiseneliminationstherapie
indiziert?
Nach erfolgreicher Stammzelltransplantation von Patienten mit
vorbestehender Eisenüberladung ist zur Vermeidung von Siderosebedingten Organschäden eine weitere Eiseneliminationstherapie
notwendig. Diese kann in Form einer regelmäßigen Aderlasstherapie
(s. Kap. 3.6.) oder einer Chelattherapie erfolgen. Die Therapie sollte
in der Regel ca. 6 Monate nach Transplantation beginnen. Ziel ist ein
Lebereisengehalt unterhalb der Indikationsgrenze für eine
Eiseneliminationstherapie
Schulz, Hämatologie heute, Folie 29
ALGORITHMUS ZUR SEKUNDÄREN
HÄMOCHROMATOSE IM RAHMEN DER SZT
VORSCHLAG ULM /FRANKFURT
Nicht-maligne
Grundkrankheit
LIC Liver
LIC > 7-9*
LIC < 7-9*
Maligne
Grundkrankheit
Desferal intensiviert
24h iv. über 3-6 M.
Ggf. LIC Liver
LIC Liver (and Heart)
Transplantation
Ferritin > 1000 ng/ml
4-6 Monate post SZT
Ferritin < 1000 ng/ml
LIC Liver (and Heart)
LIC > 5-7*
Phlebotomie und/oder Deferasirox
(4-6 M post SZT)
LIC < 5-7*
Keine Behandlung
*Je nach Messverfahren;
zur Diskussion
Schulz, Hämatologie heute, Folie 30
PATIENT MUHAMMED
(FRANKFURT)
15
Phlebotomie
5000
Deferasirox
12,5 mg/kg
10 mg/kg
4000
10
3000
2000
5
1000
0
0
10
20
30
40
50
Lebereisen (mg/g dw)
Ferritin (ng/ml)
6000
0
Monate
Schulz, Hämatologie heute, Folie 31
ZUSAMMENFASSUNG
Diagnostik:
¢  Ferritin möglicherweise sinnvoll als Surrogatmarker
für TRM und als Verlaufsparameter
¢  MRT-Leber (T2*) Diagnostik der Wahl zur Beurteilung
der Eisenbelastung
Therapie:
¢  Phlebotomie Standardverfahren
¢  Orale Chelattherapie mit Deferasirox möglich (niedrige
Startdosis, Nephrotoxizität beachten)
à Größere prospektive Studien bei Kindern erforderlich
Schulz, Hämatologie heute, Folie 32
DANKE FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT
Schulz, Hämatologie heute, Folie 33