Ursachen des Neonatalen Diabetes mellitus

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Neonataler Diabetes mellitus
Dr. med. Jürgen Grulich-Henn
DDG-Kurs München 09.10.2012
Klassifikation des Diabetes mellitus
I. Diabetes mellitus Typ 1
Primärer Insulinmangel
a) autoimmun b) idiopathisch
II. Diabetes mellitus Typ 2
Primär gestörte Insulinwirkung
Insulinresistenz und/oder gestörte
Insulinsekretion
III. Andere spezifische
3 A Genetische Defekte der ß-Zellfunktion
3 B Genetische Defekte der Insulinwirkung
3 C Krankheiten des exokrinen Pankreas
u.a.
Diabetesformen
IV. Gestationsdiabetes
Gestörte Glukosetoleranz während der
Schwangerschaft
Neonataler Diabetes mellitus
- Definition Manifestation des Diabetes mellitus
innerhalb der ersten 6 Lebensmonate
und
Dauer länger als 6 Wochen
Neonataler Diabetes mellitus - Einteilung
Syndromal
10 %
Transient
45 %
Permanent
45 %
Häufigkeit des neonatalen
Diabetes mellitus
•
•
•
•
1: 500 000
1: 215 000
1: 160 000
1: 89 000
Deutschland (v. Mühlendahl 1995)
Slovakei (Stanik 2007)
Österreich (Wiedemann 2009)
Deutschland (Grulich-Henn 2010)
Ursachen für neonatalen
Diabetes mellitus
•
•
•
•
Störungen der Pankreasentwicklung
Verminderte ß-Zellmasse
Störung der ß-Zellfunktion
Störung der Insulinwirkung
• Fehler in der genetischen Prägung
(imprinting)
Genetische Ursachen für neonatalen
Diabetes mellitus
1. Verminderte ß-Zellmasse/Pankreasaplasie
Insulin promoting factor 1 (IPF1) homozygot
Hepatocyte nuclear factor 1ß (HNF1 ß)
Pancreaticc transcription factor 1A (PTF1A)
Eukariotic translation initiation factor 2-a Kinase
IPEX-Syndrom
Genetische Ursachen für neonatalen
Diabetes mellitus
2. Vermehrte ß-Zell-Destruktion/Apoptose
FOXP3
Insulin
Hepatocyte nuclear factor HNF1A
Hepatocyte nuclear factor HNF4A
Genetische Ursachen für neonatalen
Diabetes mellitus
3. Störung der ß-Zellfunktion
Glukokinase-Defekte (homozygot)
KCNJ11 (Kir6.2)
ABCC8 (Sulfonylharnstoffrezeptor)
Ursachen für transienten neonatalen
Diabetes mellitus
1. Imprinting Fehler (ca. 70%)
• Paternale uniparentale Isodisomie Chr. 6 (UPD6)
• Paternale Duplikatur Chromosom 6q24
• Maternale Hypomethylierung
2. Kir6.1/SUR1 Defekte (ca. 15%)
Transienter Neonataler Diabetes mellitus
Temple IK and DJG Mackay, Gene Reviews, update Feb. 2010
Monogenetische Defekte bei neonatalem Diabetes
mellitus
Gen
Funktion
Charakteristika
Diabetes-Typen
PAX4
Transkriptionsfaktor
HNF1B
Transkriptionsfaktor
Glukokinase
Enzym
MODY2/PNDM
ZAC/HYAM1
Methylierungsdefekt
TNDM
KCNJ11
Kir6.2Untereinheit-Kaliumkanal
ABCC8
SUR1Untereinheit Kaliumkanal
PNDM/TNDM
Insulin-Gen
Hormon
PNDM
Insulinrezeptor-Gen
Insulin-Rezeptor
PNDM
IPF1
Transkriptionsfaktor
Pankreasagenesie
MODY4/PNDM
EIF2AK3
Kinase
Wolcott-Rallison-Syndrom
PNDM
FOXP3
Transkriptionsfaktor
IPEX-Syndrom, X-Chromosom.
PNDM
PTF1A
Transkriptionsfaktor
GLIS3
Transkripitonsfaktor
Hypothyreose, Glaukom,
Leberfibrose, Polyzyst. Nieren
PNDM
Neuro G3
Transkriptionsfaktor
Malabsorptive Diarrhoe
Aktiviert u.a. Neuro D1, PAX4
PNDM
Rfx6
Transkriptionsfaktor
Mitchell-Riley Syndrome
PNDM
TRMA SLC19A2
Thiamin Transporter
Diabetes, Taubheit, Megalobl.
Anämie
PNDM
MODY/PNDM
Nierenfehlbildungen
DEND-Syndrom
MODY5/PNDM/TNDM
PNDM/TNDM
PNDM
Ursachen des Neonatalen Diabetes mellitus
– Daten aus DPV-Wiss
Grulich-Henn et al. Diabetic Medicine 2010
Ursachen des Neonatalen Diabetes mellitus
Aktivierende Mutationen im KIR6.2 and SUR1Gen
Aguilar-Bryan, L. et al. Endocr Rev 2008;29:265-291
Copyright ©2008 The Endocrine Society
Mutationsabhängige Stimulation des
Sulfonylharnstoffrezeptor-Komplexex (KCNJ11/ABCC8)
Aguilar-Bryan, L. et al. Endocr Rev 2008;29:265-291
Copyright ©2008 The Endocrine Society
Ursachen des Neonatalen Diabetes mellitus
Beispiel Insulin-Gen
Insulin-Gen Mutationen
Dominant heterozygot
Rezessiv homozygot/
Compound heterozygot
Seltene Varianten
Stoy et al. 2010
Aus: McCarthy and Hattersley, Diabetes 57:2889-98, 2008
Zusammenfassung
1. Neonataler Diabetes mellitus beruht meist auf
monogentischen Defekten.
2. Es sind Gendefekte in wenigstens 16
unterschiedlichen Genen beschrieben.
3. Die genaue Klärung des Defektes hat
Konsequenzen für die Therapie und Prognose.
4. Wir können von monogenetisch bedingten
Diabetesformen auch für andere Erkrankungen
lernen.
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