ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTES

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTES
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Nicorandil ratiopharm 20 mg Tabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Nicorandil ratiopharm 20 mg Tablette enthält 20 mg Nicorandil.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Tablette.
Weiße bis fast weiße, runde, flache Tablette.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
-
Vorbeugung und Langzeitbehandlung der chronischen stabilen Angina pectoris.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Zum Einnehmen.
Erwachsene
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg Nicorandil zweimal täglich, vorzugsweise morgens und abends.
Bei Patienten, die besonders stark zu Kopfschmerzen neigen, kann (über einige Tage) mit einer niedrigeren
Dosierung von zweimal täglich 5 mg begonnen werden.
Anschließend sollte die Dosierung in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen des Patienten und der
Verträglichkeit nach oben titriert werden.
Die übliche therapeutische Dosierung liegt im Bereich von 10 bis 20 mg Nicorandil zweimal täglich, obwohl
bei Bedarf auch bis zu 30 mg zweimal täglich gegeben werden können.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten wird die Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Nicorandil ratiopharm 20 mg Tabletten werden wegen unzureichender Daten zur Unbedenklichkeit und
Wirksamkeit zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.
4.3
Gegenanzeigen
Nicorandil ratiopharm 20 mg Tabletten sind bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Nicorandil oder
einen der sonstigen Bestandteile kontraindiziert.
Nicorandil darf nicht angewendet werden bei kardiogenem Schock, Hypotonie oder Linksherzinsuffizienz
mit niedrigem Füllungsdruck.
Die gleichzeitige Anwendung von Nicorandil und Phosphodiesterase-5-Hemmern ist kontraindiziert, da dies
zu einem schwerwiegenden Blutdruckabfall führen kann.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Unter Nicorandil wurde über gastrointestinale Ulzerationen, Haut- und Schleimhautulzerationen berichtet.
Diese sind therapierefraktär sprechen meistens nur auf den Abbruch der Behandlung mit Nicorandil an.
Wenn es zur Entwicklung von Ulzerationen kommt, empfiehlt sich das Absetzen der Behandlung mit
Nicorandil.
Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Nicorandil und Kortikosteroiden wurde über
gastrointestinale Perforationen berichtet. Es wird zur Vorsicht geraten, wenn die gleichzeitige Anwendung
erwogen wird.
Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Nicorandil bei Patienten, bei denen möglicherweise eine
Hypovolämie vorliegt oder bei denen ein niedriger systolischer Blutdruck (unter 100 mm Hg), ein akutes
Lungenödem oder ein akuter Myokardinfarkt mit akuter Linksherzinsuffizienz und niedrigen
Füllungsdrücken vorliegt.
Vorsicht wird angeraten, wenn Nicorandil in Kombination mit anderen Arzneimitteln mit
blutdrucksenkender Wirkung angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5).
Die Tabletten sind feuchtigkeitsempfindlich; daher sind die Patienten anzuweisen, die Tabletten bis zur
Einnahme in ihrer Blisterpackung zu belassen.
Kinder und Jugendliche
Nicorandil ratiopharm 20 mg wird bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da seine
Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen sind.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung von Nicorandil und Phosphodiesterase-5-Hemmern wie z. B. Sildenafil,
Tadalafil, Vardenafil ist kontraindiziert, da dies zu einem schwerwiegenden Blutdruckabfall führen kann.
Therapeutische Dosen von Nicorandil können bei hypotonen Patienten den Blutdruck senken. Wenn
Nicorandil gleichzeitig mit Antihypertonika oder sonstigen Arzneimitteln mit blutdrucksenkender Wirkung
(z. B. Vasodilatatoren, trizyklische Antidepressiva, Alkohol) angewendet wird, kann die blutdrucksenkende
Wirkung verstärkt werden.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
In tierexperimentellen Studien wurden zwar keine teratogenen Wirkungen von Nicorandil gezeigt, doch
wurde das Arzneimittel in der Schwangerschaft beim Menschen nicht untersucht; daher darf Nicorandil
ratiopharm 20 mg bei Schwangeren nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen alle potentiellen
Risiken überwiegt.
Stillzeit
Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Nicorandil in geringen Mengen in die Muttermilch übergeht.
Es ist nicht bekannt, ob Nicorandil beim Menschen in die Muttermilch übergeht, daher wird von der
Anwendung von Nicorandil ratiopharm 20 mg während der Stillzeit abgeraten.
Fertilität
Für Nicorandil konnte in tierexperimentellen Studien keine Beeinflussung der Fertilität gezeigt werden.
Beim Menschen liegen keine Daten vor.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Nicorandil können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dieser Effekt kann im Zusammenwirken mit Alkohol oder
anderen Arzneimitteln mit blutdrucksenkender Wirkung (z. B. Vasodilatatoren, trizyklische Antidepressiva)
verstärkt werden (siehe Abschnitt 4.5).
Die Patienten sind anzuweisen, so lange nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen
zu bedienen, bis feststeht, dass ihr Leistungsvermögen durch Nicorandil nicht beeinträchtigt wird.
4.8
Nebenwirkungen
Für die nachfolgenden Häufigkeitsangaben gelten folgende Definitionen:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100),
selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000)
Häufigkeit
Sehr häufig
Häufig
Kopfschmerzen,
insbesondere
während der
ersten
Behandlungstage
Schwindel
Gelegentlich
Selten
Palpitationen
Systemorganklasse
Erkrankungen des
Nervensystems
Herzerkrankungen
Herzfrequenzanstieg nach
Verabreichung
hoher Dosen
Tachykardie (in
hohen Dosen)
Gefäßerkrankungen
Kutane Gefäßerweiterung
mit Hautrötung
Blutdruckabfall
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Übelkeit,
Erbrechen
Gastrointestinale
Ulzerationen
wie Aphthose,
Mundulzera,
Zungenulzera,
Darm- und
Analulzera. Im
fortgeschrittenen
Stadium
können aus
diesen Ulzera
Perforationen,
Fisteln oder
Abszessbildungen
entstehen
(siehe
Abschnitt 4.4).
Sehr selten
Leber- und
Gallenerkrankungen
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautzellgewebes
Verschiedene
Formen von
Hautausschlägen,
Pruritus
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebsund Knochenerkrankungen
Myalgie
Allgemeine
Erkrankungen
und Beschwerden
am
Verabreichungsort
Leberfunktionsstörungen wie
Hepatitis, Cholestase
oder Ikterus
Angioödem, Hautund Schleimhautulzerationen
(hauptsächlich
Perianalulzera,
Genitalulzera und
Parastomalulzera)
(siehe Abschnitt 4.4)
Schwächegefühl
Weitere Angaben
Darüber hinaus wurden die folgenden Ereignisse in der IONA-Studie (IONA = Impact of Nicorandil in
Angina), die ausschließlich bei Patienten mit hohem Risiko kardiovaskulärer Ereignisse durchgeführt wurde,
mit anderer Häufigkeit berichtet.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich:
Angioödem
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig:
Rektale Blutung
Gelegentlich:
Mundulzera
Sehr selten:
Bauchschmerzen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich:
Myalgie
4.9
Überdosierung
Symptome
Bei einer akuten Überdosierung ist mit einer peripheren Vasodilatation mit Blutdruckabfall und
Reflextachykardie zu rechnen.
Maßnahmen
Eine Überwachung der Herzfunktion und allgemein unterstützende Maßnahmen werden empfohlen. Falls
dies nicht erfolgreich ist, wird eine Erhöhung des zirkulierenden Plasmavolumens durch
Flüssigkeitssubstitution empfohlen. In lebensbedrohlichen Situationen muss die Gabe vasopressorischer
Substanzen erwogen werden.
Zu einer massiven Überdosierung beim Menschen liegen keine Erfahrungen vor. Die LD50 von Nicorandil
liegt nach oraler Gabe bei Nagern in der Größenordnung von 1.200 mg/kg und bei Hunden bei 62,5 –
125 mg/kg.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere bei Herzerkrankungen eingesetzte Vasodilatatoren
ATC-Code: C01DX16
Nicorandil besitzt zwei Wirkmechanismen, die zu einer Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur führen. Eine
kaliumkanalöffnende Wirkung führt zur arteriellen Vasodilatation und vermindert dadurch die Nachlast,
während die Nitratkomponente die venöse Relaxation und eine Senkung der Vorlast fördert. Nicorandil
besitzt einen direkten Einfluss auf die Koronararterien, ohne zu einem Steal-Phänomen zu führen. Insgesamt
ergibt sich eine Verbesserung der Durchblutung in den poststenotischen Bezirken und der Sauerstoffbilanz
im Myokard.
Eine Reduktion der Komplikationen der koronaren Herzkrankheit (KHK) wurde bei Patienten gezeigt, die an
Angina pectoris litten und im Rahmen der IONA-Studie mit Nicorandil behandelt wurden.
Bei der Studie handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte kardiovaskuläre
Endpunktstudie, die bei 5.126 Patienten zur Klärung folgender Fragestellung durchgeführt wurde: Kann
Nicorandil die Häufigkeit koronarer Ereignisse bei Männern und Frauen mit chronischer stabiler Angina
pectoris und einer Standardtherapie der Angina pectoris senken, bei denen ein hohes Risiko kardiovaskulärer
Ereignisse besteht? Letzteres war definiert als einer der folgenden Umstände: 1) Zustand nach
Myokardinfarkt oder 2) Zustand nach Koronararterien-Bypass oder 3) angiographisch gesicherte koronare
Herzkrankheit oder positives Belastungs-EKG in den letzten beiden Jahren zusammen mit einem der
folgenden Faktoren: linksventrikuläre Hypertrophie im EKG, linksventrikuläre Auswurffraktion ≤ 45 % oder
eine enddiastolische Dimension > 55 mm, Alter ≥ 65 Jahre, Diabetes (entweder Typ 1 oder Typ 2),
Hypertonie, periphere Gefäßkrankheit oder zerebrovaskuläre Erkrankung. Von der Studienteilnahme
ausgeschlossen waren Patienten, wenn sie einen Sulfonylharnstoff erhielten, da nicht damit zu rechnen war,
dass sie von der Behandlung profitieren würden (Sulfonylharnstoffe können Kaliumkanäle schließen und so
einige der Wirkungen von Nicorandil antagonisieren). Der Beobachtungszeitraum im Rahmen der Studie zur
Endpunktanalyse lag zwischen 12 und 36 Monaten, wobei die Patienten im Mittel 1,6 Jahre lang beobachtet
wurden.
Der aus den Ereignissen KHK-bedingter Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt und ungeplante
Klinikeinweisung wegen kardiogener Thoraxschmerzen bestehende primäre Endpunkt trat bei 13,1 % der
mit Nicorandil behandelten Patienten gegenüber 15,5 % der Patienten in der Placebogruppe ein (HazardRatio 0,83; p = 0,014). Die Rate akuter Koronarsyndrome (KHK-bedingter Tod, nicht-tödlicher MI oder
instabile Angina pectoris) betrug bei den mit Nicorandil behandelten Patienten 6,1 % gegenüber 7,6 % bei
den Patienten, die Placebo erhielten (Hazard-Ratio 0,79; p = 0,028). Die Gesamtrate aller kardiovaskulären
Ereignisse war in der Nicorandilgruppe mit 14,7 % signifikant geringer als in der Placebogruppe mit 17,0 %
(Hazard-Ratio 0,86; p = 0,027). Die Validität dieser Ergebnisse wurde durch erneute Auswertung des
primären Endpunkts unter Heranziehung der Gesamtmortalität anstelle der kardiovaskulären Mortalität
bestätigt (Nicorandil 14,9 % versus Placebo 17,3 %; Hazard-Ratio 0,85; p = 0,021). Von der Trennschärfe
her war die Studie nicht ausdrücklich zum Nachweis einer statistisch signifikanten Reduktion bei den
Endpunkt-Einzelkomponenten angelegt, und ein solcher Nachweis konnte auch nicht erbracht werden.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Nicorandil wird gut resorbiert und unterliegt keinem signifikanten First-Pass-Metabolismus. Maximale
Plasmakonzentrationen werden nach 30 bis 60 Minuten erreicht und sind unmittelbar dosisabhängig. Die
Metabolisierung erfolgt hauptsächlich durch Denitrierung des Moleküls in den NicotinamidStoffwechselweg, wobei weniger als 20 % der verabreichten Dosis im Urin ausgeschieden werden. Die
Haupteliminationsphase verfügt über eine Halbwertszeit von etwa 1 Stunde. Nicorandil wird nur in geringem
Maß an Plasmaproteine gebunden.
Bei älteren Patienten bzw. bei Patienten mit Lebererkrankungen oder chronischer Niereninsuffizienz wurden
keine klinisch relevanten Veränderungen des pharmakokinetischen Profils beobachtet.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei akuter und
wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen
Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Die in reproduktionstoxikologischen Studien (vermehrte Präimplantationsverluste, fetale Mortalität und
perinatale Mortalität) und in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe (Hoden- und Skelettmuskelschäden
bei Ratten und kardiovaskuläre Wirkungen bei Hunden) beobachteten Wirkungen wurden nach Expositionen
beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für
den Menschen wird als gering bewertet.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)
Stearinsäure
Mannitol
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
15 Monate
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 ºC lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu
schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Nicorandil ratiopharm 20 mg Tabletten stehen zur Verfügung in
Polyamid/Aluminium/PE/Trockenmittel/PE-Alu/PE-Blisterpackungen mit 10 Tabletten pro Blister.
Packungsgrößen: 20, 30 und 60 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu
entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
Albert-Schweitzer Gasse 3
A-1140 Wien
Tel.Nr.: +43/1/97007-0
Fax-Nr.: +43/1/97007-66
e-mail: [email protected]
8.
ZULASSUNGSNUMMER
1-31018
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
01. Februar 2012
10.
STAND DER INFORMATION
03/2012
VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT
Rezept- und apothekenpflichtig