Magen- Duodenum- Rektumkarzinoide
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Universitätsklinik für Chirurgie Salzburg Magen- Duodenum- Rektumkarzinoide D. Öfner-Velano 20.01.2012 Einleitung Nomenklatur pNEN Ka rzi no ids yn dro m NET N E N n P GE eur Tumoren neuroendokrine Gastrinom o end d i foreg Ga MEN o okr rzin ut strinKarzinoid i a o n m K e APUDOM m N NEC o e n neuut neuroendokrines i o GI-NEN z pla r Karzinom r g oen Ka mid s Insulinom m d s o Insulinom e e k r n n hindgut i i Karzinoidsyndrom n r e Tu M k o N h m d E i O n o n M r D e d e n o U g r P u u t A ne Text Paracelsus Medizinische Privatuniversität | der betagte Patient | D. Öfner-Velano 2 Einleitung Grundsätzlich sind alle GEP-NENs malige, Unterschied = Metastasierungsverhalten neuroendokrine Neoplasmen (NEN) des gastropankretischen Systems= GEP-NEN Karzinoid G1 NET G2 neuroendokrine Tumoren GI-NEN pNEN histomorph + G3 MI, KI-67 <2/HP, ≤2% 2-20, 3-20 >20 NEC neuroendokrines Karzinom Neuroendokrine Tumore [NET] GI und G2, gut differenziert, Mitosrate <20/10 HPF, KI-67 Index <20%, langsam wachsend, teilweise hormonsezermerend, meist langer Verlauf hormonell aktiv foregut midgut hindgut historisch Gastrinom Insulinom im Rahmen von MEN hormonell inaktiv Neuroendokrine Karzinome [NEC] G3, Klein- o. großzelliges NE-Karzinom (NEC), schlecht differenziert, Mitoserate >20/10 HP, Ki-67 Index >20%, schnell wachsend, biologisch aggressIv, frühzeitige Metastasierung, schlechte Prognose Text WHO classification of Tumours of the Digestive System, FT Bosman, F Carneiro, RH Hruban, ND Theiss (eds.)2010 Paracelsus Medizinische Privatuniversität | der betagte Patient | D. Öfner-Velano NEN Diagnostik, Prognose 68Ga-­‐labeled Somatosta.n (DOTATOC-­‐ DOTATATE-­‐PET) SSRT (Peptidrezeptoren) Grad MI Ki-67 % Prognose Lkn Mets <5% (je nach Lok.) Synaptophysin Neuronspezifische Enolase (NSE) intermediar maligne 5-30% Chromogranin A (CgA) hoch maligne 50-100% G1 <2 ≤2 niedrig maligne G2 2-20 3-20 G3 >20 >20 5 bekannte Somatosta.nrezeptoren hoch sensitiv, gering spezifisch (welches NEN) ± Peptide funktionell aktiv und inaktiv wird im Serum bestimmt Forderungen an die NEN spezifische Diagnostik ✓ Histogischer Typ (gewebliche Diff. und Lokalisation) ✓ Labor: CgA, Leberparameter, SHT (5Hydroxyindolessigsäure/24H Urin) ✓ Sono, Echo, EKG, Broncho ✓ 68Ga DOTATOC-PET (außer [m][sm] Magen/Rektum) ✓ Grading (G1-3) mit Ki-67 und oder MI ✓ Beurteilung der Hormon- Mediatoraktivität (funktionell aktiv / inaktiv) ✓ sproadisch / familiär (MEN-1) ? ✓ TNM Klassifikation ✓ bei OP Berwertung des R-Status und der Angioinvasion (L,V) ✓ Interdisziplinäres Tumorboard (inkl. Nuklearmediziner) Text Paracelsus Medizinische Privatuniversität | der betagte Patient | D. Öfner-Velano Klassifikation Nomenklatur WHO 1980 2000 2010 Karzinoid hochdiff. NET NET G1 hochdiff. NEC NET G2 schlecht diff. NEC NEC G3* gemischt mukokarzinoid Karzinoid-Adeno gemischt endoexokrines Karzinom MANEC (Adenoneuroendokrines Karzinom) pseudotumoröse Läsion Tumorähnliche Läsion hyperplastische & präneoplastische Läsion ENETS European Neuroendocrine Tumor Society NANETS North American Neuroendocrine Tumor Society * klein- und großzellige Variante TNM 2010 Duodenum, Ampulle, Jejeunum, Ileum Kolon und Rektum WHO Appendix Wordl Health Organisation Pankreas TNM UICC/AJCC stage I IIA IIB lIlA IIIB IV T1 NO MO T2 NO MO T3 NO MO T4 NO MO Tany Nany MO Tany Nany M1 I II III IV T1 NO MO T2,T3 NO MO T4 NO MO Tany N1 MO Tany Nany M1 IA lB IIA IIB III IV T1 NO MO T2 NO MO T3 NO MO T1,2,3 N1 MO T4 Nany MO Tany Nany M1 TNM der UlCC, 7. Auflage, 2010 stimmt für die T-Kriterien leider nicht mit der TNM-Klassifikation der ENETS (European Neuroendocrine Tumor Society) überein 5 Klassifikation TNM: T-Klassifikation variiert in Bezug auf die Lokalisation 6 Klinische Relevanz der NENs Epidemiologie, Definition, Prognose, Therapie Erstbeschreibung Siegfried Oberndorfer 1907 (Karzinoid) Ursprung Neuroendokrine Zellen des GIT typisch: Expression zelltypspezifischer Pep.de Synaptophysin, NSE und Chromogranin A steigende Inzidenz1,2 Inzidenz: 1-­‐2 verbesserte Diagnos.k? 5-­‐facher Ans.eg innert 29a (Bes. Lunge, Darm, Rektum) 1 Modlin IM et al. 2008 Lancet Oncol 9:61-72 2 Yao JC et al. 2008 JCO 26:3063-72 Text Paracelsus Medizinische Privatuniversität | der betagte Patient | D. Öfner-Velano 7 Klinik NENs Symptome abhängig vom hormonellen Status & Lokalisation Siegfried Oberndorfer 1907 (Karzinoid) hormonell ak+ve NETs (FA ... func*onal ac*ve) Klinisches Syndrom Tumorlokalisation Sekretionsprodukte Symptome Karzinoid-Syndrom Lunge, Magen, Pankreas (Foregut) Ileum, Jejunum (Midgut) Serotonin, Histamin, Tachykinine, Bradykinin Metastasierend: Flush, krampfartige Bauchschmerzen, Diarrhoe, Herz(Kardiomyopathie, Mitral- und Trikuspidalinsuffizienz) und Atembeschwerden (COPD) Zollinger-Ellison-Syndrom Pankreas, Duodenum Gastrin therapieresistente rez. Magengeschwüre, Reflux, Diarrhoe selten Hypoglykämie (Insulinom) Pankreas Insulin, C-Peptid, Proinsulin, IGFI/II Hypoglykämie, Adrenerge Symptome: Unruhe , Zittermn, Schwissausbrüche, Heisshunger. Neurogylopenia: Bewusstseins- und Sehstörungen, ... Verner-Morrison (WDHA) Syndrom Pankreas, Ganglioneurome, Paragangliome VIP wässrige Diarrhoen, Flüssigkeitsmangel, Kaliumverlust, Glukoseintoleranz, Erythema migrans Glukagonom-Syndrom Pankreas Glukagon chron. wandernder Ausschlag, milder D.m., “Somatostatinom-Syndrom” Pankreas, Duodenum Somatostatin milder D.m., Gallensteine, Diarrhoe, Fettstühle NEN i. Rahmen des MEN Syndrome (=t. ak*v o. inak*v): ass. mit pNEN ud Magen NENs Text Paracelsus Medizinische Privatuniversität | der betagte Patient | D. Öfner-Velano 8 Diagnostik NENs u.U. schwierig Labor Nüchtern Serum-­‐Gastrin pathognomisch: Nüchtern Serum-­‐Gastrin >1000pg/mL und <2,5 pH intragastral bei Pat. mit Hyperazidität und nüchtern Gastrin 150-­‐1000pg/mL >> SecreIntest Gastrin 150-­‐1000pg/mL auch bei PPI Chromogranin A sehr sensi.v aber unspezifisch (falsch nega.v bei Niereninsuff., schwerem Malabsorp.onssy.) korreliert mit der Tumormasse: daher prognos.sch aussagekrä^ig Senstitivität2 Bildgebung multimodal CT+MRT+Nuklmed+Endosono1 abhängig vom Typ und der LokalisaIon 20-­‐50% aller NENs beleiben okkult (v.a. <1cm) Lebermets mit kaliberstarker Arterie zahlreiche Radiotracer: viel Erfahrung 111In-­‐labeled octreo.d (PET: 68Ga-­‐labeled Somatosta.n) 1 Anderson MA et al. 2000 Am J Gastroenterol 95:2271-7 2 Ramage JK et al. Gut 2005 54 (Suppl 4): iv1–iv16 Text Paracelsus Medizinische Privatuniversität | der betagte Patient | D. Öfner-Velano 9 Magen NENs sämtliche hormonell inaktiv Typ 1: Mikrokarzinoidose mulIfokal, <1cm polypoid, häufigste Form, bei autoimmun chron. atropher GatriIs (CAG), Korpus atrophe Gastri.s (Typ-­‐A)-­‐> Gastrin (G-­‐Zellen)↑ -­‐> ECL↑ -­‐> Dysplasie -­‐> Neoplasie; Mikrokarzinoidose 1(-­‐2) cmø: EMR/ESD, jährliche Gastroskopie Typ 2: im Rahmen der MEN-1/ZES mulIfokal MEN-­‐1: (Wermer-­‐Syndrom, amerikanischer Internist (1898 –1975) Mut. Menin-­‐Gen (Tumorsuppressorgen, auf dem kurzen Arm von Chromosom 11 (11q13)) PPP 1(-­‐2)cmø (m-­‐sm, V0L0): EMR/ESD, jährliche Gastroskopie Typ 3: sporadischer NET solitär meist >1-­‐2cmø:(subtotale) Gastrektomie ± LA ± de bulking, Metastasektomie P primärer Hyperparathyreoidismus P Hypophysenvorderlappenadenom P pNEN (Gastrinom, Glukagenom, ...), GI-­‐NEN The 5-year-survival rate of patients with gastric NENs has improved from 51% in the 1970s and 1980s to 63% in the 1990s. According to a recent analysis of the SEER data by Landry et al, the 5year-survival is now up to 71% Typ 4: sporadisches NEC Text Gastrektomie ± LA Paracelsus Medizinische Privatuniversität | der betagte Patient | D. Öfner-Velano 10 Duodenum NENs viele produzieren Gastrin sind aber hormonell inaktiv1 duodenale G1-­‐NETs: <6-­‐10%1 Lkn Mets ≤ 1cm, G1, L0V0, m&sm, funkIonell inakIv: “early” duodenal NETs/carcinoids ABER duodenale Gastrinome (duodenale NETs/ carcinoids assoziiert mit Zollinger-­‐Ellison Syndrom (ZES), ± MEN-­‐1): hohe lokoregionäre Lkn Beteiligung und früh Lebermets Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES) Gastrinom Sporadisch oder MEN-­‐1 auch bei kleinen (<1cm) NETs frühe Lkn-­‐Mets möglich Primum wird daher oc nicht gefunden oder Mets als Primum missinterpreIert Lymphknotenmets früh, Lebermets spät Somatostatinom Papilla Vateri nicht-­‐funk.onell, vergesellscha^et mit Typ 1 Neurofibromatose 1 Klöppel G et al. 2007 Virchows Arch 451:9-27 Text Paracelsus Medizinische Privatuniversität | der betagte Patient | D. Öfner-Velano 11 Rektum NENs zunehmend häufiger (Kolon selten) klein, polypoid bis ulzerös nicht-­‐funkIonell Symptom: Blutung mobil [m], [sm] bis 11% aller GEP-­‐NETs >1cm häufig mit Lebermets, Lkn, und auch Knochen 5-­‐year-­‐survival rate by more than 20%1 lokale Therapie 1 Scherübl H Endoscopy 2009; 41: 162-165 Text Paracelsus Medizinische Privatuniversität | der betagte Patient | D. Öfner-Velano 12 Kontroverse Frage lokale oder klass. chirurgische Verfahren bei G1 GI-­‐NETs des Magens, Duodenums und Rektums <1cm „Frühkarzinoid“ lokale Verfahren 1-­‐2cm Diskussion > 2cm klass. Chirurgie Größe InvasionsAefe Angioinvasion PaAent muskularis propria Lymphspalten, Venen Komorbiditäten biol. Alter Text Paracelsus Medizinische Privatuniversität | der betagte Patient | D. Öfner-Velano 13 Chirurgie non-m G1(-2) GEP-NET TU < 1cm (mets-Risiko: <3-5%) Ausmaß der Resektion ist abhängig von der Lokalisation Magen, Duodenum, Rektum: lokale Exzision (endoskopisch oder chirurgisch) Appendix: AE DüDa: SegmentresekDon TU 1-2cm (mets-Risiko: 10-50%) abhängig von der Infiltrationstiefe (T-Klassifikation) Rektum: lokale Exzision (endoskopisch oder chirurgisch) oder AR, LAR, APE Magen, Duodenum: eher lokale Therapie Appendix: AE + Hemikolektomie rechts DüDa: En bloc-­‐ResekDon mit LA (10cm Sicherheitsabstand?) TU >2cm (mets-Risiko: bis 100%) abhängig von der Infiltrationstiefe (T-Klassifikation) Rektum: AR, LAR, APE Duodenum: ?, mgl. Organerhalt Magen: subtotale ResekDon, Gastrektomie Appendix: Hemikolektomie rechts DüDa: En bloc-­‐ResekDon mit LA (10cm Sicherheitsabstand?) Text u.U. Multiviszeralresektion indiziert Paracelsus Medizinische Privatuniversität | der betagte Patient | D. Öfner-Velano 14 Interventionelle und medikamentöse Therapie TACE disseminierte Lebermets, Beweis der Überlegenheit zur system. Ther. fehlt. Doxorubicin, Streptozocin, Cisplatin, ... ± Lipiodol Gefahr des lebensbedrohliches Karzinoidsyndroms >> Prämedikation RFA palliativ, Chirurgie ± RFA Octreotid [PROMID-Studie]1 antiproliferativ, zugelassen f. funktionell aktive GEP-NENs Med. Überleben 14,3 vs 6,0 Neue Möglichkeiten [RADIANT-Studie] und mTOR inhibitoren (Everolimus, RAD001) multiKI (Sunitinib): Lebensgewinn ca 6 Monate Chemotherapie G1-2: Streptozotocin (partielle Remisson in 20-35%2,3), Temozolomid, NEC: Etoposid, Cisplatin 1 Text Rinke A et al. 2009 JCO 27:4656-63 2 Plockinger U et al. 2004 Neuroendocrinology 80:394-424 3 Eriksson B et al. 2009 Neuroendocrinology 90:8-19 Paracelsus Medizinische Privatuniversität | der betagte Patient | D. Öfner-Velano 15 Palliatives Setting Peptidrezeptor-Radiotherapie (PRRT) disseminierte Lebermets DOC und TATE sind SSA spez. Liganden, DOTA = Chelator 68Ga-DOTATOC oder 68Ga-DOTATATE PET zur Diagnostik 90Y-DOTATOC oder 90Y-DOTATATE zur Therapie (ß-Strahler, 1-4 mm, über Rezeptor intrazell. + cross-fire), auch 177Lutetium partielle Remisson in 30%1,2 Mediane Zeit zur Progression 30-40 Monate Lebermetatasen ResekIon: R0 anzustreben, De-­‐Bulking zur Symptomenkontrolle gerechper.gt 1 Kwekkeboom DJ et al. 2005 JCO 23:2754-62 2 Kwekkeboom DJ et al. 2008 JCO 26:2124-30 Text Paracelsus Medizinische Privatuniversität | der betagte Patient | D. Öfner-Velano 16 Zusammenfassung G1 NETs Magen, Duodenum, Rektum EndoSONO wichtigste Untersuchungswerkzeug Nur bei sehr kleinen NETs kann darauf verzichtet werden umfassende Abklärung sorgfältige histopathol. Aufarbeitung ≤ 1cm G1 NETs m & sm V0L0 = frühe NETs EMR/ESD, alternativ chir. lokale Exzsion Management G1 NETs 1-2 cm m & sm V0L0: kontroversiell keine Vergleichsstudien limitierte vs radikale onkol. Chir. vs Endo keine adj. Therapie etabliert G1 NETs >2 cm: radikal onkolog. chir. Verfahren Zentrumserkrankung Text Paracelsus Medizinische Privatuniversität | der betagte Patient | D. Öfner-Velano 17 Universitätsklinik für Chirurgie Salzburg Vielen Dank für Ihr Interesse ! D. Öfner-Velano 20.01.2012
