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KINDERKREBSINITIATIVE BUCHHOLZ Holm-Seppensen (KKI) Bericht aus Kiel Prof. Wolfram Klapper (Pathologie) Prof. Reiner Siebert (Humangenetik) Entzündung Krebs (Lymphom) Krebs (Lymphom) Lymphomforschung der KKI Wie unterscheiden sich Krebszellen verschiedener Lymphome? Bessere Unterscheidung der Krebsarten Bessere Vorhersage der Krankheitsverlaufes Gezieltere Therapie Krebs (Lymphom) Lymphomforschung der KKI Was sind die ersten Schritte bei der Krebsentstehung? Bessere Früherkennung/Vorsorge Krebs (Lymphom) Lymphomforschung der KKI Normale Zelle ↓ Genetische Veränderungen (Mutationen) ↓ Funktionsstörung der Gene ↓ Funtionsstörung der Zelle ↓ Krebszelle Krebs - Pathogenese gutartig Krebs Krebs - Pathogenese gutartig erste genetische Veränderungen VorläuferStadium Krebs Mutation in Gen „X“ Mutation in Gen „Y“ Mutation in Gen „Z“ Krebs - Pathogenese Entzündung? gutartig erste genetische Veränderungen VorläuferStadium Krebs Mutation in Gen „X“ Mutation in Gen „Y“ Mutation in Gen „Z“ Antikörper der B-Zellen Antikörper B-Zelle Die Immunglobuline sind eine flexible Blaupause für Antikörper V – 40 Möglichkeiten D – 25 Möglichkeiten J – 6 Möglichkeiten Die Immunglobuline sind eine flexible Blaupause für Antikörper V – 40 Möglichkeiten D – 25 Möglichkeiten J – 6 Möglichkeiten Ca. 6000 Möglichkeiten Immunglobulin = Antikörper Antikörper sind wie Fingerabdrücke von B-Zellen gesunde B-Zellen Bösartige B-Zellen (=Lymphom) Verschiedene Patienten – Verschiedene Lymphome – ähnliche Antikörper Bösartige B-Zellen (=Lymphom 1) Bösartige B-Zellen (=Lymphom 2) Verschiedene Patienten – Verschiedene Lymphome – ähnliche Antikörper V – 40 Möglichkeiten Burkitt Lymphome bei KIndern 40% sehr ähnlich! C. Pott, H. Trautmann, MMML, unpubliziert Welcher Mechanismus wählt die Zelle aus, die zur Lymphomzelle wird? Lymphom Welcher Mechanismus wählt die Zelle aus, die zur Lymphomzelle wird? Lymphom Entzündung ? Strategie Entzündung? Suche nach Entzündungen, die einem Lymphom vorausgehen. gutartig erste genetische Veränderungen Suche nach Mutationen in gesunden Menschen. VorläuferStadium Suche nach Mutationen in gesunden Zellen „neben“ dem Lymphom. Krebs Strategie Genetische Veranlagung Mutation in Gen „A“ gutartig erste genetische Veränderungen Entzündung? Suche nach Mutationen in gesunden Menschen. VorläuferStadium Suche nach Mutationen in gesunden Zellen „neben“ dem Lymphom. Krebs Strategie Genetische Veranlagung Mutation in Gen „A“ gutartig Entzündung? erste genetische Veränderungen VorläuferStadium Aus dem täglichen Leben in der Humangenetik: Hirntumor -> TP53 MDS -> GATA2 ALPS -> CTLA4 Krebs Strategie Genetische Veranlagung gutartig Entzündung? erste genetische Veränderungen VorläuferStadium Krebs Mutation in Gen „X“ Mutation in Gen „Y“ Mutation in Gen „Z“ Genetische Veranlagung Strategie Mutation in Gen „A“ Entzündung? Suche nach Entzündungen, die einem Lymphom vorausgehen. gutartig erste genetische Veränderungen Suche nach Mutationen in gesunden Menschen. VorläuferStadium Suche nach Mutationen in gesunden Zellen „neben“ dem Lymphom. Krebs Christoph-Schubert-Forschungsprogramm „Identifizierung von funktionell relevanten Genen bei Krebserkrankungen im Kindesalter durch Kombination von DNA-Mutationsanalyse und shRNA Studien“ Identifizierung: MYC-negative Burkitt Lymphome 11q ? MYC- MYCMYC+ Lymphome =Burkitt Lymphome Untersuchung Chromosomale Veränderungen MYC+ Lymphome =Burkitt Lymphome Identifizierung: MYC-negative Burkitt Lymphome Zugewinn Kandidatengene? Signalwege? Verlust IL10 Ligand IL10 Rezeptor Zelloberfläche Zellinnere PI3K Andere Proteine Zellwachstum Schutz vor Tod IL10 Ligand IL10 Rezeptor Zelloberfläche PI3K Andere Proteine Zellwachstum Schutz vor Tod Rel. Überleben Zellinnere BL Zelllinien mnBLL Zelllinien IL10 Ligand IL10 Rezeptor Zelloberfläche Zellinnere Andere Proteine Rel. Überleben PI3K Zellwachstum Schutz vor Tod BL Zelllinien mnBLL Zelllinien DLBCL Zelllinien IL10 Ligand IL10 Rezeptor Zelloberfläche Zellinnere Andere Proteine Zellwachstum Schutz vor Tod Rel. Überleben PI3K BL Zelllinien mnBLL Zelllinien DLBCL Zelllinien BKM120 in mehr als 40 klinischen Studien Publikationen der vergangenen Jahre • Richter J, Schlesner M, Hoffmann S, Kreuz M, Leich E, Burkhardt B, Rosolowski M, Ammerpohl O, Wagener R et al., Recurrent mutation of the ID3 gene in Burkitt lymphoma identified by integrated genome, exome and transcriptome sequencing, Nat Genet. 2012 • Salaverria I, Martin-Guerrero I, Wagener R et al., A recurrent 11q aberration pattern characterizes a subset of MYCnegative high-grade B-cell lymphomas resembling Burkitt lymphoma, Blood. 2014 • Bens S, Zichner T, Stütz AM, Caliebe A, Wagener R, Hoff K et al., SPAG7 is a candidate gene for the periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenopathy (PFAPA) syndrome., Genes Immun. 2014 • Wagener R, Alexandrov LB, Montesinos-Rogen M, Schlesner M, Haake A, Drexler HG et al., Analysis of mutational signatures in exomes from B-cell lymphoma cell lines suggest APOBEC3 family members to be involved in the pathogenesis of Primary Effusion Lymphoma, Leukemia. 2015 • Wagener R, Lenz M, Schuldt B, Lenz I, Schuppert A, Siebert R, Müller FJ, Investigation of potential traces of pluripotency in germinal-center derived B-cell lymphomas driven by MYC., Blood Cancer Journal. 2015 • Wagener R, Aukema SM, Schlesner M, Haake A, Burkhardt B, Claviez A et al., The PCBP1 gene encoding Poly(rC) binding protein 1 is recurrently mutated in Burkitt lymphoma, Genes, Chromosomes and Cancer under revision • Kretzmer H, Bernhart SH, Wang W, Haake A, Weniger MA, Bergmann AK, […] Wagener R et al., Linking differential DNA methylation in gene regions with the mutational landscape of Burkitt lymphoma, Nature Genetics under revision • Doktorarbeit DANKE!!!
