Cytosar ® Solution

Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®
Cytosar® Solution
Pfizer PFE Switzerland GmbH
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff: Cytarabinum.
Hilfsstoffe: Natrii chloridum (nur bei Cytosar Solution 100 mg und 500 mg), Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Cytosafe Stechampullen mit Fertiglösung: 100 mg/5 ml, 500 mg/25 ml, 1 g/10 ml, 2 g/20 ml.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Remissionseinleitung und -erhaltung in Kombination mit anderen Zytostatika bei akuter myeloischer Leukämie von Erwachsenen und Kindern.
Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie, der lymphatischen Blastenkrise der chronisch-myeloischen Leukämie sowie der Erythroleukämie. Cytosar
Solution kann allein oder in Kombination mit anderen Zytostatika angewendet werden.
Bei Kindern mit Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit anderen Zytostatika.
Hochdosistherapie bei akuter Leukämie.
Intrathekale Prophylaxe und Therapie der Meningeosis leucämica alleine oder in Kombination mit Hydrokortisonnatriumsuccinat und Methotrexat.
Dosierung/Anwendung
Allgemeine Dosierungsempfehlungen
Behandlungsplan und Art der Anwendung variieren je nach dem vorgesehenen Therapieprogramm. Cytosar Solution kann durch intravenöse Infusion oder
Injektion, subkutan oder intrathekal verabreicht werden (siehe auch «Pharmakokinetik»).
Für die aktuellen Dosierungsschemata bei Erwachsenen soll die Literatur konsultiert werden.
Myeloische Leukämie
Die Induktionstherapie der akuten myeloischen Leukämie erfolgt gewöhnlich mit Cytarabin in Kombination mit anderen Zytostatika. Die StandardCytarabindosis beträgt jeweils 100-200 mg/m2/Tag als intravenöse Dauerinfusion über 7 Tage. In hohen Dosen von 2-3 g/m2 wird Cytosar Solution über 13 Stunden in 12-stündigen Intervallen und während 2-6 Tagen intravenös verabreicht.
Intrathekale Anwendung
Die therapeutische Dosierung beträgt bei akuter myeloischer bzw. lymphatischer Leukämie 5 mg/m2 bis 75 mg/m2 Körperoberfläche. Die Häufigkeit der
Anwendung variiert von 1× täglich über 4 Tage bis zu 1× alle 4 Tage. Die am häufigsten eingesetzte Dosierung beträgt 30 mg/m2 Körperoberfläche alle 4
Tage bis zur Normalisierung des zerebrospinalen Befundes, gefolgt von einer weiteren Behandlung.
Die Dosierung zur Prophylaxe bei akuter lymphatischer Leukämie und Therapie der Meningeosis leucämica beträgt 30 mg/m2 Körperoberfläche für Cytarabin,
15 mg/m2 Körperoberfläche für Hydrokortison-Natriumsuccinat und ist für Methotrexat vom Alter abhängig (<1 Jahr: 6 mg, ≥1 Jahr: 8 mg, ≥2 Jahre:
10 mg, ≥3 Jahre: 12 mg, ≥9 Jahre: 15 mg, siehe auch Fachinformation von Methotrexat). Die absolute maximale Einzeldosis von Methotrexat bei der
intrathekalen Verabreichung beträgt 15 mg. Nach erfolgreicher Behandlung des akuten meningealen Krankheitsbildes kann die weitere Prophylaxe mit der
erwähnten Dreierkombination von Nutzen sein.
Modifizierung der Dosierung
Bei Anzeichen einer schweren Knochenmarksdepression muss die Dosierung von Cytosar Solution reduziert oder das Präparat abgesetzt werden. Bei Abfall
der Thrombozytenzahl unter 50× 109/l bzw. der Granulozytenzahl unter 1× 109/l sollte das Absetzen des Arzneimittels erwogen werden. Bei Erholung der
peripheren Thrombozyten- und Granulozytenzahl auf die oben erwähnten Werte kann die Therapie fortgeführt werden. Diese Richtlinien können je nach
Anzeichen einer beginnenden Toxizität in anderen Organsystemen bzw. je nachdem, wie rasch es zu einem Abfall der zellulären Blutbestandteile kommt, auch
modifiziert werden. Ein Abwarten bis zur völligen hämatologischen Normalisierung vor Wiederholung der Therapie kann jedoch dazu führen, dass die
Erkrankung ausser Kontrolle gerät.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberinsuffizienz: Klinische Erfahrungen bei Leberinsuffizienz liegen nicht vor. Bei verminderter Leberfunktion nimmt nach der Gabe hoher
Dosierungen die Wahrscheinlichkeit einer ZNS Toxizität zu. Diese Patientengruppe sollte deshalb mit der nötigen Vorsicht und nur mit einer reduzierten Dosis
behandelt werden.
Pädiatrie: Die pädiatrischen Dosierungen können entsprechend den Erwachsenendosen berechnet werden. Für die aktuellen Dosierungsschemata soll die
Literatur konsultiert werden.
Kontraindikationen
Cytosar Solution ist bei bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe kontraindiziert.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Cytosar Solution sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der onkologischen Chemotherapie eingesetzt werden.
Die Einleitung der Behandlung sollte nur in entsprechend ausgerüsteten Kliniken stattfinden, in welchen eine laufende Überwachung und umfassende
supportive Behandlung des Patienten im Falle toxischer Wirkungen gewährleistet ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Einleitung einer Therapie mit
Cytarabin ist vom zuständigen Arzt eine sorgfältige Abschätzung des zu erwartenden Nutzens gegenüber den möglichen toxischen Wirkungen vorzunehmen
und so die Anwendbarkeit im Einzelnen zu erwägen.
Knochenmarkdepression
Cytarabin führt zu einer massiven Knochenmarkdepression; der Schweregrad ist von der Dosierung und vom Therapieschema abhängig. Bei Patienten mit
bereits bestehender medikamentenassoziierter Knochenmarksdepression sollte daher die Einleitung der Therapie unter besonderen Vorsichtsmassnahmen
erfolgen. Patienten, die dieses Arzneimittel erhalten, müssen unter kontinuierlicher klinischer Beobachtung stehen. Während der Einleitung der Remission sind
tägliche Kontrollen der Leukozyten- und Thrombozytenzahl erforderlich. Nach dem Verschwinden der Blasten aus dem peripheren Blut sind
Knochenmarksuntersuchungen nach Bedarf durchzuführen. Vorsorge ist zu treffen, dass auch schwerste und potentiell lebensbedrohliche Komplikationen
einer Knochenmarksdepression beherrscht werden können (z.B. Infektionen bedingt durch Granulozytopenie und andere Schädigungen des Immunsystems
sowie Blutungen infolge Thrombozytopenie).
Bei Patienten unter Cytarabin muss regelmässig die Thrombozyten- und Leukozytenzahl kontrolliert, sowie das Knochenmark untersucht werden. Kommt es
infolge arzneimittelinduzierter Knochenmarksdepression zu einem Abfall der Thrombozytenzahl auf unter 50× 109/l bzw. der Granulozyten auf unter 1×
109/l, so sollte ein Therapieunterbruch oder eine Dosismodifikation erwogen werden. Der Abfall zellulärer Blutbestandteile kann auch nach dem Absetzen von
Cytarabin noch anhalten und erst am 12. bis 24. Tag des behandlungsfreien Intervalls Tiefstwerte erreichen. Sofern erforderlich kann die Therapie bei
nachgewiesenen Anzeichen für eine Erholung des Knochenmarks fortgesetzt werden. Ein Abwarten der völligen hämatologischen Normalisierung bis zur
Wiederaufnahme der Therapie kann zu einer unkontrollierbaren Krankheitsprogression führen.
Anaphylaxie
Unter der Behandlung mit Cytarabin kann es zu anaphylaktischen Reaktionen kommen. Ein Fall von anaphylaktischem Schock mit akutem Herz-LungenVersagen und erforderlicher Reanimation ist aus der Literatur bekannt. Dies geschah unmittelbar nach der i.v. Verabreichung von Cytarabin.
Tumorlyse-Syndrom
Wie andere Zytostatika kann auch Cytarabin nach rascher Lyse von neoplastischen Zellen eine sekundäre Hyperurikämie verursachen. Deshalb sollten die
Harnsäurewerte im Blut regelmässig überprüft und gegebenenfalls geeignete Massnahmen ergriffen werden.
Leber- und/oder Nierenfunktion
Bei bereits bestehender Leber- oder Nierenfunktionsstörung kann sich das Risiko einer zentralnervösen Toxizität erhöhen, vor allem bei höheren Dosierungen.
Bei diesen Patienten ist Cytarabin nur mit Vorsicht und mit gegebenenfalls angepasster Dosierung zu verwenden.
Hochdosistherapie
Bei einer Hochdosistherapie mit 2-3 g/m2 Cytarabin kann es zu schwerwiegender, teilweise fataler zentralnervöser, gastrointestinaler und pulmonaler
Toxizität kommen. Dabei können folgende Reaktionen auftreten: reversible korneale Toxizität und hämorrhagische Konjunktivitis; meist reversible zerebrale
und zerebellare Dysfunktion inklusive Persönlichkeitsveränderungen, Somnolenz, Konvulsionen und Koma; schwere gastrointestinale Ulzerationen inklusive
Pneumatosis cystoides intestinalis, welche zu Peritonitis, Sepsis und Leberabszess führen kann, Darmnekrosen, nekrotisierende Kolitis, Leberschaden mit
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Hyperbilirubinämie. Die pulmonale Toxizität umfasst insbesondere folgende Reaktionen: Lungenödem und Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS).
Sehr selten kommt es zu schwerem Exanthem mit Desquamation.
Bei erwachsenen Patienten mit akuter myeloischer Leukämie traten nach der Verabreichung von hochdosiertem Cytarabin mit Daunorubicin und Asparaginase
seltene Fälle von peripheren motorischen und sensorischen Neuropathien auf. Engmaschige Überwachung und eine allfällige Dosisanpassung werden
empfohlen, um irreversible neurologische Schäden zu verhindern.
Bei experimenteller Hochdosistherapie mit Cytarabin und Cyclophosphamid zur Vorbereitung von Knochenmarktransplantationen wurden Fälle von
Kardiomyopathie mit teilweise fatalem Ausgang beobachtet.
Bei Hochdosistherapie kann die rasche intravenöse Verabreichung zu Übelkeit und stundenlang anhaltendem Erbrechen führen. Durch Verabreichung als
Infusion kann dies gemildert werden.
Kombinationstherapie
Bei der Anwendung von Cytarabin in Kombination mit anderen Präparaten kann es zu Abdominalschmerzen (Peritonitis) und Guajaktest positiver Kolitis mit
gleichzeitiger Neutropenie und Thrombozytopenie kommen, wobei die Patienten auf eine medikamentöse Therapie ansprechen.
Bei Kindern mit akuter myeloischer Leukämie werden sehr seltene Fälle verspäteter progressiver aszendierender Paralyse mit Todesfolge nach gleichzeitiger
intrathekaler und intravenöser Verabreichung von Cytarabin in Kombination mit anderen Präparaten berichtet.
Bei Patienten, die mit Cytarabin in Kombination mit anderen Präparaten behandelt werden, kann es zu einer akuten Pankreatitis kommen.
Fälle von schweren neurologischen unerwünschten Wirkungen (Kopfschmerzen bis zu Lähmungen, Koma und Apoplexie-ähnlichen Vorfällen) wurden
hauptsächlich bei Jugendlichen beobachtet, wenn intravenöses Cytarabin in Kombination mit intrathekalem Methotrexat verabreicht wurde.
Weitere Vorsichtsmassnahmen
Während einer Therapie mit Cytarabin sind regelmässige Kontrollen der Leber- und Nierenfunktion sowie der Knochenmarksfunktion unerlässlich.
Wenn Cytarabin sowohl intrathekal als auch intravenös verabreicht wird, erhöht sich das Risiko einer Rückenmarkstoxizität.
Die intrathekale Anwendung von Cytarabin kann systemisch toxische Wirkungen haben, weshalb eine sorgfältige Kontrolle der hämatologischen Parameter
angezeigt ist.
Eine Extravasation von Cytarabin während der intravenösen Verabreichung muss vermieden werden, es könnten schwere lokale Gewebsschäden auftreten.
Bei Anzeichen einer Extravasation ist die Verabreichung sofort abzubrechen.
Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Cytarabin) immunsupprimierten Patienten kann
schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Cytarabin vermieden werden.
Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.
Interaktionen
Digitalisglykoside
Mit β-Acetyldigoxin findet sich eine Herabsetzung des Glykosid-Plasmaspiegels und der Glycosid-Urinausscheidung. Andere Digitalispräparate sind nicht
untersucht. Eine Digitalisierung sollte unter regelmässiger Überwachung der Plasmaspiegel in den ersten 4-6 Wochen erfolgen.
Gentamycin
In-vitro Studien mit Gentamycin und Cytarabin zeigten einen Antagonismus der Empfindlichkeit von Klebsiella pneumonia. Daher ist bei Patienten, die
während der Therapie mit Cytosar Solution mit Gentamycin auf Klebsiella Pneumonia-Infektionen behandelt werden, bei Nicht-Ansprechen ein anderes
Antibiotikum zu wählen.
Fluorocytosin
Klinische Daten zeigen in einem Patienten eine mögliche Hemmung der Fluorocytosin-Wirksamkeit durch Cytarabin.
Schwangerschaft/Stillzeit
Untersuchungen zur Behandlung von Schwangeren mit Cytarabin liegen nicht vor. Cytarabin zeigt in einigen Tierarten teratogene Wirkungen. Während der
Schwangerschaft sollte eine Therapie nur eingeleitet werden, wenn dies eindeutig notwendig ist. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine
Schwangerschaft zu vermeiden.
Aus der Literatur sind 32 Fälle bekannt, in denen Cytarabin allein oder mit anderen Zytostatika kombiniert während der Schwangerschaft verabreicht wurde:
18 Kinder wurden gesund geboren, und 12 davon wurden bis zum Alter von 6 Wochen bis maximal 7 Jahre beobachtet, ohne dass abnorme Veränderungen
festgestellt wurden. Es gab 2 Fälle von angeborenen Missbildungen.
Wegen des teratogenen Risikos, besonders während des ersten Trimenons einer Schwangerschaft, sollten schwangere Patientinnen oder solche, bei denen
die Möglichkeit für eine Schwangerschaft während der Therapie mit Cytosar Solution besteht, über die möglichen Risiken für das Kind unterrichtet und
hinsichtlich der Austragung der Schwangerschaft beraten werden. Ein bestimmtes Risiko bleibt auch bei Therapieeinleitung während des zweiten oder dritten
Trimenons bestehen.
Es ist nicht bekannt, ob Cytarabin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Während der Anwendung von Cytosar Solution soll abgestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Patienten, die eine Chemotherapie mit Cytosar Solution erhalten, sollten darauf hingewiesen werden, dass die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zur Bedienung
von Maschinen auf Grund der Nebenwirkungen eingeschränkt sein kann. Entsprechende Tätigkeiten sind zu vermeiden.
Unerwünschte Wirkungen
Die wichtigste Nebenwirkung von Cytosar Solution ist die Knochmarkdepression mit Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie. Weniger schwerwiegende
Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Abdominalschmerzen, orale Ulzerationen und Leberfunktionsstörungen.
Hochdosistherapie
Mit hohen Dosierungen (2-3 g/m2) wurden im Gegensatz zu konventionellen Therapieschemata schwere, bisweilen lebensbedrohliche Komplikationen im
Bereich des Zentralnervensystems, der Augen, des Magen-Darm-Traktes und der Lunge beobachtet.
Intrathekale Anwendung
Die intrathekale Anwendung kann zu systemischer Toxizität führen. Die häufigsten Nebenwirkungen bei intrathekaler Anwendung sind Übelkeit, Erbrechen und
Fieber; diese Reaktionen sind meist mild und limitiert.
Bei Kindern sind Fälle von nekrotisierender Leukoenzephalopathie, teilweise mit Krampfanfällen, aufgetreten, wobei die Patienten teilweise gleichzeitig
inthrathekal mit Methotrexat und/oder Hydrocortison sowie mit gleichzeitiger zentralnervöser Bestrahlung behandelt worden sind.
Weiter wurden Fälle von Paraplegie und isolierter Neurotoxizität beobachtet. Bei zwei Patienten traten nach Behandlung mit systemischer Chemotherapie,
prophylaktischer ZNS-Bestrahlung und intrathekaler Cytarabingabe im Remissionsstadium Blindheit auf.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit einer Cytarabin-Therapie beobachtet:
(sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100, <1/10; gelegentlich ≥1/1000, <1/100; selten ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten <1/10'000)
Infektionen
Sehr häufig: Sepsis (letaler Ausgang wurde beobachtet), Pneumonie, Infektionen (milde, schwere sowie manchmal fatale Fälle sind möglich) durch Viren,
Bakterien, Pilze, Parasiten oder Saprophyten.
Blut- und Lymphsystem
Sehr häufig: Knochenmarkinsuffizienz, Thrombozytopenie, Anämie, megaloblastäre Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Retikulozytopenie. Die Schwere hängt
von der Dosierung und vom Therapieschema ab. Unter therapeutischen Dosen ist ein Abfall der Leukozyten und Thrombozyten innerhalb einer Woche mit
einem Nadir um 12-14 Tage zu erwarten.
Immunsystem
Häufigkeit unbekannt: Einzelfälle von anaphylaktischen Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), allergisches Ödem.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufigkeit unbekannt: Anorexie.
Nervensystem
Sehr häufig: Zerebrale und zerebellare Dysfunktion, teilweise mit Persönlichkeitsveränderungen (bei hochdosierter Therapie), Somnolenz.
Häufig: Schwindel, Neuritis, Neurotoxizität, Kopfschmerzen (überwiegend bei hochdosierter Therapie), Paraplegie (bei intrathekaler Therapie).
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Gelegentlich: Nystagmus, Dysarthrie, Ataxie, Denkstörungen, Koma, Krampfanfälle.
Sehr selten: periphere motorische und sensorische Neuropathie.
Einzelfälle von Paraplegie, nekrotischer Enzephalitis.
Augen
Häufig: Reversible Hornhautschäden und Konjunktivitis (kann mit Ausschlag auftreten; hämorrhagische Konjunktivitis möglich bei hochdosierter Therapie).
Konjunktivitis kann durch die prophylaktische Gabe kortikosteroidhaltiger Augentropfen verhindert oder gemildert werden.
Sehr selten: Blindheit.
Herz
Selten: Perikarditis.
Sehr selten: Kardiomyopathien mit Todesfolge bei sehr hohen Dosen.
Gefässe
Häufig: Thrombophlebitis.
Atmungsorgane
Sehr häufig: Akutes Atemnotsyndrom (Respiratory Distress Syndrome) mit rasch progredientem Lungenödem durch Erhöhung der Permeabilität der
Alveolarkapillaren, und radiologisch ausgeprägter Kardiomegalie (10-30% bei hochdosierter Therapie, gelegentlich nach konventionellen Dosen). Diese
pulmonalen Komplikationen sind meist reversibel.
Selten: Pneumonie, Dyspnoe, Thoraxschmerzen.
Sehr selten: Diffuse interstitielle Pneumonie bei Behandlung mit 1 g/m2 Cytosar Solution mit und ohne andere Chemotherapeutika (ohne direkten
Zusammenhang zu Cytosar Solution).
Häufigkeit unbekannt: Oropharyngeale Schmerzen.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Übelkeit und Erbrechen einige Stunden über die Verabreichung hinaus (insbesondere nach schneller intravenöser Injektion), nekrotisierende Kolitis
(Hochdosistherapie), Stomatitis, orale und anale Entzündungen oder Ulzerationen, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Ösophagitis, Halsschmerzen.
Selten: Bei hochdosierter Therapie schwere gastrointestinale Nekrosen oder Ulzerationen einschliesslich Pneumatosis cystoides intestinalis, welche eine
Peritonitis, Sepsis oder Leberabszesse verursachen können.
Fälle von Ösophagusulkus. Einzelfälle akute Pankreatitis bei der Verabreichung von Cytarabin in Kombination mit anderen Präparaten.
Leber und Galle
Sehr häufig: Leberfunktionsstörungen, Leberschäden mit Anstieg der cholestaseanzeigenden Enzyme und Hyperbilirubinämie bei hochdosierter Therapie (2550%).
Selten: Ikterus.
Haut
Sehr häufig: Alopezie (eine vollständige Alopezie tritt bei der hochdosierten Therapie häufiger auf als bei einer Standardtherapie), Exanthem.
Häufig: Hautulzerationen.
Selten: Pruritus, Urtikaria, Hautpigmentierung; schwere Exantheme mit Desquamation (bei hochdosierter Therapie).
Häufigkeit unbekannt: palmar-plantare Erythrodysästhesie.
Nieren und Harnwege
Selten: Harnretention, Nierenfunktionsstörungen.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Fieber.
Selten: Schmerzhafte Entzündungserscheinungen oder Cellulitis an der Injektionsstelle nach subkutaner Injektion.
Untersuchungen
Sehr häufig: Anormale Knochenmarkbiopsie, anormaler Blutausstrich.
Cytarabin-Syndrom
Das Cytarabin-Syndrom äussert sich durch Fieber, Muskel- und Knochenschmerzen, gelegentlich Thoraxschmerzen, makulopapulöses Exanthem,
Konjunktivitis und ein allgemeines Krankheitsgefühl und tritt gewöhnlich 6-12 Stunden nach Verabreichung auf. Zur Behandlung oder Prophylaxe dieses
Syndroms hat sich die Verabreichung von Kortikosteroiden als hilfreich erwiesen. Werden die Symptome als behandelbar eingestuft, so sollte die kombinierte
Anwendung von Kortikosteroiden bei fortgesetzter Therapie in Erwägung gezogen werden.
Überdosierung
Gegen die Überdosierung von Cytosar Solution ist kein spezifisches Antidot bekannt. Die 1-stündige Verabreichung von 4.5 g/m2 Körperoberfläche alle 12
Stunden (insgesamt 12 Gaben) führte zu einem nicht vertretbaren Ansteigen irreversibler toxischer Wirkungen auf das Zentralnervensystem sowie zu
Todesfällen.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01BC01
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Cytosar Solution enthält als Wirkstoff Cytarabin (4-Amino-1-β-D-arabinofuranosyl-1H-pyrimidine-2-on). Cytarabin ist ein synthetisches Pyrimidin-Nukleosid,
das sich von den physiologischen Nukleosiden Cytidin und Desoxycytidin nur im Zuckeranteil unterscheidet: anstelle von Ribose oder Desoxyribose tritt im
Cytarabinmolekül Arabinose. Cytarabin ist ein Pyrimidin-Antagonist.
Durch die Desoxycytidinkinase und andere Nukleotidkinasen wird Cytarabin intrazellulär zum entsprechenden Nukleotidtriphosphat metabolisiert. Der
Wirkmechanismus ist noch nicht eindeutig geklärt, aber Cytarabintriphosphat scheint die DNA-Polymerasezu hemmen, indem das physiologische Substrat
Desoxycytidintriphosphat verdrängt wird. Auch der Einbau von Cytarabintriphosphat in die DNA und RNA spielt eine gewisse Rolle. Durch eine
Pyrimidinnukleosiddesaminase erfolgen hierauf die Inaktivierung und der Umbau zum nichttoxischen Uracilderivat. Dabei dürfte dem Gleichgewicht der Kinaseund Desaminasespiegel hinsichtlich der Empfindlichkeit oder Resistenz der Zellen gegenüber Cytarabin eine entscheidende Bedeutung zukommen.
Bei einer grossen Zahl von proliferierenden Säugetierzellen führt Cytarabin in vitro zum Zelltod. Die Wirkung ist zellphasenspezifisch. Schwere Schäden an den
Chromosomen, einschliesslich Chromatidenbrüche und maligner Transformationen wurden nach Einwirkung von Cytarabin auf Zellkulturen von Nagetieren
beobachtet. Desoxycytidin verhindert oder verzögert die zytotoxische Wirkung, macht sie jedoch nicht rückgängig. Studien an Zellkulturen haben auch
antivirale Effekte gezeigt. Im Verlauf kontrollierter klinischer Studien konnte allerdings keine Wirksamkeit gegen Herpes zoster oder Pocken festgestellt
werden.
In Studien mit Mäusetumoren zeigte sich Cytarabin bei schnell wachsenden Tumoren am wirksamsten. Die Wirksamkeit hing vom Therapieplan ab. Eine
optimale Wirksamkeit wurde erzielt, wenn durch die Behandlung (mehrere Gaben in kurzem Abstand oder Dauerinfusion) der Kontakt des Arzneimittels mit
den Tumorzellen gewährleistet war und wenn sich die meisten Zellen gerade in der empfindlichen S-Phase befanden. Die besten Ergebnisse brachte die
Intervallbehandlung, die zwischendurch immer wieder eine Erholung des Organismus erlaubte.
Pharmakokinetik
Absorption
Cytarabin ist oral unwirksam, weniger als 20% werden aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Nach subkutaner oder intramuskulärer Gabe von Tritiummarkiertem Cytarabin werden in 20-60 Minuten die Plasma-Peaks erreicht; diese sind wesentlich niedriger als nach einer i.v. Injektion. Relativ konstante
Plasmaspiegel lassen sich durch kontinuierliche intravenöse Infusion in 8-24 Stunden erzielen.
Distribution
Die Cytarabinwerte im Liquor cerebrospinalis sind im Vergleich zu den Plasmaspiegeln nach einer einzigen intravenösen Injektion gering. Bei einem Patienten
wurden jedoch nach 2 Stunden kontinuierlicher intravenöser Infusion Zerebrospinalflüssigkeitsspiegel von annähernd 40% des Plasma Steady-state Niveaus
gemessen.
Nach intrathekaler Anwendung sinken die Cytarabinwerte in der Zerebrospinalflüssigkeit entsprechend der Kinetik erster Ordnung mit einer Halbwertszeit von
etwa 2 Stunden. Da die Desaminasespiegel in der Zerebrospinalflüssigkeit niedrig sind, wird auch nur eine geringe Umwandlung in 1-β-D-Arabinofuranosyluracil
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(ara-U) beobachtet.
Metabolismus
Cytarabin wird hauptsächlich zum inaktiven 1-β-D-Arabinofuranosyluracil (ara-U) metabolisiert. Dies findet zum grossen Teil in der Leber statt.
Elimination
Nach rascher intravenöser Injektion von Tritium-markiertem Cytarabin erfolgt die Elimination aus dem Plasma biphasisch. Auf eine initiale Verteilungsphase
mit einer Halbwertszeit von etwa 10 Minuten folgt eine Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von etwa 1-3 Stunden. Nach der Verteilungsphase finden
sich über 80% der Plasmaradioaktivität im inaktiven Metaboliten ara-U wieder. Innerhalb von 24 Stunden werden etwa 80% der zugeführten Radioaktivität
im Urin ausgeschieden, davon etwa 90% in Form von ara-U.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es liegen keine Erfahrungen zur Kinetik bei Patienten mit Leberinsuffizienz/Niereninsuffizienz und bei pädiatrischen Patienten vor.
Präklinische Daten
Toxizität
In allen untersuchten Spezies ist die hauptsächlich beobachtete dosislimitierende Toxizität die Knochenmarkdepression, die sich durch Megaloblastose,
Retikulozytopenie, Leukopenie und Thrombozytopenie äussert. Andere Zielorgane sind Leber, Niere und Gehirn.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Cytarabin ist im Tierversuch mutagen. Im Menschen sind vermehrt Chromosomenschäden in peripheren Lymphozyten nach Behandlung mit Cytarabin
beobachtet worden. Langzeituntersuchungen zum tumorerzeugenden Potential liegen nicht vor. Untersuchungen über sechs Monate an Mäusen und Ratten
ergaben keine Hinweise auf ein erhöhtes tumorerzeugendes Potential.
Reproduktionstoxizität
Cytarabin ist embryotoxisch und teratogen und hat bei mehreren Tierspezies peri- und postnatale Toxizität gezeigt. Es traten Anomalien an Skelett, Augen,
Gehirn und Nieren auf. Es gibt keine Berichte über formale Fruchtbarkeitsstudien, jedoch wurden Spermienkopfanomalien nach Cytarabin-Behandlung bei
Mäusen festgestellt. Beim Menschen liegen unzureichende Daten vor. Das relative Fehlbildungsrisiko beträgt circa 1:8. Bisher beobachtete Anomalien betrafen
Extremitäten, das äussere Ohr und den Gehörgang. Die Exposition im 3. Trimester der Schwangerschaft kann zu Wachstumsretardierung und Panzytopenie
beim Feten/Neugeborenen führen oder beitragen.
Lokale Verträglichkeit
Hautirritationsstudien am Kaninchen haben gezeigt, dass Cytarabin nach ununterbrochenem Kontakt über 3 Tage (100 mg wiederholt aufgetragen) auf
intakter Haut zu leichter Rötung, auf wunder Haut zu mässig schweren Reizerscheinungen führt.
Sonstige Hinweise
Kompatibilität/Inkompatibilitäten
Cytarabin ist während 8 Stunden in 5% Glukose-Lösung mit folgenden Substanzen kompatibel: Cytarabin 0.8 mg/ml mit Natrium-Cefalotin 1.0 mg/ml,
Cytarabin 0.4 mg/ml mit Prednisolon-Natriumphosphat 0.2 mg/ml, Cytarabin 16 µg/ml mit Vincristinsulfat 4 µg/ml.
Cytarabin soll nicht mit anderen Arzneimitteln als den hier empfohlenen gemischt werden. Vor dem Mischen mit einer anderen Substanz ist die Kompatibilität
sicherzustellen.
Cytarabin ist physikalisch inkompatibel mit Heparin, Insulin, 5-Fluorouracil, Penicillinen wie Oxacillin oder Penicillin G und Methylprednisolon-Natriumsuccinat.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 °C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Handhabung von Zytostatika
Wie bei allen Zytostatika müssen bei der Zubereitung der Cytosar-Lösungen und der Entsorgung die üblichen Richtlinien für Zytostatika befolgt werden.
Handhabung von Cytosar Solution, Fertiglösung
Bei tiefen Temperaturen kann der Wirkstoff auskristallisieren. Trübe Lösungen und solche, die einen Niederschlag zeigen, sind von der Anwendung
auszuschliessen. Nur klare Lösungen verwenden!
Intravenöse Anwendung bei myeloischer Leukämie
Bei der Dosierung 100-200 mg/m2/Tag wird das benötigte Volumen von Cytosar Solution auf 1 Liter oder ein anderes gewünschtes Volumen mit 0.9% NaCl
oder 5% Glucose verdünnt und über 24 Stunden als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Bei hohen Dosen von 2-3 g/m2 wird Cytosar zu 250-500 ml 5%
Glucose oder 0.9% NaCl gegeben und über 1-3 Stunden intravenös infundiert. Bei der Hochdosistherapie darf kein benzylalkoholhaltiges Solvens verwendet
werden.
Intrathekale Anwendung
Cytosar Solution, Fertiglösung enthält keinen Benzylalkohol. Bei intrathekaler Anwendung soll darauf geachtet werden, dass keine benzylalkoholhaltigen
Lösungen verwendet werden. Zur Verdünnung kann 0.9% NaCl, steriles Wasser oder künstliche Zerebrospinalflüssigkeit verwendet werden. Die
Endkonzentration soll so gewählt sein, dass 10 ml Injektionslösung pro m2 Körperoberfläche resultieren bzw. dass für die aktuelle Verabreichung mindestens
10 ml appliziert werden können.
Vor der Anwendung sind die zubereiteten Lösungen auf Anwesenheit von Partikeln und Ausfällungen zu überprüfen.
Cytosar Solution enthält kein Konservierungsmittel. Daher sind die Cytosafe Stechampullen für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Die Lösungen sind nach
dem Öffnen der Ampullen sofort zu verwenden, allfällige Reste sind zu verwerfen und fachgerecht zu entsorgen.
Haltbarkeit in Infusionslösungen: In sterilem Wasser, steriler 5% Glukose oder sterilem 0.9% NaCl ist eine Lösung im Konzentrationsbereich 0.1 bis 1 mg
Cytarabin pro ml bei Raumtemperatur im PVC-Infusionsbeutel und vor Licht geschützt bis zu 4 Tage chemisch und physikalisch stabil. Aus mikrobiologischer
Sicht sind die Infusionslösungen jedoch sofort nach der Zubereitung zu verwenden und höchstens 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) aufzubewahren.
Zulassungsnummer
54845 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.
Stand der Information
August 2016.
LLD V009
Packungen
Menge
CHF
Abgabekat. Rückerstattungskat.
CYTOSAR Solution Inj Lös 0.5 g/25ml
Cytosafe 25 ml 40.70
A
SL O
CYTOSAR Solution Inj Lös 1 g/10ml
Cytosafe 10 ml 66.90
A
SL O
CYTOSAR Solution Inj Lös 2 g/20ml
Cytosafe 20 ml 115.30
A
SL O
A
SL O
CYTOSAR Solution Inj Lös 100 mg/5ml Cytosafe 5 ml
14.70
Publiziert am 30.05.2017
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