ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES
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BEL 16H31 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Cytarabine Hospira Onco-Tain 1000 mg/10 ml, Infusionslösung Cytarabine Hospira Onco-Tain 2000 mg/20 ml, Infusionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Durchstechflasche enthält 1000 mg oder 2000 mg Cytarabin Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Infusionslösung. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Akute Leukämien bei Erwachsenen und Kindern, Non-Hodgkin-Lymphome (im Rahmen der hierbei erforderlichen Polychemotherapie). 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Die Verabreichung von Cytarabin muss im Krankenhausbereich erfolgen, um die unerlässlichen klinischen und Labor-Kontrollen zu gewährleisten.. a. Remissionsinduktion: 100–200 mg/m2/Tag in Form einer schnellen, auf 2 Gaben aufgeteilten Injektion, oder 100 mg/m2/Tag als i.v. Infusion. Die Dauer der Behandlung ist abhängig von den klinischen und morphologischen Befunden (Knochenmark). Als therapielimitierend ist das Auftreten einer Knochenmarkhypoplasie anzusehen. Vor einem erneuten Therapiezyklus sollte eine Erholungspause von mindestens 15 Tagen eingehalten werden, um die Regeneration des Knochenmarks zu ermöglichen. Konsolidierungszyklen werden häufig mit verminderter Behandlungsdauer verabreicht. Remissionsinduktion bei therapierefraktären Leukämien: 2–3 g/m2 als 1- bis 3-stündige Infusion alle 12 Stunden über 4–6 Tage. BEL 16H31 b. Remissionserhaltung: 75–100 mg/m2/Tag, einmal monatlich über 5 Tage oder einmal wöchentlich. c. ZNS: 10–30 mg/m2 intrathekal, 3-mal wöchentlich. d. Non-Hodgkin-Lymphome: Diese werden in der Regel mit Polychemotherapie behandelt. Cytarabin kann i.v., i.m., s.c., intrathekal und auch als Dauerinfusion angewendet werden. Die Infusionslösung ist mit NaCl 0,9% oder Glucose 5% Lösung zuzubereiten. Cytarabin kann mithilfe einer Infusionspumpe direkt verabreicht werden. Die Anwendung als i.m. oder s.c. Injektion ist im Allgemeinen der Erhaltungstherapie vorbehalten. Eine intrakutane Injektion ist wegen der Gefahr der Ödembildung zu vermeiden Die Durchstechflaschen sind ausschließlich für den Einmalgebrauch vorgesehen. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie nicht maligner Ätiologie (z. B. Knochenmarkaplasie); es sein denn, der Arzt ist der Meinung, dass eine Solche Behandlung die hoffnungsvollere Alternative für den Patienten darstellt. Degenerative und toxische Enzephalopathien, vor allem nach Anwendung von Methotrexat oder nach einer Behandlung mit ionisierenden Strahlen. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Allgemein: Cytarabin darf nur durch Ärzte angewendet werden, die Erfahrung in der Krebsbehandlung haben. Für eine Induktionstherapie wird empfohlen, die Patienten in einer Einrichtung zu behandeln, die über ein Labor und die notwendige Infrastruktur verfügt, um die Toleranz des Arzneimittels zu kontrollieren und um die Patienten bei Toxizitätserscheinungen zu schützen und zu behandeln. Die schwersten Nebenwirkungen von Cytarabin sind Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie. Weniger schwerwiegende Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Bauchschmerzen, Mundgeschwüre und Leberfunktionsstörungen. Bevor eine Behandlung mit Cytarabin empfohlen wird, muss der Arzt die möglichen Vorteile für den Patienten gegen die bekannte toxische Wirkung davon abwägen. Vor dieser Abwägung oder dem Beginn der Behandlung muss der Arzt die unten stehende Tabelle zur Kenntnis nehmen. BEL 16H31 Erkrankungen des Blutes: Cytarabin verursacht eine starke Knochenmarkdepression, deren Schwere von der Dosis des Arzneimittels und vom Verabreichungsschema abhängt. Bei Patienten mit vorbestehender arzneimittelgebundener Knochenmarkdepression muss die Behandlung mit Vorsicht eingeleitet werden. Bei Patienten, die dieses Arzneimittel erhalten, ist eine engmaschige medizinische Kontrolle erforderlich und müssen während der Induktionstherapie täglich die Leukozyten- und Thrombozytenzahlen bestimmt werden. Nach Verschwinden der Blasten aus dem peripheren Blut muss das Knochenmark häufig untersucht werden. Die Behandlung wird am besten unterbrochen oder geändert, wenn die arzneimittelgebundene Knochenmarkdepression die Thrombozyten auf weniger als 50.000 gesenkt hat oder die polymorphkernigen Granulozyten unter 1.000/mm³ liegen. Die Thrombozytenzahl im peripheren Blut kann nach Absetzen des Arzneimittels weiter sinken und die niedrigsten Werte nach arzneimittelfreien Pausen von 12 bis 24 Tagen erreichen. Wenn die Wiederaufnahme der Behandlung angezeigt ist, darf diese erst wieder begonnen werden, wenn während aufeinanderfolgender Knochenmarkuntersuchungen deutliche Zeichen einer Regeneration des Knochenmarks festgestellt werden. Die Einrichtung muss über die notwendige Ausrüstung für die Behandlung der möglicherweise tödlichen Komplikationen einer Knochenmarkdepression verfügen (Infektion infolge einer Granulozytopenie und anderer Störungen des Abwehrmechanismus, und Hämorrhagie infolge einer Thrombozytopenie). Ein Abwarten der völligen hämatologischen Normalisierung bis zur Wiederaufnahme der Therapie kann zu einer unkontrollierbaren Krankheitsprogression führen. Während der Behandlung mit Cytarabin traten anaphylaktische Reaktionen auf. Anaphylaxie, die zu akutem Herz- und Atemstillstand führte und bei der Reanimation notwendig war, wurde gemeldet. Dies war unmittelbar nach intravenöser Verabreichung von Cytarabin der Fall. Schemata mit hohen Dosen: Nach Verabreichung hoher Dosen Cytarabin (2-3 mg/m²) wurde schwere und gelegentlich letale Toxizität für das ZNS, den Magen-Darm-Trakt und die Atemwege festgestellt. Diese toxischen Reaktionen unterscheiden sich von jenen, die bei Behandlungen mit den üblichen Dosen festgestellt werden, und umfassen folgende Symptome: − Corneale und konjunktivale Toxizität worunter reversible Läsionen der Cornea, hämorrhagische Konjunktivitis, die durch eine prophylaktische lokale Behandlung mit Kortikosteroid-Augentropfen vermieden oder vermindert werden können. − Meist reversible zerebrale und zerebellare Dysfunktion mit unter anderem Persönlichkeitsveränderungen, Lethargie, Schläfrigkeit, Konvulsionen und Koma. − Schwere intestinale Ulzerationen, darunter Pneumatosis cystoides intestini, die zu Peritonitis führen. − Sepsis und Leberabszess. − Lungenödem. − Leberschädigung mit Hyperbilirubinämie. − Darmnekrose und nekrotisierende Kolitis. Eine schwere und gelegentlich letale Lungentoxizität, ADRS („adult respiratory distress syndrome“) und ein Lungenödem wurden nach Applikationsschemata mit hohen Dosen Cytarabin beobachtet. Bei der Behandlung eines Leukämierezidivs wurde nach Verabreichung einer experimentellen hohen Dosis Cytarabin ein ADRS („adult respiratory distress syndrome“) mit einer schnellen Progression zum Lungenödem und einer in der Röntgenuntersuchung nachweisbaren Kardiomegalie gemeldet. BEL 16H31 Bei Patienten, die mit einer experimentellen hohen Dosis Cytarabin und Cyclophosphamid bei Knochenmarktransplantation behandelt wurden, wurde eine Verschlimmerung einer Kardiomyopathie mit tödlichem Ausgang gemeldet. Das Schema kann dabei eine Rolle spielen. Nach Konsolidierung mit hohen Dosen Cytarabin, Daunorubicin und Asparaginase entwickelten erwachsene Patienten mit akuter Non-Lymphoblastenleukämie eine periphere, motorische und sensorielle Polyneuropathie. Daher müssen Anzeichen einer Neuropathie bei Patienten, die mit hohen Dosen Cytarabin behandelt werden, aufgespürt werden. Eine Dosisänderung ist manchmal notwendig, um diese seltene irreversible neurologische Erkrankung zu vermeiden. Bei hoher Dosierung, und bei Patienten die eine Kombinationsbehandlung erhalten die ZNStoxisch ist wie beispielsweise Strahlentherapie, oder bei Patienten die sich einer früheren Behandlung des ZNS unterzogen aben, z.B. intrathekaler Chemotherapie. Eine gleichzeitige Granulozytentransfusion sollte vermieden werden, da von schwerer Ateminsuffizienz berichtet wurde. Schwerer Hautausschlag mit darauf folgendem Abschuppen wurde selten gemeldet. Vollständige Alopezie wird bei Behandlung mit hohen Dosen häufiger festgestellt, als während einer normalen Behandlung mit Cytarabin. Toxizität von Benzylalkohol Bei der Verabreichung hoher Dosen dürfen keine Lösungsmittel mit Benzylalkohol angewendet werden. Benzylalkohol wurde mit dem letalen „gasping syndrome“ bei Frühgeborenen in Zusammenhang gebracht. Bei intrathekaler Anwendung dürfen keine Lösungsmittel mit Benzylalkohol angewendet werden. Viele Ärzte nehmen die Rekonstitution mit Natriumchlorid 0,9 % für Injektionszwecke ohne Konservierungsmittel vor und verbrauchen die Lösung sofort. Bei schneller Verabreichung beträchtlicher intravenöser Dosen wird den Patienten oft übel und kommt es vor, dass sie während mehrerer Stunden nach der Injektion erbrechen. Bei einer Infusion des Arzneimittels sind diese Symptome aber weniger schwer. Schemata mit üblichen Dosen: Bauchschmerzen (Peritonitis) und eine guajakpositive Kolitis, mit einer gleichzeitigen Neutropenie und Thrombozytopenie, wurden bei Patienten berichtet, die mit den üblichen Dosen Cytarabin in Verbindung mit anderen Arzneimitteln behandelt wurden. Eine nicht-operative medizinische Behandlung war bei diesen Patienten genug. Kinder mit akuter myeloischer Leukämie, denen in Verbindung mit verschiedenen anderen Arzneimitteln intrathekal und intravenös übliche Dosen Cytarabin verabreicht wurden, wiesen in einem späteren Stadium eine progressive aufsteigende Lähmung auf. Leber- und/oder Nierenfunktion: Die menschliche Leber nimmt anscheinend einer beträchtlichen Menge der verabreichten Dosis die toxischen Eigenschaften ab. Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz können nach einer Behandlung mit hohen Dosen Cytarabin stärker für eine Toxizität für das ZNS prädestiniert sein. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz muss das Arzneimittel vorsichtig und mit geringeren Dosen angewendet werden. Bei Patienten, die Cytarabin erhalten, müssen Knochenmark, Leber- und Nierenfunktion regelmäßig kontrolliert werden. Tumorlysesyndrom: Wie andere zytotoxische Mittel kann auch Cytarabin durch die schnelle Lyse von neoplastischen Zellen zu Hyperurikämie führen. Der Arzt muss den BEL 16H31 Harnsäuregehalt im Blut genau kontrollieren und bei Bedarf unterstützende und pharmakologische Maßnahmen ergreifen. Akute Pankreatitis wurde bereits bei Patienten beschrieben, die zusammen mit Cytarabin noch andere Arzneimittel erhalten haben. Immunsuppressive Wirkungen/erhöhte Infektionsanfälligkeit: Die Verabreichung lebender oder lebender abgeschwächter Impfstoffe an Patienten, die durch Chemotherapeutika wie Cytarabin immunsupprimiert wurden, kann schwere oder letale Infektionen verursachen. Eine Impfung mit einem Lebendimpfstoff muss bei Patienten, die mit Cytarabin behandelt werden, vermieden werden. Abgetötete und inaktivierte Impfstoffe dürfen verabreicht werden; die Reaktion auf diese Impfstoffe kann jedoch abgeschwächt sein. Während der Zubereitung wurden keine Wirkungen nach Exposition beobachtet. Leichte Augenreizung ist möglich. Wiederholter oder anhaltender Kontakt mit der Haut kann zu Reizung führen. Nach versehentlichem Kontakt muss die betroffene Hautzone reichlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. INTRATHEKALE ANWENDUNG Bei intrathekaler Verabreichung kann Cytarabin systemische Toxizität verursachen und eine sorgfältige Kontrolle des hämopoetischen Systems ist somit angezeigt. Eine Änderung der Anti-Leukämiebehandlung kann notwendig sein. Schwere Toxizität kommt selten vor. Wenn Cytarabin innerhalb einiger Tage sowohl intrathekal als auch intravenös verabreicht wird, besteht ein erhöhtes Risiko auf Rückenmarktoxizität. Bei schwerer lebensbedrohlicher Erkrankung muss die eventuell gleichzeitige Verabreichung von Cytarabin auf intrathekalem und intravenösem Weg dem sachkundigen Urteil des behandelnden Arztes überlassen werden. Die gleichzeitige Anwendung von intravenösem Cytarabin und intrathekalem Methotrexat kann, hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen, das Risiko auf schwerwiegende neurologische Symptome, worunter Kopfschmerzen, Paralyse, Apoplexie-ähnliche Vorfälle und Koma erhöhen. KARZINOGENESE, MUTAGENESE, FERTILITÄTSSTÖRUNGEN Cytarabin verursacht ausgedehnte chromosomale Schädigung einschließlich von Chromatinbrüchen. Auch maligne Transformationen von Nagetierzellen in Kultur wurden beschrieben. Cytarabin erwies sich als karzinogen bei Tieren. Daher muss bei der Ausarbeitung einer Langzeittherapie für Patienten mit einem gleichartigen Effekt Rechnung getragen werden. Cytarabin Hospira darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (vitale Indikation), wenn die Vorteile des Arzneimittels gröβer sind als die möglichen Gefahren für den Fetus (siehe Abschnitt 4.6). Pädiatrische Patienten Die Unbedenklichkeit bei Kindern konnte nicht nachgewiesen werden. 4.5 Wechselwirkungen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige BEL 16H31 In manchen Fällen verstärkt die Kombination von Cytarabin mit anderen antineoplastischen oder myelosuppressiven Arzneimitteln oder Strahlentherapie deren zytotoxische und immunsuppressive Wirkung. Digoxin: Bei Patienten, denen Beta-Acetyldigoxin zusammen mit einer Chemotherapie mit Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison, mit oder ohne Cytarabin oder Procarbazin, verabreicht wurde, wurden umkehrbare Senkungen der Steady-StateDigoxinplasmakonzentrationen und der renalen Glykosidausscheidung festgestellt. Während der Behandlung mit Zytostatika muss der Digoxinspiegel genau kontrolliert werden. Es wurde keine Änderung der Steady-State-Digoxinplasmakonzentration festgestellt. Die Anwendung von Digitoxin kann bei diesen Patienten als Alternative in Erwägung gezogen werden. Gentamicin: In einer In-vitro-Interaktionsstudie mit Gentamicin und Cytarabin zeigte sich ein Cytarabin-gebundener Antagonismus für die Sensibilität von K. pneumoniae-Stämmen. Daher ist es manchmal notwendig, die antibakterielle Behandlung bei Patienten, die mit Cytarabin behandelt werden und bei denen eine Infektion durch K. pneumoniae nicht auf eine Behandlung mit Gentamicin anspricht, zu revidieren. Fluorcytosin: 5-Fluorcytosin sollte nicht zusammen mit Cytarabin verabreicht werden, da unter einer solchen Therapie ein Ausbleiben der therapeutischen Wirksamkeit von 5Fluorcytosin mit klinischen Daten nachgewiesen wurde. Dies kann die Folge einer kompetitiven Inhibition der Aufnahme sein. Immunsuppressiva: Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Cytarabin können Infektionen mit Viren, Bakterien, Pilzen, Parasiten oder saprophytischen Organismen an allen Stellen des Körpers mit der Anwendung von Cytarabin allein oder in Kombination mit anderen immunsuppressiven Wirkstoffen assoziiert sein, nach immunsuppressiven Dosen, welche die zelluläre oder humorale Immunität beeinträchtigen. Diese Infektionen können leicht sein, aber auch schwerwiegend mit gelegentlich tödlichem Ausgang. Methotrexat: Die gleichzeitige Anwendung von intravenösem Cytarabin und intrathekalem Methotrexat kann, hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen, das Risiko auf schwerwiegende neurologische Symptome, worunter Kopfschmerzen, Paralyse, Enzephalopathie, Apoplexie-ähnliche Vorfälle und Koma erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Es liegen keine Studien zur Anwendung von Cytarabin bei schwangeren Frauen vor. Bei einigen Tiersorten wurde mit Cytarabin eine teratogene Wirkung nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können, darf dieses Produkt nur verabreicht werden, nachdem die Vor- und Nachteile davon für Mutter und Kind sorgfältig abgewogen wurden. Bei fruchtbaren Frauen muss von einer Schwangerschaft abgeraten werden. Männer und Frauen müssen während und bis zu 6 Monate nach der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Mütter, die während der Schwangerschaft Cytarabin (allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln) erhielten, haben normale Kinder zur Welt gebracht. Einige dieser Kinder wurden zu früh geboren oder hatten ein niedriges Geburtsgewicht. Einige normale Kinder wurden nach der Exposition während eines Zeitraums von 6 Wochen bis zu 7 Jahren überwacht und wiesen keine weiteren Anomalien auf. BEL 16H31 Ein offensichtlich normales Kind starb 90 Tage nach der Geburt infolge einer Gastroenteritis. Es wurden Fälle kongenitaler Abweichungen berichtet, insbesondere wenn der Fetus der systemischen Cytarabintherapie während des ersten Trimesters ausgesetzt worden war. Sie umfassten Defekte, distal an den unteren und oberen Gliedmaßen, und Missbildungen der Extremitäten und der Ohren. Fälle von Panzytopenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, Elektrolytstörungen, vorübergehender Eosinophilie, erhöhten IgM-Spiegeln und Hyperpyrexie, Sepsis und Tod wurden während der neonatalen Periode bei Kindern berichtet, auf die Cytarabin in utero eingewirkt hatte. Einige dieser Kinder waren auch Frühgeborene. Therapeutische Aborte wurden bei mit Cytarabin behandelten schwangeren Frauen durchgeführt. Normale Feten wurden gemeldet, während ein anderer Bericht eine vergrößerte Milz und eine chromosomale Abweichung (Trisomie-C) im Choriongewebe umfasste. Während des ersten Trimenons der Schwangerschaft können bei Anwendung von Cytarabin fetale Missbildungen auftreten. Daher muss jede Patientin, die schwanger ist oder während der Behandlung mit Cytarabin schwanger werden könnte, vor dem möglichen Risiko für den Fetus gewarnt werden. Ferner muss mit ihr besprochen werden, ob die Fortsetzung der Schwangerschaft wünschenswert ist. Wenn die Therapie während des zweiten oder dritten Trimesters der Schwangerschaft gestartet wird, ist das Risiko bedeutend geringer. Obwohl Patientinnen, die während der drei Schwangerschaftsperioden behandelt wurden, normale Kinder geboren haben, müssen solche Kinder engmaschig überwacht werden. Stillzeit Es steht nicht fest, ob dieses Arzneimittel in die Milch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und Cytarabin bei Säuglingen schwere Nebenwirkungen verursachen kann, muss entschieden werden, entweder abzustillen oder die Behandlung abzusetzen, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter berücksichtigt werden muss. Fertilität Es wurden keine Fertilitätsstudien zur Reproduktionstoxizität von Cytarabin durchgeführt. Gonadensuppression, die zu Amenorrhoe oder Azoospermie führt, kann bei Patienten während der Cytarabin-Therapie auftreten, besonders in Kombination mit alkylierenden Wirkstoffen. Im Allgemeinen scheinen diese Effekte abhängig von Dosis und Dauer der Therapie zu sein und können sich als irreversibel erweisen. Wenn man das mutagene Potenzial von Cytarabin in Betracht zieht, das chromosomale Schäden in den menschlichen Samenzellen auslösen kann, muss Männern, die sich einer Behandlung mit Cytarabin unterziehen, sowie ihren Partnerinnen angeraten werden, eine zuverlässige Empfängnisverhütung anzuwenden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Cytarabin hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Trotzdem kann eine Chemotherapie bei einigen Patienten allgemein die Verkehrsfähigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinflussen. Diese Patienten sollten daher auf diese Möglichkeit aufmerksam gemacht werden und, falls eine Einschränkung dieser Fähigkeiten bemerkt werden, diese Tätigkeiten vermeiden. 4.8 Nebenwirkungen BEL 16H31 ÜBLICHE NEBENWIRKUNGEN (siehe auch Abschnitt 4.4) Folgende Nebenwirkungen wurden in Verbindung mit einer Cytarabin-Therapie berichtet: Die Häufigkeitsangaben entsprechen folgender Konvention: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100, <1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000, <1/100), Selten (≥ 1/10.000, <1/1.000), Sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Die Nebenwirkungen von Cytarabin sind dosisabhängig. Am häufigsten treten Nebenwirkungen am Gastrointestinaltrakt auf. Cytarabin ist myelotoxisch und verursacht hämatologische Nebenwirkungen. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Da Cytarabin das Knochenmark unterdrückt, kann dessen Verabreichung zu Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie, febrile Neutropenie, Megaloblastose und einer Senkung der Anzahl der Retikulozyten führen. Die Schwere dieser Nebenwirkungen ist dosisund schemagebunden. Zelluläre Veränderungen in der Morphologie des Knochenmarks und den peripheren Abstrichen können vorkommen. Nach konstanten Infusionen oder akuten Injektionen von 50 mg/m² bis 600 mg/m² über 5 Tage folgt die Unterdrückung der weißen Blutkörperchen einem biphasischen Verlauf. Ungeachtet des anfänglichen Gehalts, des Dosierungsniveaus oder -schemas tritt während der ersten 24 Stunden eine anfängliche Senkung mit einem Nadir vom 7. bis zum 9. Tag ein. Darauf folgt ein kurzer Anstieg mit einem Höhepunkt rund um den 12. Tag. Zwischen dem 15. und dem 24. Tag wird ein zweiter und noch niedrigerer Tiefpunkt beobachtet. Während der darauffolgenden 10 Tage gibt es einen schnellen Anstieg bis über den ursprünglichen Ausgangswert. Die Thrombozytendepression ist am 5. Tag wahrnehmbar, die stärkste Depression tritt zwischen dem 12. und dem 15. Tag auf. Darauf folgt in den darauffolgenden 10 Tagen ein schneller Anstieg bis über den ursprünglichen Ausgangswert. Infektionen und parasitäre Erkrankungen Virale, bakterielle, parasitäre, Schimmelpilz- und Saprophyteninfektionen an gleich welcher Stelle am Körper können verbunden sein mit der Anwendung von Cytarabin, allein oder in Kombination mit anderen Pharmaka mit immunsuppressiven Eigenschaften, nach der Verabreichung von immunsuppressiven Dosen, die die zelluläre oder humorale Immunität beeinflussen. Diese Infektionen können leicht sein, aber auch schwer und in einigen Fällen letal. Cytarabin-Syndrom Ein Cytarabin-Syndrom (immunallergischer Effekt) wurde durch Castleberry beschrieben. Es wird durch Fieber, Myalgie, Knochenschmerzen, gelegentlich Thorakodynie, Exantheme, makulopapulösen Ausschlag, Konjunktivitis und Übelkeit gekennzeichnet. Dieses Syndrom tritt meist 6 bis 12 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels auf. Kortikosteroide haben sich bei der Behandlung oder Prävention dieses Syndroms als wirksam erwiesen. Wenn man denkt, dass die Symptome des Syndroms behandelt werden können, sollte die die Anwendung von Kortikosteroiden in Erwägung gezogen werden. Wenn sie wirksam sind, kann die Therapie mit Cytarabin fortgesetzt werden. Weitere Nebenwirkungen sind: Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Gelegentlich: Pneumonie, Sepsis (Immunsuppression) BEL 16H31 Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Häufig: Anämie, Megaloblastose, Leukopenie, Thrombozytopenie Erkrankungen des Immunsystems: Nicht bekannt: Anaphylaxie, allergisches Ödem Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Häufig: Anorexie, Hyperurikämie Erkrankungen des Nervensystems: Häufig: Bei hohen Dosen zerebellare und zerebrale Beeinträchtigung mit Eintrübung des Bewusstseinszustands, Dysarthrie, Nystagmus Gelegentlich: Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Paraplegie bei intrathekaler Verabreichung Nicht bekannt: Neurale Toxizität, Neuritis, Schwindel Augenerkrankungen: Häufig: Reversible hämorrhagische Konjunktivitis (Photophobie, Brennen, Sehstörungen, vermehrte Tränenbildung), Keratitis Nicht bekannt: Konjunktivitis (eventuell zusammen mit Ausschlag) Herzerkrankungen: Gelegentlich: Perikarditis Sehr selten: Arrhythmie Gefäßerkrankungen: Nicht bekannt: Thrombophlebitis Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Gelegentlich: Dyspnoe, Halsschmerzen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Häufig: Dysphagie, abdominale Schmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, orale/anale Entzündung oder Ulzeration Gelegentlich: Ösophagitis, Ösophagusulzeration, Pneumatosis cystoides intestini, nekrotisierende Kolitis, Peritonitis Nicht bekannt: Pankreatitis Leber- und Gallenerkrankungen: Häufig: Reversible Nebenwirkungen auf die Leber mit erhöhten Leberenzymwerten Nicht bekannt: Leberfunktionsstörung, Gelbsucht Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Häufig: Reversible Nebenwirkungen der Haut, wie z. B. Erythem, Epidermolysis bullosa, Urtikaria, Vaskulitis, Alopezie Gelegentlich: Lentigo, Hautulzeration, Pruritus, Brennen der Handflächen und Fußsohlen Sehr selten: Neutrophile ekkrine Hidradenitis Nicht bekannt: Sommersprossenbildung, Hautausschlag Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Gelegentlich: Myalgie, Arthralgie Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Häufig: Niereninsuffizienz, Harnretention BEL 16H31 Nicht bekannt: Nierendysfunktion Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Häufig: Fieber, Thrombophlebitis an der Injektionsstelle Gelegentlich: Zellulitis an der Injektionsstelle Nicht bekannt: Thoracodynie, Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen und Entzündungen an der subkutanen Injektionsstelle) SCHEMATA MIT HOHEN DOSEN (siehe auch Abschnitt 4.4) Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Sepsis, Leberabszess Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Als profunde Panzytopenie, die 15–25 Tage andauern kann, neben einer schwerwiegenderen Knochenmarkaplasie als bei konventionellen Dosen. Erkrankungen des Nervensystems: Nach der Behandlung mit hohen Cytarabindosen treten bei 8 bis 37 % der behandelten Patienten Symptome einer zerebralen oder zerebellaren Beeinträchtigung auf wie Persönlichkeitsveränderungen, Lethargie, verminderte Aufmerksamkeit, Dysarthrie, Ataxie, Tremor, Nystagmus, Kopfschmerz, Verwirrung, Somnolenz, Schwindel, Koma und Konvulsionen. Bei hochdosierter Therapie wurden auch periphere motorische und sensorische Polyneuropathie berichtet. Bei älteren Patienten (>55 Jahre) kann die Inzidenz noch höher sein. Andere prädisponierende Faktoren sind Leber- und Nierenfunktionsstörungen, vorausgegangene Behandlungen des ZNS (z. B. Strahlentherapie) und Alkoholmissbrauch. ZNS-Störungen sind in den meisten Fällen reversibel. Das Risiko einer ZNS-Toxizität ist erhöht, wenn die Cytarabintherapie (bei hochdosierter intravenöser Gabe) in Kombination mit einer anderen ZNS-toxischen Therapie verabreicht wird, z. B. Strahlentherapie oder zytotoxische Agentien in hoher Dosierung. Augenerkrankungen: Corneale Toxizität, hämorrhagische Konjunktivitis und reversible Läsionen der Hornhaut sind beschrieben. Diese Phänomene können durch Corticosteroid-haltige Augentropfen verhindert oder reduziert werden. Herzerkrankungen: letale Kardiomyopathie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Es kann zu klinischen Anzeichen wie bei Lungenödem/Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS) kommen, vor allem bei einer hochdosierten Therapie. Die Reaktion wird wahrscheinlich durch eine Verletzung der alveolären Kapillaren verursacht. Eine Einschätzung der Häufigkeit (die in verschiedenen Publikationen mit 10 bis 26 % angegeben wird) ist schwierig, da es sich bei den Patienten meist um Rückfallpatienten handelt, wo anderen Faktoren ebenfalls eine Rolle bei der Reaktion spielen könnten Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: BEL 16H31 Besonders bei der Behandlung mit hohen Cytarabindosen können zusätzlich zu den häufig vorkommenden Symptomen verstärkt schwerwiegende Reaktionen auftreten. Über Darmperforation oder Nekrosen mit Ileus, nekrotisierende Kolitis, Darmulzera (worunter Pneumatosis cystoides intestinalis die zu Peritonitis führt) wurde berichtet. Pankreatitis wurde auch beobachtet nach hochdosierter Behandlung. Leber- und Gallenerkrankungen: Leberschädigung mit Verstärkung einer Hyperbilirubinämie, Hepatomegalie, Budd-ChiariSyndrom (Verschluss der Lebervenen) wurden nach hochdosierter Behandlung beobachtet. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Hautausschlag mit Abschuppen, Alopezie Skelettmuskulatur-, und Bindegewebserkrankungen: Nach Behandlung mit Cytarabin wurde Rhabdomyolyse beobachtet. Erkrankungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust: Amenorrhö und Azoospermie Weitere: Die gastrointestinalen Nebenwirkungen sind geringer wenn Cytarabin in Form einer Infusion verabreicht wird. Eine diffuse interstitielle Pneumonie ohne deutlichen Hinweis auf einen Zusammenhang mit Cytarabin wurde bei Patienten festgestellt, die mit mittleren experimentellen Dosen Cytarabin (1 g/m²), eventuell in Kombination mit anderen Chemotherapeutika (Amsacrin, Daunorubicin, Etoposid) behandelt wurden. Bei der Behandlung eines Leukämierezidivs wurde nach der experimentellen Verabreichung von hohen Dosen Cytarabin ein ADRS („adult respiratory distress syndrome“) mit einer schnellen Progression zum Lungenödem und einer in der Röntgenuntersuchung nachweisbaren Kardiomegalie gemeldet. Ein tödlicher Ausgang wurde berichtet. INTRATHEKALE ANWENDUNG Die häufigsten gemeldeten Reaktionen nach intrathekaler Verabreichung sind Übelkeit, Erbrechen und Fieber. Diese Reaktionen sind nicht sehr schwer und verschwinden spontan. In einer Studie wurde Paraplegie gemeldet. Es wurde nekrotisierende Leukenzephalopathie mit und ohne Konvulsionen festgestellt. In einigen Fällen hatten diese Patienten auch intrathekal Methotrexat und/oder Hydrocortison erhalten und eine Bestrahlung des Zentralnervensystems absolviert. In einer bestimmten Studie wurde nur Neurotoxizität erwähnt. Bei zwei Patienten in Remission, deren Behandlung eine kombinierte systemische Chemotherapie, prophylaktische Bestrahlung des Zentralnervensystems und intrathekales Cytarabin umfasste, wurde Blindheit festgestellt. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über Föderalagentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte, Abteilung Vigilanz, EUROSTATION II, Victor Hortaplein, 40/40, B1060 BRUSSEL, Website: www.fagg-afmps.be, E-Mail: [email protected] anzuzeigen. 4.9 Überdosierung BEL 16H31 Ein spezifisches Antidot gegen Cytarabin steht bei Überdosierungen nicht zur Verfügung. Abbruch der Therapie mit anschließender Behandlung der resultierenden Knochenmarkdepression, einschließlich Vollblut- oder Thrombozytentransfusion, und gegebenenfalls Antibiotikagabe wird empfohlen. Nach Gabe von 12 einstündigen i.v.-Infusionen von je 4,5 g/m 2 in Abständen von 12 Stunden traten inakzeptable und irreversible ZNS-toxische Wirkungen mit teilweise letalem Ausgang auf. Cytarabin kann durch Hämodialyse eliminiert werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01 BC01 Cytarabin ist ein antineoplastisches Arzneimittel aus der Gruppe der Antimetabolite (Antagonisten von Pyrimidin- oder Purinbasen). Cytarabin hemmt die DNA-Synthese, hat aber nur wenig Einfluss auf die Synthese von RNA und Proteinen. Daneben besteht auch eine immunsuppressive Wirkung, die dosisabhängig die humorale und/oder die Gewebeantwort betreffen kann. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die Plasmahalbwertszeit beträgt ca. 2 Stunden. Eine Diffusion in den Liquor findet nur sehr begrenzt statt. Cytarabin wird in Blut und Geweben rasch metabolisiert: etwa 85% der applizierten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden, 77% in Form von Metaboliten und 8% als nicht metabolisiertes Cytarabin. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Nicht zutreffend. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Cytarabine Hospira Onco-Tain 1000 mg/10 ml Natriumhydroxid – Salzsäure – Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml Cytarabine Hospira Onco-Tain 2000 mg/20 ml Natriumhydroxid – Salzsäure – Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml 6.2 Inkompatibilitäten BEL 16H31 Cytarabine erwies sich als physikalisch inkompatibel mit Heparin, Insulin, Methotrexat, 5-Fluoruracil, Nafcillin, Oxacillin, Penicillin G und Hydrocortison-Natriumsuccinat. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 18 Monate. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Aufbewahren bei Raumtemperatur (15-25°C), um den Inhalt vor licht zu schützen. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Sollte sich infolge einer versehentlichen Einwirkung von Temperaturen unter 15 °C während des Transports oder der Lagerung ein Niederschlag gebildet haben, kann dieser wieder aufgelöst werden, indem das Produkt langsam auf 55 °C erwärmt für maximal 30 Minuten und währenddessen adäquat geschüttelt wird. Produkt vor Gebrauch abkühlen lassen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Cytarabine Hospira Onco-Tain 1000 mg/10 ml 1 Durchstechflasche mit 10 ml Inhalt zur Herstellung einer Infusionslösung mit 1 g Cytarabin. Cytarabine Hospira Onco-Tain 2000 mg/20 ml 1 Durchstechflasche mit 20 ml Inhalt zur Herstellung einer Infusionslösung mit 2 g Cytarabin. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. 7. INHABER DER ZULASSUNG Hospira Benelux BVBA Noorderplaats 9 2000 Antwerpen 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) Cytarabine Hospira Onco-Tain 1000 mg/10 ml Cytarabine Hospira Onco-Tain 2000 mg/20 ml Verschreibungspflichtig. BE 189165 BE 189174 BEL 16H31 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 08/09/1997 10. STAND DER INFORMATION 07/2016 Genehmigungsdatum: 11/2016 BEL 16H31
