ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS NovoNorm 0,5 mg, Tabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Eine Tablette enthält: Repaglinide 0,5 mg Hilfsstoffe siehe unter 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Tabletten Repaglinide-Tabletten sind weiß, rund, konvex und mit dem Logo von Novo Nordisk (Apis-Stier) versehen. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Repaglinide ist ein orales Antidiabetikum zur Behandlung des Typ 2-Diabetes (NIDDM, nichtinsulinabhängiger Diabetes mellitus), wenn der Blutzuckerspiegel durch Diät, körperliche Aktivität und Gewichtsreduktion alleine nicht ausreichend gesenkt werden kann. Repaglinide kann bei Typ 2Diabetespatienten in Kombination mit Metformin eingenommen werden, falls die Blutzuckereinstellung mit Metformin allein nicht zufriedenstellend reguliert werden kann. Die Therapie sollte als Ergänzung zu Diät und körperlicher Bewegung begonnen werden, um die Blutzuckerwerte in Abhängigkeit von der Mahlzeit zu reduzieren. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Repaglinide wird präprandial verabreicht und individuell eingestellt, um die Blutzuckereinstellung zu optimieren. Neben der laufenden Selbstkontrolle von Blut- und/oder Harnzuckerspiegel durch den Patienten müssen dessen Blutzuckerwerte auch regelmäßig vom Arzt überprüft werden, um die wirksame Mindestdosis für den Patienten zu bestimmen. Der Anteil glycosylierten Hämoglobins ist ebenfalls zur Überwachung des Therapieerfolges heranzuziehen. Eine regelmäßige Kontrolle ist notwendig, da nur so eine ungenügende Blutzuckersenkung bei der empfohlenen Höchstdosis (d. h. Primärversagen) bzw. das Ausbleiben einer zufriedenstellenden Reaktion nach anfänglicher Wirksamkeit (d. h. Sekundärversagen) festgestellt werden kann. Die kurzzeitige Verabreichung von Repaglinide ist dann ausreichend, wenn es bei Typ 2Diabetespatienten, die ansonsten gut auf eine Diätbehandlung ansprechen, vorübergehend zu einem Anstieg des Blutzuckerspiegels kommt. Repaglinide sollte vor Hauptmahlzeiten (präprandial) eingenommen werden. Anfangsdosis Die zu verabreichende Dosis wird vom Arzt entsprechend dem Bedarf des Patienten festgelegt. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,5 mg. Der Zeitraum zwischen den einzelnen Aufdosierungen wird entsprechend der Blutzuckerreaktion bestimmt und sollte ein bis zwei Wochen betragen. Falls Patienten von einem anderen oralen Antidiabetikum umgestellt werden, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 1 mg. 2 Erhaltungsdosis Die empfohlene maximale Einzeldosis beträgt 4 mg zu den Hauptmahlzeiten. Die maximale Tagesdosis soll 16 mg nicht überschreiten. Bestimmte Patientengruppen Repaglinide wird hauptsächlich über die Galle ausgeschieden, weshalb die Ausscheidung durch eine Nierenfunktionsstörung nicht beeinflusst wird. Nur 8% einer Repaglinide Dosis werden über die Nieren ausgeschieden. Die totale Plasmaclearance des Produktes ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert. Da die Insulinsensitivität bei diabetischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht ist, sollten diese Patienten vorsichtig eingestellt werden. Klinische Studien bei Patienten über 75 Jahre oder bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 4.4). Bei geschwächten oder unterernährten Patienten sollte die Anfangs- und Erhaltungsdosis konservativ und sorgfältig eingestellt werden, um hypoglykämische Reaktionen zu vermeiden. Patienten, die andere orale Antidiabetika (OAD) erhalten Patienten können von einem anderen oralen Antidiabetikum direkt auf eine Therapie mit Repaglinide umgestellt werden. Es besteht jedoch keine exakte Äquivalenzdosis zwischen Repaglinide und anderen oralen Antidiabetika. Die empfohlene maximale Anfangsdosis für Patienten, die auf Repaglinide umgestellt werden, beträgt 1 mg vor den Hauptmahlzeiten. Repaglinide kann in Kombination mit Metformin eingenommen werden, wenn der Blutzuckerspiegel mit Metformin allein nicht zufriedenstellend eingestellt ist. Die Dosierung von Metformin ist unverändert fortzuführen und Repaglinide gleichzeitig zu verabreichen. Die Anfangsdosierung von Repaglinide beträgt 0,5 mg vor den Hauptmahlzeiten. Die Aufdosierung erfolgt wie bei der Monotherapie gemäß der Blutzuckerreaktion. 4.3 Gegenanzeigen · · · · · · Bekannte Überempfindlichkeit gegen Repaglinide oder einen der Hilfsstoffe in NovoNorm Typ 1-Diabetes (insulinabhängiger Diabetes mellitus: IDDM), C-Peptid-negativ Diabetische Ketoazidose mit oder ohne Koma Schwangerschaft und Stillzeit (siehe auch Punkt 4.6) Kinder unter 12 Jahren Schwere Leberfunktionsstörungen 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Allgemeines Repaglinide soll nur dann verschrieben werden, wenn erhöhte Blutzuckerwerte und auftretende Symptome des Diabetes mellitus trotz ausreichender Diätbehandlung, Bewegung und Gewichtsreduktion andauern. Repaglinide kann, wie andere Insulinsekretagoga, eine Hypoglykämie verursachen. Die blutzuckersenkende Wirkung von oralen Antidiabetika nimmt bei zahlreichen Patienten im Laufe der Zeit ab. Der Grund hierfür kann ein Fortschreiten des Diabetes oder ein vermindertes Ansprechen auf das Arzneimittel sein. Dieses Phänomen ist als Sekundärversagen bekannt, im Gegensatz zu einem Primärversagen der Therapie, bei dem das Arzneimittel schon bei Therapiebeginn nicht wirksam ist. 3 Bevor die Diagnose eines Sekundärversagens in Erwägung gezogen wird, sollte die Dosiseinstellung und die Einhaltung der Diätbehandlung und der körperlichen Bewegung beim Patienten überprüft werden. Repaglinide wirkt über spezifische Bindungsstellen mit einer kurzen Wirkung auf die Betazellen. Die Wirkung von Repaglinide bei Sekundärversagen anderer Insulinsekretagoga wurde in klinischen Studien nicht untersucht. Studien zur Kombinationstherapie mit anderen Insulinsekretagoga und Acarbose wurden nicht durchgeführt. Die Kombinationstherapie mit Insulin oder Thiazolidindionen wurde in Studien nicht untersucht. Die Kombinationsbehandlung mit Metformin führt zu einem erhöhten Risiko für Hypoglykämien. Stressfaktoren, wie Fieber, Trauma, Infektionen oder Operationen können bei Patienten, die mit oralen Antidiabetika behandelt werden, zu einer Verschlechterung der Blutzuckerwerte führen. In diesem Fall kann es notwendig sein, die Behandlung mit Repaglinide zu unterbrechen und zeitweilig Insulin zu verabreichen. Bestimmte Patientengruppen Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine klinischen Studien vor. Klinische Studien mit Kindern und Jugendlichen < 18 Jahre oder mit Patienten > 75 Jahre wurden nicht durchgeführt. Deshalb sollte bei diesen Patientengruppen eine Therapie nicht durchgeführt werden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Der Glukosestoffwechsel wird von einer Reihe von Arzneimitteln beeinflusst. Mögliche Interaktionen sind deshalb vom Arzt zu beachten: Die folgenden Substanzen können die hypoglykämische Wirkung von Repaglinide verstärken: andere Antidiabetika, Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer), nichtselektive Betarezeptorenblocker, Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Hemmer, Salizylate, NSAIDS, Octreotid, Alkohol und Anabolika. Die folgenden Substanzen können die hypoglykämische Wirkung von Repaglinide vermindern: Orale Kontrazeptiva, Thiazide, Kortikoide, Danazol, Schilddrüsenhormone und Sympathomimetika. Betarezeptorenblocker können die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern. Alkohol kann die blutzuckersenkende Wirkung von Repaglinide verstärken und verlängern. Bei Patienten, die mit Repaglinide therapiert werden, müssen bei gleichzeitiger Behandlung mit diesen Arzneimitteln oder auch nach Absetzen der Therapie Änderungen des Blutzuckerspiegels sorgfältig überwacht werden. Die Verabreichung von Repaglinide an gesunde Probanden hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Digoxin, Theophyllin oder Warfarin im Steady State. Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Repaglinide und diesen Substanzen keine Dosisanpassung erforderlich. Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Arzneimitteln, welche durch das CYP3A4-Enzym metabolisiert werden, wie Cimetidin, Nifedipin und Estrogen, zeigte nach Mehrfachdosierung bei gesunden Probanden keine signifikante Veränderung der Absorption und Verteilung von Repaglinide. In einer Untersuchung der Wechselwirkungen an gesunden Probanden änderte Simvastatin die Repaglinidekonzentration nicht, jedoch stieg der Mittelwert von Cmax um 25 % bei sehr hoher Variabilität (95 % CI 0,95-1,68). Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unklar. In einer 4 Untersuchung der Wechselwirkungen an gesunden Probanden reduzierte Rifampicin die AUC von Repaglinide um 25 %. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unklar. Die Wirkung von Ketoconazol (ein Prototyp potenter kompetetiver Inhibitoren des CYP3A4-Enzyms) auf die Pharmakokinetik von Repaglinide wurde an gesunden Probanden untersucht. Die gleichzeitige Gabe von 200 mg Ketoconazol erhöhte die AUC von Repaglinide um 15 % und Cmax um 16 %. Die Daten zeigen, dass die Pharmakokinetik von Repaglinide bei gleichzeitiger Gabe oben genannter Arzneimittel unverändert ist. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin, einem am Enzymmechanismus von CYP3A4 angreifenden Inhibitor, und Repaglinide kann jedoch zu einer erhöhten Repaglinidekonzentration führen und die blutzuckersenkende Wirkung von Repaglinide verstärken. In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Gabe von 250 mg Clarithromycin die AUC von Repaglinide um 40 % und Cmax um 67 % und die durchschnittliche inkrementale AUC des Seruminsulins um 51 % und die maximale Konzentration um 61 %. Der exakte Mechanismus dieser Wechselwirkung ist unklar. Falls Repaglinide zusammen mit anderen Arzneimitteln eingenommen wird, die wie Repaglinide hauptsächlich über die Galle ausgeschiedenen werden, sollten weitere mögliche Interaktionen in Erwägung gezogen werden. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Studien mit Repaglinide an schwangeren oder stillenden Frauen wurden nicht durchgeführt. Die Unbedenklichkeit der Anwendung von Repaglinide in der Schwangerschaft kann deshalb nicht beurteilt werden. Repaglinide zeigte bisher keine teratogene Wirkung in Tierstudien. Embryotoxizität, eine abnorme Entwicklung der Extremitäten am Foetus und an Neugeborenen wurde an Ratten bei hoher Dosis im letzten Stadium der Trächtigkeit und während des Säugens beobachtet. Repaglinide wurde in der Milch von Versuchstieren nachgewiesen. Eine Einnahme von Repaglinide während der Schwangerschaft ist deshalb zu vermeiden, Repaglinide ist während der Stillzeit nicht einzunehmen. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Den Patienten sollte geraten werden, Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um Hypoglykämien während des Autofahrens zu verhindern. Dies ist insbesondere bei jenen Patienten wichtig, die keine oder eine reduzierte Wahrnehmung von Warnsymptomen einer Hypoglykämie haben oder bei denen häufige Hypoglykämien auftreten. In diesen Fällen sollte erwogen werden, ob das Autofahren ratsam ist. 4.8 Nebenwirkungen Basierend auf Erfahrungen mit Repaglinide und anderen Antidiabetika wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird folgendermaßen definiert: selten (> 1/10,000 <1/1,000) und sehr selten (<1/10,000). Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Selten: Hypoglykämie Wie bei anderen Antidiabetika werden auch bei der Verabreichung von Repaglinide hypoglykämische Reaktionen beobachtet. Die Reaktionen zeigen in der Regel einen leichten Verlauf und sind durch die Einnahme von Kohlenhydraten problemlos zu behandeln. In schweren Fällen ist eine Glukoseinfusion erforderlich. Das Auftreten solcher Reaktionen ist - wie bei jeder Diabetesbehandlung - abhängig von individuellen Faktoren, wie Essgewohnheiten, Dosierung, Bewegung und Stress (siehe auch Abschnitt 4.4 »Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung«). Seit Markteinführung wurden bei Patienten, die gleichzeitig mit Metformin oder Thiazolidindionen behandelt wurden, Fälle von Hypoglykämien berichtet. Gastrointestinale Beschwerden Selten: Bauchschmerzen und Übelkeit Sehr selten: Diarrhöe, Erbrechen und Obstipation 5 In klinischen Studien wurden gastrointestinale Beschwerden, wie Bauchschmerzen, Diarrhöe, Übelkeit, Erbrechen und Obstipation beobachtet. Häufigkeit und Schweregrad dieser Symptome unterschieden sich nicht von denen, die während einer Behandlung mit anderen oralen Insulin Sekretagoga auftraten. Funktionsstörung der Haut und des Unterhautzellgewebes Selten: Allergische Reaktionen Während der Behandlung können Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut, wie Jucken, Ausschlag und Urtikaria auftreten. Kreuzallergien mit Sulfonylharnstoffen sind aufgrund der unterschiedlichen chemischen Struktur der beiden Substanzen nicht zu vermuten. Sehstörungen Sehr selten: Vorübergehende Sehstörungen Es ist bekannt, dass schwankende Blutzuckerspiegel vorübergehende Sehstörungen verursachen können, insbesondere zu Beginn einer Therapie. Diese Störungen traten nur sehr selten nach Beginn der Repaglinide-Therapie auf und führten während klinischer Studien in keinem Fall zu einem Absetzen der Therapie. Funktionsstörungen der Leber Sehr selten: Anstieg der Leberenzymwerte In einzelnen Fällen wurde während einer Behandlung mit Repaglinide ein Anstieg der Leberenzymwerte beobachtet. Die meisten Fälle waren leicht und vorübergehend. Sehr wenige Patienten mussten die Therapie aufgrund eines Anstiegs der Leberenzymwerte absetzen. In sehr seltenen Fällen wurden schwere Leberfunktionsstörungen berichtet. Diese Fälle wurden jedoch mit anderen Ursachen in Verbindung gebracht, und eine ursächliche Beziehung zu Repaglinide wurde nicht festgestellt. 4.9 Überdosierung Repaglinide wurde über einen 6 wöchigen Zeitraum mit einer wöchentlich steigenden Dosis von 4 mg bis 20 mg vier-mal täglich verabreicht. Diese Dosen erwiesen sich als unbedenklich. Einer Hypoglykämie wurde in dieser Studie durch eine erhöhte Kalorienaufnahme vorgebeugt. Eine relative Überdosierung kann zu einer ausgeprägten Senkung des Blutzuckerspiegels und hypoglykämischen Symptomen führen, wie Schwindel, Schweißausbrüche, Zittern, Kopfschmerzen, usw. Falls derartige Beschwerden auftreten, müssen entsprechende Maßnahmen zur Erhöhung des Blutzuckerspiegels getroffen werden, beispielsweise eine Einnahme von Kohlenhydraten. Eine schwerwiegende Hypoglykämie mit Krampfanfällen, Ohnmacht oder Koma muss mit i.v. Gabe von Glukose behandelt werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Klasse: Carbamoylmethylbenzoesäurederivat (ATC-Code: A 10B X02) Der Wirkstoff Repaglinide ist ein neuartiges, kurzwirksames orales Sekretagogum. Repaglinide senkt akut den Blutzuckerspiegel durch die Stimulierung der Insulinfreisetzung aus der Bauchspeicheldrüse. Dieser Effekt setzt funktionierende Betazellen in den Langerhans-Inseln voraus. Repaglinide schließt die ATP-abhängigen Kaliumkanäle der Betazellenmembran über ein Zielprotein, das sich von dem anderer Sekretagoga unterscheidet. Dies führt zu einer Depolarisation der Betazellen und damit zu einer Öffnung der Kalziumkanäle. Der hieraus resultierende erhöhte Kalziumeinstrom induziert die Insulinsekretion aus der Betazelle. Nach oraler Verabreichung von Repaglinide erfolgte die insulinotrope Reaktion auf die Einnahme einer Mahlzeit bei Typ 2-Diabetikern innerhalb von 30 Minuten, woraus eine blutzuckersenkende 6 Wirkung über die gesamte Mahlzeit resultierte. Die erhöhten Insulinspiegel normalisierten sich nach Einnahme der Mahlzeit. Die Plasmaspiegel von Repaglinide nahmen sehr schnell ab, und niedrige Wirkstoffkonzentrationen wurden vier Stunden nach Einnahme im Plasma bei Typ 2-Diabetikern festgestellt. Nach Gabe von Dosen zwischen 0,5 mg und 4 mg Repaglinide wurde bei Typ 2-Diabetikern eine dosisabhängige Blutzuckersenkung nachgewiesen. Die Ergebnisse von klinischen Studien belegen, dass Repaglinide am besten vor einer Hauptmahlzeit verabreicht wird (präprandiale Einnahme). Die Einnahme erfolgt normalerweise innerhalb von 15 Minuten vor der Mahlzeit, aber der Einnahmezeitpunkt kann von unmittelbar vor der Mahlzeit bis 30 Minuten vor der Mahlzeit variieren. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Repaglinide wird aus dem Verdauungstrakt schnell absorbiert. Dies führt zu einem schnellen Anstieg der Plasmakonzentration des Arzneimittels. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb einer Stunde nach der Einnahme erreicht und sinkt danach schnell wieder ab, so dass Repaglinide nach 4-6 Stunden vollständig eliminiert ist. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt ca. 1 Stunde. Die Pharmakokinetik von Repaglinide ist durch eine mittlere absolute Bioverfügbarkeit von 63 % (CV 11%), ein geringes Verteilungsvolumen, 30 l (stimmt mit der Verteilung in die intrazelluläre Flüssigkeit überein) und eine schnelle Elimination aus dem Blut gekennzeichnet. In klinischen Studien wurde eine hohe interindividuelle Variabilität (60%) der RepaglinidePlasmakonzentration beobachtet. Die intraindividuelle Variabilität ist gering bis mittel (35%). Da Repaglinide abhängig vom klinischen Bild eingestellt wird, wird die Wirksamkeit nicht durch die interindividuelle Variabilität beeinflusst. Die Repaglinidekonzentration ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz und bei älteren Typ 2Diabetespatienten erhöht. Die AUC (SD) beträgt nach 2 mg Einzeldosis (4 mg bei Patienten mit Leberinsuffizienz) 31,4 ng/ml x h (28,3) bei gesunden Probanden, 304,9 ng/ml x h bzw. (228,0) bei Patienten mit Leberinsuffizienz und 117,9 ng/ml x h (83,8) bei älteren Typ 2-Diabetespatienten. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin Clearance: 20-39 ml/min), wurden über 5 Tage mit Repaglinide (2 mg x 3/Tag) behandelt. Die Ergebnisse zeigten einen signifikanten 2fachen Anstieg der AUC und der Halbwertszeit (t1/2) im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Repaglinide zeigt beim Menschen eine hohe Plasmaproteinbindung (über 98%). Bei der Verabreichung von Repaglinide 0, 15 oder 30 Minuten vor einer Mahlzeit oder während des Fastens wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der Pharmakokinetik von Repaglinide beobachtet. Repaglinide wird fast vollständig verstoffwechselt; keiner der bisher untersuchten Metaboliten zeigte eine klinisch relevante hypoglykämische Wirkung. Repaglinide und seine Metaboliten werden vorwiegend über die Galle ausgeschieden. Ein geringfügiger Anteil (weniger als 8%) der verabreichten Dosis ist im Urin nachweisbar, vornehmlich als Metaboliten. Weniger als 1% des verabreichten Arzneimittels konnte in den Faeces nachgewiesen werden. 7 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Die präklinischen Daten mit konventionellen Studien der Sicherheitspharmakologie, der Toxizität bei Mehrfachdosierungen, der Genotoxizität und der Kanzerogenität ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Mikrokristalline Cellulose (E460) Calciumhydrogenphosphat, wasserfrei Maisstärke Amberlit (Polacrilin Kalium) Povidon (Polyvidon) Glycerol 85% Magnesiumstearat Meglumin Poloxamer 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend 6.3 Dauer der Haltbarkeit 5 Jahre. 6.4 Besondere Lagerungshinweise In der Originalpackung und dicht verschlossen lagern, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Der Kunststoffbehälter ist eine Flasche aus weißem, hochdichtem Polyethylen mit weißem Schraubverschluss aus Polypropylen und enthält 100 bzw. 500 Tabletten. Eine Aluminium/Aluminium-Blisterpackung enthält 30, 90, 120 oder 360 Tabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Hinweise für die Handhabung Nicht zutreffend 8 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Novo Nordisk A/S Novo Allé 2880 Bagsværd Dänemark 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/98/076/001-002, EU/1/98/076/004-007 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 17. August 1998 10. STAND DER INFORMATION 9 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS NovoNorm 1 mg, Tabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Eine Tablette enthält: Repaglinide 1 mg Hilfsstoffe siehe unter 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Tabletten Repaglinide-Tabletten sind gelb, rund, konvex und mit dem Logo von Novo Nordisk (Apis-Stier) versehen. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Repaglinide ist ein orales Antidiabetikum zur Behandlung des Typ 2-Diabetes (NIDDM, nichtinsulinabhängiger Diabetes mellitus), wenn der Blutzuckerspiegel durch Diät, körperliche Aktivität und Gewichtsreduktion alleine nicht ausreichend gesenkt werden kann. Repaglinide kann bei Typ 2Diabetespatienten in Kombination mit Metformin eingenommen werden, falls die Blutzuckereinstellung mit Metformin allein nicht zufriedenstellend reguliert werden kann. Die Therapie sollte als Ergänzung zu Diät und körperlicher Bewegung begonnen werden, um die Blutzuckerwerte in Abhängigkeit von der Mahlzeit zu reduzieren. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Repaglinide wird präprandial verabreicht und individuell eingestellt, um die Blutzuckereinstellung zu optimieren. Neben der laufenden Selbstkontrolle von Blut- und/oder Harnzuckerspiegel durch den Patienten müssen dessen Blutzuckerwerte auch regelmäßig vom Arzt überprüft werden, um die wirksame Mindestdosis für den Patienten zu bestimmen. Der Anteil glycosylierten Hämoglobins ist ebenfalls zur Überwachung des Therapieerfolges heranzuziehen. Eine regelmäßige Kontrolle ist notwendig, da nur so eine ungenügende Blutzuckersenkung bei der empfohlenen Höchstdosis (d. h. Primärversagen) bzw. das Ausbleiben einer zufriedenstellenden Reaktion nach anfänglicher Wirksamkeit (d. h. Sekundärversagen) festgestellt werden kann. Die kurzzeitige Verabreichung von Repaglinide ist dann ausreichend, wenn es bei Typ 2Diabetespatienten, die ansonsten gut auf eine Diätbehandlung ansprechen, vorübergehend zu einem Anstieg des Blutzuckerspiegels kommt. Repaglinide sollte vor Hauptmahlzeiten (präprandial) eingenommen werden. Anfangsdosis Die zu verabreichende Dosis wird vom Arzt entsprechend dem Bedarf des Patienten festgelegt. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,5 mg. Der Zeitraum zwischen den einzelnen Aufdosierungen wird entsprechend der Blutzuckerreaktion bestimmt und sollte ein bis zwei Wochen betragen. Falls Patienten von einem anderen oralen Antidiabetikum umgestellt werden, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 1 mg. 10 Erhaltungsdosis Die empfohlene maximale Einzeldosis beträgt 4 mg zu den Hauptmahlzeiten. Die maximale Tagesdosis soll 16 mg nicht überschreiten. Bestimmte Patientengruppen Repaglinide wird hauptsächlich über die Galle ausgeschieden, weshalb die Ausscheidung durch eine Nierenfunktionsstörung nicht beeinflusst wird. Nur 8% einer Repaglinide Dosis werden über die Nieren ausgeschieden. Die totale Plasmaclearance des Produktes ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert. Da die Insulinsensitivität bei diabetischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht ist, sollten diese Patienten vorsichtig eingestellt werden. Klinische Studien bei Patienten über 75 Jahre oder bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 4.4). Bei geschwächten oder unterernährten Patienten sollte die Anfangs- und Erhaltungsdosis konservativ und sorgfältig eingestellt werden, um hypoglykämische Reaktionen zu vermeiden. Patienten, die andere orale Antidiabetika (OAD) erhalten Patienten können von einem anderen oralen Antidiabetikum direkt auf eine Therapie mit Repaglinide umgestellt werden. Es besteht jedoch keine exakte Äquivalenzdosis zwischen Repaglinide und anderen oralen Antidiabetika. Die empfohlene maximale Anfangsdosis für Patienten, die auf Repaglinide umgestellt werden, beträgt 1 mg vor den Hauptmahlzeiten. Repaglinide kann in Kombination mit Metformin eingenommen werden, wenn der Blutzuckerspiegel mit Metformin allein nicht zufriedenstellend eingestellt ist. Die Dosierung von Metformin ist unverändert fortzuführen und Repaglinide gleichzeitig zu verabreichen. Die Anfangsdosierung von Repaglinide beträgt 0,5 mg vor den Hauptmahlzeiten. Die Aufdosierung erfolgt wie bei der Monotherapie gemäß der Blutzuckerreaktion. 4.3 Gegenanzeigen · · · · · · Bekannte Überempfindlichkeit gegen Repaglinide oder einen der Hilfsstoffe in NovoNorm Typ 1-Diabetes (insulinabhängiger Diabetes mellitus: IDDM), C-Peptid-negativ Diabetische Ketoazidose mit oder ohne Koma Schwangerschaft und Stillzeit (siehe auch Punkt 4.6) Kinder unter 12 Jahren Schwere Leberfunktionsstörungen 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Allgemeines Repaglinide soll nur dann verschrieben werden, wenn erhöhte Blutzuckerwerte und auftretende Symptome des Diabetes mellitus trotz ausreichender Diätbehandlung, Bewegung und Gewichtsreduktion andauern. Repaglinide kann, wie andere Insulinsekretagoga, eine Hypoglykämie verursachen. Die blutzuckersenkende Wirkung von oralen Antidiabetika nimmt bei zahlreichen Patienten im Laufe der Zeit ab. Der Grund hierfür kann ein Fortschreiten des Diabetes oder ein vermindertes Ansprechen auf das Arzneimittel sein. Dieses Phänomen ist als Sekundärversagen bekannt, im Gegensatz zu einem Primärversagen der Therapie, bei dem das Arzneimittel schon bei Therapiebeginn nicht wirksam ist. Bevor die Diagnose eines Sekundärversagens in Erwägung gezogen wird, sollte die Dosiseinstellung 11 und die Einhaltung der Diätbehandlung und der körperlichen Bewegung beim Patienten überprüft werden. Repaglinide wirkt über spezifische Bindungsstellen mit einer kurzen Wirkung auf die Betazellen. Die Wirkung von Repaglinide bei Sekundärversagen anderer Insulinsekretagoga wurde in klinischen Studien nicht untersucht. Studien zur Kombinationstherapie mit anderen Insulinsekretagoga und Acarbose wurden nicht durchgeführt. Die Kombinationstherapie mit Insulin oder Thiazolidindionen wurde in Studien nicht untersucht. Die Kombinationsbehandlung mit Metformin führt zu einem erhöhten Risiko für Hypoglykämien. Stressfaktoren, wie Fieber, Trauma, Infektionen oder Operationen können bei Patienten, die mit oralen Antidiabetika behandelt werden, zu einer Verschlechterung der Blutzuckerwerte führen. In diesem Fall kann es notwendig sein, die Behandlung mit Repaglinide zu unterbrechen und zeitweilig Insulin zu verabreichen. Bestimmte Patientengruppen Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine klinischen Studien vor. Klinische Studien mit Kindern und Jugendlichen < 18 Jahre oder mit Patienten > 75 Jahre wurden nicht durchgeführt. Deshalb sollte bei diesen Patientengruppen eine Therapie nicht durchgeführt werden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Der Glukosestoffwechsel wird von einer Reihe von Arzneimitteln beeinflusst. Mögliche Interaktionen sind deshalb vom Arzt zu beachten: Die folgenden Substanzen können die hypoglykämische Wirkung von Repaglinide verstärken: andere Antidiabetika, Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer), nichtselektive Betarezeptorenblocker, Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Hemmer, Salizylate, NSAIDS, Octreotid, Alkohol und Anabolika. Die folgenden Substanzen können die hypoglykämische Wirkung von Repaglinide vermindern: Orale Kontrazeptiva, Thiazide, Kortikoide, Danazol, Schilddrüsenhormone und Sympathomimetika. Betarezeptorenblocker können die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern. Alkohol kann die blutzuckersenkende Wirkung von Repaglinide verstärken und verlängern. Bei Patienten, die mit Repaglinide therapiert werden, müssen bei gleichzeitiger Behandlung mit diesen Arzneimitteln oder auch nach Absetzen der Therapie Änderungen des Blutzuckerspiegels sorgfältig überwacht werden. Die Verabreichung von Repaglinide an gesunde Probanden hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Digoxin, Theophyllin oder Warfarin im Steady State. Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Repaglinide und diesen Substanzen keine Dosisanpassung erforderlich. Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Arzneimitteln, welche durch das CYP3A4-Enzym metabolisiert werden, wie Cimetidin, Nifedipin und Estrogen, zeigte nach Mehrfachdosierung bei gesunden Probanden keine signifikante Veränderung der Absorption und Verteilung von Repaglinide. In einer Untersuchung der Wechselwirkungen an gesunden Probanden änderte Simvastatin die Repaglinidekonzentration nicht, jedoch stieg der Mittelwert von Cmax um 25 % bei sehr hoher Variabilität (95 % CI 0,95-1,68). Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unklar. In einer Untersuchung der Wechselwirkungen an gesunden Probanden reduzierte Rifampicin die AUC von Repaglinide um 25 %. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unklar. 12 Die Wirkung von Ketoconazol (ein Prototyp potenter kompetetiver Inhibitoren des CYP3A4-Enzyms) auf die Pharmakokinetik von Repaglinide wurde an gesunden Probanden untersucht. Die gleichzeitige Gabe von 200 mg Ketoconazol erhöhte die AUC von Repaglinide um 15 % und Cmax um 16 %. Die Daten zeigen, dass die Pharmakokinetik von Repaglinide bei gleichzeitiger Gabe oben genannter Arzneimittel unverändert ist. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin, einem am Enzymmechanismus von CYP3A4 angreifenden Inhibitor, und Repaglinide kann jedoch zu einer erhöhten Repaglinidekonzentration führen und die blutzuckersenkende Wirkung von Repaglinide verstärken. In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Gabe von 250 mg Clarithromycin die AUC von Repaglinide um 40 % und Cmax um 67 % und die durchschnittliche inkrementale AUC des Seruminsulins um 51 % und die maximale Konzentration um 61 %. Der exakte Mechanismus dieser Wechselwirkung ist unklar. Falls Repaglinide zusammen mit anderen Arzneimitteln eingenommen wird, die wie Repaglinide hauptsächlich über die Galle ausgeschiedenen werden, sollten weitere mögliche Interaktionen in Erwägung gezogen werden. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Studien mit Repaglinide an schwangeren oder stillenden Frauen wurden nicht durchgeführt. Die Unbedenklichkeit der Anwendung von Repaglinide in der Schwangerschaft kann deshalb nicht beurteilt werden. Repaglinide zeigte bisher keine teratogene Wirkung in Tierstudien. Embryotoxizität, eine abnorme Entwicklung der Extremitäten am Foetus und an Neugeborenen wurde an Ratten bei hoher Dosis im letzten Stadium der Trächtigkeit und während des Säugens beobachtet. Repaglinide wurde in der Milch von Versuchstieren nachgewiesen. Eine Einnahme von Repaglinide während der Schwangerschaft ist deshalb zu vermeiden, Repaglinide ist während der Stillzeit nicht einzunehmen. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Den Patienten sollte geraten werden, Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um Hypoglykämien während des Autofahrens zu verhindern. Dies ist insbesondere bei jenen Patienten wichtig, die keine oder eine reduzierte Wahrnehmung von Warnsymptomen einer Hypoglykämie haben oder bei denen häufige Hypoglykämien auftreten. In diesen Fällen sollte erwogen werden, ob das Autofahren ratsam ist. 4.8 Nebenwirkungen Basierend auf Erfahrungen mit Repaglinide und anderen Antidiabetika wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird folgendermaßen definiert: selten (> 1/10,000 <1/1,000) und sehr selten (<1/10,000). Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Selten:Hypoglykämie Wie bei anderen Antidiabetika werden auch bei der Verabreichung von Repaglinide hypoglykämische Reaktionen beobachtet. Die Reaktionen zeigen in der Regel einen leichten Verlauf und sind durch die Einnahme von Kohlenhydraten problemlos zu behandeln. In schweren Fällen ist eine Glukoseinfusion erforderlich. Das Auftreten solcher Reaktionen ist - wie bei jeder Diabetesbehandlung - abhängig von individuellen Faktoren, wie Essgewohnheiten, Dosierung, Bewegung und Stress (siehe auch Abschnitt 4.4 »Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung«). Seit Markteinführung wurden bei Patienten, die gleichzeitig mit Metformin oder Thiazolidindionen behandelt wurden, Fälle von Hypoglykämien berichtet. Gastrointestinale Beschwerden Selten: Bauchschmerzen und Übelkeit Sehr selten: Diarrhöe, Erbrechen und Obstipation In klinischen Studien wurden gastrointestinale Beschwerden, wie Bauchschmerzen, Diarrhöe, Übelkeit, Erbrechen und Obstipation beobachtet. Häufigkeit und Schweregrad dieser Symptome 13 unterschieden sich nicht von denen, die während einer Behandlung mit anderen oralen Insulin Sekretagoga auftraten. Funktionsstörung der Haut und des Unterhautzellgewebes Selten: Allergische Reaktionen Während der Behandlung können Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut, wie Jucken, Ausschlag und Urtikaria auftreten. Kreuzallergien mit Sulfonylharnstoffen sind aufgrund der unterschiedlichen chemischen Struktur der beiden Substanzen nicht zu vermuten. Sehstörungen Sehr selten: Vorübergehende Sehstörungen Es ist bekannt, dass schwankende Blutzuckerspiegel vorübergehende Sehstörungen verursachen können, insbesondere zu Beginn einer Therapie. Diese Störungen traten nur sehr selten nach Beginn der Repaglinide-Therapie auf und führten während klinischer Studien in keinem Fall zu einem Absetzen der Therapie. Funktionsstörungen der Leber Sehr selten: Anstieg der Leberenzymwerte In einzelnen Fällen wurde während einer Behandlung mit Repaglinide ein Anstieg der Leberenzymwerte beobachtet. Die meisten Fälle waren leicht und vorübergehend. Sehr wenige Patienten mussten die Therapie aufgrund eines Anstiegs der Leberenzymwerte absetzen. In sehr seltenen Fällen wurden schwere Leberfunktionsstörungen berichtet. Diese Fälle wurden jedoch mit anderen Ursachen in Verbindung gebracht, und eine ursächliche Beziehung zu Repaglinide wurde nicht festgestellt. 4.9 Überdosierung Repaglinide wurde über einen 6 wöchigen Zeitraum mit einer wöchentlich steigenden Dosis von 4 mg bis 20 mg vier-mal täglich verabreicht. Diese Dosen erwiesen sich als unbedenklich. Einer Hypoglykämie wurde in dieser Studie durch eine erhöhte Kalorienaufnahme vorgebeugt.Eine relative Überdosierung kann zu einer ausgeprägten Senkung des Blutzuckerspiegels und hypoglykämischen Symptomen führen, wie Schwindel, Schweißausbrüche, Zittern, Kopfschmerzen, usw. Falls derartige Beschwerden auftreten, müssen entsprechende Maßnahmen zur Erhöhung des Blutzuckerspiegels getroffen werden, beispielsweise eine Einnahme von Kohlenhydraten. Eine schwerwiegende Hypoglykämie mit Krampfanfällen, Ohnmacht oder Koma muss mit i.v. Gabe von Glukose behandelt werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Klasse: Carbamoylmethylbenzoesäurederivat (ATC-Code: A 10B X02) Der Wirkstoff Repaglinide ist ein neuartiges, kurzwirksames orales Sekretagogum. Repaglinide senkt akut den Blutzuckerspiegel durch die Stimulierung der Insulinfreisetzung aus der Bauchspeicheldrüse. Dieser Effekt setzt funktionierende Betazellen in den Langerhans-Inseln voraus. Repaglinide schließt die ATP-abhängigen Kaliumkanäle der Betazellenmembran über ein Zielprotein, das sich von dem anderer Sekretagoga unterscheidet. Dies führt zu einer Depolarisation der Betazellen und damit zu einer Öffnung der Kalziumkanäle. Der hieraus resultierende erhöhte Kalziumeinstrom induziert die Insulinsekretion aus der Betazelle. Nach oraler Verabreichung von Repaglinide erfolgte die insulinotrope Reaktion auf die Einnahme einer Mahlzeit bei Typ 2-Diabetikern innerhalb von 30 Minuten, woraus eine blutzuckersenkende Wirkung über die gesamte Mahlzeit resultierte. Die erhöhten Insulinspiegel normalisierten sich nach Einnahme der Mahlzeit. Die Plasmaspiegel von Repaglinide nahmen sehr schnell ab, und niedrige 14 Wirkstoffkonzentrationen wurden vier Stunden nach Einnahme im Plasma bei Typ 2-Diabetikern festgestellt. Nach Gabe von Dosen zwischen 0,5 mg und 4 mg Repaglinide wurde bei Typ 2-Diabetikern eine dosisabhängige Blutzuckersenkung nachgewiesen. Die Ergebnisse von klinischen Studien belegen, dass Repaglinide am besten vor einer Hauptmahlzeit verabreicht wird (präprandiale Einnahme). Die Einnahme erfolgt normalerweise innerhalb von 15 Minuten vor der Mahlzeit, aber der Einnahmezeitpunkt kann von unmittelbar vor der Mahlzeit bis 30 Minuten vor der Mahlzeit variieren. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Repaglinide wird aus dem Verdauungstrakt schnell absorbiert. Dies führt zu einem schnellen Anstieg der Plasmakonzentration des Arzneimittels. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb einer Stunde nach der Einnahme erreicht und sinkt danach schnell wieder ab, so dass Repaglinide nach 4-6 Stunden vollständig eliminiert ist. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt ca. 1 Stunde. Die Pharmakokinetik von Repaglinide ist durch eine mittlere absolute Bioverfügbarkeit von 63 % (CV 11%), ein geringes Verteilungsvolumen, 30 l (stimmt mit der Verteilung in die intrazelluläre Flüssigkeit überein) und eine schnelle Elimination aus dem Blut gekennzeichnet. In klinischen Studien wurde eine hohe interindividuelle Variabilität (60%) der RepaglinidePlasmakonzentration beobachtet. Die intraindividuelle Variabilität ist gering bis mittel (35%). Da Repaglinide abhängig vom klinischen Bild eingestellt wird, wird die Wirksamkeit nicht durch die interindividuelle Variabilität beeinflusst. Die Repaglinidekonzentration ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz und bei älteren Typ 2Diabetespatienten erhöht. Die AUC (SD) beträgt nach 2 mg Einzeldosis (4 mg bei Patienten mit Leberinsuffizienz) 31,4 ng/ml x h (28,3) bei gesunden Probanden, 304,9 ng/ml x h bzw. (228,0) bei Patienten mit Leberinsuffizienz und 117,9 ng/ml x h (83,8) bei älteren Typ 2-Diabetespatienten. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin Clearance: 20-39 ml/min), wurden über 5 Tage mit Repaglinide (2 mg x 3/Tag) behandelt. Die Ergebnisse zeigten einen signifikanten 2fachen Anstieg der AUC und der Halbwertszeit (t1/2) im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Repaglinide zeigt beim Menschen eine hohe Plasmaproteinbindung (über 98%). Bei der Verabreichung von Repaglinide 0, 15 oder 30 Minuten vor einer Mahlzeit oder während des Fastens wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der Pharmakokinetik von Repaglinide beobachtet. Repaglinide wird fast vollständig verstoffwechselt; keiner der bisher untersuchten Metaboliten zeigte eine klinisch relevante hypoglykämische Wirkung. Repaglinide und seine Metaboliten werden vorwiegend über die Galle ausgeschieden. Ein geringfügiger Anteil (weniger als 8 %) der verabreichten Dosis ist im Urin nachweisbar, vornehmlich als Metaboliten. Weniger als 1 % des verabreichten Arzneimittels konnte in den Faeces nachgewiesen werden. 15 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Die präklinischen Daten mit konventionellen Studien der Sicherheitspharmakologie, der Toxizität bei Mehrfachdosierungen, der Genotoxizität und der Kanzerogenität ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Mikrokristalline Cellulose (E460) Calciumhydrogenphosphat, wasserfrei Maisstärke Amberlit (Polacrilin Kalium) Povidon (Polyvidon) Glycerol 85% Magnesiumstearat Meglumin Poloxamer Eisenoxidgelb (E172) 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend 6.3 Dauer der Haltbarkeit 5 Jahre. 6.4 Besondere Lagerungshinweise In der Originalpackung und dicht verschlossen lagern, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Der Kunststoffbehälter ist eine Flasche aus weißem, hochdichtem Polyethylen mit weißem Schraubverschluss aus Polypropylen und enthält 100 bzw. 500 Tabletten. Eine Aluminium/Aluminium-Blisterpackung enthält 30, 90, 120 oder 360 Tabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Hinweise für die Handhabung Nicht zutreffend 16 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Novo Nordisk A/S Novo Allé 2880 Bagsværd Dänemark 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/98/076/008-009, EU/1/98/076/011-014 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 17. August 1998 10. STAND DER INFORMATION 17 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS NovoNorm 2 mg, Tabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Eine Tablette enthält: Repaglinide 2 mg Hilfsstoffe siehe unter 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Tabletten Repaglinide-Tabletten sind pfirsichfarben, rund, konvex und mit dem Logo von Novo Nordisk (ApisStier) versehen. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Repaglinide ist ein orales Antidiabetikum zur Behandlung des Typ 2-Diabetes (NIDDM, nichtinsulinabhängiger Diabetes mellitus), wenn der Blutzuckerspiegel durch Diät, körperliche Aktivität und Gewichtsreduktion alleine nicht ausreichend gesenkt werden kann. Repaglinide kann bei Typ 2Diabetespatienten in Kombination mit Metformin eingenommen werden, falls die Blutzuckereinstellung mit Metformin allein nicht zufriedenstellend reguliert werden kann. Die Therapie sollte als Ergänzung zu Diät und körperlicher Bewegung begonnen werden, um die Blutzuckerwerte in Abhängigkeit von der Mahlzeit zu reduzieren. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Repaglinide wird präprandial verabreicht und individuell eingestellt, um die Blutzuckereinstellung zu optimieren. Neben der laufenden Selbstkontrolle von Blut- und/oder Harnzuckerspiegel durch den Patienten müssen dessen Blutzuckerwerte auch regelmäßig vom Arzt überprüft werden, um die wirksame Mindestdosis für den Patienten zu bestimmen. Der Anteil glycosylierten Hämoglobins ist ebenfalls zur Überwachung des Therapieerfolges heranzuziehen. Eine regelmäßige Kontrolle ist notwendig, da nur so eine ungenügende Blutzuckersenkung bei der empfohlenen Höchstdosis (d. h. Primärversagen) bzw. das Ausbleiben einer zufriedenstellenden Reaktion nach anfänglicher Wirksamkeit (d. h. Sekundärversagen) festgestellt werden kann. Die kurzzeitige Verabreichung von Repaglinide ist dann ausreichend, wenn es bei Typ 2Diabetespatienten, die ansonsten gut auf eine Diätbehandlung ansprechen, vorübergehend zu einem Anstieg des Blutzuckerspiegels kommt. Repaglinide sollte vor Hauptmahlzeiten (präprandial) eingenommen werden. Anfangsdosis Die zu verabreichende Dosis wird vom Arzt entsprechend dem Bedarf des Patienten festgelegt. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,5 mg. Der Zeitraum zwischen den einzelnen Aufdosierungen wird entsprechend der Blutzuckerreaktion bestimmt und sollte ein bis zwei Wochen betragen. Falls Patienten von einem anderen oralen Antidiabetikum umgestellt werden, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 1 mg. 18 Erhaltungsdosis Die empfohlene maximale Einzeldosis beträgt 4 mg zu den Hauptmahlzeiten. Die maximale Tagesdosis soll 16 mg nicht überschreiten. Bestimmte Patientengruppen Repaglinide wird hauptsächlich über die Galle ausgeschieden, weshalb die Ausscheidung durch eine Nierenfunktionsstörung nicht beeinflusst wird. Nur 8% einer Repaglinide Dosis werden über die Nieren ausgeschieden. Die totale Plasmaclearance des Produktes ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert. Da die Insulinsensitivität bei diabetischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht ist, sollten diese Patienten vorsichtig eingestellt werden. Klinische Studien bei Patienten über 75 Jahre oder bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 4.4). Bei geschwächten oder unterernährten Patienten sollte die Anfangs- und Erhaltungsdosis konservativ und sorgfältig eingestellt werden, um hypoglykämische Reaktionen zu vermeiden. Patienten, die andere orale Antidiabetika (OAD) erhalten Patienten können von einem anderen oralen Antidiabetikum direkt auf eine Therapie mit Repaglinide umgestellt werden. Es besteht jedoch keine exakte Äquivalenzdosis zwischen Repaglinide und anderen oralen Antidiabetika. Die empfohlene maximale Anfangsdosis für Patienten, die auf Repaglinide umgestellt werden, beträgt 1 mg vor den Hauptmahlzeiten. Repaglinide kann in Kombination mit Metformin eingenommen werden, wenn der Blutzuckerspiegel mit Metformin allein nicht zufriedenstellend eingestellt ist. Die Dosierung von Metformin ist unverändert fortzuführen und Repaglinide gleichzeitig zu verabreichen. Die Anfangsdosierung von Repaglinide beträgt 0,5 mg vor den Hauptmahlzeiten. Die Aufdosierung erfolgt wie bei der Monotherapie gemäß der Blutzuckerreaktion. 4.3 Gegenanzeigen · · · · · · Bekannte Überempfindlichkeit gegen Repaglinide oder einen der Hilfsstoffe in NovoNorm Typ 1-Diabetes (insulinabhängiger Diabetes mellitus: IDDM), C-Peptid-negativ Diabetische Ketoazidose mit oder ohne Koma Schwangerschaft und Stillzeit (siehe auch Punkt 4.6) Kinder unter 12 Jahren Schwere Leberfunktionsstörungen 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Allgemeines Repaglinide soll nur dann verschrieben werden, wenn erhöhte Blutzuckerwerte und auftretende Symptome des Diabetes mellitus trotz ausreichender Diätbehandlung, Bewegung und Gewichtsreduktion andauern. Repaglinide kann, wie andere Insulinsekretagoga, eine Hypoglykämie verursachen. Die blutzuckersenkende Wirkung von oralen Antidiabetika nimmt bei zahlreichen Patienten im Laufe der Zeit ab. Der Grund hierfür kann ein Fortschreiten des Diabetes oder ein vermindertes Ansprechen auf das Arzneimittel sein. Dieses Phänomen ist als Sekundärversagen bekannt, im Gegensatz zu einem Primärversagen der Therapie, bei dem das Arzneimittel schon bei Therapiebeginn nicht wirksam ist. Bevor die Diagnose eines Sekundärversagens in Erwägung gezogen wird, sollte die Dosiseinstellung 19 und die Einhaltung der Diätbehandlung und der körperlichen Bewegung beim Patienten überprüft werden. Repaglinide wirkt über spezifische Bindungsstellen mit einer kurzen Wirkung auf die Betazellen. Die Wirkung von Repaglinide bei Sekundärversagen anderer Insulinsekretagoga wurde in klinischen Studien nicht untersucht. Studien zur Kombinationstherapie mit anderen Insulinsekretagoga und Acarbose wurden nicht durchgeführt. Die Kombinationstherapie mit Insulin oder Thiazolidindionen wurde in Studien nicht untersucht. Die Kombinationsbehandlung mit Metformin führt zu einem erhöhten Risiko für Hypoglykämien. Stressfaktoren, wie Fieber, Trauma, Infektionen oder Operationen können bei Patienten, die mit oralen Antidiabetika behandelt werden, zu einer Verschlechterung der Blutzuckerwerte führen. In diesem Fall kann es notwendig sein, die Behandlung mit Repaglinide zu unterbrechen und zeitweilig Insulin zu verabreichen. Bestimmte Patientengruppen Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine klinischen Studien vor. Klinische Studien mit Kindern und Jugendlichen < 18 Jahre oder mit Patienten > 75 Jahre wurden nicht durchgeführt. Deshalb sollte bei diesen Patientengruppen eine Therapie nicht durchgeführt werden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Der Glukosestoffwechsel wird von einer Reihe von Arzneimitteln beeinflusst. Mögliche Interaktionen sind deshalb vom Arzt zu beachten: Die folgenden Substanzen können die hypoglykämische Wirkung von Repaglinide verstärken: andere Antidiabetika, Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer), nichtselektive Betarezeptorenblocker, Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Hemmer, Salizylate, NSAIDS, Octreotid, Alkohol und Anabolika. Die folgenden Substanzen können die hypoglykämische Wirkung von Repaglinide vermindern: Orale Kontrazeptiva, Thiazide, Kortikoide, Danazol, Schilddrüsenhormone und Sympathomimetika. Betarezeptorenblocker können die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern. Alkohol kann die blutzuckersenkende Wirkung von Repaglinide verstärken und verlängern. Bei Patienten, die mit Repaglinide therapiert werden, müssen bei gleichzeitiger Behandlung mit diesen Arzneimitteln oder auch nach Absetzen der Therapie Änderungen des Blutzuckerspiegels sorgfältig überwacht werden. Die Verabreichung von Repaglinide an gesunde Probanden hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Digoxin, Theophyllin oder Warfarin im Steady State. Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Repaglinide und diesen Substanzen keine Dosisanpassung erforderlich. Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Arzneimitteln, welche durch das CYP3A4-Enzym metabolisiert werden, wie Cimetidin, Nifedipin und Estrogen, zeigte nach Mehrfachdosierung bei gesunden Probanden keine signifikante Veränderung der Absorption und Verteilung von Repaglinide. In einer Untersuchung der Wechselwirkungen an gesunden Probanden änderte Simvastatin die Repaglinidekonzentration nicht, jedoch stieg der Mittelwert von Cmax um 25 % bei sehr hoher Variabilität (95 % CI 0,95-1,68). Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unklar. In einer Untersuchung der Wechselwirkungen an gesunden Probanden reduzierte Rifampicin die AUC von Repaglinide um 25 %. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unklar. 20 Die Wirkung von Ketoconazol (ein Prototyp potenter kompetetiver Inhibitoren des CYP3A4-Enzyms) auf die Pharmakokinetik von Repaglinide wurde an gesunden Probanden untersucht. Die gleichzeitige Gabe von 200 mg Ketoconazol erhöhte die AUC von Repaglinide um 15 % und Cmax um 16 %. Die Daten zeigen, dass die Pharmakokinetik von Repaglinide bei gleichzeitiger Gabe oben genannter Arzneimittel unverändert ist. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin, einem am Enzymmechanismus von CYP3A4 angreifenden Inhibitor, und Repaglinide kann jedoch zu einer erhöhten Repaglinidekonzentration führen und die blutzuckersenkende Wirkung von Repaglinide verstärken. In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Gabe von 250 mg Clarithromycin die AUC von Repaglinide um 40 % und Cmax um 67 % und die durchschnittliche inkrementale AUC des Seruminsulins um 51 % und die maximale Konzentration um 61 %. Der exakte Mechanismus dieser Wechselwirkung ist unklar. Falls Repaglinide zusammen mit anderen Arzneimitteln eingenommen wird, die wie Repaglinide hauptsächlich über die Galle ausgeschiedenen werden, sollten weitere mögliche Interaktionen in Erwägung gezogen werden. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Studien mit Repaglinide an schwangeren oder stillenden Frauen wurden nicht durchgeführt. Die Unbedenklichkeit der Anwendung von Repaglinide in der Schwangerschaft kann deshalb nicht beurteilt werden. Repaglinide zeigte bisher keine teratogene Wirkung in Tierstudien. Embryotoxizität, eine abnorme Entwicklung der Extremitäten am Foetus und an Neugeborenen wurde an Ratten bei hoher Dosis im letzten Stadium der Trächtigkeit und während des Säugens beobachtet. Repaglinide wurde in der Milch von Versuchstieren nachgewiesen. Eine Einnahme von Repaglinide während der Schwangerschaft ist deshalb zu vermeiden, Repaglinide ist während der Stillzeit nicht einzunehmen. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Den Patienten sollte geraten werden, Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um Hypoglykämien während des Autofahrens zu verhindern. Dies ist insbesondere bei jenen Patienten wichtig, die keine oder eine reduzierte Wahrnehmung von Warnsymptomen einer Hypoglykämie haben oder bei denen häufige Hypoglykämien auftreten. In diesen Fällen sollte erwogen werden, ob das Autofahren ratsam ist. 4.8 Nebenwirkungen Basierend auf Erfahrungen mit Repaglinide und anderen Antidiabetika wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird folgendermaßen definiert: selten (> 1/10,000 <1/1,000) und sehr selten (<1/10,000). Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Selten: Hypoglykämie Wie bei anderen Antidiabetika werden auch bei der Verabreichung von Repaglinide hypoglykämische Reaktionen beobachtet. Die Reaktionen zeigen in der Regel einen leichten Verlauf und sind durch die Einnahme von Kohlenhydraten problemlos zu behandeln. In schweren Fällen ist eine Glukoseinfusion erforderlich. Das Auftreten solcher Reaktionen ist - wie bei jeder Diabetesbehandlung - abhängig von individuellen Faktoren, wie Essgewohnheiten, Dosierung, Bewegung und Stress (siehe auch Abschnitt 4.4 »Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung«). Seit Markteinführung wurden bei Patienten, die gleichzeitig mit Metformin oder Thiazolidindionen behandelt wurden, Fälle von Hypoglykämien berichtet. 21 Gastrointestinale Beschwerden Selten: Bauchschmerzen und Übelkeit Sehr selten: Diarrhöe, Erbrechen und Obstipation In klinischen Studien wurden gastrointestinale Beschwerden, wie Bauchschmerzen, Diarrhöe, Übelkeit, Erbrechen und Obstipation beobachtet. Häufigkeit und Schweregrad dieser Symptome unterschieden sich nicht von denen, die während einer Behandlung mit anderen oralen Insulin Sekretagoga auftraten. Funktionsstörung der Haut und des Unterhautzellgewebes Selten: Allergische Reaktionen Während der Behandlung können Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut, wie Jucken, Ausschlag und Urtikaria auftreten. Kreuzallergien mit Sulfonylharnstoffen sind aufgrund der unterschiedlichen chemischen Struktur der beiden Substanzen nicht zu vermuten. Sehstörungen Sehr selten: Vorübergehende Sehstörungen Es ist bekannt, dass schwankende Blutzuckerspiegel vorübergehende Sehstörungen verursachen können, insbesondere zu Beginn einer Therapie. Diese Störungen traten nur sehr selten nach Beginn der Repaglinide-Therapie auf und führten während klinischer Studien in keinem Fall zu einem Absetzen der Therapie. Funktionsstörungen der Leber Sehr selten: Anstieg der Leberenzymwerte In einzelnen Fällen wurde während einer Behandlung mit Repaglinide ein Anstieg der Leberenzymwerte beobachtet. Die meisten Fälle waren leicht und vorübergehend. Sehr wenige Patienten mussten die Therapie aufgrund eines Anstiegs der Leberenzymwerte absetzen. In sehr seltenen Fällen wurden schwere Leberfunktionsstörungen berichtet. Diese Fälle wurden jedoch mit anderen Ursachen in Verbindung gebracht, und eine ursächliche Beziehung zu Repaglinide wurde nicht festgestellt. 4.9 Überdosierung Repaglinide wurde über einen 6 wöchigen Zeitraum mit einer wöchentlich steigenden Dosis von 4 mg bis 20 mg vier-mal täglich verabreicht. Diese Dosen erwiesen sich als unbedenklich. Einer Hypoglykämie wurde in dieser Studie durch eine erhöhte Kalorienaufnahme vorgebeugt.Eine relative Überdosierung kann zu einer ausgeprägten Senkung des Blutzuckerspiegels und hypoglykämischen Symptomen führen, wie Schwindel, Schweißausbrüche, Zittern, Kopfschmerzen, usw. Falls derartige Beschwerden auftreten, müssen entsprechende Maßnahmen zur Erhöhung des Blutzuckerspiegels getroffen werden, beispielsweise eine Einnahme von Kohlenhydraten. Eine schwerwiegende Hypoglykämie mit Krampfanfällen, Ohnmacht oder Koma muss mit i.v. Gabe von Glukose behandelt werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Klasse: Carbamoylmethylbenzoesäurederivat (ATC-Code: A 10B X02) Der Wirkstoff Repaglinide ist ein neuartiges, kurzwirksames orales Sekretagogum. Repaglinide senkt akut den Blutzuckerspiegel durch die Stimulierung der Insulinfreisetzung aus der Bauchspeicheldrüse. Dieser Effekt setzt funktionierende Betazellen in den Langerhans-Inseln voraus. Repaglinide schließt die ATP-abhängigen Kaliumkanäle der Betazellenmembran über ein Zielprotein, das sich von dem anderer Sekretagoga unterscheidet. Dies führt zu einer Depolarisation der Betazellen 22 und damit zu einer Öffnung der Kalziumkanäle. Der hieraus resultierende erhöhte Kalziumeinstrom induziert die Insulinsekretion aus der Betazelle. Nach oraler Verabreichung von Repaglinide erfolgte die insulinotrope Reaktion auf die Einnahme einer Mahlzeit bei Typ 2-Diabetikern innerhalb von 30 Minuten, woraus eine blutzuckersenkende Wirkung über die gesamte Mahlzeit resultierte. Die erhöhten Insulinspiegel normalisierten sich nach Einnahme der Mahlzeit. Die Plasmaspiegel von Repaglinide nahmen sehr schnell ab, und niedrige Wirkstoffkonzentrationen wurden vier Stunden nach Einnahme im Plasma bei Typ 2-Diabetikern festgestellt. Nach Gabe von Dosen zwischen 0,5 mg und 4 mg Repaglinide wurde bei Typ 2-Diabetikern eine dosisabhängige Blutzuckersenkung nachgewiesen. Die Ergebnisse von klinischen Studien belegen, dass Repaglinide am besten vor einer Hauptmahlzeit verabreicht wird (präprandiale Einnahme). Die Einnahme erfolgt normalerweise innerhalb von 15 Minuten vor der Mahlzeit, aber der Einnahmezeitpunkt kann von unmittelbar vor der Mahlzeit bis 30 Minuten vor der Mahlzeit variieren. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Repaglinide wird aus dem Verdauungstrakt schnell absorbiert. Dies führt zu einem schnellen Anstieg der Plasmakonzentration des Arzneimittels. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb einer Stunde nach der Einnahme erreicht und sinkt danach schnell wieder ab, so dass Repaglinide nach 4-6 Stunden vollständig eliminiert ist. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt ca. 1 Stunde. Die Pharmakokinetik von Repaglinide ist durch eine mittlere absolute Bioverfügbarkeit von 63 % (CV 11%), ein geringes Verteilungsvolumen, 30 l (stimmt mit der Verteilung in die intrazelluläre Flüssigkeit überein) und eine schnelle Elimination aus dem Blut gekennzeichnet. In klinischen Studien wurde eine hohe interindividuelle Variabilität (60%) der RepaglinidePlasmakonzentration beobachtet. Die intraindividuelle Variabilität ist gering bis mittel (35%). Da Repaglinide abhängig vom klinischen Bild eingestellt wird, wird die Wirksamkeit nicht durch die interindividuelle Variabilität beeinflusst. Die Repaglinidekonzentration ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz und bei älteren Typ 2Diabetespatienten erhöht. Die AUC (SD) beträgt nach 2 mg Einzeldosis (4 mg bei Patienten mit Leberinsuffizienz) 31,4 ng/ml x h (28,3) bei gesunden Probanden, 304,9 ng/ml x h bzw. (228,0) bei Patienten mit Leberinsuffizienz und 117,9 ng/ml x h (83,8) bei älteren Typ 2-Diabetespatienten. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin Clearance: 20-39 ml/min), wurden über 5 Tage mit Repaglinide (2 mg x 3/Tag) behandelt. Die Ergebnisse zeigten einen signifikanten 2fachen Anstieg der AUC und der Halbwertszeit (t1/2) im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Repaglinide zeigt beim Menschen eine hohe Plasmaproteinbindung (über 98%). Bei der Verabreichung von Repaglinide 0, 15 oder 30 Minuten vor einer Mahlzeit oder während des Fastens wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der Pharmakokinetik von Repaglinide beobachtet. Repaglinide wird fast vollständig verstoffwechselt; keiner der bisher untersuchten Metaboliten zeigte eine klinisch relevante hypoglykämische Wirkung. Repaglinide und seine Metaboliten werden vorwiegend über die Galle ausgeschieden. Ein geringfügiger Anteil (weniger als 8%) der verabreichten Dosis ist im Urin nachweisbar, vornehmlich als Metaboliten. Weniger als 1% des verabreichten Arzneimittels konnte in den Faeces nachgewiesen werden. 23 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Die präklinischen Daten mit konventionellen Studien der Sicherheitspharmakologie, der Toxizität bei Mehrfachdosierungen, der Genotoxizität und der Kanzerogenität ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Mikrokristalline Cellulose (E460) Calciumhydrogenphosphat, wasserfrei Maisstärke Amberlit (Polacrilin Kalium) Povidon (Polyvidon) Glycerol 85% Magnesiumstearat Meglumin Poloxamer Eisenoxidrot (E172) 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend 6.3 Dauer der Haltbarkeit 5 Jahre. 6.4 Besondere Lagerungshinweise In der Originalpackung und dicht verschlossen lagern, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Der Kunststoffbehälter ist eine Flasche aus weißem, hochdichtem Polyethylen mit weißem Schraubverschluss aus Polypropylen und enthält 100 bzw. 500 Tabletten. Eine Aluminium/Aluminium-Blisterpackung enthält 30, 90, 120 oder 360 Tabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Hinweise für die Handhabung Nicht zutreffend 24 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Novo Nordisk A/S Novo Allé 2880 Bagsværd Dänemark 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/98/076/015-016, EU/1/98/076/018-021 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 17. August 1998 10. STAND DER INFORMATION 25 ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE 26 B. PACKUNGSBEILAGE 27 GEBRAUCHSINFORMATION 1. Name des Arzneimittels NovoNorm 0,5 mg Tabletten Repaglinide 2. Wissenswertes über NovoNorm Ihr Arzt wird Ihnen die Nutzen und Risiken erklären, die mit der Einnahme von NovoNorm verbunden sein können. Bitte lesen Sie diese Gebrauchsinformation vor der ersten Einnahme von NovoNorm sorgfältig durch. Fragen richten Sie bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. 3. Was ist NovoNorm? Arzneilich wirksamer Bestandteil und Hilfsstoffe Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Repaglinide. NovoNorm enthält folgende Hilfsstoffe: Mikrokristalline Cellulose (E460); wasserfreies Calciumhydrogenphosphat; Maisstärke; Amberlit (Polacrilin-Kalium); Povidon (Polyvidon); Glycerol 85 %; Magnesiumstearat; Meglumin; Poloxamer. Darreichungsformen und Packungsgrößen Die Tabletten sind in drei Stärken erhältlich. Die Stärken sind 0,5 mg (weiße Tabletten), 1 mg (gelbe Tabletten) und 2 mg (pfirsichfarbene Tabletten). Es sind 2 Flaschengrößen erhältlich. Jede Flasche enthält 100 oder 500 Tabletten. Es sind 4 Blisterpackungen erhältlich. Jede Packung enthält 30, 90, 120 oder 360 Tabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Stoff- oder Indikationsgruppe NovoNorm ist ein orales Antidiabetikum. 4. Name und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers und des Herstellers Novo Nordisk A/S, Novo Allé, 2880 Bagsværd, Dänemark. 5. Warum wurde Ihnen NovoNorm verschrieben? Der Typ 2 Diabetes ist eine Krankheit, bei der die Bauchspeicheldrüse nicht mehr ausreichend Insulin zur Einstellung des Blutzuckerspiegels produziert. Man kennt den Typ 2 Diabetes auch als NichtInsulinabhängiger-Diabetes Mellitus (NIDDM) oder als Altersdiabetes. NovoNorm regt mahlzeitbezogen die Insulinproduktion in der Bauchspeicheldrüse an und wird zur Diabeteseinstellung verabreicht. Wird NovoNorm zur Behandlung des Typ 2 Diabetes eingenommen, sind Diät und ausreichend Bewegung weiterhin unerlässlich. Die Behandlung mit NovoNorm ist dann angezeigt, wenn die Einhaltung einer Diät, ausreichend Bewegung und Gewichtsreduktion alleine den Blutzuckerspiegel nicht ausreichend kontrollieren. NovoNorm kann auch in Kombination mit Metformin eingenommen werden. 28 6. Vor der Einnahme von NovoNorm Eine Einnahme von NovoNorm darf nicht erfolgen: · Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Repaglinide (dem aktiven Arzneimittelbestandteil in NovoNorm) oder einen der Hilfsstoffe von NovoNorm · Bei Typ 1 Diabetes (Insulinabhängiger Diabetes Mellitus) · Bei diabetischer Ketoazidose · Wenn Sie jünger als 12 Jahre sind · Wenn Sie eine schwere Lebererkrankung haben Bitte informieren Sie unbedingt Ihren Arzt, falls: · Sie eine Leber- oder Nierenerkrankung haben · Größere chirurgische Eingriffe bei Ihnen geplant sind oder Sie kürzlich schwere Krankheiten bzw. Infektionen hatten In diesen Fällen könnte die diabetische Kontrolle verloren gehen. Falls einer der obengenannten Fälle auf Sie zutrifft, ist NovoNorm möglicherweise nicht für Sie geeignet. Bitte wenden Sie sich an Ihren Arzt. Schwangerschaft Eine Einnahme von NovoNorm darf nicht erfolgen bei Bestehen einer Schwangerschaft oder vor einer geplanten Schwangerschaft. Stillzeit Eine Einnahme von NovoNorm darf nicht erfolgen während der Stillzeit. Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Sie sollten Vorsichtsmaßnahmen ergreifen, um eine Hypoglykämie während des Autofahrens zu vermeiden. Das ist besonders wichtig, wenn bei Ihnen die Zeichen einer Hypoglykämie nur schwach ausgeprägt sind oder fehlen oder wenn bei Ihnen häufiger Hypoglykämien auftreten. In diesen Fällen sollten Sie in Betracht ziehen, das Autofahren zu unterlassen. 7. Kann NovoNorm mit anderen Arzneimitteln eingenommen werden? Die gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel kann die Dosierung von NovoNorm beeinflussen. Fragen Sie daher Ihren Arzt, falls Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen oder andere Arzneimittel, bei denen Sie unsicher sind: · · · · · · · · · · · Monoaminoxidasehemmer Nichtselektive Betarezeptorenblocker (zur Behandlung von Bluthochdruck und bestimmten Herzerkrankungen) Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer (zur Behandlung bestimmter Herzerkrankungen) Salizylate (z.B. Aspirin) Octreotid NSAIDS Anabolika und Kortikoide Orale Kontrazeptiva (Empfängnisverhütungsmittel) Thiazide Danazol Schilddrüsenhormone (zur Behandlung einer Schilddrüsenunterfunktion) 29 · · Sympathomimetika (zur Behandlung von Asthma) Clarithromycin Alkoholkonsum kann die Dosierung von NovoNorm beeinflussen. 8. Einnahme von NovoNorm Es ist wichtig, dass Sie NovoNorm gemäß den Anwendungsvorschriften Ihres Arztes einnehmen. Bitte erhöhen Sie keinesfalls eigenmächtig die von Ihrem Arzt verordnete Dosis. NovoNorm wird vor jeder Hauptmahlzeit eingenommen. Sie sollten die Tabletten mit einem Glas Wasser einnehmen. Ihr Arzt wird die Anfangsdosis bestimmen. Die Anfangsdosis beträgt in der Regel 0,5 mg vor jeder Hauptmahlzeit und kann im weiteren Behandlungsverlauf durch Ihren Arzt auf bis zu 4 mg vor einer Hauptmahlzeit erhöht werden. Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 16 mg. Falls Sie einmal die Einnahme einer Tablette vergessen haben, nehmen Sie einfach zu der nächsten Mahlzeit die übliche Dosis ein. Verdoppeln Sie die Dosis nicht. NovoNorm kann von Ihrem Arzt zusammen mit Metformin, einem anderen oralen Antidiabetikum, verordnet werden. Da bisher noch keine Studien mit NovoNorm bei Patienten unter 18 Jahren und über 75 Jahren durchgeführt wurden, ist eine Therapie dieser Patienten mit NovoNorm nicht zu empfehlen. Dies gilt auch für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Lebererkrankung. 9. Notfälle und Überdosierung Durch eine Überdosierung eines oralen Antidiabetikums kann Ihr Blutzucker zu niedrig werden und eine Unterzuckerung (Hypoglykämie) mit folgenden Symptomen auftreten: · · · · · · · Kopfschmerzen Schwindel Müdigkeit Herzklopfen Unruhe und Zittern Übelkeit Schweißausbrüche Falls bei Ihnen diese Symptome auftreten, sollten Sie Zucker bzw. Traubenzucker oder ein zuckerhaltiges Getränk zu sich nehmen und sich anschließend ausruhen. Verschlechtert sich Ihr Zustand, verständigen Sie umgehend Ihren Arzt oder die Notaufnahme des nächstgelegenen Krankenhauses. Wird eine Unterzuckerung (Hypoglykämie) nicht behandelt, kann diese schwerwiegende Folgen haben und Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Ohnmacht und weitere schwerwiegendere Störungen verursachen. 10. Nebenwirkungen NovoNorm kann in seltenen Fällen zu einer Unterzuckerung (Hypoglykämie) führen. Nebenwirkungen, die nicht in Verbindung mit Hypoglykämien auftreten, sind normalerweise nicht schwerwiegend und vorübergehend und können folgende gastrointestinale Symptome verursachen: · Bauchschmerzen 30 · · · · Übelkeit Durchfall (Diarrhöe) Erbrechen Verstopfung (Obstipation) Einige Patienten reagieren allergisch auf Arzneimittel. Die Symptome sind Ausschlag und Jucken der Haut. Falls dies bei Ihnen auftritt, sollten Sie sich sofort an Ihren Arzt wenden. Die folgenden Symptome wurden in sehr seltenen Fällen bei Patienten beobachtet, die NovoNorm einnahmen, aber sie wurden möglicherweise nicht durch NovoNorm verursacht: · Sehstörungen · Erhöhte Leberenzymwerte · Schwere Leberfunktionsstörungen Bitte wenden Sie sich auch an Ihren Arzt oder Apotheker, wenn andere Nebenwirkungen als oben genannte bei Ihnen auftreten. 11. Aufbewahrung von NovoNorm Bewahren Sie NovoNorm an einem trockenen Platz auf, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Lassen Sie NovoNorm in der Originalpackung und halten Sie diese gut verschlossen. Nach Ablauf des angegebenen Verfallsdatums darf NovoNorm nicht mehr angewendet werden. 12. Stand der Information 31 GEBRAUCHSINFORMATION 1. Name des Arzneimittels NovoNorm 1 mg Tabletten Repaglinide 2. Wissenswertes über NovoNorm Ihr Arzt wird Ihnen die Nutzen und Risiken erklären, die mit der Einnahme von NovoNorm verbunden sein können. Bitte lesen Sie diese Gebrauchsinformation vor der ersten Einnahme von NovoNorm sorgfältig durch. Fragen richten Sie bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. 3. Was ist NovoNorm? Arzneilich wirksamer Bestandteil und Hilfsstoffe Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Repaglinide. NovoNorm enthält folgende Hilfsstoffe: Mikrokristalline Cellulose (E460); wasserfreies Calciumhydrogenphosphat; Maisstärke; Amberlit (Polacrilin-Kalium); Povidon (Polyvidon); Glycerol 85 %; Magnesiumstearat; Meglumin; Poloxamer, Eisenoxidgelb (E172). Darreichungsformen und Packungsgrößen Die Tabletten sind in drei Stärken erhältlich. Die Stärken sind 0,5 mg (weiße Tabletten), 1 mg (gelbe Tabletten) und 2 mg (pfirsichfarbene Tabletten). Es sind 2 Flaschengrößen erhältlich. Jede Flasche enthält 100 oder 500 Tabletten. Es sind 4 Blisterpackungen erhältlich. Jede Packung enthält 30, 90, 120 oder 360 Tabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Stoff- oder Indikationsgruppe NovoNorm ist ein orales Antidiabetikum. 4. Name und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers und des Herstellers Novo Nordisk A/S, Novo Allé, 2880 Bagsværd, Dänemark. 5. Warum wurde Ihnen NovoNorm verschrieben? Der Typ 2 Diabetes ist eine Krankheit, bei der die Bauchspeicheldrüse nicht mehr ausreichend Insulin zur Einstellung des Blutzuckerspiegels produziert. Man kennt den Typ 2 Diabetes auch als NichtInsulinabhängiger-Diabetes Mellitus (NIDDM) oder als Altersdiabetes. NovoNorm regt mahlzeitbezogen die Insulinproduktion in der Bauchspeicheldrüse an und wird zur Diabeteseinstellung verabreicht. Wird NovoNorm zur Behandlung des Typ 2 Diabetes eingenommen, sind Diät und ausreichend Bewegung weiterhin unerlässlich. Die Behandlung mit NovoNorm ist dann angezeigt, wenn die Einhaltung einer Diät, ausreichend Bewegung und Gewichtsreduktion alleine den Blutzuckerspiegel nicht ausreichend kontrollieren. NovoNorm kann auch in Kombination mit Metformin eingenommen werden. 32 6. Vor der Einnahme von NovoNorm Eine Einnahme von NovoNorm darf nicht erfolgen: · Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Repaglinide (dem aktiven Arzneimittelbestandteil in NovoNorm) oder einen der Hilfsstoffe von NovoNorm · Bei Typ 1 Diabetes (Insulinabhängiger Diabetes Mellitus) · Bei diabetischer Ketoazidose · Wenn Sie jünger als 12 Jahre sind · Wenn Sie eine schwere Lebererkrankung haben Bitte informieren Sie unbedingt Ihren Arzt, falls: · Sie eine Leber- oder Nierenerkrankung haben · Größere chirurgische Eingriffe bei Ihnen geplant sind oder Sie kürzlich schwere Krankheiten bzw. Infektionen hatten In diesen Fällen könnte die diabetische Kontrolle verloren gehen. Falls einer der obengenannten Fälle auf Sie zutrifft, ist NovoNorm möglicherweise nicht für Sie geeignet. Bitte wenden Sie sich an Ihren Arzt. Schwangerschaft Eine Einnahme von NovoNorm darf nicht erfolgen bei Bestehen einer Schwangerschaft oder vor einer geplanten Schwangerschaft. Stillzeit Eine Einnahme von NovoNorm darf nicht erfolgen während der Stillzeit. Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Sie sollten Vorsichtsmaßnahmen ergreifen, um eine Hypoglykämie während des Autofahrens zu vermeiden. Das ist besonders wichtig, wenn bei Ihnen die Zeichen einer Hypoglykämie nur schwach ausgeprägt sind oder fehlen oder wenn bei Ihnen häufiger Hypoglykämien auftreten. In diesen Fällen sollten Sie in Betracht ziehen, das Autofahren zu unterlassen. 7. Kann NovoNorm mit anderen Arzneimitteln eingenommen werden? Die gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel kann die Dosierung von NovoNorm beeinflussen. Fragen Sie daher Ihren Arzt, falls Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen oder andere Arzneimittel, bei denen Sie unsicher sind: · · · · · · · · · · · Monoaminoxidasehemmer Nichtselektive Betarezeptorenblocker (zur Behandlung von Bluthochdruck und bestimmten Herzerkrankungen) Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer (zur Behandlung bestimmter Herzerkrankungen) Salizylate (z.B. Aspirin) Octreotid NSAIDS Anabolika und Kortikoide Orale Kontrazeptiva (Empfängnisverhütungsmittel) Thiazide Danazol Schilddrüsenhormone (zur Behandlung einer Schilddrüsenunterfunktion) 33 · · Sympathomimetika (zur Behandlung von Asthma) Clarithromycin Alkoholkonsum kann die Dosierung von NovoNorm beeinflussen. 8. Einnahme von NovoNorm Es ist wichtig, dass Sie NovoNorm gemäß den Anwendungsvorschriften Ihres Arztes einnehmen. Bitte erhöhen Sie keinesfalls eigenmächtig die von Ihrem Arzt verordnete Dosis. NovoNorm wird vor jeder Hauptmahlzeit eingenommen. Sie sollten die Tabletten mit einem Glas Wasser einnehmen. Ihr Arzt wird die Anfangsdosis bestimmen. Die Anfangsdosis beträgt in der Regel 0,5 mg vor jeder Hauptmahlzeit und kann im weiteren Behandlungsverlauf durch Ihren Arzt auf bis zu 4 mg vor einer Hauptmahlzeit erhöht werden. Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 16 mg. Falls Sie einmal die Einnahme einer Tablette vergessen haben, nehmen Sie einfach zu der nächsten Mahlzeit die übliche Dosis ein. Verdoppeln Sie die Dosis nicht. NovoNorm kann von Ihrem Arzt zusammen mit Metformin, einem anderen oralen Antidiabetikum, verordnet werden. Da bisher noch keine Studien mit NovoNorm bei Patienten unter 18 Jahren und über 75 Jahren durchgeführt wurden, ist eine Therapie dieser Patienten mit NovoNorm nicht zu empfehlen. Dies gilt auch für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Lebererkrankung. 9. Notfälle und Überdosierung Durch eine Überdosierung eines oralen Antidiabetikums kann Ihr Blutzucker zu niedrig werden und eine Unterzuckerung (Hypoglykämie) mit folgenden Symptomen auftreten: · · · · · · · Kopfschmerzen Schwindel Müdigkeit Herzklopfen Unruhe und Zittern Übelkeit Schweißausbrüche Falls bei Ihnen diese Symptome auftreten, sollten Sie Zucker bzw. Traubenzucker oder ein zuckerhaltiges Getränk zu sich nehmen und sich anschließend ausruhen. Verschlechtert sich Ihr Zustand, verständigen Sie umgehend Ihren Arzt oder die Notaufnahme des nächstgelegenen Krankenhauses. Wird eine Unterzuckerung (Hypoglykämie) nicht behandelt, kann diese schwerwiegende Folgen haben und Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Ohnmacht und weitere schwerwiegendere Störungen verursachen. 10. Nebenwirkungen NovoNorm kann in seltenen Fällen zu einer Unterzuckerung (Hypoglykämie) führen. Nebenwirkungen, die nicht in Verbindung mit Hypoglykämien auftreten, sind normalerweise nicht schwerwiegend und vorübergehend und können folgende gastrointestinale Symptome verursachen: · Bauchschmerzen 34 · · · · Übelkeit Durchfall (Diarrhöe) Erbrechen Verstopfung (Obstipation) Einige Patienten reagieren allergisch auf Arzneimittel. Die Symptome sind Ausschlag und Jucken der Haut. Falls dies bei Ihnen auftritt, sollten Sie sich sofort an Ihren Arzt wenden. Die folgenden Symptome wurden in sehr seltenen Fällen bei Patienten beobachtet, die NovoNorm einnahmen, aber sie wurden möglicherweise nicht durch NovoNorm verursacht: · · · Sehstörungen Erhöhte Leberenzymwerte Schwere Leberfunktionsstörungen Bitte wenden Sie sich auch an Ihren Arzt oder Apotheker, wenn andere Nebenwirkungen als oben genannte bei Ihnen auftreten. 11. Aufbewahrung von NovoNorm Bewahren Sie NovoNorm an einem trockenen Platz auf, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Lassen Sie NovoNorm in der Originalpackung und halten Sie diese gut verschlossen. Nach Ablauf des angegebenen Verfallsdatums darf NovoNorm nicht mehr angewendet werden. 12. Stand der Information 35 GEBRAUCHSINFORMATION 1. Name des Arzneimittels NovoNorm 2 mg Tabletten Repaglinide 2. Wissenswertes über NovoNorm Ihr Arzt wird Ihnen die Nutzen und Risiken erklären, die mit der Einnahme von NovoNorm verbunden sein können. Bitte lesen Sie diese Gebrauchsinformation vor der ersten Einnahme von NovoNorm sorgfältig durch. Fragen richten Sie bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. 3. Was ist NovoNorm? Arzneilich wirksamer Bestandteil und Hilfsstoffe Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Repaglinide. NovoNorm enthält folgende Hilfsstoffe: Mikrokristalline Cellulose (E460); wasserfreies Calciumhydrogenphosphat; Maisstärke; Amberlit (Polacrilin-Kalium); Povidon (Polyvidon); Glycerol 85 %; Magnesiumstearat; Meglumin; Poloxamer, Eisenoxidrot (E172). Darreichungsformen und Packungsgrößen Die Tabletten sind in drei Stärken erhältlich. Die Stärken sind 0,5 mg (weiße Tabletten), 1 mg (gelbe Tabletten) und 2 mg (pfirsichfarbene Tabletten). Es sind 2 Flaschengrößen erhältlich. Jede Flasche enthält 100 oder 500 Tabletten. Es sind 4 Blisterpackungen erhältlich. Jede Packung enthält 30, 90, 120 oder 360 Tabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Stoff- oder Indikationsgruppe NovoNorm ist ein orales Antidiabetikum. 4. Name und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers und des Herstellers Novo Nordisk A/S, Novo Allé, 2880 Bagsværd, Dänemark. 5. Warum wurde Ihnen NovoNorm verschrieben? Der Typ 2 Diabetes ist eine Krankheit, bei der die Bauchspeicheldrüse nicht mehr ausreichend Insulin zur Einstellung des Blutzuckerspiegels produziert. Man kennt den Typ 2 Diabetes auch als NichtInsulinabhängiger-Diabetes Mellitus (NIDDM) oder als Altersdiabetes. NovoNorm regt mahlzeitbezogen die Insulinproduktion in der Bauchspeicheldrüse an und wird zur Diabeteseinstellung verabreicht. Wird NovoNorm zur Behandlung des Typ 2 Diabetes eingenommen, sind Diät und ausreichend Bewegung weiterhin unerlässlich. Die Behandlung mit NovoNorm ist dann angezeigt, wenn die Einhaltung einer Diät, ausreichend Bewegung und Gewichtsreduktion alleine den Blutzuckerspiegel nicht ausreichend kontrollieren. NovoNorm kann auch in Kombination mit Metformin eingenommen werden. 36 6. Vor der Einnahme von NovoNorm Eine Einnahme von NovoNorm darf nicht erfolgen: · Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Repaglinide (dem aktiven Arzneimittelbestandteil in NovoNorm) oder einen der Hilfsstoffe von NovoNorm · Bei Typ 1 Diabetes (Insulinabhängiger Diabetes Mellitus) · Bei diabetischer KetoazidoseWenn Sie jünger als 12 Jahre sind · Wenn Sie eine schwere Lebererkrankung haben Bitte informieren Sie unbedingt Ihren Arzt, falls: · Sie eine Leber- oder Nierenerkrankung haben · Größere chirurgische Eingriffe bei Ihnen geplant sind oder Sie kürzlich schwere Krankheiten bzw. Infektionen hatten In diesen Fällen könnte die diabetische Kontrolle verloren gehen. Falls einer der obengenannten Fälle auf Sie zutrifft, ist NovoNorm möglicherweise nicht für Sie geeignet. Bitte wenden Sie sich an Ihren Arzt. Schwangerschaft Eine Einnahme von NovoNorm darf nicht erfolgen bei Bestehen einer Schwangerschaft oder vor einer geplanten Schwangerschaft. Stillzeit Eine Einnahme von NovoNorm darf nicht erfolgen während der Stillzeit. Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Sie sollten Vorsichtsmaßnahmen ergreifen, um eine Hypoglykämie während des Autofahrens zu vermeiden. Das ist besonders wichtig, wenn bei Ihnen die Zeichen einer Hypoglykämie nur schwach ausgeprägt sind oder fehlen oder wenn bei Ihnen häufiger Hypoglykämien auftreten. In diesen Fällen sollten Sie in Betracht ziehen, das Autofahren zu unterlassen. 7. Kann NovoNorm mit anderen Arzneimitteln eingenommen werden? Die gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel kann die Dosierung von NovoNorm beeinflussen. Fragen Sie daher Ihren Arzt, falls Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen oder andere Arzneimittel, bei denen Sie unsicher sind: · · · · · · · · · · · · Monoaminoxidasehemmer Nichtselektive Betarezeptorenblocker (zur Behandlung von Bluthochdruck und bestimmten Herzerkrankungen) Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer (zur Behandlung bestimmter Herzerkrankungen) Salizylate (z.B. Aspirin) Octreotid NSAIDS Anabolika und Kortikoide Orale Kontrazeptiva (Empfängnisverhütungsmittel) Thiazide Danazol Schilddrüsenhormone (zur Behandlung einer Schilddrüsenunterfunktion) Sympathomimetika (zur Behandlung von Asthma) 37 · Clarithromycin Alkoholkonsum kann die Dosierung von NovoNorm beeinflussen. 8. Einnahme von NovoNorm Es ist wichtig, dass Sie NovoNorm gemäß den Anwendungsvorschriften Ihres Arztes einnehmen. Bitte erhöhen Sie keinesfalls eigenmächtig die von Ihrem Arzt verordnete Dosis. NovoNorm wird vor jeder Hauptmahlzeit eingenommen. Sie sollten die Tabletten mit einem Glas Wasser einnehmen. Ihr Arzt wird die Anfangsdosis bestimmen. Die Anfangsdosis beträgt in der Regel 0,5 mg vor jeder Hauptmahlzeit und kann im weiteren Behandlungsverlauf durch Ihren Arzt auf bis zu 4 mg vor einer Hauptmahlzeit erhöht werden. Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 16 mg. Falls Sie einmal die Einnahme einer Tablette vergessen haben, nehmen Sie einfach zu der nächsten Mahlzeit die übliche Dosis ein. Verdoppeln Sie die Dosis nicht. NovoNorm kann von Ihrem Arzt zusammen mit Metformin, einem anderen oralen Antidiabetikum, verordnet werden. Da bisher noch keine Studien mit NovoNorm bei Patienten unter 18 Jahren und über 75 Jahren durchgeführt wurden, ist eine Therapie dieser Patienten mit NovoNorm nicht zu empfehlen. Dies gilt auch für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Lebererkrankung. 9. Notfälle und Überdosierung Durch eine Überdosierung eines oralen Antidiabetikums kann Ihr Blutzucker zu niedrig werden und eine Unterzuckerung (Hypoglykämie) mit folgenden Symptomen auftreten: · · · · · · · Kopfschmerzen Schwindel Müdigkeit Herzklopfen Unruhe und Zittern Übelkeit Schweißausbrüche Falls bei Ihnen diese Symptome auftreten, sollten Sie Zucker bzw. Traubenzucker oder ein zuckerhaltiges Getränk zu sich nehmen und sich anschließend ausruhen. Verschlechtert sich Ihr Zustand, verständigen Sie umgehend Ihren Arzt oder die Notaufnahme des nächstgelegenen Krankenhauses. Wird eine Unterzuckerung (Hypoglykämie) nicht behandelt, kann diese schwerwiegende Folgen haben und Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Ohnmacht und weitere schwerwiegendere Störungen verursachen. 10. Nebenwirkungen NovoNorm kann in seltenen Fällen zu einer Unterzuckerung (Hypoglykämie) führen. Nebenwirkungen, die nicht in Verbindung mit Hypoglykämien auftreten, sind normalerweise nicht schwerwiegend und vorübergehend und können folgende gastrointestinale Symptome verursachen: · Bauchschmerzen · Übelkeit 38 · Durchfall (Diarrhöe) · Erbrechen · Verstopfung (Obstipation) Einige Patienten reagieren allergisch auf Arzneimittel. Die Symptome sind Ausschlag und Jucken der Haut. Falls dies bei Ihnen auftritt, sollten Sie sich sofort an Ihren Arzt wenden. Die folgenden Symptome wurden in sehr seltenen Fällen bei Patienten beobachtet, die NovoNorm einnahmen, aber sie wurden möglicherweise nicht durch NovoNorm verursacht: · Sehstörungen · Erhöhte Leberenzymwerte · Schwere Leberfunktionsstörungen Bitte wenden Sie sich auch an Ihren Arzt oder Apotheker, wenn andere Nebenwirkungen als oben genannte bei Ihnen auftreten. 11. Aufbewahrung von NovoNorm Bewahren Sie NovoNorm an einem trockenen Platz auf, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Lassen Sie NovoNorm in der Originalpackung und halten Sie diese gut verschlossen. Nach Ablauf des angegebenen Verfallsdatums darf NovoNorm nicht mehr angewendet werden. 12. Stand der Information 39