Immunmodulatorische Wirkung von langkettigen Fettsäuren im Darm
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Eberhard-Karls-Universität UKT Universitätsklinikum Tübingen Immunmodulatorische Wirkung von langkettigen Fettsäuren im Darm Friederike Eisner Eberhard-Karl-Universität ∙ Universitätsklinikum Tübingen Gliederung künstliche Ernährung Immunonutrition Einflüsse der Resorption langkettiger FS auf die Immunantwort im GIT Literatur Zusammenfassung Ausblick Enterale vs. Parenterale Ernährung Enteral Physiologisch Darmflora Mukosabarriere Parenteral suffiziente Ernährung bei verminderter Resorption lokale Immunität im Darm “if the gut works use it“ künstliche Ernährungstherapie • Frühzeitiger normaler Kostaufbau/ enterale Ernährung auch nach gastrointestinalen Eingriffen A • Kombinierte Ernährungstherapie wenn Energiebedarf über enterale Ernährung nicht ausreichend gedeckt werden kann (< 60% des Energiebedarfs) C • KI enterale Ernährung: intestinale Obstruktion oder Ileus, schwerer Schock, intestinale Ischämie ESPEN-Guidelines on Enteral Nutrition 2006 C Art der enteralen Nahrung • i.d.R. hochmolekulare Standardnahrung C Kohlenhydrate Poly- und Oligosaccharide (z.B. Stärke, Maltodextrin) Proteine/ Aminosäuren hochmolekulare (intakte) Proteine (z.B. Milcheiweiß) Fette Triglyceride (z.B. LCT, MCT) Ballaststoffe je nach Indikation Vitamine/ Mineralstoffe entsprechend den jeweiligen Empfehlungen ESPEN-Guidelines on Enteral Nutrition 2006 Dormann A, Stehle P, Radziwill R, Löser C, Paul, C, Keymling M, Lochs H: DGEM-Leitlinien Enterale Ernährung: Grundlagen. Aktuel Ernaehr Med. 28 (Suppl 1):26-35, 2003. Immunmodulierende enterale Ernährung Arginin, Nukleotide, omega-3-Fettsäuren • große Tumor-OP im Halsbereich • große viszeralchirurgischer Tumor-OP • schweres Polytrauma • milde Sepsis (APACHE II <15) • ARDS ESPEN-Guidelines on Enteral Nutrition 2006 A A A B B Arachidonsäure C20:4 ω-6 Eicosapentaensäure C20:5 ω-3 Vasokonstriktion Vasodilatation Bronchiokonstriktion Bronchiorelaxation Thrombozytenaggregation Thrombozytenaggregation pro-inflammatorisch anti-inflammatorisch Hypothese Die enterale Resorption langkettiger Fettsäuren wirkt über den cholinergic anti-inflammatory pathway immunmodulatorisch und hemmt die Freisetzung pro-inflammatorischer Cytokine aus Darmwandmakrophagen. CCK-Freisetzung durch Resorption langkettiger FS Interaktionen zwischen Magen-Darm-Trakt und Gehirn Cholinergic anti-inflammatory pathway N. vagus Endotoxin Acetylcholine NFκB Makrophage NFκB Proinflammatorische Cytokine: TNFα, IL-1β, IL-6, IL18 u.a. Aktivierung des „cholinergic anti-inflammatory pathway“ durch CCK Tiermodell Kontrollgruppe GlucoseElektrolytlösung Lipidgruppe Glucose-Elektrolytlsg. + 4% SMOF lipid 15% Fischöl 30% MCT 30% Sojaöl 25% Olivenöl bzw. +2% ClinOleic 80% Olivenöl 20% Sojaöl Sepsisinduktion mit Lipopolysaccharid (LPS) Kontrollgruppe Lipidgruppe 10000 7500 ** 5000 2500 12500 10000 7500 1+2 3+4 5+6 12-24 * p < 0.0005 vs. basal ** p < 0.05 vs. basal * 5000 2500 0 basal TNFα in ClinOleic 1% sepsis lymph [pg / ml] * 12500 0 15000 15000 15000 TNFα in SMOF 4% sepsis lymph [pg / ml] TNFα in sepis lymph [pg / ml] LPS induziert Freisetzung von TNFα in die viszerale Lymphe * basal 1+2 3+4 5+6 12-24 12500 10000 7500 5000 2500 0 basal 1+2 * p < 0.05 vs. basal Glatzle J, Beckert S, Kasparek MS, Mueller MH, Meyer P, Meile T, Königsrainer A, Steurer W: Olive oil is more potent than fish oil to reduse septic pulmonary dysfunction in rats. Langenbecks Arch Surg 392:323-329, 2007. Glatzle J, Kasparek MS, Mueller MH, Binder F, Meile T, Kreis ME, Königsrainer A, Steurer W: Enteral immunonutrition during sepsis prevents pulmonary dysfunction in a rat model. J Gastrointest Surg 11:719–724, 2007. 3+4 5+6 Emfänger: Lungenfunktion 15.0 60 * NaCl CL SL SL SMOF * p < 0.01 vs. SL 50 40 30 * 20 10 0 NaCl CL SL SL SMOF * TUNEL positive cells in lung tissue [number/optical section] 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 MPO positive cells in lung tissue [number/optical section] thickness alveolar walls [µm] Langkettige Fettsäuren schützen die Lunge vor entzündlichen Veränderungen 12.5 10.0 7.5 5.0 2.5 * 0.0 NaCl CL p < 0.001 vs SL Glatzle J, Kasparek MS, Mueller MH, Binder F, Meile T, Kreis ME, Königsrainer A, Steurer W: Enteral immunonutrition during sepsis prevents pulmonary dysfunction in a rat model. J Gastrointest Surg 11:719–724, 2007. SL * SL SMOF p < 0.001 vs SL Rolle von CCK1-R zellulären Zusammensetzung der viszeralen Lymphe Kontrollgruppe Lipidgruppe kein signifikanter Einfluss einer Diät mit langkettigen Fettsäuren auf Anzahl der T- Helferzellen, cytotoxischer T-Zellen und CD11b/c+ Granulozten, Makrophagen und Dendritische Zellen CD4 + T helper cells CD8 + cytotoxic T cells 75 * 25 10 5 LP S lip id ba sa l lip id LP S lip id ba sa l lip id PS co nt ro lL le ic lin O C 15 0 as al LP S al ba s le ic lin O C co nt ro lb as al co nt ro lL PS 0 20 LP S 0 50 ba sa l 25 % CD11b/c+ cells 50 25 co nt ro l % CD3+CD8+ cells * co nt ro lb % CD3+CD4+ cells * co nt ro l 75 CD11b/c + Granulocytes, Macrophages, Dendritic cells n=8-9; *p<0,05 kein signifikanter Einfluss einer Diät mit langkettigen Fettsäuren auf Anzahl der TNFα-positiven Zellen TNFα + cells Granulocytes Lymphocytes 1.50 1.25 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 co nt ro lb C as lin al O le ic co ba nt sa ro l l 2 C h lin LP O le S ic 2h co LP nt S ro l4 C h lin LP O le S ic 4h LP S R1 TNFα +cells relative to baseline Macrophages R1 1.75 n=3 Olivenöl-reiche Diät erhöht Überlebensrate im Endotoxinschock Futter mit 7% Olivenöl angereichert: TNFα im Plasma Neutrophilen Einwanderung Überlebensrate im Endotoxinschock, verglichen mit 7% Rapsöl/ Sesamöl/ Sojaöl/ Standardfutter Literatur: CCK und Inflammation • high-lipid nutrition: 52,2% Fett: 58,9% MUFA (57,4% Ölsäure) 28,2% PUFA (23% Linolsäure) <5% n-3 und n-6 FS TNFα, IL-6, IFN-γ, IL-10 im Plasma bei hämorrhagischen Schock Vagotomie/ Blockade der CCK1-Rezeptoren bzw. nicotinergen Rezeptoren verhindert Wirkung der high-lipid nutrition Zusammenfassung Enteral verabreichte langkettigen Fettsäuren … führen zu einer Aktivierung des cholinergen anti-inflammatorischen Pathways …hemmen die Aktivierung von Darmwandmakrophagen in vitro und in vivo …wirken immunmodulatorisch bzw. anti-inflammatorisch Ausblick Klinische Studie: Wirkung der enteralen Resorption langkettiger FS auf die inflammatorische Reaktion bei großen abdominalchirurgischen Eingriffen ? Vielen Dank!
