Zytostatika und ihre Wirkung

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Zytostatika und ihre
Wirkung
Vortrag von Max Eineder
und Orlando Pokorny
Am 10.06.2009
Zytostatika und ihre Wirkung
Gliederung
1. Schädigung der DNA
1.1. Kovalente Bindung an DNA
1.2. Interkalierende Substanzen
1.3. Topoisomerase-Hemmung
2. Interferenz mit der DNA-Synthese
2.1. Hemmung der Synthese von DNA-Bausteinen
2.2. Einschleusen falscher DNA-Bausteine
3. Interferenz mit Mikrotubuli der Mitosespindel
4. Gezieltere antineoplastische Wirkprinzipien
5. Weitere Prinzipien
6. Krebstherapie im allgemeinen
7. Therapie mit Zytostatika
7.1. Leukämie
7.2. Lymphome
Krebszellen vermehren sich mit stark erhöhter Frequenz
Klassische Zytostatika verringern die Teilungsfrequenz
systemisch
Krebszellen sind von dieser Einwirkung besonders betroffen
Preis dafür ist eine starke Beeinträchtigung gesunder Zellen mit
hoher Zellteilungshäufigkeit (Knochenmarksdepression,
Schädigung intestinaler Schleimhäute)
1. Schädigung der DNA
Prinzip: Die DNA wird derart verändert, dass der Versuch einer
Zellteilung zur Apoptose führt
1. Schädigung der DNA
Kovalente Bindung des Wirkstoffs an die DNA
_ die beiden Einzelstränge werden kovalent
vernetzt
_ DNA kann nicht mehr repliziert werden
durch Alkylierende Substanzen
(z. B. Mitomycin: Harnblasenkarzinome)
durch Platin freisetzende Substanzen
Mitomycin
1.2. Schädigung der DNA
Interkalierende Substanzen lagern sich in DNA-Stränge ein
und führen zu Strangbrüchen
1.3. Schädigung der DNA
Topoisomerase-Hemmung:
• Topoisomerasen I und II _ Enzyme, die
während der DNA-Replikation Strangbrüche verursachen um
Entspiralisierung und
Chromatinumordnung zu vereinfachen
•
Strangbrüche werden danach von den
gleichen Enzymen wieder verschlossen
•
Hemmstoffe der Topoisomerasen:
Strangbruch kann noch erfolgen, das
Wiederverschließen bleibt jedoch aus
•
Beispiel Topotecan gegen
Ovarialkarzinom
Topotecan
2. Interferenz mit der DNASynthese
2.1. Hemmung der Synthese von DNA-Bausteinen
2.1.1. Hemmung der Dihydrofolsäure-Reduktase
Analoga der Folsäure inhibieren
die DHF-Reduktase
•
•
Methotrexat
•
Leukämie
•
Tumore, Karzinome
Pemetrexed
•
Nicht kleinzelliges
Bronchialkarzinom
•
Malignem Pleuramesotheliom
2. Interferenz mit der DNASynthese
2.1. Hemmung der Synthese von DNA.-Bausteinen
2.1.2. Hemmung der Ribonukleotid-Reduktase
Hydroxycarbamid (Hydroxyharnstoff)
Chronisch myeloische Leukämie
Polyzythämie
Thrombozythämie
2. Interferenz mit der DNASynthese
2.2. Einschleusen falscher DNA-Bausteine
2.2.1. Purin-Antimetabolite
Azathioprin (6-Mercaptopurin)
Thioguanin
Fludarabin
Caldribin
Antimetabolite werden als falsche Bausteine in die DNA
oder RNA eingebaut oder verhindern den Einbau der
korrekten Bausteine, und stören so die Zellteilung und
den Stoffwechsel.
2. Interferenz mit der DNASynthese
2.2. Einschleusen falscher DNA-Bausteine
2.2.2. Pyrimidin-Antimetabolite
Cytarabin
Gemcitabin
Fluorouracil
Tegafur
Cytarabin
3. Interferenz mit Mikrotubuli
der Mitosespindel
Mikrotubuli: ungerichtetes Wachstum während der Mitose ausgehend
von den Polen der Mitosespindel und der Chromosomen

durch Anlagerung von Tubulin-Untereinheiten

Erhalt nur, wenn Kontakt mit Zielstruktur

Sonst: Abbau
Eingriffsmöglichkeiten:

Hemmung der Tubulin-Polymerisation, z.B. Vincristin bei akuter
Leukämie

Hemmung der Mikrotubulus-Depolymerisation
4. Gezieltere antineoplastische
Wirkprinzipien
Nutzung neoplasiespezifischer abnormer Zellfunktionen


Tyrosinkinase-Hemmung
(Tyrosinkinase bei chronischer myeloischer Leukämie spontan aktiv
_ wird in gesunden Zellen erst durch Wachstumsfaktoren aktiviert)
Antikörper gegen neoplasiebezogene Proteine
4. Gezieltere antineoplastische
Wirkprinzipien
Antikörper gegen neoplasiebezogene Proteine

AK gegen Oberflächenproteine, die bei best. Tumorarten in
erhöhter Dichte vorhanden sind

AK, die den von soliden Tumoren in erhöhter Konzentration
freigesetzten vascular endothelial growth factor inaktivieren _
verhindert Gefäßeinsprossung

AK gegen das Glykoprotein CD52 (v.a. lymphozytäre Zellen) _
bei chronischer lymphatischer Leukämie

an β-Strahler gebundener AK, der gegen CD20 gerichtet ist _
bei Lymphomen
4. Gezieltere antineoplastische
Wirkprinzipien
Beeinflussung körpereigener Steuerungswege

Glucokortikoide: Hemmen Proliferation von Lymphozyten

Interleukine _ stimulieren zytotoxische T-Lymphozyten

Tumornekrosefaktor
5. Weitere Prinzipien
4.1. Bortezomib (Proteasomen-Inhibitor)
Proteasomen sind für den Abbau zytosolischer Proteine
Zuständig. Bortezomib lagert sich an das Proteasom an
Und hemmt dieses reversible. Die Hemmung des Abbaus
Intrazellulärer Steuer- und Signalmoleküle führt zur Apoptose.
4.2. Anagrelid
Wird bei der seltenen essentiellen Thrombozythämie
eingesetzt. Es verringert die Thrombozytenzahl im Blut.
5. Weitere Prinzipien
4.3. Miltefosin
Ist ein Alkylphosphocholin, das sich in die Zellmembran einlagert und die
Membranfunktion schädigt. Es hemmt u.A. die Proteinkinase C. Angewandt
wird es bei Mammakarzinomen, die auf die Haut übergegriffen haben.
4.4. Photodynamische Therapie
Porfimer wird zur kurativen Laserlichtbehandlung nicht kleinzelliger
Bronchialkarzinomen im Frühstadium eingesetzt.
 Es wirkt Photosensibilisierend.
Es reichert sich besonders in Tumorgewebe an. Es folgt eine RotlaserlichtBestrahlung, die die Bildung reaktiver Sauerstoff-Spezies induziert, die das
Gewebe schädigen.
Der Patient muss für etwa einen Monat Sonnenlicht und helle Beleuchtung
meiden.
6. Allgemeines zur
Krebstherapie
Zytostatikum  gr. für „Zelle anhaltend“
Verlängern die Lebenserwartung oft nur um einige Monate
Resistenzbildung gegen Medikamente
Meist Kombinationstherapie erforderlich
Remission und Wiederauftreten von Tumoren
Wenige Mittel mit echten Heilungschancen
Bildung von Metastasen
Meist nur operative Therapie und Strahlentherapie kurativ
Eine frühzeitige Diagnose ist das Wichtigste im Kampf gegen
den Krebs
7.1. Leukämie







Erkrankung des blutbildenden Systems: vermehrte Bildung von
Leukozyten im Knochenmark
Ursache: genetische Veränderung in einer Vorläuferzelle
myeloische Leukämie: betrifft Myelopoese (Bildung Granulozyten und
Monozyten)
lymphatische Leukämie: betrifft lymphatische Zellen
durch Behandlung mit Zytostatika ist eine starke Verminderung
(Teilremission) oder Beseitigung der pathologischen Zellpopulation
(komplette Remission) möglich
70-80% der kindlichen ALL heilbar, bei Erwachsenen schlechtere
Prognose
medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten sind weitaus besser als bei
anderen Krebsarten
7.1.
Leukämie
Beispiel: AML
1. Induktionstherapie:
−
Ziel ist Remission (Beseitigung der pathologischen
Zellpopulation im Knochenmark)
−
mehrtägige Therapieblöcke, die mehrfach (zwei bis drei Mal)
wiederholt werden
−
„Isolation“: Leukozytenzahl so niedrig, dass jeder Infekt unter
Umständen tödlich sein kann
−
Wichtige Medikamente sind Cytarabin (abnormes Cytosin) und
Idarubicin (Interkalantium)
2. Konsolidierungstherapie: hochdosiertes Cytarabin
3. Erhaltungstherapie mit
−
All-trans Retinol (Ausreifung der leukämischen Zellen _ keine
mitotische Aktivität)
−
6-Mercaptopurin (abnorme Purinbase)
−
Methotrexat (Folsäure-Antagonist)
7.2. Lymphome





Tumor des Lymphgewebes
entstehen durch monoklonale Neoplasie von B- oder T-Zellen
betrifft Lymphknoten, Mandeln, Milz, Knochenmark
Therapie mit Zytostatika und Bestrahlung: vergleichsweise gut
behandelbar, teilweise heilbar
Beispiel: Behandlung eines Hodgkin-Lymphoms nach dem ABVDProtokoll:

Adriamycin
25 mg/m_
i.v. Tag 1 + 15
Interkalantium

Bleomycin
10 mg/m_
i.v. Tag 1 + 15
Interkalantium

Vinblastin
6 mg/m_
i.v. Tag 1 + 15
Hemmer
Tubulin-Polymerisations

Dacarbazin
375 mg/m_
i.v. Tag 1 + 15
Alkylantium
(mg/m_ = Menge/Körperoberfläche/Tag, insgesamt 4 Doppelzyklen)
Danke für eure Aufmerksamkeit
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