Cytosar ® Solution
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Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Cytosar® Solution Pfizer PFE Switzerland GmbH AMZV Zusammensetzung Wirkstoff: Cytarabinum. Hilfsstoffe: Natrii chloridum (nur bei Cytosar Solution 100 mg und 500 mg), Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Cytosafe Stechampullen mit Fertiglösung: 100 mg/5 ml, 500 mg/25 ml, 1 g/10 ml, 2 g/20 ml. Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Remissionseinleitung und -erhaltung in Kombination mit anderen Zytostatika bei akuter myeloischer Leukämie von Erwachsenen und Kindern. Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie, der lymphatischen Blastenkrise der chronisch-myeloischen Leukämie sowie der Erythroleukämie. Cytosar Solution kann allein oder in Kombination mit anderen Zytostatika angewendet werden. Bei Kindern mit Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit anderen Zytostatika. Hochdosistherapie bei akuter Leukämie. Intrathekale Prophylaxe und Therapie der Meningeosis leucämica alleine oder in Kombination mit Hydrokortisonnatriumsuccinat und Methotrexat. Dosierung/Anwendung Allgemeine Dosierungsempfehlungen Behandlungsplan und Art der Anwendung variieren je nach dem vorgesehenen Therapieprogramm. Cytosar Solution kann durch intravenöse Infusion oder Injektion, subkutan oder intrathekal verabreicht werden (siehe auch «Pharmakokinetik»). Für die aktuellen Dosierungsschemata bei Erwachsenen soll die Literatur konsultiert werden. Myeloische Leukämie Die Induktionstherapie der akuten myeloischen Leukämie erfolgt gewöhnlich mit Cytarabin in Kombination mit anderen Zytostatika. Die StandardCytarabindosis beträgt jeweils 100-200 mg/m2/Tag als intravenöse Dauerinfusion über 7 Tage. In hohen Dosen von 2-3 g/m2 wird Cytosar Solution über 13 Stunden in 12-stündigen Intervallen und während 2-6 Tagen intravenös verabreicht. Intrathekale Anwendung Die therapeutische Dosierung beträgt bei akuter myeloischer bzw. lymphatischer Leukämie 5 mg/m2 bis 75 mg/m2 Körperoberfläche. Die Häufigkeit der Anwendung variiert von 1× täglich über 4 Tage bis zu 1× alle 4 Tage. Die am häufigsten eingesetzte Dosierung beträgt 30 mg/m2 Körperoberfläche alle 4 Tage bis zur Normalisierung des zerebrospinalen Befundes, gefolgt von einer weiteren Behandlung. Die Dosierung zur Prophylaxe bei akuter lymphatischer Leukämie und Therapie der Meningeosis leucämica beträgt 30 mg/m2 Körperoberfläche für Cytarabin, 15 mg/m2 Körperoberfläche für Hydrokortison-Natriumsuccinat und ist für Methotrexat vom Alter abhängig (<1 Jahr: 6 mg, ≥1 Jahr: 8 mg, ≥2 Jahre: 10 mg, ≥3 Jahre: 12 mg, ≥9 Jahre: 15 mg, siehe auch Fachinformation von Methotrexat). Die absolute maximale Einzeldosis von Methotrexat bei der intrathekalen Verabreichung beträgt 15 mg. Nach erfolgreicher Behandlung des akuten meningealen Krankheitsbildes kann die weitere Prophylaxe mit der erwähnten Dreierkombination von Nutzen sein. Modifizierung der Dosierung Bei Anzeichen einer schweren Knochenmarksdepression muss die Dosierung von Cytosar Solution reduziert oder das Präparat abgesetzt werden. Bei Abfall der Thrombozytenzahl unter 50× 109/l bzw. der Granulozytenzahl unter 1× 109/l sollte das Absetzen des Arzneimittels erwogen werden. Bei Erholung der peripheren Thrombozyten- und Granulozytenzahl auf die oben erwähnten Werte kann die Therapie fortgeführt werden. Diese Richtlinien können je nach Anzeichen einer beginnenden Toxizität in anderen Organsystemen bzw. je nachdem, wie rasch es zu einem Abfall der zellulären Blutbestandteile kommt, auch modifiziert werden. Ein Abwarten bis zur völligen hämatologischen Normalisierung vor Wiederholung der Therapie kann jedoch dazu führen, dass die Erkrankung ausser Kontrolle gerät. Spezielle Dosierungsanweisungen Patienten mit Leberinsuffizienz: Klinische Erfahrungen bei Leberinsuffizienz liegen nicht vor. Bei verminderter Leberfunktion nimmt nach der Gabe hoher Dosierungen die Wahrscheinlichkeit einer ZNS Toxizität zu. Diese Patientengruppe sollte deshalb mit der nötigen Vorsicht und nur mit einer reduzierten Dosis behandelt werden. Pädiatrie: Die pädiatrischen Dosierungen können entsprechend den Erwachsenendosen berechnet werden. Für die aktuellen Dosierungsschemata soll die Literatur konsultiert werden. Kontraindikationen Cytosar Solution ist bei bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe kontraindiziert. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Cytosar Solution sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der onkologischen Chemotherapie eingesetzt werden. Die Einleitung der Behandlung sollte nur in entsprechend ausgerüsteten Kliniken stattfinden, in welchen eine laufende Überwachung und umfassende supportive Behandlung des Patienten im Falle toxischer Wirkungen gewährleistet ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Einleitung einer Therapie mit Cytarabin ist vom zuständigen Arzt eine sorgfältige Abschätzung des zu erwartenden Nutzens gegenüber den möglichen toxischen Wirkungen vorzunehmen und so die Anwendbarkeit im Einzelnen zu erwägen. Knochenmarkdepression Cytarabin führt zu einer massiven Knochenmarkdepression; der Schweregrad ist von der Dosierung und vom Therapieschema abhängig. Bei Patienten mit bereits bestehender medikamentenassoziierter Knochenmarksdepression sollte daher die Einleitung der Therapie unter besonderen Vorsichtsmassnahmen erfolgen. Patienten, die dieses Arzneimittel erhalten, müssen unter kontinuierlicher klinischer Beobachtung stehen. Während der Einleitung der Remission sind tägliche Kontrollen der Leukozyten- und Thrombozytenzahl erforderlich. Nach dem Verschwinden der Blasten aus dem peripheren Blut sind Knochenmarksuntersuchungen nach Bedarf durchzuführen. Vorsorge ist zu treffen, dass auch schwerste und potentiell lebensbedrohliche Komplikationen einer Knochenmarksdepression beherrscht werden können (z.B. Infektionen bedingt durch Granulozytopenie und andere Schädigungen des Immunsystems sowie Blutungen infolge Thrombozytopenie). Bei Patienten unter Cytarabin muss regelmässig die Thrombozyten- und Leukozytenzahl kontrolliert, sowie das Knochenmark untersucht werden. Kommt es infolge arzneimittelinduzierter Knochenmarksdepression zu einem Abfall der Thrombozytenzahl auf unter 50× 109/l bzw. der Granulozyten auf unter 1× 109/l, so sollte ein Therapieunterbruch oder eine Dosismodifikation erwogen werden. Der Abfall zellulärer Blutbestandteile kann auch nach dem Absetzen von Cytarabin noch anhalten und erst am 12. bis 24. Tag des behandlungsfreien Intervalls Tiefstwerte erreichen. Sofern erforderlich kann die Therapie bei nachgewiesenen Anzeichen für eine Erholung des Knochenmarks fortgesetzt werden. Ein Abwarten der völligen hämatologischen Normalisierung bis zur Wiederaufnahme der Therapie kann zu einer unkontrollierbaren Krankheitsprogression führen. Anaphylaxie Unter der Behandlung mit Cytarabin kann es zu anaphylaktischen Reaktionen kommen. Ein Fall von anaphylaktischem Schock mit akutem Herz-LungenVersagen und erforderlicher Reanimation ist aus der Literatur bekannt. Dies geschah unmittelbar nach der i.v. Verabreichung von Cytarabin. Tumorlyse-Syndrom Wie andere Zytostatika kann auch Cytarabin nach rascher Lyse von neoplastischen Zellen eine sekundäre Hyperurikämie verursachen. Deshalb sollten die Harnsäurewerte im Blut regelmässig überprüft und gegebenenfalls geeignete Massnahmen ergriffen werden. Leber- und/oder Nierenfunktion Bei bereits bestehender Leber- oder Nierenfunktionsstörung kann sich das Risiko einer zentralnervösen Toxizität erhöhen, vor allem bei höheren Dosierungen. Bei diesen Patienten ist Cytarabin nur mit Vorsicht und mit gegebenenfalls angepasster Dosierung zu verwenden. Hochdosistherapie Bei einer Hochdosistherapie mit 2-3 g/m2 Cytarabin kann es zu schwerwiegender, teilweise fataler zentralnervöser, gastrointestinaler und pulmonaler Toxizität kommen. Dabei können folgende Reaktionen auftreten: reversible korneale Toxizität und hämorrhagische Konjunktivitis; meist reversible zerebrale und zerebellare Dysfunktion inklusive Persönlichkeitsveränderungen, Somnolenz, Konvulsionen und Koma; schwere gastrointestinale Ulzerationen inklusive Pneumatosis cystoides intestinalis, welche zu Peritonitis, Sepsis und Leberabszess führen kann, Darmnekrosen, nekrotisierende Kolitis, Leberschaden mit Seite 1 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Hyperbilirubinämie. Die pulmonale Toxizität umfasst insbesondere folgende Reaktionen: Lungenödem und Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS). Sehr selten kommt es zu schwerem Exanthem mit Desquamation. Bei erwachsenen Patienten mit akuter myeloischer Leukämie traten nach der Verabreichung von hochdosiertem Cytarabin mit Daunorubicin und Asparaginase seltene Fälle von peripheren motorischen und sensorischen Neuropathien auf. Engmaschige Überwachung und eine allfällige Dosisanpassung werden empfohlen, um irreversible neurologische Schäden zu verhindern. Bei experimenteller Hochdosistherapie mit Cytarabin und Cyclophosphamid zur Vorbereitung von Knochenmarktransplantationen wurden Fälle von Kardiomyopathie mit teilweise fatalem Ausgang beobachtet. Bei Hochdosistherapie kann die rasche intravenöse Verabreichung zu Übelkeit und stundenlang anhaltendem Erbrechen führen. Durch Verabreichung als Infusion kann dies gemildert werden. Kombinationstherapie Bei der Anwendung von Cytarabin in Kombination mit anderen Präparaten kann es zu Abdominalschmerzen (Peritonitis) und Guajaktest positiver Kolitis mit gleichzeitiger Neutropenie und Thrombozytopenie kommen, wobei die Patienten auf eine medikamentöse Therapie ansprechen. Bei Kindern mit akuter myeloischer Leukämie werden sehr seltene Fälle verspäteter progressiver aszendierender Paralyse mit Todesfolge nach gleichzeitiger intrathekaler und intravenöser Verabreichung von Cytarabin in Kombination mit anderen Präparaten berichtet. Bei Patienten, die mit Cytarabin in Kombination mit anderen Präparaten behandelt werden, kann es zu einer akuten Pankreatitis kommen. Fälle von schweren neurologischen unerwünschten Wirkungen (Kopfschmerzen bis zu Lähmungen, Koma und Apoplexie-ähnlichen Vorfällen) wurden hauptsächlich bei Jugendlichen beobachtet, wenn intravenöses Cytarabin in Kombination mit intrathekalem Methotrexat verabreicht wurde. Weitere Vorsichtsmassnahmen Während einer Therapie mit Cytarabin sind regelmässige Kontrollen der Leber- und Nierenfunktion sowie der Knochenmarksfunktion unerlässlich. Wenn Cytarabin sowohl intrathekal als auch intravenös verabreicht wird, erhöht sich das Risiko einer Rückenmarkstoxizität. Die intrathekale Anwendung von Cytarabin kann systemisch toxische Wirkungen haben, weshalb eine sorgfältige Kontrolle der hämatologischen Parameter angezeigt ist. Eine Extravasation von Cytarabin während der intravenösen Verabreichung muss vermieden werden, es könnten schwere lokale Gewebsschäden auftreten. Bei Anzeichen einer Extravasation ist die Verabreichung sofort abzubrechen. Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Cytarabin) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Cytarabin vermieden werden. Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann. Interaktionen Digitalisglykoside Mit β-Acetyldigoxin findet sich eine Herabsetzung des Glykosid-Plasmaspiegels und der Glycosid-Urinausscheidung. Andere Digitalispräparate sind nicht untersucht. Eine Digitalisierung sollte unter regelmässiger Überwachung der Plasmaspiegel in den ersten 4-6 Wochen erfolgen. Gentamycin In-vitro Studien mit Gentamycin und Cytarabin zeigten einen Antagonismus der Empfindlichkeit von Klebsiella pneumonia. Daher ist bei Patienten, die während der Therapie mit Cytosar Solution mit Gentamycin auf Klebsiella Pneumonia-Infektionen behandelt werden, bei Nicht-Ansprechen ein anderes Antibiotikum zu wählen. Fluorocytosin Klinische Daten zeigen in einem Patienten eine mögliche Hemmung der Fluorocytosin-Wirksamkeit durch Cytarabin. Schwangerschaft/Stillzeit Untersuchungen zur Behandlung von Schwangeren mit Cytarabin liegen nicht vor. Cytarabin zeigt in einigen Tierarten teratogene Wirkungen. Während der Schwangerschaft sollte eine Therapie nur eingeleitet werden, wenn dies eindeutig notwendig ist. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden. Aus der Literatur sind 32 Fälle bekannt, in denen Cytarabin allein oder mit anderen Zytostatika kombiniert während der Schwangerschaft verabreicht wurde: 18 Kinder wurden gesund geboren, und 12 davon wurden bis zum Alter von 6 Wochen bis maximal 7 Jahre beobachtet, ohne dass abnorme Veränderungen festgestellt wurden. Es gab 2 Fälle von angeborenen Missbildungen. Wegen des teratogenen Risikos, besonders während des ersten Trimenons einer Schwangerschaft, sollten schwangere Patientinnen oder solche, bei denen die Möglichkeit für eine Schwangerschaft während der Therapie mit Cytosar Solution besteht, über die möglichen Risiken für das Kind unterrichtet und hinsichtlich der Austragung der Schwangerschaft beraten werden. Ein bestimmtes Risiko bleibt auch bei Therapieeinleitung während des zweiten oder dritten Trimenons bestehen. Es ist nicht bekannt, ob Cytarabin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Während der Anwendung von Cytosar Solution soll abgestillt werden. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Patienten, die eine Chemotherapie mit Cytosar Solution erhalten, sollten darauf hingewiesen werden, dass die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen auf Grund der Nebenwirkungen eingeschränkt sein kann. Entsprechende Tätigkeiten sind zu vermeiden. Unerwünschte Wirkungen Die wichtigste Nebenwirkung von Cytosar Solution ist die Knochmarkdepression mit Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie. Weniger schwerwiegende Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Abdominalschmerzen, orale Ulzerationen und Leberfunktionsstörungen. Hochdosistherapie Mit hohen Dosierungen (2-3 g/m2) wurden im Gegensatz zu konventionellen Therapieschemata schwere, bisweilen lebensbedrohliche Komplikationen im Bereich des Zentralnervensystems, der Augen, des Magen-Darm-Traktes und der Lunge beobachtet. Intrathekale Anwendung Die intrathekale Anwendung kann zu systemischer Toxizität führen. Die häufigsten Nebenwirkungen bei intrathekaler Anwendung sind Übelkeit, Erbrechen und Fieber; diese Reaktionen sind meist mild und limitiert. Bei Kindern sind Fälle von nekrotisierender Leukoenzephalopathie, teilweise mit Krampfanfällen, aufgetreten, wobei die Patienten teilweise gleichzeitig inthrathekal mit Methotrexat und/oder Hydrocortison sowie mit gleichzeitiger zentralnervöser Bestrahlung behandelt worden sind. Weiter wurden Fälle von Paraplegie und isolierter Neurotoxizität beobachtet. Bei zwei Patienten traten nach Behandlung mit systemischer Chemotherapie, prophylaktischer ZNS-Bestrahlung und intrathekaler Cytarabingabe im Remissionsstadium Blindheit auf. Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit einer Cytarabin-Therapie beobachtet: (sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100, <1/10; gelegentlich ≥1/1000, <1/100; selten ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten <1/10'000) Infektionen Sehr häufig: Sepsis (letaler Ausgang wurde beobachtet), Pneumonie, Infektionen (milde, schwere sowie manchmal fatale Fälle sind möglich) durch Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten oder Saprophyten. Blut- und Lymphsystem Sehr häufig: Knochenmarkinsuffizienz, Thrombozytopenie, Anämie, megaloblastäre Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Retikulozytopenie. Die Schwere hängt von der Dosierung und vom Therapieschema ab. Unter therapeutischen Dosen ist ein Abfall der Leukozyten und Thrombozyten innerhalb einer Woche mit einem Nadir um 12-14 Tage zu erwarten. Immunsystem Häufigkeit unbekannt: Einzelfälle von anaphylaktischen Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), allergisches Ödem. Stoffwechsel und Ernährungsstörungen Häufigkeit unbekannt: Anorexie. Nervensystem Sehr häufig: Zerebrale und zerebellare Dysfunktion, teilweise mit Persönlichkeitsveränderungen (bei hochdosierter Therapie), Somnolenz. Häufig: Schwindel, Neuritis, Neurotoxizität, Kopfschmerzen (überwiegend bei hochdosierter Therapie), Paraplegie (bei intrathekaler Therapie). Seite 2 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Gelegentlich: Nystagmus, Dysarthrie, Ataxie, Denkstörungen, Koma, Krampfanfälle. Sehr selten: periphere motorische und sensorische Neuropathie. Einzelfälle von Paraplegie, nekrotischer Enzephalitis. Augen Häufig: Reversible Hornhautschäden und Konjunktivitis (kann mit Ausschlag auftreten; hämorrhagische Konjunktivitis möglich bei hochdosierter Therapie). Konjunktivitis kann durch die prophylaktische Gabe kortikosteroidhaltiger Augentropfen verhindert oder gemildert werden. Sehr selten: Blindheit. Herz Selten: Perikarditis. Sehr selten: Kardiomyopathien mit Todesfolge bei sehr hohen Dosen. Gefässe Häufig: Thrombophlebitis. Atmungsorgane Sehr häufig: Akutes Atemnotsyndrom (Respiratory Distress Syndrome) mit rasch progredientem Lungenödem durch Erhöhung der Permeabilität der Alveolarkapillaren, und radiologisch ausgeprägter Kardiomegalie (10-30% bei hochdosierter Therapie, gelegentlich nach konventionellen Dosen). Diese pulmonalen Komplikationen sind meist reversibel. Selten: Pneumonie, Dyspnoe, Thoraxschmerzen. Sehr selten: Diffuse interstitielle Pneumonie bei Behandlung mit 1 g/m2 Cytosar Solution mit und ohne andere Chemotherapeutika (ohne direkten Zusammenhang zu Cytosar Solution). Häufigkeit unbekannt: Oropharyngeale Schmerzen. Gastrointestinale Störungen Häufig: Übelkeit und Erbrechen einige Stunden über die Verabreichung hinaus (insbesondere nach schneller intravenöser Injektion), nekrotisierende Kolitis (Hochdosistherapie), Stomatitis, orale und anale Entzündungen oder Ulzerationen, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Ösophagitis, Halsschmerzen. Selten: Bei hochdosierter Therapie schwere gastrointestinale Nekrosen oder Ulzerationen einschliesslich Pneumatosis cystoides intestinalis, welche eine Peritonitis, Sepsis oder Leberabszesse verursachen können. Fälle von Ösophagusulkus. Einzelfälle akute Pankreatitis bei der Verabreichung von Cytarabin in Kombination mit anderen Präparaten. Leber und Galle Sehr häufig: Leberfunktionsstörungen, Leberschäden mit Anstieg der cholestaseanzeigenden Enzyme und Hyperbilirubinämie bei hochdosierter Therapie (2550%). Selten: Ikterus. Haut Sehr häufig: Alopezie (eine vollständige Alopezie tritt bei der hochdosierten Therapie häufiger auf als bei einer Standardtherapie), Exanthem. Häufig: Hautulzerationen. Selten: Pruritus, Urtikaria, Hautpigmentierung; schwere Exantheme mit Desquamation (bei hochdosierter Therapie). Häufigkeit unbekannt: palmar-plantare Erythrodysästhesie. Nieren und Harnwege Selten: Harnretention, Nierenfunktionsstörungen. Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Häufig: Fieber. Selten: Schmerzhafte Entzündungserscheinungen oder Cellulitis an der Injektionsstelle nach subkutaner Injektion. Untersuchungen Sehr häufig: Anormale Knochenmarkbiopsie, anormaler Blutausstrich. Cytarabin-Syndrom Das Cytarabin-Syndrom äussert sich durch Fieber, Muskel- und Knochenschmerzen, gelegentlich Thoraxschmerzen, makulopapulöses Exanthem, Konjunktivitis und ein allgemeines Krankheitsgefühl und tritt gewöhnlich 6-12 Stunden nach Verabreichung auf. Zur Behandlung oder Prophylaxe dieses Syndroms hat sich die Verabreichung von Kortikosteroiden als hilfreich erwiesen. Werden die Symptome als behandelbar eingestuft, so sollte die kombinierte Anwendung von Kortikosteroiden bei fortgesetzter Therapie in Erwägung gezogen werden. Überdosierung Gegen die Überdosierung von Cytosar Solution ist kein spezifisches Antidot bekannt. Die 1-stündige Verabreichung von 4.5 g/m2 Körperoberfläche alle 12 Stunden (insgesamt 12 Gaben) führte zu einem nicht vertretbaren Ansteigen irreversibler toxischer Wirkungen auf das Zentralnervensystem sowie zu Todesfällen. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: L01BC01 Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik Cytosar Solution enthält als Wirkstoff Cytarabin (4-Amino-1-β-D-arabinofuranosyl-1H-pyrimidine-2-on). Cytarabin ist ein synthetisches Pyrimidin-Nukleosid, das sich von den physiologischen Nukleosiden Cytidin und Desoxycytidin nur im Zuckeranteil unterscheidet: anstelle von Ribose oder Desoxyribose tritt im Cytarabinmolekül Arabinose. Cytarabin ist ein Pyrimidin-Antagonist. Durch die Desoxycytidinkinase und andere Nukleotidkinasen wird Cytarabin intrazellulär zum entsprechenden Nukleotidtriphosphat metabolisiert. Der Wirkmechanismus ist noch nicht eindeutig geklärt, aber Cytarabintriphosphat scheint die DNA-Polymerasezu hemmen, indem das physiologische Substrat Desoxycytidintriphosphat verdrängt wird. Auch der Einbau von Cytarabintriphosphat in die DNA und RNA spielt eine gewisse Rolle. Durch eine Pyrimidinnukleosiddesaminase erfolgen hierauf die Inaktivierung und der Umbau zum nichttoxischen Uracilderivat. Dabei dürfte dem Gleichgewicht der Kinaseund Desaminasespiegel hinsichtlich der Empfindlichkeit oder Resistenz der Zellen gegenüber Cytarabin eine entscheidende Bedeutung zukommen. Bei einer grossen Zahl von proliferierenden Säugetierzellen führt Cytarabin in vitro zum Zelltod. Die Wirkung ist zellphasenspezifisch. Schwere Schäden an den Chromosomen, einschliesslich Chromatidenbrüche und maligner Transformationen wurden nach Einwirkung von Cytarabin auf Zellkulturen von Nagetieren beobachtet. Desoxycytidin verhindert oder verzögert die zytotoxische Wirkung, macht sie jedoch nicht rückgängig. Studien an Zellkulturen haben auch antivirale Effekte gezeigt. Im Verlauf kontrollierter klinischer Studien konnte allerdings keine Wirksamkeit gegen Herpes zoster oder Pocken festgestellt werden. In Studien mit Mäusetumoren zeigte sich Cytarabin bei schnell wachsenden Tumoren am wirksamsten. Die Wirksamkeit hing vom Therapieplan ab. Eine optimale Wirksamkeit wurde erzielt, wenn durch die Behandlung (mehrere Gaben in kurzem Abstand oder Dauerinfusion) der Kontakt des Arzneimittels mit den Tumorzellen gewährleistet war und wenn sich die meisten Zellen gerade in der empfindlichen S-Phase befanden. Die besten Ergebnisse brachte die Intervallbehandlung, die zwischendurch immer wieder eine Erholung des Organismus erlaubte. Pharmakokinetik Absorption Cytarabin ist oral unwirksam, weniger als 20% werden aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Nach subkutaner oder intramuskulärer Gabe von Tritiummarkiertem Cytarabin werden in 20-60 Minuten die Plasma-Peaks erreicht; diese sind wesentlich niedriger als nach einer i.v. Injektion. Relativ konstante Plasmaspiegel lassen sich durch kontinuierliche intravenöse Infusion in 8-24 Stunden erzielen. Distribution Die Cytarabinwerte im Liquor cerebrospinalis sind im Vergleich zu den Plasmaspiegeln nach einer einzigen intravenösen Injektion gering. Bei einem Patienten wurden jedoch nach 2 Stunden kontinuierlicher intravenöser Infusion Zerebrospinalflüssigkeitsspiegel von annähernd 40% des Plasma Steady-state Niveaus gemessen. Nach intrathekaler Anwendung sinken die Cytarabinwerte in der Zerebrospinalflüssigkeit entsprechend der Kinetik erster Ordnung mit einer Halbwertszeit von etwa 2 Stunden. Da die Desaminasespiegel in der Zerebrospinalflüssigkeit niedrig sind, wird auch nur eine geringe Umwandlung in 1-β-D-Arabinofuranosyluracil Seite 3 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® (ara-U) beobachtet. Metabolismus Cytarabin wird hauptsächlich zum inaktiven 1-β-D-Arabinofuranosyluracil (ara-U) metabolisiert. Dies findet zum grossen Teil in der Leber statt. Elimination Nach rascher intravenöser Injektion von Tritium-markiertem Cytarabin erfolgt die Elimination aus dem Plasma biphasisch. Auf eine initiale Verteilungsphase mit einer Halbwertszeit von etwa 10 Minuten folgt eine Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von etwa 1-3 Stunden. Nach der Verteilungsphase finden sich über 80% der Plasmaradioaktivität im inaktiven Metaboliten ara-U wieder. Innerhalb von 24 Stunden werden etwa 80% der zugeführten Radioaktivität im Urin ausgeschieden, davon etwa 90% in Form von ara-U. Kinetik spezieller Patientengruppen Es liegen keine Erfahrungen zur Kinetik bei Patienten mit Leberinsuffizienz/Niereninsuffizienz und bei pädiatrischen Patienten vor. Präklinische Daten Toxizität In allen untersuchten Spezies ist die hauptsächlich beobachtete dosislimitierende Toxizität die Knochenmarkdepression, die sich durch Megaloblastose, Retikulozytopenie, Leukopenie und Thrombozytopenie äussert. Andere Zielorgane sind Leber, Niere und Gehirn. Mutagenes und tumorerzeugendes Potential Cytarabin ist im Tierversuch mutagen. Im Menschen sind vermehrt Chromosomenschäden in peripheren Lymphozyten nach Behandlung mit Cytarabin beobachtet worden. Langzeituntersuchungen zum tumorerzeugenden Potential liegen nicht vor. Untersuchungen über sechs Monate an Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein erhöhtes tumorerzeugendes Potential. Reproduktionstoxizität Cytarabin ist embryotoxisch und teratogen und hat bei mehreren Tierspezies peri- und postnatale Toxizität gezeigt. Es traten Anomalien an Skelett, Augen, Gehirn und Nieren auf. Es gibt keine Berichte über formale Fruchtbarkeitsstudien, jedoch wurden Spermienkopfanomalien nach Cytarabin-Behandlung bei Mäusen festgestellt. Beim Menschen liegen unzureichende Daten vor. Das relative Fehlbildungsrisiko beträgt circa 1:8. Bisher beobachtete Anomalien betrafen Extremitäten, das äussere Ohr und den Gehörgang. Die Exposition im 3. Trimester der Schwangerschaft kann zu Wachstumsretardierung und Panzytopenie beim Feten/Neugeborenen führen oder beitragen. Lokale Verträglichkeit Hautirritationsstudien am Kaninchen haben gezeigt, dass Cytarabin nach ununterbrochenem Kontakt über 3 Tage (100 mg wiederholt aufgetragen) auf intakter Haut zu leichter Rötung, auf wunder Haut zu mässig schweren Reizerscheinungen führt. Sonstige Hinweise Kompatibilität/Inkompatibilitäten Cytarabin ist während 8 Stunden in 5% Glukose-Lösung mit folgenden Substanzen kompatibel: Cytarabin 0.8 mg/ml mit Natrium-Cefalotin 1.0 mg/ml, Cytarabin 0.4 mg/ml mit Prednisolon-Natriumphosphat 0.2 mg/ml, Cytarabin 16 µg/ml mit Vincristinsulfat 4 µg/ml. Cytarabin soll nicht mit anderen Arzneimitteln als den hier empfohlenen gemischt werden. Vor dem Mischen mit einer anderen Substanz ist die Kompatibilität sicherzustellen. Cytarabin ist physikalisch inkompatibel mit Heparin, Insulin, 5-Fluorouracil, Penicillinen wie Oxacillin oder Penicillin G und Methylprednisolon-Natriumsuccinat. Haltbarkeit Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Besondere Lagerungshinweise Bei Raumtemperatur (15-25 °C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Hinweise für die Handhabung Handhabung von Zytostatika Wie bei allen Zytostatika müssen bei der Zubereitung der Cytosar-Lösungen und der Entsorgung die üblichen Richtlinien für Zytostatika befolgt werden. Handhabung von Cytosar Solution, Fertiglösung Bei tiefen Temperaturen kann der Wirkstoff auskristallisieren. Trübe Lösungen und solche, die einen Niederschlag zeigen, sind von der Anwendung auszuschliessen. Nur klare Lösungen verwenden! Intravenöse Anwendung bei myeloischer Leukämie Bei der Dosierung 100-200 mg/m2/Tag wird das benötigte Volumen von Cytosar Solution auf 1 Liter oder ein anderes gewünschtes Volumen mit 0.9% NaCl oder 5% Glucose verdünnt und über 24 Stunden als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Bei hohen Dosen von 2-3 g/m2 wird Cytosar zu 250-500 ml 5% Glucose oder 0.9% NaCl gegeben und über 1-3 Stunden intravenös infundiert. Bei der Hochdosistherapie darf kein benzylalkoholhaltiges Solvens verwendet werden. Intrathekale Anwendung Cytosar Solution, Fertiglösung enthält keinen Benzylalkohol. Bei intrathekaler Anwendung soll darauf geachtet werden, dass keine benzylalkoholhaltigen Lösungen verwendet werden. Zur Verdünnung kann 0.9% NaCl, steriles Wasser oder künstliche Zerebrospinalflüssigkeit verwendet werden. Die Endkonzentration soll so gewählt sein, dass 10 ml Injektionslösung pro m2 Körperoberfläche resultieren bzw. dass für die aktuelle Verabreichung mindestens 10 ml appliziert werden können. Vor der Anwendung sind die zubereiteten Lösungen auf Anwesenheit von Partikeln und Ausfällungen zu überprüfen. Cytosar Solution enthält kein Konservierungsmittel. Daher sind die Cytosafe Stechampullen für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Die Lösungen sind nach dem Öffnen der Ampullen sofort zu verwenden, allfällige Reste sind zu verwerfen und fachgerecht zu entsorgen. Haltbarkeit in Infusionslösungen: In sterilem Wasser, steriler 5% Glukose oder sterilem 0.9% NaCl ist eine Lösung im Konzentrationsbereich 0.1 bis 1 mg Cytarabin pro ml bei Raumtemperatur im PVC-Infusionsbeutel und vor Licht geschützt bis zu 4 Tage chemisch und physikalisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sind die Infusionslösungen jedoch sofort nach der Zubereitung zu verwenden und höchstens 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) aufzubewahren. Zulassungsnummer 54845 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich. Stand der Information August 2016. LLD V009 Packungen Menge CHF Abgabekat. Rückerstattungskat. CYTOSAR Solution Inj Lös 0.5 g/25ml Cytosafe 25 ml 40.70 A SL O CYTOSAR Solution Inj Lös 1 g/10ml Cytosafe 10 ml 66.90 A SL O CYTOSAR Solution Inj Lös 2 g/20ml Cytosafe 20 ml 115.30 A SL O A SL O CYTOSAR Solution Inj Lös 100 mg/5ml Cytosafe 5 ml 14.70 Publiziert am 30.05.2017 Seite 4
