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KINDERKREBSINITIATIVE BUCHHOLZ
Holm-Seppensen
(KKI)
Bericht aus Kiel
Prof. Wolfram Klapper (Pathologie)
Prof. Reiner Siebert (Humangenetik)
Entzündung
Krebs (Lymphom)
Krebs (Lymphom)
Lymphomforschung der KKI
Wie unterscheiden sich Krebszellen
verschiedener Lymphome?
Bessere Unterscheidung der Krebsarten
Bessere Vorhersage der Krankheitsverlaufes
Gezieltere Therapie
Krebs (Lymphom)
Lymphomforschung der KKI
Was sind die ersten Schritte bei der
Krebsentstehung?
Bessere Früherkennung/Vorsorge
Krebs (Lymphom)
Lymphomforschung der KKI
Normale Zelle
↓
Genetische Veränderungen
(Mutationen)
↓
Funktionsstörung der Gene
↓
Funtionsstörung der Zelle
↓
Krebszelle
Krebs - Pathogenese
gutartig
Krebs
Krebs - Pathogenese
gutartig
erste genetische
Veränderungen
VorläuferStadium
Krebs
Mutation in Gen „X“
Mutation in Gen „Y“
Mutation in
Gen „Z“
Krebs - Pathogenese
Entzündung?
gutartig
erste genetische
Veränderungen
VorläuferStadium
Krebs
Mutation in Gen „X“
Mutation in Gen „Y“
Mutation in
Gen „Z“
Antikörper der B-Zellen
Antikörper
B-Zelle
Die Immunglobuline sind eine flexible Blaupause für
Antikörper
V – 40 Möglichkeiten
D – 25 Möglichkeiten
J – 6 Möglichkeiten
Die Immunglobuline sind eine flexible Blaupause für
Antikörper
V – 40 Möglichkeiten
D – 25 Möglichkeiten
J – 6 Möglichkeiten
Ca. 6000 Möglichkeiten
Immunglobulin = Antikörper
Antikörper sind wie Fingerabdrücke von B-Zellen
gesunde B-Zellen
Bösartige B-Zellen (=Lymphom)
Verschiedene Patienten – Verschiedene Lymphome
– ähnliche Antikörper
Bösartige B-Zellen (=Lymphom 1)
Bösartige B-Zellen (=Lymphom 2)
Verschiedene Patienten – Verschiedene Lymphome
– ähnliche Antikörper
V – 40 Möglichkeiten
Burkitt Lymphome bei KIndern
40% sehr ähnlich!
C. Pott, H. Trautmann, MMML, unpubliziert
Welcher Mechanismus wählt die Zelle aus,
die zur Lymphomzelle wird?
Lymphom
Welcher Mechanismus wählt die Zelle aus,
die zur Lymphomzelle wird?
Lymphom
Entzündung ?
Strategie
Entzündung?
Suche nach
Entzündungen, die
einem Lymphom
vorausgehen.
gutartig
erste genetische
Veränderungen
Suche nach Mutationen in
gesunden Menschen.
VorläuferStadium
Suche nach
Mutationen in
gesunden
Zellen „neben“
dem Lymphom.
Krebs
Strategie
Genetische
Veranlagung
Mutation in Gen „A“
gutartig
erste genetische
Veränderungen
Entzündung?
Suche nach Mutationen in
gesunden Menschen.
VorläuferStadium
Suche nach
Mutationen in
gesunden
Zellen „neben“
dem Lymphom.
Krebs
Strategie
Genetische
Veranlagung
Mutation in Gen „A“
gutartig
Entzündung?
erste genetische
Veränderungen
VorläuferStadium
Aus dem täglichen Leben in der Humangenetik:
Hirntumor -> TP53
MDS
-> GATA2
ALPS
-> CTLA4
Krebs
Strategie
Genetische
Veranlagung
gutartig
Entzündung?
erste genetische
Veränderungen
VorläuferStadium
Krebs
Mutation in Gen „X“
Mutation in Gen „Y“
Mutation in
Gen „Z“
Genetische
Veranlagung
Strategie
Mutation in Gen „A“
Entzündung?
Suche nach
Entzündungen, die
einem Lymphom
vorausgehen.
gutartig
erste genetische
Veränderungen
Suche nach Mutationen in
gesunden Menschen.
VorläuferStadium
Suche nach
Mutationen in
gesunden
Zellen „neben“
dem Lymphom.
Krebs
Christoph-Schubert-Forschungsprogramm
„Identifizierung von funktionell relevanten Genen
bei Krebserkrankungen im Kindesalter
durch Kombination von DNA-Mutationsanalyse
und shRNA Studien“
Identifizierung: MYC-negative Burkitt Lymphome
11q
?
MYC-
MYCMYC+ Lymphome
=Burkitt Lymphome
Untersuchung
Chromosomale
Veränderungen
MYC+ Lymphome
=Burkitt Lymphome
Identifizierung: MYC-negative Burkitt Lymphome
Zugewinn
 Kandidatengene? Signalwege?
Verlust
IL10 Ligand
IL10 Rezeptor
Zelloberfläche
Zellinnere
PI3K
Andere
Proteine
Zellwachstum
Schutz vor Tod
IL10 Ligand
IL10 Rezeptor
Zelloberfläche
PI3K
Andere
Proteine
Zellwachstum
Schutz vor Tod
Rel. Überleben
Zellinnere
BL
Zelllinien
mnBLL
Zelllinien
IL10 Ligand
IL10 Rezeptor
Zelloberfläche
Zellinnere
Andere
Proteine
Rel. Überleben
PI3K
Zellwachstum
Schutz vor Tod
BL
Zelllinien
mnBLL
Zelllinien
DLBCL
Zelllinien
IL10 Ligand
IL10 Rezeptor
Zelloberfläche
Zellinnere
Andere
Proteine
Zellwachstum
Schutz vor Tod
Rel. Überleben
PI3K
BL
Zelllinien
mnBLL
Zelllinien
DLBCL
Zelllinien
BKM120 in mehr als 40 klinischen Studien
Publikationen der vergangenen Jahre
•
Richter J, Schlesner M, Hoffmann S, Kreuz M, Leich E, Burkhardt B, Rosolowski M, Ammerpohl O, Wagener R et al.,
Recurrent mutation of the ID3 gene in Burkitt lymphoma identified by integrated genome, exome and transcriptome
sequencing, Nat Genet. 2012
•
Salaverria I, Martin-Guerrero I, Wagener R et al., A recurrent 11q aberration pattern characterizes a subset of MYCnegative high-grade B-cell lymphomas resembling Burkitt lymphoma, Blood. 2014
•
Bens S, Zichner T, Stütz AM, Caliebe A, Wagener R, Hoff K et al., SPAG7 is a candidate gene for the periodic fever, aphthous
stomatitis, pharyngitis and adenopathy (PFAPA) syndrome., Genes Immun. 2014
•
Wagener R, Alexandrov LB, Montesinos-Rogen M, Schlesner M, Haake A, Drexler HG et al., Analysis of mutational
signatures in exomes from B-cell lymphoma cell lines suggest APOBEC3 family members to be involved in the pathogenesis
of Primary Effusion Lymphoma, Leukemia. 2015
•
Wagener R, Lenz M, Schuldt B, Lenz I, Schuppert A, Siebert R, Müller FJ, Investigation of potential traces of pluripotency in
germinal-center derived B-cell lymphomas driven by MYC., Blood Cancer Journal. 2015
•
Wagener R, Aukema SM, Schlesner M, Haake A, Burkhardt B, Claviez A et al., The PCBP1 gene encoding Poly(rC) binding
protein 1 is recurrently mutated in Burkitt lymphoma, Genes, Chromosomes and Cancer under revision
•
Kretzmer H, Bernhart SH, Wang W, Haake A, Weniger MA, Bergmann AK, […] Wagener R et al., Linking differential DNA
methylation in gene regions with the mutational landscape of Burkitt lymphoma, Nature Genetics under revision
• Doktorarbeit
DANKE!!!
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