Anhang I Verzeichnis der Bezeichnungen, Darreichungsform

Anhang I
Verzeichnis der Bezeichnungen, Darreichungsform, Stärken, Art der
Anwendung der Arzneimittel,
der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen in den
Mitgliedstaaten
1
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung
für das Inverkehrbringen
Phantasiebezeichnung
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Österreich
MERCK Gesellschaft mbH
Zimbagasse 5
1147 Wien
Austria
Dancor 10 mg Tabletten
10 mg
Tablette
Zum Einnehmen
Österreich
MERCK Gesellschaft mbH
Zimbagasse 5
1147 Wien
Austria
Dancor 20 mg –
Tabletten
20 mg
Tablette
Zum Einnehmen
Dänemark
Sanofi-Aventis Denmark A/S
Slotsmarken 13
DK-2970 Hørsholm
Denmark
ANGICOR
10 mg
Tablette
Zum Einnehmen
Dänemark
Sanofi-Aventis Denmark A/S
Slotsmarken 13
DK-2970 Hørsholm
Denmark
ANGICOR
20 mg
Tablette
Zum Einnehmen
Frankreich
Sanofi-Aventis France
1-13 boulevard Romain Rolland
75014 Paris
France
IKOREL
10 mg
Tablette mit Bruchkerbe
Zum Einnehmen
Frankreich
Sanofi-Aventis France
1-13 boulevard Romain Rolland
75014 Paris
France
IKOREL
20 mg
Tablette
Zum Einnehmen
Frankreich
Sanofi-Aventis France
1-13 boulevard Romain Rolland
75014 Paris
France
NICORANDIL ZENTIVA
10 mg
Tablette mit Bruchkerbe
Zum Einnehmen
2
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung
für das Inverkehrbringen
Phantasiebezeichnung
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Frankreich
Sanofi-Aventis France
1-13 boulevard Romain Rolland
75014 Paris
France
NICORANDIL ZENTIVA
20 mg
Tablette
Zum Einnehmen
Frankreich
Merck Santé
37,Rue Saint-Romain
69379 Lyon Cedex 08
France
Adancor
10 mg
Tablette mit Bruchkerbe
Zum Einnehmen
Frankreich
Merck Santé
37,Rue Saint-Romain
69379 Lyon Cedex 08
France
Adancor
20 mg
Tablette
Zum Einnehmen
Irland
Sanofi-Aventis Ireland L Ltd.,
T/A SANOFI
Citywest Business Campus
Dublin 24
Ireland
IKOREL
10 mg
Tablette
Zum Einnehmen
Irland
Sanofi-Aventis Ireland L Ltd.,
T/A SANOFI
Citywest Business Campus
Dublin 24
Ireland
IKOREL
20 mg
Tablette
Zum Einnehmen
Niederlande
Sanofi-Aventis Netherlands B.V.
Kampenringweg 45 D-E Gouda
Netherlands
IKOREL 10mg
10 mg
Tablette
Zum Einnehmen
3
Mitgliedstaat
EU/EWR
Inhaber der Genehmigung
für das Inverkehrbringen
Phantasiebezeichnung
Stärke
Darreichungsform
Art der Anwendung
Portugal
Merck, S.A.
Edifício DUO Miraflores
Alameda Fernão Lopes, nº 12 4º B,
1495-190 Algés
Portugal
Dancor
10 mg
Tablette
Zum Einnehmen
Portugal
Merck, S.A.
Edifício DUO Miraflores
Alameda Fernão Lopes, nº 12 4º B,
1495-190 Algés
Portugal
Dancor
20 mg
Tablette
Zum Einnehmen
Vereinigtes
Königreich
Aventis Pharma Limited
One Onslow Street
Guildford
Surrey
GU1 4YS
UK
IKOREL
10 mg
Tablette
Zum Einnehmen
Vereinigtes
Königreich
Aventis Pharma Limited
One Onslow Street
Guildford
Surrey
GU1 4YS
UK
IKOREL
20 mg
Tablette
Zum Einnehmen
4
Anhang II
Wissenschaftliche Schlussfolgerungen und Begründung für die Änderung der
Bedingungen für die Genehmigung für das Inverkehrbringen
5
Wissenschaftliche Schlussfolgerungen
Gesamtzusammenfassung der wissenschaftlichen Beurteilung von Ikorel und zugehörigen
Bezeichnungen sowie Dancor und zugehörigen Bezeichnungen (siehe Anhang I)
Nicorandil ist ein vasodilatatorischer Wirkstoff zur Behandlung von Angina pectoris. Nicorandil besitzt zwei
Wirkmechanismen, die zu einer Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur führen. Eine kaliumkanalöffnende
Wirkung führt zur arteriellen Vasodilatation und vermindert dadurch die Nachlast, während die
Nitratkomponente die venöse Relaxation und eine Senkung der Vorlast fördert. Nicorandil besitzt eine
direkte Wirkung auf die Koronararterien, ohne zu einem Steal-Phänomen zu führen. Insgesamt ergibt
sich eine Verbesserung der Durchblutung in den poststenotischen Bezirken und der Sauerstoffbilanz im
Herzmuskel. Die Arzneimittel Ikorel und Dancor sind in den folgenden EU-Mitgliedstaaten zugelassen und
werden dort in Verkehr gebracht: Dänemark, Frankreich, Irland, die Niederlande, Österreich, Portugal
und das Vereinigte Königreich. Sie sind in der EU auch unter anderen Handelsnamen erhältlich: Adancor,
Angicor und Nicorandil Zentiva. Nicorandil wurde von Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. im Jahr 1975 als
Arzneimittel zur koronaren Vasodilatation hergestellt und entwickelt.
Aufgrund der unterschiedlichen nationalen Entscheidungen der Mitgliedstaaten über die Zulassung von
Ikorel und zugehörigen Bezeichnungen sowie Dancor und zugehörigen Bezeichnungen wurden diese
Produkte in die Liste der Arzneimittel für die Harmonisierung der Zusammenfassung der Merkmale des
Arzneimittels aufgenommen; dies erfolgte auf Aufforderung der Koordinierungsgruppe für das Verfahren
der gegenseitigen Anerkennung und das dezentralisierte Verfahren - Humanarzneimittel (CMDh). Die
Europäische Kommission setzte das Sekretariat der Europäischen Arzneimittel-Agentur/des Ausschusses
für Humanarzneimittel (EMA/CHMP) über eine offizielle Befassung gemäß Artikel 30 der
Richtlinie 2001/83/EG in Kenntnis, um die Abweichungen zwischen den einzelstaatlich genehmigten
Produktinformationen (PI) für die oben genannten Arzneimittel zu beheben und sie so innerhalb der
Europäischen Union zu harmonisieren.
Im Vorfeld der Befassung wurden Treffen zwischen der EMA und den Inhabern der Genehmigung für das
Inverkehrbringen abgehalten. Der CHMP richtete eine Liste von Fragen an die Inhaber der Genehmigung
für das Inverkehrbringen, in der auf die Abschnitte der Zusammenfassung der Merkmale des
Arzneimittels, in denen Abweichungen bestanden, hingewiesen wurde. Mehrere Abschnitte der
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels wurden überprüft und umformuliert. Im Folgenden
sind die Hauptpunkte, die zum Zwecke der Harmonisierung der verschiedenen Abschnitte der
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels erörtert wurden, zusammengefasst.
Abschnitt 4.1 – Anwendungsgebiete
i. Angina pectoris
Nicorandil besitzt zwei Wirkmechanismen; die Aktivierung von ATP-empfindlichen,
einwärtsgleichrichtenden Kaliumkanälen und (ähnlich wie bei Nitroglycerin) eine erhöhte Produktion von
Stickstoffmonoxid. Der Nettoeffekt ist die Senkung der ventrikulären Vor- und Nachlast.
Die Beurteilung der antianginösen Wirksamkeit beruhte im klinischen Programm auf der Messung der
Raten anginöser Anfälle bei Belastungstests. Das objektive Hauptkriterium für die Wirksamkeit war die
Leistungsfähigkeit, die anhand der Zeit bis zum Einsetzen der Angina, der Gesamtdauer des
Belastungstests und der Zeit bis zur Absenkung des ST- Segments um 1 mm erfasst wurden. Es wird
vermutet, dass Nicorandil neben seinen antianginösen Eigenschaften auch kardioprotektive Eigenschaften
besitzt.
6
Mehrere klinische Studien 1,2,3,4 bei Patienten mit Angina pectoris zeigten, dass die Behandlung mit
Nicorandil 10 und 20 mg zweimal täglich die Zeit bis zum Einsetzen von Ischämie während des
Belastungstests und die Gesamtdauer des Belastungstests verlängerte.
Die antiischämische Wirkung von Nicorandil scheint mit jener von Diltiazem, Nifedipin, Nitraten und
Propranolol vergleichbar zu sein.
Die Halbwertzeit von 6 bis 8 Stunden erlaubt eine zweimal tägliche Dosisgabe. Eine tägliche Gesamtdosis
von 10 bis 40 mg war bei Patienten mit chronischer stabiler Angina wirksam.
Insgesamt zeigt Nicorandil im Vergleich zu Placebo eine mäßige Wirksamkeit bei der Verbesserung der
Belastungsfähigkeit und scheint mit anderen antianginösen Therapien vergleichbar zu sein.
Die aktuellen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) zur Behandlung stabiler
Angina pectoris 5 aus dem Jahr 2013 liefern die folgenden Empfehlungen für die Anwendung von
Nicorandil als pharmakologische Therapie zur Verbesserung von Symptomen und/oder zur Reduzierung
von Ischämie bei Patienten mit stabiler Angina:
• Im Falle von Unverträglichkeit oder geringer Wirksamkeit von Betablockern sollte eine
Monotherapie mit einem Kalziumkanal-Blocker (KKB) ausprobiert werden: langwirkendes Nitrat
oder Nicorandil (Klasse I, Evidenzniveau C).
• Wenn eine KKB-Monotherapie oder eine Kombinationstherapie (KKB mit einem Betablocker)
erfolglos bleiben, sollte der KKB durch ein langwirkendes Nitrat oder Nicorandil ersetzt werden. Es
sollte Vorsicht geboten sein, um eine Nitrat-Unverträglichkeit zu vermeiden (Klasse IIb,
Evidenzniveau C).
Unter Berücksichtigung der oben aufgeführten Punkte war der CHMP der Ansicht, dass Nicorandil bei der
Behandlung symptomatischer stabiler Angina als Zweitlinientherapie betrachtet werden sollte. Das
vorgeschlagene Anwendungsgebiet sollte wie folgt umformuliert werden:
<Phantasiebezeichnung> wird angewendet zur symptomatischen Behandlung von erwachsenen
Patienten mit stabiler Angina pectoris, die mit einer antianginösen Erstlinientherapie (wie
Betablocker und/oder Kalzium-Antagonisten) unzureichend eingestellt sind oder Gegenanzeigen
oder eine Unverträglichkeit dagegen aufweisen.
ii. Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit stabiler koronarer Herzerkrankung (KHK)
Die Wirksamkeit von Nicorandil bezüglich des kardiovaskulären Risikos von Patienten mit stabiler Angina
wurde aus der Pivotstudie IONA 6 und der unterstützenden Studie Nishimura 7 (2009) abgeleitet, die eine
zu kleine Anzahl an Patienten einschlossen, um die Wirksamkeit auf die Endpunkte Morbidität und
Mortalität beurteilen zu können. Andere Studien schlossen keine Patienten mit stabiler Angina ein und
sind somit für die Bewertung der Wirksamkeit bei der Behandlung von Angina nicht relevant.
1
2
3
4
5
6
7
Hughes LO, Rose EL, Lahiri A, et al. Comparison of nicorandil and atenolol in stable angina pectoris. Am J Cardiol. 1990; 66(7):679-82.
Meeter K, Kelder JC, Tijssen JG, et al. Efficacy of nicorandil versus propranolol in mild stable angina pectoris of effort: a long-term, double-blind,
randomized study. J Cardiovasc Pharmacol 1992;20(Suppl 3):S59-66.
Guermonprez JL, Blin P, Peterlongo F. A double-blind comparison of the long-term efficacy of a potassium channel opener
and a calcium antagonist in stable angina pectoris. Eur Heart J. 1993;14 Suppl B:30-4.
Ulvenstam G, Diderholm E, Frithz G, et al. Antianginal and anti-ischemic efficacy of nicorandil compared with nifedipine in
patients with angina pectoris and coronary heart disease: a double-blind, randomized, multicenter study. J Cardiovasc
Pharmacol 1992;20(Suppl 3):S67-73.
ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease European Heart Journal (2013) 34, 2949–3003
The IONA Study group: Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in
angina (IONA) randomized trial. Lancet 2002;359: 1269-1275
Nishimura M, Tokoro T, Nishida M, et al. Oral nicorandil to reduce cardiac death after coronary revascularization in
hemodialysis patients: a randomized trial. Am J Kidney Dis. 2009 Aug;54(2):307-17
7
IONA ist die einzige Studie, die einen Nutzen von Nicorandil in Verbindung mit einer antianginösen
Standardtherapie zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit stabiler Angina aufzeigte.
Allerdings ist der primäre Endpunkt schwach, da er das Kriterium „Reduzierung von
Krankenhausaufenthalten“ einbezog, bei dem es sich um ein subjektives Kriterium für die kardiovaskuläre
Prävention bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) und Angina handelt. Darüber hinaus wird
die Kombination der 3 heterogenen Kriterien dieses primären Endpunktes, kardiovaskulärer Tod,
Myokardinfarkt (MI) und Krankenhausaufenthalt, hauptsächlich auf der Reduzierung von
Krankenhausaufenthalten mit geringfügiger Signifikanz (p=0,014) getrieben. Weiterhin erreicht der
sekundäre Endpunkt, die Kombination aus kardiovaskulärem Tod und Myokardinfarkt (MI), keine
statistische Signifikanz und bestätigt somit die Schwäche und Irrelevanz des primären Endpunktes.
Zudem ist diese Studie durch die eingeschlossene Population mit geringer Revaskularisation begrenzt.
Die Studie IONA wurde zu einer Zeit durchgeführt, in der sich die Standardversorgung bei der
Behandlung von Patienten mit KHK von der heutigen bezüglich Revaskularisation, antianginösen
Strategien etc. unterschied, und lässt somit keine Schlussfolgerung in Bezug auf die Prävention
kardiovaskulärer Ereignisse bei KHK-Patienten mit Angina pectoris zu.
Die verfügbaren Daten zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse könnten vor allem durch die positive
Wirkung von Nicorandil auf die Reduzierung von Krankenhausaufenthalten auf eine Senkung des
kardiovaskulären Risikos hinweisen. Allerdings erlauben starke Unsicherheiten in Bezug auf die
vorbeugende Wirkung es nicht, Empfehlungen zu geben und ein solches Anwendungsgebiet zu
unterstützen. Darüber hinaus überwiegen die nach der Markteinführung beobachteten Nebenwirkungen
gegenüber dem geringfügigen Nutzen für die Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit
stabiler Angina. Daher ist der CHMP der Meinung, dass dieses Anwendungsgebiet aufgrund des Mangels
an angemessenen Daten nicht unterstützt ist.
Obgleich die Studie IONA keine angemessene Unterstützung für das Anwendungsgebiet der Prävention
darstellt, liefert die Gesamtheit der Daten, einschließlich IONA, eine gute Unterstützung für das neue
Anwendungsgebiet der symptomatischen Behandlung, das oben vorgeschlagen ist.
Der CHMP war daher der Ansicht, dass das Anwendungsgebiet der kardiovaskulären Prävention nicht
weiter unterstützt wurde.
Abschnitt 4.2 – Dosierung und Art der Anwendung
Die meisten Studien wurden mit 10 mg b.i.d. und danach 20 mg b.i.d. durchgeführt. Daher wurden die
Endpunkte für die Dosierung von 20 mg b.i.d. analysiert.
Eine Studie, die von Meany und Kollegen 8 (1989) unter Beteiligung von 46 Patienten durchgeführt wurde,
verglich Nicorandil 10 mg b.i.d. und 20 mg b.i.d. mit Placebo. In dieser Studie war Nicorandil 10 mg b.i.d.
bei der Verlängerung der Zeit bis zum Einsetzen von Angina pectoris und bei der Verkürzung der Zeit bis
zur Absenkung des ST- Segments um 1 mm so wirksam wie 20 mg b.i.d. Nicorandil 20 mg war bei der
Senkung des systolischen Ruheblutdrucks und der Erhöhung der Gesamtbelastungsleistung wirksamer
(55 % vs. 94 %). In Anbetracht der niedrigen Anzahl an Patienten, die in diese Studie aufgenommen
wurden, war es nicht möglich, eine Schlussfolgerung bezüglich der Wirksamkeit von 10 mg b.i.d. im
Vergleich zu 20 mg b.i.d. zu ziehen.
Allerdings wurde das wichtige festgestellte Risiko für Ulzerationen (von Magen-Darm-Trakt, Haut,
Schleimhaut, Genitalien und Augen) sowie Perforationen, Fisteln und Abszesse anerkannt und seit 1997
überwacht. Anscheinend wurden die meisten Fälle, mit Ausnahme von gastrointestinalen Ulzerationen, für
die höhere Dosis von 20 mg/Tag berichtet. Es besteht ein starker Anstieg für Nebenwirkungen, wie etwa
Ulzerationen des Magen-Darm-Trakts und der Haut sowie gastrointestinale Blutungen, bei 40 mg/Tag.
8
Meany TB, Richardson P, Camm AJ, et al. Exercise capacity after single and twice-daily doses of nicorandil in chronic stable
angina pectoris. Am J Cardiol. 1989;63(21):66J-70J.
8
Die Anzahl an mit Nicorandil behandelten Patienten pro Dosis ist nicht verfügbar; es ist daher nicht
bekannt, ob eine Dosisreduktion eine Reduzierung bei den Ulzerationen ohne Wirksamkeitsverlust
ermöglichen würde.
Abschließend lässt sich sagen, dass die Dosis von 20 mg b.i.d. das Risiko für Ulzerationen anscheinend
erhöht und eine sichere Anwendung zur symptomatischen Behandlung nicht garantiert ist. Da keine der
durchgeführten Studien eine Wirksamkeit von Dosen unter 20 mg b.i.d. zeigt und die Toxizität
dosisabhängig ist und bei 20 mg b.i.d. auftritt, sollte das Anwendungsgebiet folglich aus
Sicherheitsgründen auf eine Zweitlinientherapie beschränkt werden, wie in Abschnitt 4.1 empfohlen.
Das Risiko für Ulzerationen wurde hauptsächlich auf Grundlage von Sicherheitsberichten bestimmt, die im
Zusammenhang mit dem in den Verkehr gebrachten Arzneimittel erhalten wurden. Die Anzahl der
Ereignisse wurde im regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsbericht für Nicorandil (Berichtszeitraum:
1. März 2010 bis 28. Februar 2013) nach den verschiedenen Tagesdosen sortiert aufgeführt.
Im Zusammenhang mit Ulzerationen scheinen eine frühzeitige Diagnose und das Absetzen von Nicorandil
die angemessenste Maßnahme für eine Heilung und schnelle Rückbildung zu sein. Nach aktuellem Wissen
sind eine frühzeitige Diagnose und die Identifizierung der Nicorandil-Behandlung als eine mögliche
Ursache für das Auftreten von Ulzerationen die beste Art und Weise, schwereren Ulzerationen
vorzubeugen und deren vollständige Rückbildung sicherzustellen. Informationen/Schulungen zur
Aufklärung über diese Diagnose sind die beste Maßnahme zur Risikominimierung, die bisher bekannt ist.
Der Schritt einer retrospektiven Beurteilung als Teil des Pharmakovigilanzplans ist eine Voraussetzung für
ein tiefgehendes Verständnis der Faktoren, die zur Entwicklung von Ulzerationen führen.
Darüber hinaus ist eine retrospektive PASS-Studie basierend auf einer Patientenkohorte bereits von den
Inhabern der Genehmigung für das Inverkehrbringen geplant. Die Ziele sind die Quantifizierung der
Raten von Ulzerationen bei mit Nicorandil behandelten Patienten (einschließlich, aber nicht beschränkt
auf Magen-Darm-Trakt, Haut, Augen, Schleimhaut und Anus; an einer oder mehreren Stellen) und darauf
folgende Erosion, Perforation, Blutung, Abszessbildung, Fisteln und verzögerte Wundheilung unter realen
Bedingungen sowie die Feststellung von Untergruppen mit erhöhtem Risiko und anderen Risikofaktoren
sowie eine Beurteilung der Dosis-Zeit-Wirkung.
Die Ergebnisse dieser PASS-Studie werden für Q1 2015 erwartet. In der Zwischenzeit wurde vom CHMP
anerkannt, dass im Zusammenhang mit Ulzerationen eine frühzeitige Diagnose und das Absetzen von
Nicorandil die angemessenste Maßnahme für eine Heilung und schnelle Rückbildung zu sein scheinen.
Gemäß dem im Zuge eines Worksharing-Verfahrens separat beurteilten Risikomanagement-Plan 9 ist
bereits ein Rote-Hand-Brief mit Betonung auf das Risiko von Ulzerationen geplant, der in allen
Mitgliedstaaten verbreitet werden soll. Der CHMP ist der Auffassung, dass der Rote-Hand-Brief auch über
die wichtigsten Änderungen der Produktinformationen im Anschluss an das Ergebnis dieses
Harmonisierungsverfahrens informieren sollte; dies sollte auf nationaler Ebene von jeder zuständigen
Behörden entschieden werden, sofern es als notwendig erachtet wird. Aus Gründen der Einheitlichkeit
sollten die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen einen gemeinsamen Rote-Hand-Brief
erstellen, wenn dies von der nationalen Behörde gefordert wird. Die Inhaber der Genehmigung für das
Inverkehrbringen sollten die Wirkung dieses Rote-Hand-Briefs nach seiner Verbreitung bewerten.
Der CHMP stellte fest, dass die tägliche Dosis bei asiatischen Patienten niedriger als die bei europäischen
Patienten definierte Dosis ist. Das europäische und das asiatische Entwicklungsprogramm wurden
unabhängig voneinander in zwei verschieden Populationen durchgeführt.
Gemäß der aktuellen ICH-Leitlinie in Bezug auf „Ethnische Faktoren bei der Akzeptierbarkeit
ausländischer klinischer Daten“ (”Ethnic factors in the acceptability of foreign clinical data”) von 1998 ist
9
Procedure UK/H/xxx/WS147 due for finalisation at the end of May 2015 the earliest.
9
die Bewertung der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik und deren Vergleichbarkeit in den drei
Hauptgruppen von Ethnien, die für die ICH-Regionen am wichtigsten sind (Asiaten, Schwarze, Kaukasier),
für die Zulassung von Arzneimitteln in den ICH-Regionen von großer Wichtigkeit.
Fünf (5) mg Nicorandil b.i.d. konnten im Vergleich zu Placebo keine objektive Verbesserung bei
Belastungstests zeigen. Die statistisch signifikante Überlegenheit einer Einzeldosis von 5 mg gegenüber
Placebo wurde nicht als relevante Evidenz für die Wirksamkeit nach wiederholten Dosen erachtet, da es
sich einzig um eine akute Gabe handelte und dies nicht das Ziel der Studie war. Dies steht im Gegensatz
zum Dosierungsplan in Japan, wo 5 mg b.i.d. die empfohlene Anfangsdosis ist.
Allerdings zeigte sich, dass die 5-mg-Dosis trotz ihrer Wirkung bei japanischen Patienten, mäßige
hämodynamische Veränderungen induziert. Neben einem möglichen Unterschied beim Ansprechen
zwischen Kaukasiern und Japanern (in Bezug auf das Gewicht) verfügten die meisten Studien, aufgrund
derer die Dosis von 5 mg b.i.d. bestimmt wurde, darüber hinaus über offene, unkontrollierte Prüfpläne.
Weiterhin wurden in japanischen Studien mit doppelblindem, randomisiertem, kontrolliertem Design
höhere Einzeldosen verwendet, d. h. 10 oder 30 mg Nicorandil.
Folglich scheinen die Dosen von 10 und 20 mg b.i.d. den besten Kompromiss zwischen Wirksamkeit und
klinischer Akzeptierbarkeit darzustellen. Diese Dosen wurden daher in allen kontrollierten Hauptstudien
verwendet. Im Allgemeinen kann festgestellt werden, dass die Behandlung mit der niedrigsten wirksamen
Dosis erfolgen sollte.
Daher konnte die tägliche Dosis von 20 mg nicht verallgemeinert werden. Die tägliche Dosis von
asiatischen Patienten kann nicht auf europäische Patienten übertragen werden; dies wurde vom CHMP
anerkannt.
Besondere Patientengruppen
Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK)
Es wird zur Vorbeugung von KHK-Ereignissen keine Dosisempfehlung gegeben und die
Produktinformationen werden entsprechend angepasst. Die Dosisempfehlung zur Vorbeugung von KHKEreignissen bei Patienten mit stabiler Angina pectoris wurde aus der Zusammenfassung der Merkmale
des Arzneimittels gestrichen.
Kinder und Jugendliche
Gemäß der Leitlinie für Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels (vom September 2009)
sollten verfügbare Informationen zu Kindern und Jugendlichen unter Verwendung der
Standardformulierungen in Abschnitt 4.2 zusammengefasst werden. Der folgende Satz wurde in Bezug
auf Kinder und Jugendliche empfohlen:
<Phantasiebezeichnung> wird bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da seine Sicherheit
und Wirksamkeit in dieser Patientengruppe nicht erwiesen ist.
Art der Anwendung
Dieser Abschnitt wurde deutlicher gemacht, indem nun darauf hingewiesen wird, dass die Tabletten erst
kurz vor der Einnahme aus dem Blisterstreifen genommen werden dürfen (mit Kreuzverweisen auf die
Abschnitte 4.4 und 6.4), da sie durch Feuchtigkeit beeinträchtigt werden, und indem erwähnt wird, dass
bei Einnahme mit Nahrung die Wirkung ausbleibt.
Abschnitt 4.3 – Gegenanzeigen
Es bestanden keine großen Diskrepanzen zwischen den bestehenden Wortlauten der verschiedenen
Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels. Allerdings wurden zwei Gegenanzeigen in Bezug
auf das Risiko für akute Lungenödeme und Hypovolämie in diesen Abschnitt aufgenommen.
10
Abschnitt 4.4 – Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Ursprünglich war ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel als Gegenanzeige enthalten. Allerdings
beruhte dies auf begrenzter Evidenz aus der Literatur 10 (Ekanayaka, 2014).
Nicorandil könnte über die funktionelle Nitrogruppe wirken, was der Auslöser von Methämoglobinämie
durch einen Oxidationsprozess zu sein scheint. Allerdings ist der CHMP der Ansicht, dass der Grad des
Oxidationsprozesses nicht klinisch relevant ist, da nur ein Einzelfall von Methämoglobinämie im
Zusammenhang mit der Anwendung von Nicorandil berichtet wurde. Daher wird eine Gegenanzeige nicht
als gerechtfertigt erachtet. Allerdings wurde vom CHMP ein Warnhinweis gefordert. Dieser sollte
widerspiegeln, dass Nicorandil bei Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel mit Vorsicht
angewendet werden sollte, da dies beruhend auf dem theoretischen Mechanismus, der diesen Prozess
durch den Metabolismus organischer Nitrate, der zur Bildung von Nitriten führt, auslöst, zu einer
Methämoglobinämie führen könnte.
Darüber hinaus untersuchten zwei hämodynamische Studien (SG 002 und EMD 034) die
hämodynamischen Wirkungen oraler Einzeldosen von Nicorandil (40 mg, 60 mg, 80 mg) bei insgesamt 21
pharmakodynamisch beurteilbaren Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (N.Y.H.A.-Klasse III und IV).
Bei Studie SG 002 handelte es sich um eine offene, nicht-kontrollierte Studie und bei Studie EMD 034 um
eine doppelblinde, randomisierte Cross-Over-Studie. Die hämodynamischen Ergebnisse führten zu der
Schlussfolgerung, dass Nicorandil bei den beurteilten Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz (KHV)
einen Nutzen zeigte, dadurch dass es eine entlastende Wirkung hatte und die Pumpfunktion des Herzens
verbesserte.
Die Senkung der Vorlast war verhältnismäßig wichtiger als die der Nachlast. Die Wirkung auf die venöse
Kapazität war geringer als bei Nitraten. Eine posturale Hypotonie wurde beobachtet, allerdings nur bei
der ersten Gabe, ungeachtet ob 40 oder 60 mg.
Allerdings liegen keine verfügbaren Daten in Bezug auf die Wirksamkeit wiederholter oraler Gaben von
Nicorandil bei Patienten mit Herzinsuffizienz der N.Y.H.A.-Klassen III und IV vor.
Es besteht ein Mangel an klinischen Daten zur Sicherheit der Anwendung von Nicorandil bei
Herzinsuffizienz der N.Y.H.A.-Klassen III und IV. Der CHMP forderte daher von den Inhabern der
Genehmigung für das Inverkehrbringen, in den Wortlaut aufzunehmen, dass Nicorandil bei dieser
Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden sollte.
Abschnitt 4.5 – Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Nicorandil kann Hyperkaliämie induzieren. Hyperkaliämie tritt im Zusammenhang mit NSAID selten auf.
Es tritt mit höherer Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit spezifischen Risikofaktoren auf, wie etwa jenen,
die Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumsparende Diuretika erhalten.
Daher kann die gleichzeitige Verabreichung von Nicorandil zusammen mit NSAID das Risiko von
Hyperkaliämie aufgrund einer synergistischen Wirkung erhöhen.
Nicorandil kann zudem gastrointestinale Ulzerationen, Perforationen und Blutungen induzieren; daher
kann die gleichzeitige Verabreichung von Nicorandil zusammen mit NSAID das Risiko für gastrointestinale
Ulzerationen, Perforationen und Blutungen aufgrund einer synergistischen Wirkung erhöhen. NSAID
können zu einem klinisch bedeutenden Schaden des Gastrointestinaltrakts führen, dadurch dass sie die
Inzidenz von Blutungen des oberen Gastrointestinaltrakts und Perforationen erhöhen, obwohl schwere
Komplikationen und Todesfälle relativ selten auftreten. Sie sind außerdem mit einem Schaden des
distalen Dünndarms und des Dickdarms assoziiert.
10
Ekanayaka RA. A case of pseudocyanosis. Case Rep. BMJ, 2014, Mar 10.
11
Daher empfiehlt der CHMP die Aufnahme einer Angabe in Bezug auf die Wechselwirkung mit NSAID für
diesen Abschnitt der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels sowie eines Kreuzverweises auf
Abschnitt 4.4.
Bei Patienten, die gleichzeitig NSAID erhalten, einschließlich Acetylsalicylsäure in Dosen sowohl zur
kardiovaskulären Prävention als auch zur Entzündungshemmung, besteht ein erhöhtes Risiko für
schwere Komplikationen, wie etwa gastrointestinale Ulzerationen, Perforationen und Blutungen (siehe
Abschnitt 4.4).
Vorsicht ist geboten, wenn Nicorandil in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird,
welche die Kaliumspiegel erhöhen können (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).
Der CHMP empfahl auch, die Informationen darüber, dass keine pharmakodynamischen
Wechselwirkungen zwischen Nicorandil und Acenocumarol bestehen, in die Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels mit einem Kreuzverweis auf Abschnitt 4.4 aufzunehmen, um den Arzt auf das
Risiko von Ulzerationen und damit in Zusammenhang stehenden Blutungen hinzuweisen.
Abschnitt 5.1 – Pharmakodynamische Eigenschaften
Dieser Abschnitt der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels wurde insofern harmonisiert,
dass nun die entsprechenden verfügbaren Informationen widergespiegelt sind.
Der Wirkmechanismus von Nicorandil als ein Nicotinamid-Ester wurde deutlich gemacht und der Wortlaut
harmonisiert.
Nicorandil ist ein vasodilatatorisches Mittel mit zwei Wirkmechanismen, die zu einer Relaxation der
glatten Gefäßmuskulatur sowohl des venösen als auch des arteriellen Teils der Blutgefäße führen. Es
besitzt eine kaliumkanalöffnende Wirkung. Diese Aktivierung der Kaliumkanäle induziert eine vaskuläre
Hyperpolarisation der Zellmembran mit entspannender Wirkung auf die Arterienwandmuskulatur, was
somit zur arteriellen Dilatation und Senkung der Nachlast führt. Darüber hinaus führt die Aktivierung der
Kaliumkanäle zu einer kardioprotektiven Wirkung, indem eine ischämische Präkonditionierung
nachgeahmt wird.
Durch seine funktionelle Nitrogruppe entspannt Nicorandil zudem die glatte Gefäßmuskulatur,
insbesondere im Venensystem über einen Anstieg des intrazellulären cyclischen Guanosinmonophosphats
(GMP). Dies hat ein erhöhtes Pooling bei den Kapazitätsgefäßen mit einer Senkung der Vorlast zur Folge.
Es hat sich gezeigt, dass Nicorandil einen direkten Einfluss auf die Koronararterien (sowohl im normalen
als auch im stenotischen Segment) hat, ohne zu einem Steal-Phänomen zu führen. Weiterhin senkt die
Reduzierung des enddiastolischen Drucks und der Wandspannung die extravaskuläre Komponente der
vaskulären Resistenz. Und dies führt abschließend zu einer verbesserten Sauerstoffbilanz im Herzmuskel
und einem verbesserten Blutfluss in den poststenotischen Bezirken des Herzmuskels.
Darüber hinaus zeigte Nicorandil in In-vitro- und In-vivo-Studien eine spasmolytische Wirkung und
reversiert Koronarspasmen, die durch Methacholin oder Noradrenalin induziert wurden.
Nicorandil hat keine direkte Wirkung auf die Kontraktilität des Herzmuskels.
Die Ergebnisse der Studie IONA wurden zusammengefasst, wobei für beide Arzneimittelgruppen der
gleiche Wortlaut benutzt wurde. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es sich bei der Studie IONA um
eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie handelte, an der 5 126 Patienten im Alter
von über 45 Jahren mit chronischer stabiler Angina teilnahmen, die mit antianginösen Standardtherapien
behandelt wurden und einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse unterliegen, definiert als
Myokardinfarkt oder Koronararterienbypassoperation in der Vergangenheit oder durch Angiographie
bestätigte koronare Herzkrankheit oder einem positiven Belastungstest in den vorangegangenen zwei
Jahren. Zudem bestand eines der folgenden Kriterien: linksventrikuläre Hypertrophie im EKG,
12
linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤ 45 % oder eine enddiastolische Dimension von > 55 mm, Alter
≥ 65, Diabetes, Hypertonie, periphere Gefäßerkrankung oder zerebrovaskuläre Erkrankung.
Abschnitt 5.2 – Pharmakokinetische Eigenschaften
Dieser Abschnitt der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels wurde insofern harmonisiert,
dass nun die entsprechenden verfügbaren Informationen deutlich gemacht und harmonisiert sind.
Abschnitt 5.3 – Präklinische Daten zur Sicherheit
Dieser Abschnitt der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels wurde insofern harmonisiert,
dass nun die entsprechenden verfügbaren Informationen widergespiegelt sind. Die Schädigung der
Fruchtbarkeit und die Embryotoxizität sowie die peri- und postnatale Toxizität wurden deutlich gemacht.
Etikettierung
Die Etikettierung wurde während dieses Verfahrens überprüft. Es wurden keine Änderungen
vorgenommen.
Packungsbeilage
Nachdem alle Änderungen an der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels abgeschlossen
wurden, wurden Änderungen an der Packungsbeilage vorgenommen. Der CHMP stimmte dem Wortlaut
der endgültigen Packungsbeilage zu.
13
Begründung für die Änderung der Bedingungen für die Genehmigungen für das
Inverkehrbringen
Aufgrund der Beurteilung der Vorschläge und der Antworten der Inhaber der Genehmigung für das
Inverkehrbringen sowie der Diskussionen innerhalb des Ausschusses verabschiedete der CHMP die
harmonisierten Produktinformationen für Ikorel und zugehörige Bezeichnungen sowie Dancor und
zugehörige Bezeichnungen.
In Erwägung nachstehender Gründe:
•
Der Geltungsbereich der Befassung war die Harmonisierung der Zusammenfassung der Merkmale
des Arzneimittels, der Etikettierung und der Packungsbeilage.
•
Die von den Inhabern der Genehmigung für das Inverkehrbringen vorgeschlagene
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Etikettierung und Packungsbeilage wurden
basierend auf der eingereichten Dokumentation und der wissenschaftlichen Diskussion innerhalb
des Ausschusses beurteilt –
war der CHMP daher der Meinung, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Ikorel und zugehörigen
Bezeichnungen sowie Dancor zugehörigen Bezeichnungen als positiv zu erachten ist. Der CHMP
verabschiedete ein positives Gutachten, in dem er die Änderung der Bedingungen der Genehmigungen für
das Inverkehrbringen empfiehlt, deren Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Etikettierung
und Packungsbeilage in Anhang III des Gutachtens des CHMP für Ikorel und zugehörige Bezeichnungen
sowie Dancor und zugehörige Bezeichnungen (siehe Anhang I) aufgeführt sind.
14
Anhang III
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels,
Etikettierung und Packungsbeilage
Hinweis:
Diese Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Etikettierung und Packungsbeilage sind das
Ergebnis des Referral-Verfahrens, auf das sich diese Kommissionsentscheidung bezieht.
Die Produktinformation kann nachfolgend von den zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten,
gegebenenfalls in Abstimmung mit dem Referenzmitgliedstaat, gemäß der in Kapitel 4, Titel III der
Richtlinie 2001/83/EG festgelegten Verfahren aktualisiert werden.
15
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
16
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Ikorel und zugehörige Namen (siehe Anhang I) 10 mg Tabletten
Dankor und zugehörige Namen (siehe Anhang I) 10 mg Tabletten
Ikorel und zugehörige Namen (siehe Anhang I) 20 mg Tabletten
Dankor und zugehörige Namen (siehe Anhang I) 20 mg Tabletten
[siehe Anhang I - ist national auszufüllen]
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
[ist national auszufüllen]
3.
DARREICHUNGSFORM
[ist national auszufüllen]
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
< Phantasiebezeichnung> wird angewendet zur symptomatischen Behandlung von stabiler Angina pectoris
bei erwachsenen Patienten ohne ausreichende Kontrolle mit First-Line-Therapien gegen Angina (wie etwa
Betablockern und/oder Kalziumantagonisten) oder mit einer Kontraindikation oder Unverträglichkeit für
solche Therapien.
4.2
Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Der übliche therapeutische Dosisbereich ist 10 mg bis 20 mg zweimal täglich. Die übliche Initialdosis ist
10 mg zweimal täglich (bid) bevorzugt morgens und abends. Es wird empfohlen, die Dosis bei Bedarf je
nach Erfordernissen, Ansprechen und Verträglichkeit auf bis zu 40 mg zweimal täglich zu titrieren. Bei
Patienten, die besonders stark zu Kopfschmerzen neigen, kann eine niedrigere Initialdosis von 5 mg zweimal
täglich angewendet werden.
Ältere Patienten
Es gibt keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten, jedoch wird wie bei allen
Arzneimitteln der Einsatz der niedrigsten wirksamen Dosis empfohlen.
Patienten mit eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion
Es gibt keine speziellen Dosisempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Leber- und/oder
Nierenfunktion.
Kinder und Jugendliche
<Phantasiebezeichnung> wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen, da die
Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht erwiesen ist.
Art der Anwendung
<Phantasiebezeichnung> wird eingenommen.
Die Tabletten sollen morgens und abends unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden. Die
Einnahme kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme erfolgen.
17
4.3
Gegenanzeigen
•
•
•
Überempfindlichkeit gegen Nicorandil oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Patienten mit Schock (einschließlich kardiogenem Schock), schwerer Hypotonie oder
Linksherzinsuffizienz mit niedrigem Füllungsdruck oder kardialer Dekompensation.
Anwendung von Phosphodiesterase-5-Hemmern, da dies zu einem schwerwiegenden Blutdruckabfall
führen kann (siehe Abschnitt 4.5).
Anwendung von Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase (wie Riociguat), da dies zu einem
schwerwiegenden Blutdruckabfall führen kann (siehe Abschnitt 4.5).
Hypovolämie.
akutes Lungenödem.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
•
•
•
Ulzerationen
Über gastrointestinale, Haut- und Schleimhautulzerationen wurde bei der Anwendung von Nicorandil
berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Gastrointestinale Ulzerationen
Durch Nicorandil bedingte Ulzerationen können an verschiedenen Stellen beim selben Patienten auftreten.
Diese erweisen sich als therapieresistent und sprechen zumeist nur auf einen Abbruch der Behandlung mit
Nicorandil an. Falls Ulzerationen auftreten, sollte daher die Behandlung mit Nicorandil dauerhaft abgesetzt
werden (siehe Abschnitt 4.8). Ärzte sollten sich der Bedeutung einer rechtzeitigen Diagnose von durch
Nicorandil bedingten Ulzerationen und eines raschen Absetzens der Behandlung mit Nicorandil im Falle
eines Auftretens solcher Ulzerationen bewusst sein. Auf Grundlage verfügbarer Informationen kann nach
Anwendungsbeginn von Nicorandil ein Auftreten von Ulzerationen entweder schon kurz nach
Behandlungsbeginn mit Nicorandil stattfinden oder aber erst mehrere Jahre nach Beginn der Behandlung mit
Nicorandil.
Gastrointestinale Blutungen in der Folge einer gastrointestinalen Ulzeration wurden unter Nicorandil
berichtet. Bei Patienten, die gleichzeitig Acetylsalicylsäure oder NSARs (nichtsteroidale Antiphlogistika)
anwenden, besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Komplikationen wie etwa gastrointestinale Blutungen.
Bei der Erwägung einer gemeinsamen Anwendung von Acetylsalicylsäure oder NSARs und Nicorandil ist
daher entsprechende Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).
Im fortgeschrittenen Stadium können sich diese Ulzera auch zu Perforationen, Fisteln oder Abszessen
entwickeln. Bei Patienten mit Divertikulose könnte unter Behandlung mit Nicorandil ein besonders hohes
Risiko für Fistelbildung oder Darmperforationen bestehen.
Gastrointestinale Perforationen in Verbindung mit einer gleichzeitigen Anwendung von Nicorandil und
Kortikosteroiden wurden ebenfalls beschrieben. Bei Erwägung einer gleichzeitigen Anwendung von
Kortikosteroiden ist daher Vorsicht geboten.
Augenulzerationen
Sehr seltene Fälle von Konjunktivitis, Bindehautulkus und Hornhautulkus wurden in Verbindung mit
Nicorandil beschrieben. Die Patienten sollten über die Zeichen und Symptome informiert werden und
engmaschig auf Hornhautulzerationen überwacht werden. Im Falle von Ulkusbildung(en) sollte Nicorandil
abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8).
Blutdrucksenkung
Bei Anwendung von Nicorandil in Kombination mit anderen Arzneimitteln mit blutdrucksenkender Wirkung
ist entsprechende Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5 und 4.8).
18
Herzinsuffizienz
Aufgrund fehlender Daten ist bei der Anwendung von Nicorandil bei Patienten mit Herzinsuffizienz der
NYHA-Klasse III oder IV entsprechende Vorsicht geboten.
Hyperkaliämie
Unter Behandlung mit Nicorandil wurde in sehr seltenen Fällen eine schwere Hyperkaliämie beschrieben.
Nicorandil sollte in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die die Kaliumspiegel erhöhen, vor allem bei
Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung, mit entsprechender Vorsicht angewendet
werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).
Trocknungsmittel
Die Tabletten sind empfindlich gegenüber Feuchtigkeit. Aus diesem Grunde sind die Patienten anzuweisen,
die Tabletten bis zur Einnahme in den Blisterpackungen zu belassen. Jede Blisterpackung enthält neben den
Nicorandil-Tabletten in einem speziell gekennzeichneten Streifen wirkstofffreie Tabletten mit Kieselsäuregel
als Trockenmittel.
Die Patienten sind anzuweisen, dass diese Tabletten nicht eingenommen werden dürfen. Eine eventuelle
versehentliche Einnahme dieser Trockensubstanz ist in der Regel zwar unbedenklich, kann aber einen
falschen Einnahmemodus der wirkstoffhaltigen Tablette zur Folge haben.
Kinder und Jugendliche
<Phantasiebezeichnung> wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen, da die
Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht erwiesen ist.
G6PD-Mangel
<Phantasiebezeichnung> sollte bei Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenasemangel mit
entsprechender Vorsicht angewendet werden. Nicorandil wirkt teilweise durch seine organische
Nitrat-Gruppe. Die Metabolisierung organischer Nitrate kann zur Bildung von Nitriten führen, welche bei
Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenasemangel eine Methämoglobinämie auslösen können.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Gabe von Nicorandil und Phosphodiesterase-5-Hemmern, wie z. B. Sildenafil, Tadalafil,
Vardenafil, ist kontraindiziert, da es zu einer schwerwiegenden Blutdrucksenkung kommen kann
(synergistischer Effekt).
Die gleichzeitige Gabe von Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase (wie Riociguat) ist kontraindiziert,
da dies zu einem schwerwiegenden Blutdruckabfall führen kann.
Nicorandil kann in therapeutischen Dosen den Blutdruck senken.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Nicorandil mit anderen Antihypertensiva oder anderen Arzneimitteln mit
blutdrucksenkenden Wirkungen (z. B. Vasodilatatoren, trizyklische Antidepressiva, Alkohol) kann die
blutdrucksenkende Wirkung verstärkt werden.
Dapoxetin sollte bei mit Nicorandil behandelten Patienten aufgrund einer möglichen Verminderung der
orthostatischen Toleranz mit Vorsicht verschrieben werden.
Bei gleichzeitiger Gabe von Nicorandil und Kortikosteroiden ist Vorsicht geboten, da Fälle von
gastrointestinalen Perforationen berichtet wurden.
Bei Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von NSARs einschließlich Acetylsalicylsäure sowohl zur
kardiovaskulären Prophylaxe als auch entzündungshemmenden Anwendung besteht ein erhöhtes Risiko für
schwere Komplikationen wie etwa gastrointestinale Ulzerationen, Perforationen und Blutungen (siehe
Abschnitt 4.4).
Nicorandil sollte in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die die Kaliumspiegel erhöhen können, mit
entsprechender Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
19
Die Metabolisierung von Nicorandil wird weder durch Cimetidin (ein CYP-Hemmer) noch Rifampicin (ein
CYP3A4-Induktor) signifikant beeinflusst. Nicorandil hat keinen Einfluss auf die Pharmakodynamik von
Acenocumarol.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nicorandil bei
Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte
gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von <Phantasiebezeichnung> während der Schwangerschaft
vermieden werden.
Stillzeit
In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass geringe Mengen an Nicorandil in die Muttermilch
übergehen. Es ist nicht bekannt, ob Nicorandil beim Menschen in die Muttermilch übergeht, weshalb eine
Anwendung von <Phantasiebezeichnung> in der Stillzeit nicht empfohlen wird.
Fertilität
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Fertilität vor, um das entsprechende Risiko beim Menschen
abschätzen zu können (siehe Abschnitt 5.3).
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
<Phantasiebezeichnung> hat einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen. Wie bei anderen Vasodilatatoren können die blutdrucksenkenden Wirkungen sowie durch
Nicorandil induzierter Schwindel und Schwächegefühl die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Diese Wirkung kann in Verbindung mit Alkohol oder mit der
Anwendung von anderen Arzneimitteln mit blutdrucksenkender Wirkung (z. B. Vasodilatatoren, trizyklische
Antidepressiva) verstärkt werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten müssen daher darauf hingewiesen
werden, keine Fahrzeuge oder Maschinen zu bedienen, falls diese Symptome auftreten.
4.8
Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die in klinischen Studien am häufigsten berichtete Nebenwirkung ist Kopfschmerzen, die bei mehr als 30 %
der Patienten, besonders während der ersten Behandlungstage, auftraten und der häufigste Grund für einen
Studienabbruch sind. Eine schrittweise Dosistitration kann die Häufigkeit dieser Kopfschmerzen
möglicherweise verringern (siehe Abschnitt 4.2).
Zusätzlich wurden während der Nachbeobachtungszeit von Nicorandil über schwerwiegende
Nebenwirkungen einschließlich Ulzerationen und dadurch entstehende Komplikationen (siehe Abschnitt 4.4)
berichtet.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Häufigkeiten der berichteten Nebenwirkungen von Nicorandil sind in der nachfolgenden Tabelle
entsprechend Systemorganklasse (gemäß MedDRA) und Häufigkeit gelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt
definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten
(≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach
abnehmendem Schweregrad angegeben.
20
Sehr
häufig
Stoffwechselund
Ernährungsstörungen
Erkrankungen
des
Nervensystems
Augenerkrankungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Sehr selten
Nicht
bekannt
Hyperkaliämie
(siehe
Abschnitt 4.4
und 4.5)
Kopfschmerzen
Schwindel
Hornhautulkus,
Bindehautulkus,
Konjunktivitis
(siehe
Abschnitt 4.4)
Herzerkrankungen
Herzfrequenzanstieg
Gefäßerkrankungen
Kutane
Gefäßerweiterung mit
Hautrötung
Erkrankungen
des
Gastrointestinaltrakts
Erbrechen,
Übelkeit
Doppeltsehen
Blutdruckabfall
(siehe
Abschnitt
4.4)
Gastrointestinale
Ulzera
(Stomatitis,
Aphthosis, Mundund
Zungenulzera,
Dünndarmulzera,
Dickdarmulzera,
Analulzera) (siehe
unten und
Abschnitt 4.4)
Leber- und
Gallenerkrankungen
Erkrankungen
der Haut und
des
Unterhautzellgewebes
Hautausschlag,
Pruritus
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebsund Knochenerkrankungen
Myalgie
21
Gastrointestinale Blutung
(siehe
Abschnitt 4.4)
Leberfunktionsstörungen wie
etwa Hepatitis,
Cholestase oder
Ikterus
Angioödeme,
Haut- und
Schleimhautulzera
(hauptsächlich
Perianalulzera,
Genitalulzera
sowie
Parastomalulzera) (siehe
Abschnitt 4.4)
Sehr
häufig
Allgemeine
Erkrankungen
und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Häufig
Gelegentlich
Selten
Sehr selten
Nicht
bekannt
Schwächegefühl
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Gastrointestinale Ulzerationen
Es wurden Komplikationen aufgrund von gastrointestinalen Ulzera berichtet wie etwa Perforationen, Fisteln
oder Abszessbildung, die manchmal zu gastrointestinalen Blutungen und Gewichtsverlust führten (siehe
Abschnitt 4.4).
Weitere Angaben
Weiterhin wurden folgende Nebenwirkungen in einer unterschiedlichen Häufigkeit in einer klinischen Studie
(IONA-Studie, Impact of Nicorandil in Angina) beschrieben, in der Nicorandil zusätzlich zu einer
Standardtherapie bei Patienten mit stabiler Angina pectoris und hohem kardiovaskulärem Risiko angewendet
wurde (siehe Abschnitt 5.1).
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Erkrankungen der Haut
und des
Unterhautzellgewebes
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Häufig
Rektale Blutungen
Gelegentlich
Mundulzera
Sehr selten
Abdominalschmerz
Angioödem
Myalgie
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in
Appendix V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9
Überdosierung
Symptome
Bei einer akuten Überdosierung ist aufgrund einer peripheren Vasodilatation mit einem Blutdruckabfall mit
Reflextachykardie zu rechnen.
Therapie
Eine Überwachung der Herzfunktion und generelle unterstützende Maßnahmen werden empfohlen. Falls
keine Besserung eintritt, ist eine Erhöhung des Plasmazirkulationsvolumens durch Flüssigkeitssubstitution
indiziert. In lebensbedrohenden Situationen sollte die Gabe von vasopressorischen Substanzen in Erwägung
gezogen werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere bei Herzerkrankungen eingesetzte Vasodilatatoren
ATC-Code: C01DX16
22
Wirkmechanismus
Nicorandil, ein Nicotinamidester, ist ein Vasodilatator mit zwei unterschiedlichen Wirkmechanismen, die zu
einer Relaxation der glatten tonischen Gefäßmuskulatur im venösen und arteriellen Gefäßschenkel führen.
Es zeigt eine die Kaliumkanäle öffnende Wirkung. Diese Kaliumkanal-aktivierende Wirkung von Nicorandil
führt zu einer Hyperpolarisierung der vaskulären Zellmembran. Dies bewirkt eine Relaxation der glatten
tonischen Muskulatur des arteriellen Gefäßsystems. Daraus resultiert eine arterielle Dilatation und eine
Verminderung der Nachlast (Afterload). Zusätzlich führt die Aktivierung der Kaliumkanäle zu
kardioprotektiven Effekten durch Nachahmung des Ischämischen Preconditioning.
Durch seinen Nitratrest bewirkt Nicorandil zusätzlichüber einen Anstieg des intrazellulären zyklischen
Guanosinmonophosphats (cGMP) hauptsächlich im venösen Gefäßsystem eine Relaxation der glatten
Muskelzellen. Dies führt zu einem gesteigerten Pooling im kapazitiven System mit einer Verminderung der
Vorlast (Preload).
Pharmakodynamische Wirkungen
Die Koronararterien werden auch direkt durch Nicorandil beeinflusst. Normale und stenotische
Koronarsegmente werden durch Nicorandil dilatiert, ohne dass dadurch ein Steal-Phänomen hervorgerufen
wird. Zusätzlich wird durch die Absenkung des enddiastolischen Drucks und der Wandspannung die
extravaskuläre Komponente des Koronarwiderstandes herabgesetzt. Insgesamt ergeben sich daraus eine
Verbesserung der O 2 -Bilanz im Myokard und eine verbesserte Durchblutung des Myokards in den
poststenotischen Bezirken.
Sowohl in In-vitro- als auch in In-vivo-Untersuchungen zeigt Nicorandil auch eine deutliche spasmolytische
Aktivität und kann koronare Spasmen, die durch Metacholin oder Noradrenalin ausgelöst werden, aufheben.
Nicorandil hat keinen direkten Einfluss auf die Kontraktilität des Myokards.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die IONA-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 5.126 Patienten mit
chronischer stabiler Angina pectoris, die älter als 45 Jahre waren, mit einer Standardtherapie gegen Angina
behandelt wurden und ein hohes Risiko kardiovaskulärer Ereignisse aufwiesen, definiert entweder als 1)
vorheriger Myokardinfarkt oder 2) Koronararterienbypass oder 3) eine durch Angiografie bestätigte
Koronararterienerkrankung oder ein positiver Bewegungstest in den vorausgegangenen zwei Jahren,
zusammen mit einem der folgenden Faktoren: Linksherzhypertrophie im EKG, linksventrikuläre
Ejektionsfraktion ≤ 45 % oder ein enddiastolischer Durchmesser von > 55 mm, Alter ≥ 65 Jahre, Diabetes,
Hypertonie, periphere Gefäßerkrankung oder zerebrovaskuläre Erkrankung. Patienten, die einen
Sulfonylharnstoff erhielten, wurden aus der Studie ausgeschlossen, da man nicht sicher war, ob diese
Patienten von der Behandlung profitieren (Sulfonylharnstoff-Präparate haben das Potenzial, Kaliumkanäle zu
schließen und so möglicherweise einigen Effekten von Nicorandil entgegenzuwirken). Die nachfolgende
Beobachtungsdauer bis zur Endpunkt-Analyse lag bei 12 bis 36 Monaten, mit einem Mittelwert von
1,6 Jahren.
Der kombinierte primäre Endpunkt (Tod aufgrund koronarer Herzkrankheit [KHK], nicht-tödlicher
Myokardinfarkt oder ungeplante stationäre Aufnahme aufgrund von kardiogenen Brustschmerzen) trat bei
337 (13,1 %) der mit 20 mg Nicorandil zweimal täglich behandelten Patienten auf, während er bei
398 (15,5 %) der Patienten auftrat, die Placebo erhielten (Hazard Ratio 0,83; 95 %-Konfidenzintervall (KI)
0,72 bis 0,97; p = 0,014).
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Nicorandil ist von 5 mg bis 40 mg linear.
23
Resorption
Nicorandil wird, unabhängig von der Nahrungsaufnahme, nach oraler Verabreichung rasch und vollständig
aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 75 %. Nicorandil
unterliegt keinem signifikanten hepatischen First-Pass-Effekt.
Die maximalen Plasmakonzentrationen (C max ) werden nach 30-60 Minuten erreicht. Die
Plasmakonzentration (und die Fläche unter der Kurve [AUC]) zeigt eine lineare Dosisproportionalität.
Ein Steady-State wird bei wiederholter oraler Anwendung (zweimal tägliches Dosisschema) rasch erreicht
(innerhalb von 4 bis 5 Tagen).
Im Steady-State liegt das Akkumulationsverhältnis (basierend auf AUC) für 20 mg-Tabletten bid bei etwa 2
und für 10 mg-Tabletten bid bei 1,7.
Verteilung
Die Verteilung des Arzneimittels innerhalb des Körpers bleibt, unabhängig von gegebenen Dosen innerhalb
des therapeutischen Bereichs, unverändert.
Das Verteilungsvolumen von Nicorandil nach intravenöser (i.v.) Verabreichung liegt bei 1,04 l/kg
Körpergewicht. Nicorandil wird nur schwach an humane Plasmaproteine gebunden (gebundene Fraktion
schätzungsweise etwa 25 %).
Biotransformation
Nicorandil wird vorwiegend in der Leber durch Nitratabspaltung in eine Reihe von Verbindungen
metabolisiert, die keine kardiovaskuläre Wirkung aufweisen. Im Plasma machte unverändertes Nicorandil
45,5 % der Gesamtexposition gegenüber dem radioaktiv markierten Wirkstoff aus, während es beim
Alkohol-Metabolit N-(2-Hydroxyethyl)-Nicotinamid 40,5 % waren. Die anderen Metaboliten waren für die
restlichen 20 % der Gesamtexposition gegenüber dem radioaktiv markierten Wirkstoff verantwortlich.
Ausgeschieden wird Nicorandil über den Urin hauptsächlich in Form seiner Metaboliten, da von der
verabreichten Dosis weniger als 1 % im menschlichen Urin als Ausgangssubstanz vorkommt (0-48 Stunden).
N-(2-Hydroxyethyl)-Nicotinamid ist der am häufigsten vorkommende Metabolit (etwa 8,9 % der
verabreichten Dosis innerhalb von 48 Stunden), gefolgt von Nicotinursäure (5,7 %), Nicotinamid (1,34 %),
N-Methyl-Nicotinamid (0,61 %) und Nicotinsäure (0,40 %). Diese Metaboliten stellen den Hauptabbauweg
von Nicorandil dar.
Elimination
Die Abnahme der Plasmakonzentrationen erfolgt in zwei Phasen:
einer raschen Phase mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Stunde, die 96 % der Plasmaexposition
betrifft;
einer langsamen Eliminationsphase, die bei einer oralen Dosis von 20 mg zweimal täglich nach etwa
12 Stunden einsetzt.
Nach einer intravenösen Dosisgabe von 4-5 mg (5-minütige Infusion) lag die Gesamtkörperclearance bei
etwa 40-55 l/Stunde.
Nicorandil und seine Metaboliten werden hauptsächlich mit dem Harn ausgeschieden, während die
Ausscheidung im Faeces sehr gering ist.
Spezielle Patientengruppen
Bei Patientenpopulationen mit besonderem Risiko wie etwa älteren Patienten, Patienten mit
Leberfunktionsstörungen oder Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz konnten keine klinisch
relevanten Veränderungen des pharmakokinetischen Profils von Nicorandil festgestellt werden.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Die Metabolisierung von Nicorandil dürfte weder durch Cimetidin noch durch Rifampicin bzw. einen
Inhibitor und einen Induktor von mikrosomalen Mischfunktion-Oxidasen der Leber signifikant verändert
werden.
24
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe,
Genotoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren
für den Menschen erkennen.
Beeinträchtigung der Fertilität
Fertilitätsstudien zeigten keine Wirkungen auf die Paarungsfähigkeit männlicher oder weiblicher Ratten, es
wurde allerdings bei hohen Dosen eine Verringerung der Zahl lebender Föten und Implantationsstellen
beobachtet. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden histopathologische Veränderungen der
Testes (verminderte Zahl spermatogener Zellen) festgestellt. Weitere Untersuchungen zur testikulären
Toxizität zeigten einen verminderten Blutfluss in den Testes und verminderte Blutspiegel von Testosteron.
Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass die durch Nicorandil bedingte testikuläre Toxizität mit einer
anhaltenden Verminderung des Blutflusses durch eine Reduktion des Herzminutenvolumens in
Zusammenhang steht. Nach dem Abbruch der Behandlung wurde nach 4 Wochen eine Erholung von der
durch Nicorandil bedingten testikulären Toxizität festgestellt; dies ist auch ein Zeichen dafür, dass die
beobachteten Veränderungen reversibel sind.
Embryotoxizität und peri- und postnatale Toxizität
Bei trächtigen Ratten passierte nach der Verabreichung von radioaktiv markiertem Nicorandil die
Radioaktivität die Plazenta.
Nach einer Exposition mit Nicorandil in Dosen, die für die Muttertiere toxisch waren, wurde bei Ratten und
Kaninchen eine Embryotoxizität beobachtet. Es gab keine Hinweise auf eine Teratogenität (Ratten und
Kaninchen) oder auf eine abnormale prä- oder postnatale körperliche oder verhaltensmäßige Entwicklung
(Ratten).
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
[ist national auszufüllen]
7.
INHABER DER ZULASSUNG
[siehe Anhang I - ist national auszufüllen]
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
[ist national auszufüllen]
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
[ist national auszufüllen]
10.
STAND DER INFORMATION
[ist national auszufüllen]
25
ETIKETTIERUNG
26
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON für 10 mg und 20 mg
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Ikorel und zugehörige Namen (siehe Anhang I) 10 mg Tabletten
Dankor und zugehörige Namen (siehe Anhang I) 10 mg Tabletten
Ikorel und zugehörige Namen (siehe Anhang I) 20 mg Tabletten
Dankor und zugehörige Namen (siehe Anhang I) 20 mg Tabletten
[siehe Anhang I - ist national auszufüllen]
Nicorandil
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Tablette enthält 10 mg Nicorandil.
Jede Tablette enthält 20 mg Nicorandil.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
[ist national auszufüllen]
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Tabletten
30 Tabletten
60 Tabletten
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Packungsbeilage beachten.
Zum Einnehmen.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Enthält ein Trockenmittel in jeder Blisterpackung.
Trockenmittel nicht schlucken.
8.
VERFALLDATUM
27
verwendbar bis
Blisterpackung nach dem Öffnen innerhalb von 30 Tagen verbrauchen.
9.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
[ist national auszufüllen]
10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG
VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN
ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
[siehe Anhang I - ist national auszufüllen]
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
[ist national auszufüllen]
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
[ist national auszufüllen]
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
<Phantasiebezeichnung> 10 mg [ist national auszufüllen]
<Phantasiebezeichnung> 20 mg [ist national auszufüllen]
28
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
Blisterpackung/ 10 mg und 20 mg
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Ikorel und zugehörige Namen (siehe Anhang I) 10 mg Tabletten
Dankor und zugehörige Namen (siehe Anhang I) 10 mg Tabletten
Ikorel und zugehörige Namen (siehe Anhang I) 20 mg Tabletten
Dankor und zugehörige Namen (siehe Anhang I) 20 mg Tabletten
[siehe Anhang I - ist national auszufüllen]
Nicorandil
Zum Einnehmen
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
[siehe Anhang I - ist national auszufüllen]
3.
VERFALLDATUM
EXP
Blisterpackung nach dem Öffnen innerhalb von 30 Tagen verbrauchen.
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
5.
WEITERE ANGABEN
Trockenmittel nicht schlucken.
29
PACKUNGSBEILAGE
30
Gebrauchsinformation: Information für Anwender
Ikorel und zugehörige Namen (siehe Anhang I) 10 mg Tabletten
Dankor und zugehörige Namen (siehe Anhang I) 10 mg Tabletten
Ikorel und zugehörige Namen (siehe Anhang I) 20 mg Tabletten
Dankor und zugehörige Namen (siehe Anhang I) 20 mg Tabletten
[siehe Anhang I - ist national auszufüllen]
Nicorandil
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.
• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es
kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch
für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.
Was in dieser Packungsbeilage steht
1.
Was ist <Phantasiebezeichnung> und wofür wird es angewendet?
2.
Was sollten Sie vor der Einnahme von <Phantasiebezeichnung> beachten?
3.
Wie ist <Phantasiebezeichnung> einzunehmen?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist <Phantasiebezeichnung> aufzubewahren?
6.
Inhalt der Packung und weitere Informationen
1.
Was ist <Phantasiebezeichnung> und wofür wird es angewendet?
<Phantasiebezeichnung> enthält ein Arzneimittel namens Nicorandil. Dieses gehört zu einer
Arzneimittelgruppe namens „Kaliumkanal-Aktivatoren“. Es wirkt, indem es den Blutfluss durch die
Blutgefäße im Herz erhöht und so die Blut- und Sauerstoffversorgung Ihres Herzmuskels verbessert und
seine Arbeitsbelastung vermindert.
<Phantasiebezeichnung> wird zur Vermeidung oder Linderung der schmerzhaften und belastenden
Symptome (Angina pectoris) Ihrer Herzkrankheit eingesetzt. Es wird bei erwachsenen Patienten angewendet,
die Herzarzneimittel mit der Bezeichnung Beta-Blocker und/oder Kalziumantagonisten nicht anwenden
dürfen oder diese nicht vertragen.
2.
Was sollten Sie vor der Einnahme von <Phantasiebezeichnung> beachten?
<Phantasiebezeichnung> darf nicht eingenommen werden,
•
wenn Sie allergisch gegen Nicorandil oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile
dieses Arzneimittels sind,
•
wenn Sie einen erniedrigten Blutdruck (Hypotonie) haben,
•
wenn Sie Herzprobleme wie kardiogenen Schock oder eine Linksherzinsuffizienz mit niedrigem
Füllungsdruck oder kardialer Dekompensation oder einen Schock haben,
•
wenn Sie Arzneimittel zur Behandlung einer Erektionsstörung wie Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil
(Phosphodiesterase-Hemmer) oder Arzneimittel zur Behandlung einer pulmonalen Hypertonie wie
Riociguat (Stimulatoren der Guanylatzyklase) einnehmen. Dies kann Ihren Blutdruck erheblich
beeinflussen.
•
wenn Ihr Blutvolumen vermindert ist,
•
wenn Sie an einer Flüssigkeitsansammlung in den Lungen (Lungenödem) leiden.
31
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie <Phantasiebezeichnung> einnehmen.
Beenden Sie sofort die Einnahme von Nicorandil und informieren Sie Ihren Arzt, falls einer der folgenden
Punkte für Sie zutrifft:
•
Nicorandil kann Schäden in Ihrem Magen-Darm-Trakt verursachen wie etwa Geschwüre. Dies kann
vor allem dann zu Problemen wie Blutungen, Fisteln, Perforationen, Abszessen führen, wenn Sie an
einer Divertikulose leiden (ein Verdauungsproblem, das Ihren Dickdarm beeinträchtigt).
•
wenn Ihre Augen sich röten, jucken oder anschwellen. Ihre Augen können Schaden genommen haben,
weshalb Sie die Einnahme von <Phantasiebezeichnung> sofort beenden und Ihren Arzt informieren
müssen.
Diese Nebenwirkungen können zu Beginn der Behandlung oder im späteren Behandlungsverlauf auftreten.
Die einzig mögliche Reaktion ist eine Beendigung der Einnahme von Nicorandil. Sie dürfen keine
Acetylsalicylsäure oder andere Arzneimittel zur Behandlung von Entzündungen (Kortikosteroide)
einnehmen.
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie <Phantasiebezeichnung> einnehmen:
•
wenn Sie an niedrigem Blutdruck leiden,
•
wenn Sie einen niedrigen Kaliumwert haben und Ihr Arzt Ihnen Kaliumergänzungsmittel verschrieben
hat, wenn Sie an einer Nierenfunktionsstörung leiden, oder wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen,
die die Kaliumspiegel erhöhen können,
•
wenn Sie Herzprobleme wie etwa eine Herzschwäche haben,
•
wenn Sie einen Glucose-6-phosphat-Dehydrogenasemangel haben.
Kinder
<Phantasiebezeichnung> wird nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen.
Einnahme von <Phantasiebezeichnung> zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere
Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen. Der Grund hierfür
ist, dass <Phantasiebezeichnung> die Wirkung anderer Arzneimittel beeinflussen kann und einige andere
Arzneimittel die Wirkung von <Phantasiebezeichnung> beeinflussen können.
Wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen, nehmen Sie <Phantasiename> nicht ein und wenden
Sie sich an Ihren Arzt:
•
Arzneimittel zur Behandlung von Impotenz wie etwa Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil,
•
Arzneimittel zur Behandlung einer pulmonalen Hypertonie wie etwa Riociguat.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:
•
Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck,
•
Arzneimittel, die die Blutgefäße erweitern,
•
Arzneimittel, die die Kaliumspiegel im Blut erhöhen,
•
Dapoxetin, ein Arzneimittel zur Behandlung einer vorzeitigen Ejakulation,
•
Arzneimittel zur Behandlung von Entzündungen (Kortikosteroide, nichtsteroidale Antirheumatika wie
Ibuprofen),
•
Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen,
•
Aspirin (Acetylsalicylsäure).
Einnahme von <Phantasiebezeichnung>zusammen mit Alkohol
Nicorandil kann den Blutdruck senken. Wenn Sie während Ihrer Behandlung mit <Phantasiebezeichnung>
Alkohol trinken, könnte Ihr Blutdruck noch stärker gesenkt werden.
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Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit
Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,
schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Sie sollten dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht einnehmen.
Es ist nicht bekannt, ob Nicorandil beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Wenn Sie dieses
Arzneimittel einnehmen, sollten Sie nicht stillen.
Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
<Phantasiebezeichnung> kann Schwindel oder Schwächegefühl verursachen. In diesem Fall dürfen Sie kein
Fahrzeug führen und keine Werkzeuge oder Maschinen bedienen.
3.
Wie ist <Phantasiebezeichnung> einzunehmen?
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt
oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.
Die empfohlene Dosis ist:
• Die übliche Anfangsdosis ist 10 mg zweimal täglich.
• Falls Sie besonders stark zu Kopfschmerzen neigen, könnte Ihr Arzt für die ersten paar Tage (2 bis
7 Tage) eine niedrigere Dosis von 5 mg zweimal täglich verschreiben.
• Ihr Arzt kann je nach Bedarf, Ansprechen auf die Behandlung und Verträglichkeit die Dosis auf bis zu
20 mg zweimal täglich erhöhen.
Nach Möglichkeit sollten Sie eine Dosis morgens und eine Dosis abends einnehmen.
Schlucken Sie die Tablette (zum Einnehmen).
Sie dürfen die Tablette erst unmittelbar vor der Einnahme aus der Blisterpackung nehmen.
Die 10 mg-Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
Bei der 20 mg-Tablette dient die Bruchkerbe nur zum Teilen der Tablette, wenn Sie Schwierigkeiten haben,
diese im Ganzen zu schlucken.
Sie dürfen das Trockenmittel, es ist die größere Tablette am Ende einer jeden Blisterpackung, nicht
schlucken. Diese Tablette ist der Packung beigefügt, um <Phantasiebezeichnung> Tabletten vor Feuchtigkeit
zu schützen. Auf der Blisterpackung wird klar angegeben, welche Tablette die Trockenmitteltablette ist.
Falls Sie versehentlich eine dieser Trockenmitteltabletten eingenommen haben, sollte das für Sie
unbedenklich sein, Sie sollten aber dennoch sofort Ihren Arzt verständigen.
Wenn Sie eine größere Menge von <Phantasiebezeichnung> eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie mehr Tabletten eingenommen haben, als Sie sollten, oder wenn ein Kind eine Ihrer Tabletten
geschluckt hat, informieren Sie einen Arzt oder gehen Sie sofort zur Notaufnahme des nächstgelegenen
Krankenhauses. Nehmen Sie die Packung des Arzneimittels mit. Möglicherweise spüren Sie die Wirkung
eines gesenkten Blutdrucks in Form von Schwindel oder Schwächegefühl, eventuell haben Sie auch einen
unregelmäßigen und schnelleren Herzschlag.
Wenn Sie die Einnahme von <Phantasiebezeichnung> vergessen haben
Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese ein, sobald Sie daran denken, außer es ist bald Zeit
für Ihre nächste Dosis. Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme
vergessen haben.
Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder
Apotheker.
33
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem
auftreten müssen.
Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie Folgendes bemerken:
Nicorandil kann Schäden in Ihrem Magen-Darm-Trakt verursachen wie etwa Geschwüre im Mund, auf der
Zunge, im Magen, Darm (Dünn- und Dickdarm) sowie im After. Dadurch kann es zu Problemen wie
Blutungen (Blut in Ihrem Stuhl oder Erbrochenem), Fisteln (unnatürlicher, röhrenförmiger Gang von einem
Hohlraum im Körper zum nächsten oder zur Haut), Perforationen, Abszessen und Gewichtsverlust kommen.
Geschwüre können auch an anderer Stelle auftreten: Haut, Genitalbereich und Nasenhöhle oder um ein
Stoma herum (bei Personen mit einem künstlichen Darmausgang nach einer Kolostomie oder Ileostomie).
Weitere mögliche Nebenwirkungen:
Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)
•
Kopfschmerzen. Diese treten vor allem während der ersten Behandlungstage auf. Ihr Arzt wird
möglicherweise schrittweise die Dosis erhöhen, um die Häufigkeit der Kopfschmerzen zu verringern.
Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
•
Schwindel
•
sehr schneller, unregelmäßiger oder starker Herzschlag (Palpitationen)
•
Hautrötung
•
Übelkeit
•
Erbrechen
•
Schwächegefühl.
Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)
•
Blutdruckabfall.
Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)
•
Hautausschlag
•
Juckreiz
•
Muskelschmerzen, die nicht durch körperliche Bewegung entstanden sind (Myalgie).
Sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen)
•
hohe Kaliumspiegel im Blut (Hyperkaliämie)
•
rote, juckende, geschwollene oder tränende Augen (Konjunktivitis)
•
Augenschäden
•
Hornhautschäden
•
Gelbfärbung der Haut und Augen, hell gefärbter Stuhl, dunkel gefärbter Urin. Dies können Anzeichen
von Leberproblemen sein.
•
Schwellung des Gesichts, der Lippen, des Mundes, der Zunge oder des Halses, die zu Schluck- oder
Atembeschwerden führen können
•
Magenschmerzen.
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
•
Doppeltsehen (Diplopie).
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch
fürNebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch
direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen
melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur
Verfügung gestellt werden.
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5.
Wie ist <Phantasiebezeichnung> aufzubewahren?
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis“ und der Blisterpackung
nach „EXP“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den
letzten Tag des angegebenen Monats.
[ist national auszufüllen]
Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das
Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt
bei.
6.
Inhalt der Packung und weitere Informationen
[ist national auszufüllen]
Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller
[siehe Annex I - ist national auszufüllen]
Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter den
folgenden Bezeichnungen zugelassen:
[siehe Anhang I - ist national auszufüllen]
Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im.
[ist national auszufüllen]
Weitere Informationsquellen
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten {Name des
Mitgliedsstaates/Agentur} verfügbar
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