anhang i verzeichnis der bezeichnungen, der darreichungsformen
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ANHANG I VERZEICHNIS DER BEZEICHNUNGEN, DER DARREICHUNGSFORMEN, DER STÄRKEN DER ARZNEIMITTEL, DER ARTEN DER ANWENDUNG UND DER INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN IN DEN MITGLIEDSTAATEN SOWIE NORWEGEN UND ISLAND 1 Stärke Art der Anwendung Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Österreich Merck Sharp & Dohme GmbH. Donau-City-Straße 6 A-1220 Wien Österreich Ceoxx 25 mg tabletten 25 mg Tablette zum Einnehmen Österreich Merck Sharp & Dohme GmbH. Donau-City-Straße 6 A-1220 Wien Österreich Ceoxx 50 mg tabletten 50 mg Tablette zum Einnehmen Österreich Merck Sharp & Dohme GmbH. Donau-City-Straße 6 A-1220 Wien AUSTRIA Coxxil 12, 5 mg/5 ml orale suspension 12, 5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Österreich Merck Sharp & Dohme GmbH. Donau-City-Straße 6 A-1220 Wien Österreich Coxxil 25 mg/5 ml orale suspension 25 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Österreich Merck Sharp & Dohme GmbH. Donau-City-Straße 6 A-1220 Wien Österreich Coxxil 12, 5 mg tabletten 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen Österreich Merck Sharp & Dohme GmbH. Donau-City-Straße 6 A-1220 Wien Österreich Coxxil 25 mg tabletten 25 mg Tablette zum Einnehmen Österreich Merck Sharp & Dohme GmbH. Donau-City-Straße 6 A-1220 Wien Österreich Vioxx 12,5 mg tabletten 12,5 mg Tablette zum Einnehmen 2 Darreichungsform Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Österreich Merck Sharp & Dohme GmbH. Donau-City-Straße 6 A-1220 Wien Österreich Vioxx 25 mg tabletten 25 mg Tablette zum Einnehmen Österreich Merck Sharp & Dohme GmbH. Donau-City-Straße 6 A-1220 Wien Österreich Vioxx 12, 5 mg/5 ml orale suspension 12, 5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Österreich Merck Sharp & Dohme GmbH. Donau-City-Straße 6 A-1220 Wien Österreich Vioxx 25 mg/5 ml orale suspension 25 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Österreich Merck Sharp & Dohme GmbH. Donau-City-Straße 6 A-1220 Wien Österreich Vioxx Dolor 25 mg tabletten 25 mg Tablette zum Einnehmen Österreich Merck Sharp & Dohme GmbH. Donau-City-Straße 6 A-1220 Wien Österreich Vioxx Dolor 50 mg tabletten 50 mg Tablette zum Einnehmen Belgien Merck Sharp & Dohme, B.V. Chaussée de Waterloo Waterloosesteenweg, 1135 B-1180 Bruxelles Belgien Vioxx 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen Belgien Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo Waterloosesteenweg, 1135 B-1180 Bruxelles Belgien Vioxx 12, 5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen 3 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Belgien Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo Waterloosesteenweg, 1135 B-1180 Bruxelles Belgien Vioxx 25 mg/ 5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Belgien Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo Waterloosesteenweg, 1135 B-1180 Bruxelles Belgien Vioxx 25 mg Tablette zum Einnehmen Belgien Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo Waterloosesteenweg, 1135 B-1180 Bruxelles Belgien Flogoxxa 25 mg Tablette zum Einnehmen Belgien Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo Waterloosesteenweg, 1135 B-1180 Bruxelles Belgien Flogoxxa 50 mg Tablette zum Einnehmen Belgien Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo Waterloosesteenweg, 1135 B-1180 Bruxelles Belgien Foldoxx 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen Belgien Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo Waterloosesteenweg, 1135 B-1180 Bruxelles Belgien Foldoxx 25 mg Tablette zum Einnehmen 4 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Belgien Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo Waterloosesteenweg, 1135 B-1180 Bruxelles Belgien Foldoxx 12, 5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Belgien Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo Waterloosesteenweg, 1135 B-1180 Bruxelles Belgien Foldoxx 25 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Belgien Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo Waterloosesteenweg, 1135 B-1180 Bruxelles Belgien Vioxxdolor 25 mg Tablette zum Einnehmen Belgien Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo Waterloosesteenweg, 1135 B-1180 Bruxelles Belgien Vioxxdolor 50 mg Tablette zum Einnehmen Dänemark Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 PC Haarleem Niederlande Vioxx 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen Dänemark Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 PC Haarleem Niederlande Vioxx 25 mg Tablette zum Einnehmen 5 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Dänemark Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 PC Haarleem Niederlande Vioxx 12, 5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Dänemark Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 PC Haarleem Niederlande Vioxx 25 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Dänemark Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 PC Haarleem Niederlande Meroxx 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen Dänemark Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 PC Haarleem Niederlande Meroxx 25 mg Tablette zum Einnehmen Dänemark Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 PC Haarleem Niederlande Meroxx 12, 5 ml/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Dänemark Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 PC Haarleem Niederlande Meroxx 25 ml/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Dänemark Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 PC Haarleem Niederlande Vioxxalt 25 mg Tablette zum Einnehmen 6 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Dänemark Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 PC Haarleem Niederlande Vioxxalt 50 mg Tablette zum Einnehmen Dänemark Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 PC Haarleem Niederlande Rofecoxib, MSD 25 mg Tablette zum Einnehmen Dänemark Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 PC Haarleem Niederlande Rofecoxib, MSD 50 mg Tablette zum Einnehmen Finnland Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 PC Haarleem Niederlande Ceoxxa 25 mg Tablette zum Einnehmen Finnland Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 PC Haarleem Niederlande Ceoxxa 50 mg Tablette zum Einnehmen Finnland Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 PC Haarleem Niederlande Vioxx 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen Finnland Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 PC Haarleem Niederlande Vioxx 25 mg Tablette zum Einnehmen 7 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Finnland Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 PC Haarleem Niederlande Vioxx 12, 5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Finnland Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 PC Haarleem Niederlande Vioxx 25 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Finnland Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 PC Haarleem Niederlande Vioxxakut 25 mg Tablette zum Einnehmen Finnland Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 PC Haarleem Niederlande Vioxxakut 50 mg Tablette zum Einnehmen Frankreich Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret 3, avenue Hoche 75114 Paris cedex 08 Frankreich Vioxx 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen Frankreich Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret 3, avenue Hoche 75114 Paris cedex 08 Frankreich Vioxx 12, 5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen 8 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Frankreich Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret 3, avenue Hoche 75114 Paris cedex 08 Frankreich Vioxx 25 mg Tablette zum Einnehmen Frankreich Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret 3, avenue Hoche 75114 Paris cedex 08 Frankreich Vioxx 25 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Frankreich Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret 3, avenue Hoche 75114 Paris cedex 08 Frankreich Meoroxx 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen Frankreich Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret 3, avenue Hoche 75114 Paris cedex 08 Frankreich Meoroxx 12, 5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Frankreich Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret 3, avenue Hoche 75114 Paris cedex 08 Frankreich Meoroxx 25 mg Tablette zum Einnehmen Frankreich Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret 3, avenue Hoche 75114 Paris cedex 08 Frankreich Meoroxx 25 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen 9 Darreichungsform Art der Anwendung Vioxx Dolor 25 mg Tabletten 25 mg Tablette zum Einnehmen MSD Sharp & Dohme GmbH Lindenplatz 1 D-85540 Haar Deutschland Vioxx Dolor 50 mg Tabletten 50 mg Tablette zum Einnehmen Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Lindenplatz 1 D-85540 Haar Deutschland Ceoxx 25 mg Tabletten 25 mg Tablette zum Einnehmen Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Lindenplatz 1 D-85540 Haar Deutschland Ceoxx 50 mg Tabletten 50 mg Tablette zum Einnehmen Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Lindenplatz 1 D-85540 Haar Deutschland Rofecoxib MSD 12,5 mg/5 ml 12,5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Lindenplatz 1 D-85540 Haar Deutschland Rofecoxib MSD 25 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen 25 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Lindenplatz 1 D-85540 Haar Deutschland Rofecoxib MSD 12, 5 mg Tabletten 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Lindenplatz 1 D-85540 Haar Deutschland Deutschland Stärke 10 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Lindenplatz 1 D-85540 Haar Deutschland Rofecoxib MSD 25 mg Tabletten 25 mg Tablette zum Einnehmen Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Lindenplatz 1 D-85540 Haar Deutschland Vioxx 12,5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen 12,5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Lindenplatz 1 D-85540 Haar Deutschland Vioxx 25 mg/5 ml Suspension 25 mg/5 ml zum Einnehmen Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Lindenplatz 1 D-85540 Haar Deutschland Vioxx 12, 5 mg Tabletten 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Lindenplatz 1 D-85540 Haar Deutschland Vioxx 25 mg Tabletten 25 mg Tablette zum Einnehmen Griechenland Vianex S.A. Pharmaceuticals & Cosmetic Industry Licensee/Distributor of Merck Sharp & Dohme Tatoiou Street. 18th Km AthensLamia National Road 14671 Nea Erythrea, Athens Griechenland Vioxx 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen Griechenland Vianex S.A. Pharmaceuticals & Cosmetic Vioxx 25 mg Tablette zum Einnehmen 11 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Industry Licensee/Distributor of Merck Sharp & Dohme Tatoiou Street. 18th Km AthensLamia National Road 14671 Nea Erythrea, Athens Griechenland Griechenland Vianex S.A. Pharmaceuticals & Cosmetic Industry Licensee/Distributor of Merck Sharp & Dohme Tatoiou Street. 18th Km AthensLamia National Road 14671 Nea Erythrea, Athens Griechenland Vioxx 12, 5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Griechenland Vianex S.A. Pharmaceuticals & Cosmetic Industry Licensee/Distributor of Merck Sharp & Dohme Tatoiou Street. 18th Km AthensLamia National Road 14671 Nea Erythrea, Athens Griechenland Vioxx 25 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Griechenland Vianex S.A. Pharmaceuticals & Cosmetic Industry Licensee/Distributor of Merck Sharp & Dohme Tatoiou Street. 18th Km AthensLamia National Road 14671 Nea Erythrea, Athens Griechenland Peroxx 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen Griechenland Vianex S.A. Pharmaceuticals & Cosmetic Peroxx 25 mg Tablette zum Einnehmen 12 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Industry Licensee/Distributor of Merck Sharp & Dohme Tatoiou Street. 18th Km AthensLamia National Road 14671 Nea Erythrea, Athens Griechenland Griechenland Vianex S.A. Pharmaceuticals & Cosmetic Industry Licensee/Distributor of Merck Sharp & Dohme Tatoiou Street. 18th Km AthensLamia National Road 14671 Nea Erythrea, Athens Griechenland Peroxx 12, 5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Griechenland Vianex S.A. Pharmaceuticals & Cosmetic Industry Licensee/Distributor of Merck Sharp & Dohme Tatoiou Street. 18th Km AthensLamia National Road 14671 Nea Erythrea, Athens Griechenland Peroxx 25 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Island Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, Post Bus 581, 2003 P.C., Haarlem, Niederlande Vioxx 12, 5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Island Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, Post Bus 581, 2003 P.C., Haarlem, Niederlande Vioxx 25 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Island Merck Sharp & Dohme B.V., Vioxx 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen 13 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Waarderweg 39, Post Bus 581, 2003 P.C., Haarlem, Niederlande Island Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, Post Bus 581, 2003 P.C., Haarlem, Niederlande Vioxx 25 mg Tablette zum Einnehmen Island Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, Post Bus 581, 2003 P.C., Haarlem, Niederlande Vioxxakut 25 mg Tablette zum Einnehmen Island Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, Post Bus 581, 2003 P.C., Haarlem, Niederlande Vioxxakut 50 mg Tablette zum Einnehmen Island Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, Post Bus 581, 2003 P.C., Haarlem, Niederlande Ceoxx 25 mg Tablette zum Einnehmen Island Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, Post Bus 581, 2003 P.C., Haarlem, Niederlande Ceoxx 50 mg Tablette zum Einnehmen Irland Merck Sharp & Dohme Limited; Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU Vereinigtes Königreich Ceoxx 25 mg Tablette zum Einnehmen Irland Merck Sharp & Dohme Limited; Hertford Road, Hoddesdon, Ceoxx 50 mg Tablette zum Einnehmen 14 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Hertfordshire EN11 9BU Vereinigtes Königreich Irland Merck Sharp & Dohme Limited; Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU Vereinigtes Königreich Vioxx 12, 5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Irland Merck Sharp & Dohme Limited; Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU Vereinigtes Königreich Vioxx 25 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Irland Merck Sharp & Dohme Limited; Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU Vereinigtes Königreich Vioxx 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen Irland Merck Sharp & Dohme Limited; Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU Vereinigtes Königreich Vioxx 25 mg Tablette zum Einnehmen Italien Merck Sharp E Dohme (Italia) S.p.A. Via G. Fabbroni, 6 00191 Rome Italien Vioxx 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen 15 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Italien Merck Sharp E Dohme (Italia) S.p.A. Via G. Fabbroni, 6 00191 Rome Italien Vioxx 25 mg Tablette zum Einnehmen Italien Merck Sharp E Dohme (Italia) S.p.A. Via G. Fabbroni, 6 00191 Rome Italien Vioxx 12, 5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Italien Merck Sharp E Dohme (Italia) S.p.A. Via G. Fabbroni, 6 00191 Rome Italien Vioxx 25 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Italien Neopharmed S.p.A. Via G. Fabbroni, 6 00191 Rome Italien Arofexx 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen Italien Neopharmed S.p.A. Via G. Fabbroni, 6 00191 Rome Italien Arofexx 25 mg Tablette zum Einnehmen Italien Neopharmed S.p.A. Via G. Fabbroni, 6 00191 Rome Italien Arofexx 12, 5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen 16 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Italien Neopharmed S.p.A. Via G. Fabbroni, 6 00191 Rome Italien Arofexx 25 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Italien Istituto Gentili S.p.A. Via Mazzini, 112 56125 Pisa Italien Coxxil 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen Italien Istituto Gentili S.p.A. Via Mazzini, 112 56125 Pisa Italien Coxxil 25 mg Tablette zum Einnehmen Italien Istituto Gentili S.p.A. Via Mazzini, 112 56125 Pisa Italien Coxxil 12, 5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Italien Istituto Gentili S.p.A. Via Mazzini, 112 56125 Pisa Italien Coxxil 25 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Italien Merck Sharp E Dohme (Italia) S.p.A. Via G. Fabbroni, 6 00191 Rome Italien Dolcoxx 25 mg Tablette zum Einnehmen 17 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Italien Merck Sharp E Dohme (Italia) S.p.A. Via G. Fabbroni, 6 00191 Rome Italien Dolcoxx 50 mg Tablette zum Einnehmen Italien Neopharmed S.p.A. Via G. Fabbroni, 6 00191 Rome Italien Miraxx 25 mg Tablette zum Einnehmen Italien Neopharmed S.p.A. Via G. Fabbroni, 6 I-00191 Rome Italien Miraxx 50 mg Tablette zum Einnehmen Italien Istituto Gentili S.p.A. Via Mazzini, 112 I-56100 Pisa Italien Dolostop 25 mg Tablette zum Einnehmen Italien Istituto Gentili S.p.A. Via Mazzini, 112 I-56100 Pisa Italien Dolostop 50 mg Tablette zum Einnehmen Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo Waterloosesteenweg 1135 B-1180 Brussels Belgien Vioxx 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen 18 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo Waterloosesteenweg 1135 B-1180 Brussels Belgien Vioxx 25 mg Tablette zum Einnehmen Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo Waterloosesteenweg 1135 B-1180 Bruxelles Belgien Vioxx 12, 5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo 1135 1180 Brussels Belgien Vioxx 25 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo Waterloosesteenweg 1135 1180 Brussels Belgien Foldoxx 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo Waterloosesteenweg 1135 1180 Brussels Belgien Foldoxx 25 mg Tablette zum Einnehmen Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo Waterloosesteenweg 1135 1180 Brussels Belgien Foldoxx 12, 5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen 19 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo Waterloosesteenweg 1135 1180 Brussels Belgien Foldoxx 25 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo Waterloosesteenweg 1135 1180 Brussels Belgien Flogoxxa 25 mg Tablette zum Einnehmen Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo Waterloosesteenweg 1135 1180 Brussels Belgien Flogoxxa 50 mg Tablette zum Einnehmen Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo Waterloosesteenweg 1135 1180 Brussels Belgien Vioxxdolor 25 mg Tablette zum Einnehmen Luxemburg Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo Waterloosesteenweg 1135 1180 Brussels Belgien Vioxxdolor 50 mg Tablette zum Einnehmen Niederlande Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Vioxx 12, 5 mg tabletten 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen Niederlande Merck Sharp & Dohme BV, Vioxx 25 mg tabletten 25 mg Tablette zum Einnehmen 20 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Niederlande Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Vioxx 12, 5 mg/5 ml suspensie 12, 5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Niederlande Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Vioxx 25 mg/5 ml suspensie 25 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Niederlande Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Balasys 12, 5 mg tabletten 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen Niederlande Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Balasys 25 mg tabletten 25 mg Tablette zum Einnehmen Niederlande Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Balasys 12, 5 mg/5 ml suspensie 12, 5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Niederlande Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Balasys 25 mg/5 ml suspensie 25 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Niederlande Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Post Bus 581 Ceoxx 25 mg tabletten Tablette zum Einnehmen 25 mg 21 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung 2003 P.C. Haarlem Niederlande Niederlande Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Ceoxx 50 mg tabletten 50 mg Tablette zum Einnehmen Niederlande Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Vioxx acute pijn 25 mg tabletten 25 mg Tablette zum Einnehmen Niederlande Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Vioxx acute pijn 50 mg tabletten 50 mg Tablette zum Einnehmen Norwegen Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Vioxx 12, 5 mg/ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Norwegen Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Vioxx 25 mg/ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Norwegen Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Vioxx 12,5 mg Tablette zum Einnehmen Norwegen Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Vioxx 12,5 mg Tablette zum Einnehmen 22 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Niederlande Norwegen Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Vioxx 25 mg Tablette zum Einnehmen Norwegen Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Ceoxx 25 mg Tablette zum Einnehmen Norwegen Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Ceoxx 50 mg Tablette zum Einnehmen Norwegen Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Vioxx AC 25 mg Tablette zum Einnehmen Norwegen Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Vioxx AC 50 mg Tablette zum Einnehmen 23 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Portugal Laboratórios QuímicoFarmacêuticos Chibret, Lda. Quinta da Fonte Edifício Vasco da Gama 19 P.O Box 214 Porto Salvo 2770-192 Paço d’Arcos Portugal Acoxxin 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen Portugal Laboratórios QuímicoFarmacêuticos Chibret, Lda. Quinta da Fonte Edifício Vasco da Gama 19 P.O Box 214 Porto Salvo 2770-192 Paço d’Arcos Portugal Acoxxin 25 mg Tablette zum Einnehmen Portugal Laboratórios QuímicoFarmacêuticos Chibret, Lda. Quinta da Fonte Edifício Vasco da Gama 19 P.O Box 214 Porto Salvo 2770-192 Paço d’Arcos Portugal Acoxxin 12, 5 mg/ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Portugal Laboratórios QuímicoFarmacêuticos Chibret, Lda. Quinta da Fonte Edifício Vasco da Gama 19 P.O Box 214 Porto Salvo 2770-192 Paço d’Arcos Portugal Acoxxin 25 mg/ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen 24 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda. Quinta da Fonte, Edifício Vasco da Gama 19 P.O Box 214 Porto Salvo 2770-192 Paço d' Arcos Portugal Ceoxx 25 mg Tablette zum Einnehmen Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda. Quinta da Fonte, Edifício Vasco da Gama 19 P.O Box 214 Porto Salvo 2780-730 Paço d' Arcos Portugal Ceoxx 50 mg Tablette zum Einnehmen Portugal Ferraz Lynce, S.A. Rua Consiglieri Pedroso, 123 Queluz de Baixo P.O Box 1001 2745-557 Barcarena Portugal Coxxil 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen Portugal Ferraz Lynce, S.A. Rua Consiglieri Pedroso, 123 Queluz de Baixo P.O Box 1001 2745-557 Barcarena Portugal Coxxil 25 mg Tablette zum Einnehmen 25 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Portugal Laboratórios QuímicoFarmacêuticos Chibret, Lda. Quinta da Fonte Edifício Vasco da Gama 19 P.O Box 214 Porto Salvo 2770-192 Paço d'Arcos Portugal Coxxil 12, 5 mg/ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Portugal Laboratórios QuímicoFarmacêuticos Chibret, Lda. Quinta da Fonte Edifício Vasco da Gama 19 P.O Box 214 Porto Salvo 2770-192 Paço d'Arcos Portugal Coxxil 25 mg/ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Portugal Laboratórios QuímicoFarmacêuticos Chibret, Lda. Quinta da Fonte Edifício Vasco da Gama 19P.O. Box 214 Porto Salvo 2770-192 Paço D'Arcos Portugal Dolocoxx 25 mg Tablette zum Einnehmen Portugal Laboratórios QuímicoFarmacêuticos Chibret, Lda. Quinta da Fonte Edifício Vasco da Gama 19 P.O. Box 214 Porto Salvo 2770-192 Paço D'Arcos Portugal Dolocoxx 50 mg Tablette zum Einnehmen Portugal Farmacox - Companhia Trioxx 25 mg Tablette zum Einnehmen 26 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Farmacêutica, Lda Quinta da Fonte, Edifício Vasco da Gama, 19 - P.O. Box 214 Porto Salvo 2770-192 Paço d'Arcos Portugal Portugal Farmacox - Companhia Farmacêutica, Lda Quinta da Fonte, Edifício Vasco da Gama, 19 P.O. Box 214 Porto Salvo 2770-192 Paço d'Arcos Portugal Trioxx 50 mg Tablette zum Einnehmen Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda. Quinta da Fonte, Edifício Vasco da Gama 19, P.O. Box 214 Porto Salvo 2770-192 Paço d' Arcos – Portugal Vioxx 12, 5 mg/ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda. Quinta da Fonte, Edifício Vasco da Gama 19, P.O. Box 214 Porto Salvo 2770-192 Paço d' Arcos – Portugal Vioxx 25 mg/ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda. Quinta da Fonte, Edifício Vasco da Gama 19, P.O. Box 214 Porto Salvo 2770-192 Paço d' Arcos – Portugal Vioxx 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen 27 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda. Quinta da Fonte, Edifício Vasco da Gama 19, P.O. Box 214 Porto Salvo 2770-192 Paço d' Arcos – Portugal Vioxx 25 mg Tablette zum Einnehmen Spanien Merck Sharp & Dohme de España S.A C/Josefa Valcarcel, 38 28027 Madrid Spanien Ceoxx 25 mg 25 mg Tablette zum Einnehmen Spanien Merck Sharp & Dohme de España S.A C/Josefa Valcarcel, 38 28027 Madrid Spanien Ceoxx 50 mg 50 mg Tablette zum Einnehmen Spanien Merck Sharp & Dohme de España S.A C/Josefa Valcarcel, 38 28027 Madrid Spanien Vioxx 12, 5 mg/5 ml 12, 5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Spanien Merck Sharp & Dohme de España S.A C/Josefa Valcarcel, 38 28027 Madrid Spanien Vioxx 25 mg/5 ml 25 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen 28 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Spanien Merck Sharp & Dohme de España S.A C/Josefa Valcarcel, 38 28027 Madrid Spanien Vioxx 12,5 mg 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen Spanien Merck Sharp & Dohme de España S.A C/Josefa Valcarcel, 38 28027 Madrid Spanien Vioxx 25 mg 25 mg Tablette zum Einnehmen Spanien Laboratorios Abello S.A C/Josefa Valcarcel, 38 28027 Madrid Spanien Recox 12, 5 mg 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen Spanien Laboratorios Abello S.A C/Josefa Valcarcel, 38 28027 Madrid Spanien Recox 25 mg 25 mg Tablette zum Einnehmen Schweden Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Vioxx 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen Schweden Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Vioxx 25 mg Tablette zum Einnehmen 29 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Schweden Merck Sharp & Dohme BV Warderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Vioxx 12,5 mg/ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Schweden Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Vioxx 25 mg/ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Schweden Merck Sharp & Dohme BV Warderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Ceoxx 25 mg Tablette zum Einnehmen Schweden Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Ceoxx 50 mg Tablette zum Einnehmen Schweden Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Vioxxakut 25 mg Tablette zum Einnehmen Schweden Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Post Bus 581 2003 P.C. Haarlem Niederlande Vioxxakut 50mg Tablette zum Einnehmen 30 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Vereinigtes Königreich Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire, EN11 9BU Vereinigtes Königreich Axxelor 12,5 mg Tablette zum Einnehmen Vereinigtes Königreich Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire, EN11 9BU Vereinigtes Königreich Axxelor 25 mg Tablette zum Einnehmen Vereinigtes Königreich Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire, EN11 9BU Vereinigtes Königreich Axxelor 12,5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Vereinigtes Königreich Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire, EN11 9BU Vereinigtes Königreich Axxelor 25 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Vereinigtes Königreich Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire, EN11 9BU Vereinigtes Königreich Coxxid 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen Vereinigtes Königreich Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire, EN11 9BU Vereinigtes Königreich Coxxid 25 mg Tablette zum Einnehmen Vereinigtes Königreich Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Vereinigtes Königreich Coxxid 12,5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen 31 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Vereinigtes Königreich Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire, EN11 9BU Vereinigtes Königreich Coxxid 25 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Vereinigtes Königreich Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire, EN11 9BU Vereinigtes Königreich Ceoxx 25 mg Tablette zum Einnehmen Vereinigtes Königreich Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire, EN11 9BU Vereinigtes Königreich Ceoxx 50 mg Tablette zum Einnehmen Vereinigtes Königreich Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire, EN11 9BU Vereinigtes Königreich Movtor 25 mg Tablette zum Einnehmen Vereinigtes Königreich Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire, EN11 9BU Vereinigtes Königreich Movtor 50 mg Tablette zum Einnehmen Vereinigtes Königreich Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire, EN11 9BU Vereinigtes Königreich Vioxx 12,5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen Vereinigtes Königreich Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire, EN11 9BU Vereinigtes Königreich Vioxx 25 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen zum Einnehmen 32 Mitgliedsstaat Pharmazeutischer Unternehmer Name Stärke Darreichungsform Art der Anwendung Vereinigtes Königreich Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire, EN11 9BU Vereinigtes Königreich Vioxx 12, 5 mg Tablette zum Einnehmen Vereinigtes Königreich Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire, EN11 9BU Vereinigtes Königreich Vioxx 25 mg Tablette zum Einnehmen Vereinigtes Königreich Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire, EN11 9BU Vereinigtes Königreich Vioxxacute 25 mg Tablette zum Einnehmen Vereinigtes Königreich Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire, EN11 9BU Vereinigtes Königreich Vioxxacute 50 mg Tablette zum Einnehmen 33 ANHANG II WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN DER EMEA UND BEGRÜNDUNG FÜR DIE ÄNDERUNG DER ZUSAMMENFASSUNG(EN) DER MERKMALE DER ARZNEIMITTEL 35 WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN KOMPLETTE ZUSAMMENFASSUNG DER WISSENSCHAFTLICHEN BEURTEILUNG VON ARZNEIMITTELN, DIE CELECOXIB, ETORICOXIB, PARECOXIB, ROFECOXIB UND VALDECOXIB ENTHALTEN <(zu Arzneimitteln mit dem arzneilich wirksamen Bestandteil Rofecoxib siehe Anhang I)> - EINLEITUNG Die COX-2-Hemmer Celecoxib, Etoricoxib, Rofecoxib, Parecoxib und Valdecoxib stellen eine relativ neue Gruppe von Substanzen dar, deren übliche pharmakologische Wirkung in der selektiven Hemmung von Cyclooxygenase-2 besteht. COX-2-Hemmer wurden zur Behandlung von Patienten mit chronischen entzündlichen degenerativen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis in der medizinischen Praxis eingeführt. Rofecoxib und Celecoxib wurden in der EU zuerst für diese Indikationen zugelassen, später folgte dann die Zulassung von Rofecoxib zur Behandlung akuter Schmerzzustände und Schmerzen auf Grund von primärer Dysmenorrhoe. Später erhielt Etoricoxib in einigen EU-Mitgliedstaaten die Zulassung für die Behandlung rheumatischer Erkrankungen einschließlich Gichtarthritis. Valdecoxib ist zur Behandlung rheumatischer Indikationen und primärer Dysmenorrhoe zugelassen und wurde nach der Einleitung des Verfahrens genehmigt. Parecoxib, eine Vorstufe (Prodgrug) von Valdecoxib, ist in intravenöser oder intramuskulärer Verabreichungsform zur Kurzzeitbehandlung postoperativer Schmerzen zugelassen. Celecoxib wurde im Oktober 2003 für eine Orphan-Arzneimittelindikation (adenomatöse Polyposis familiaris) zugelassen. COX-2-Hemmer wurden in umfangreichen klinischen Studien erforscht, daher ist heute eine umfassende Datensammlung mit toxikologischen, pharmakologischen, klinischen und epidemiologischen Daten verfügbar. Bei der Erstzulassung lagen unzureichende Daten vor, die im Vergleich zu herkömmlichen NSAR einen Vorteil bei der Langzeitbehandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis aufzeigten. Darüber hinaus war das Wissen um die Verträglichkeit bei normaler Anwendung von COX-2-Hemmern, d. h. außerhalb klinischer Studien, wie bei nahezu allen neuen chemischen Substanzen, die in die allgemeine medizinische Praxis eingeführt werden, begrenzt. Hierzu wurden umfangreiche klinische Untersuchungen (VIGOR-Studie: Rofecoxib vs. Naproxen, CLASS-Studie: Celecoxib vs. Diclofenac bzw. Ibuprofen) unter Einsatz hoher Dosen durchgeführt und veröffentlicht, wobei besonderes Augenmerk auf der gastrointestinalen (GI) Verträglichkeit lag. Im Juli 2002 forderte Frankreich den CPMP zur Abgabe eines Gutachtens gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG, einschließlich Änderungen, auf, in dem geprüft werden sollte, ob die Genehmigung für das Inverkehrbringen von Arzneimitteln, die Celecoxib, Etoricoxib, Rofecoxib, Valdecoxib und Parecoxib enthalten, durch eine Neubeurteilung des Nutzen-Risiko-Profils dieser Arzneimittelklasse aufrechterhalten, geändert, ausgesetzt oder zurückgezogen werden sollte. In seiner Sitzung vom 23. bis 25. Juli 2002 entschied sich der CPMP für die Einleitung eines Verfahrens gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG, einschließlich Änderungen, für Arzneimittel, die Cox-2-Hemmer (Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib, Rofecoxib und Valdecoxib) enthalten. Die erörterten Fragen bezogen sich auf die gastrointestinale und kardiovaskuläre Sicherheit. Im Oktober 2002 stellte der CPMP zusätzliche Fragen bezüglich der schweren Hypersensibilitätsreaktionen (Anaphylaxie und Angioödem) und der schweren Hautreaktionen einschließlich Stevens-JohnsonSyndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse, Erythema multiforme sowie Dermatitis exfoliativa bei mit COX-2-Hemmern behandelten Patienten. 36 - WIRKSAMKEITSASPEKTE Die Wirksamkeit von Rofecoxib bei der Behandlung rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis, akuter Schmerzzustände und Schmerzen auf Grund von primärer Dysmenorrhoe wurde nachgewiesen. Die Wirksamkeit unter vergleichbaren klinischen Bedingungen, bei equipotenter Dosierung und Behandlungsdauer war höher als die des Placebos und ähnelte den nicht-selektiven NSAR (Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen). - SICHERHEITSASPEKTE Gastrointestinale Toxizität Die verfügbaren Daten haben gezeigt, dass im Vergleich zu konventionellen NSAR kein wesentlicher und konsistenter Vorteil von COX-2-Hemmern nachgewiesen werden konnte. Die speziell zu Rofecoxib vorliegenden klinischen Daten zeigten im Vergleich zu Naproxen einen konsistenten Vorteil bei der GI-Toxizität. Der GI-Vorteil im Vergleich zu Diclofenac war jedoch geringer. Der CPMP beschloss die Hinzufügung einer allgemeinen Aussage in Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ und Abschnitt 5.1 „Pharmakodynamische Eigenschaften“ der Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel für alle COX-2-Hemmer in Bezug auf Patienten, bei denen ein Risiko für die Entwicklung gastrointestinaler Komplikationen bei Verabreichung von NSAR besteht. Ob das gastrointestinale Toxizitätsprofil der COX-2-Hemmer in Verbindung mit Acetylsalicylsäure niedriger ist als das konventioneller NSAR, die zusammen mit Acetylsalicylsäure verabreicht werden, ist nicht bekannt; es gibt jedoch keinerlei Hinweise auf ein höheres Risiko. Ausgehend von den aktuellen Daten zu Rofecoxib ist eine Aktualisierung der Produktinformation erforderlich, um auf die mögliche Erhöhung der gastrointestinalen Toxizität im Vergleich zur alleinigen Gabe von COX-2Hemmern oder Acetylsalicylsäure hinzuweisen. Im Anschluss an die Erörterungen und unter Berücksichtigung der Beurteilung der zu anderen COX-2Hemmern vorgelegten Daten beschloss der CPMP eine Aktualisierung von Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ in der Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel bezüglich der begleitenden Verwendung sämtlicher COX-2-Hemmer mit Acetylsalicylsäure. Kardiovaskuläre Toxizität Die vorliegenden vorklinischen Daten geben Anlass zur Besorgnis hinsichtlich der kardiovaskulären (KV) Sicherheit, vor allem in Bezug auf Myokardinfarkt (MI), wobei sich die Ergebnisse jedoch häufig widersprechen. Der Unterschied in der plättchenaggregationshemmenden Wirkung zwischen einigen COX-1-hemmenden NSAR und selektiven COX-2-Hemmern könnte bei Patienten mit dem Risiko thrombo-embolischer Reaktionen von klinischer Bedeutung sein. In Betracht zu ziehen ist, dass im Vergleich zu Naproxen bei der Verabreichung von Rofecoxib tendenziell ein deutlich höheres allgemeines KV-Risiko und insbesondere MI-Risiko besteht. Im Gegensatz zu den COX-1-hemmenden NSAR weisen COX-2-Hemmer einschließlich Rofecoxib in therapeutischen Dosen keine plättchenaggregationshemmende Wirkung auf. Im Hinblick auf das KVRisiko lässt sich sagen, dass bei COX-2-Hemmern im Vergleich zu konventionellen NSAR ein geringfügig erhöhtes Sicherheitsrisiko bestehen könnte. Aus diesem Grund sollte die Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel für alle COX-2-Hemmer einschließlich Rofecoxib in Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ durch Hinzufügung eines Warnhinweises für Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen bzw. für Patienten, die mit geringen ASS-Dosen zur Prophylaxe kardiovaskulärer thrombo-embolischer Erkrankungen behandelt werden, aktualisiert werden. 37 Hypersensibilitätsreaktionen und schwere Hautreaktionen In klinischen Studien wurde für Rofecoxib eine geringe Häufigkeit von Haut- oder Hypersensibilitätsreaktionen beobachtet. Auch gab es nicht häufig Spontanmeldungen für Rofecoxib. Des Weiteren traten bei Rofecoxib einzelne Fälle schwerer Hautreaktionen auf, d. h. Stevens-JohnsonSyndrom sowie toxische epidermale Nekrolyse. Die absoluten Zahlen und Schätzungen der Häufigkeit legen nahe, dass diese Nebenwirkungen sehr selten auftreten und sich in der Häufigkeit scheinbar nicht von konventionellen NSAR unterscheiden. Um die Beachtung dieser potenziell lebensbedrohlichen Nebenwirkungen in der klinischen Praxis sicherzustellen, beschloss der CPMP, eine allgemeine Aussage zu Hypersensibilität und schweren Hautreaktionen in Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ aller Zusammenfassungen der Merkmale der Arzneimittel von COX-2-Hemmern aufzunehmen. HARMONISIERTER WORTLAUT FÜR DIE ZUSAMMENFASSUNGEN DER MERKMALE DER ARZNEIMITTEL ALLER COX-2-HEMMER Im Anschluss an die Auswertung der zu Celecoxib, Etoricoxib, Rofecoxib, Valdecoxib und Parecoxib vorgelegten Daten hat der CPMP einen harmonisierten Wortlaut angenommen, der in die Zusammenfassungen der Merkmale der Arzneimittel aller COX-2-Hemmer aufgenommen werden soll, die Gegenstand dieses Verfahrens sind oder die von der wissenschaftlichen Beurteilung betroffen sind. Der Wortlaut für Rofecoxib lautet wie folgt: Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ Da unter Therapie mit höheren Dosen von Rofecoxib, anderen COX-2-Hemmern und NSAR möglicherweise verstärkt Nebenwirkungen auftreten, sollten die Patienten nach einer Dosiserhöhung beobachtet werden. Sollte die Dosiserhöhung nicht zu einer verbesserten Wirksamkeit führen, sollten andere therapeutische Optionen in Erwägung gezogen werden (siehe 4.2). Unter Behandlung mit Rofecoxib traten Komplikationen im oberen Gastrointestinaltrakt (MagenDarm-Perforationen, -Ulzera oder -Blutungen [PUB]) auf, einige mit letalem Ausgang. Bei der Therapie von Risikopatienten für die Entwicklung gastrointestinaler Komplikationen unter NSAR ist Vorsicht angebracht: dazu gehören ältere Patienten, Patienten, die gleichzeitig andere NSAR oder Acetylsalicylsäure einnehmen oder Patienten mit einer Vorgeschichte gastrointestinaler Erkrankungen wie Ulzerationen oder Magen-Darm-Blutungen. Ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen besteht für Rofecoxib sowie für andere COX-2-Hemmer und NSAR, wenn sie gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (auch in niedrigen Dosen) eingenommen werden. Selektive COX-2-Hemmer sind aufgrund ihrer fehlenden Wirkung auf die Thrombozytenfunktion kein Ersatz für Acetylsalicylsäure für die Prophylaxe kardiovaskulärer thromboembolischer Ereignisse. Rofecoxib hemmt die Thrombozytenaggregation nicht. Deshalb sollten thrombozytenaggregationshemmende Therapien (z. B. Acetylsalicylsäure) nicht abgesetzt und, falls therapeutisch erforderlich bei Patienten mit vorbestehendem Risiko für das Auftreten von kardiovaskulären oder anderen thrombotischen Ereignissen oder entsprechenden Erkrankungen in der Anamnese (Myokardinfarkt, Angina pectoris, ischämische Herzerkrankung, atherosklerotische Herzerkrankung, zerebrovaskulärer Insult, zerebrale Ischämie, koronare Bypass-Operationen oder periphere gefäßchirurgische Eingriffe in der Krankengeschichte), in Betracht gezogen werden. Jedoch ist dabei zu beachten, dass die gemeinsame Anwendung von 25 mg Rofecoxib und niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (81 mg) im Vergleich zu niedrig dosierter Acetylsalicylsäure alleine zu einer erhöhten Zahl endoskopisch nachweisbarer Ulzerationen führt (siehe 4.5 und 5.1). 38 Aufgrund des oben erwähnten pharmakodynamischen Profils selektiver COX-2-Hemmer ist besondere Vorsicht bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung in der Anamnese angebracht. Geeignete Maßnahmen sind zu ergreifen und die Therapie mit Rofecoxib sollte beendet werden, wenn klinisch eine Verschlechterung spezifischer Symptome dieser Patienten zu beobachten ist. Nach der Marktzulassung wurde in Verbindung mit der Anwendung von NSAR einschließlich Rofecoxib über schwerwiegende Hautreaktionen einschließlich exfoliative Dermatitis, StevensJohnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse berichtet (siehe 4.8). Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie und Angioödem) wurden bei Patienten unter Rofecoxib berichtet (siehe 4.8). Rofecoxib ist beim ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeit abzusetzen. Abschnitt 5.1 „Pharmakodynamische Eigenschaften“ Rofecoxib ist ein oraler, selektiver Cyclooxygenase-2(COX-2)-Hemmer innerhalb des klinischen Dosierungsbereichs. Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für die Prostaglandinbildung. Es wurden zwei Isoformen, COX-1 und COX-2, identifiziert. Die COX-2 ist diejenige Isoform des Enzyms, für die eine Induktion durch proinflammatorische Stimuli gezeigt wurde. Es wurde postuliert, dass sie in erster Linie für die Synthese prostanerger Mediatoren im Rahmen von Schmerz, Entzündung und Fieber verantwortlich ist. Weiterhin spielt die COX-2 bei der Ovulation, der Implantation und beim Verschluss des Ductus arteriosus, bei der Regulierung der Nierenfunktion und bei Funktionen des Zentralnervensystems (Fieberinduktion, Schmerzempfindung und kognitive Funktionen) eine Rolle. Sie könnte auch bei der Abheilung von Ulzera eine Rolle spielen. Die COX-2 wurde in Geweben in der Umgebung von Magenulzera beim Menschen gefunden. Ihre Bedeutung im Rahmen des Heilungsprozesses von Ulzera ist jedoch noch nicht nachgewiesen. Der Unterschied in der Hemmung der Thrombozytenfunktion zwischen manchen COX-1 hemmenden NSAR und selektiven COX-2-Hemmern könnte möglicherweise von klinischer Relevanz bei Patienten sein, die für eine Thromboembolie besonders gefährdet sind (siehe 4.4). Selektive COX-2-Hemmer vermindern die Bildung von systemischem (und damit wahrscheinlich auch endothelialem) Prostacyclin ohne das in Thrombozyten gebildete Thromboxan zu beeinflussen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist noch nicht geklärt. BEGRÜNDUNG FÜR DIE ÄNDERUNG DER ZUSAMMENFASSUNGEN DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS In Erwägung folgender Gründe: - Der Ausschuss befasste sich mit dem Verfahren gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG, einschließlich Änderungen, für Arzneimittel, die Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib, Rofecoxib und Valdecoxib enthalten; - Der Ausschuss war der Auffassung, dass keine neuen Gegenanzeigen in die betroffenen Zusammenfassungen der Merkmale der Arzneimittel aufzunehmen sind; - Der Ausschuss kam zu dem Schluss, dass ein Warnhinweis hinsichtlich der gastrointestinalen Sicherheit von Arzneimitteln, die Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib, Rofecoxib und Valdecoxib enthalten, hauptsächlich in Zusammenhang mit Acetylsalicylsäure hinzugefügt werden sollte; - Der Ausschuss kam zu dem Schluss, dass ein Warnhinweis hinsichtlich der kardiovaskulären Sicherheit von Arzneimitteln, die Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib, Rofecoxib und Valdecoxib enthalten, hauptsächlich in Bezug auf das Risiko eines Myokardinfarktes hinzugefügt werden sollte; 39 - Der Ausschuss kam zu dem Schluss, dass ein Warnhinweis hinsichtlich der beobachteten oder potenziellen schweren Hautreaktionen und Hypersensibilitätsreaktionen bei Arzneimitteln, die Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib, Rofecoxib und Valdecoxib enthalten, hinzugefügt sollte bzw. die Zusammenfassungen der Merkmale der Arzneimittel entsprechend geändert werden sollten; - Der Ausschuss erachtet daher das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Arzneimitteln, die Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib, Rofecoxib und Valdecoxib enthalten, weiterhin als günstig. Folglich hat der CPMP die Erteilung bzw. die Aufrechterhaltung der Anträge bzw. der Genehmigungen für das Inverkehrbringen von Arzneimitteln, die den in Anhang I genannten Inhaltsstoff Rofecoxib enthalten, zur Linderung der Symptome von Osteoarthritis (OA), rheumatoider Arthritis (RA), akuter Schmerzzustände und Schmerzen auf Grund von primärer Dysmenorrhoe in der geänderten Fassung in Übereinstimmung mit den in Anhang III dargelegten überarbeiteten Zusammenfassungen der Merkmale der Arzneimittel empfohlen. 40 ANHANG III ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 41 1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL <PRODUKTNAME (siehe Annex 1)> 25 mg Tabletten <PRODUKTNAME (siehe Annex 1)> 50 mg Tabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 Tablette enthält 25 mg oder 50 mg Rofecoxib. Hilfsstoffe siehe unter 6.1 3. DARREICHUNGSFORM Tabletten 50 mg: Orange, runde Tabletten <mit der Aufschrift “MSD 744” auf einer Seite>. 25 mg: Gelbe, runde Tabletten <mit der Aufschrift “MSD 741” auf einer Seite>. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Linderung akuter Schmerzen Linderung von Schmerzen bei primärer Dysmenorrhoe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung <PRODUKTNAME>1 wird oral angewendet. <PRODUKTNAME> kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. <PRODUKTNAME> sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln mit dem gleichen Wirkstoff (Rofecoxib) eingenommen werden. <PRODUKTNAME> ist nur während der akuten Schmerzphase anzuwenden (in der Regel nicht länger als 5 Tage). Eine Langzeitanwendung von 50 mg täglich <PRODUKTNAME> wird nicht empfohlen. Akute Schmerzen Empfohlen wird eine Initialdosis von 50 mg Rofecoxib einmal pro Tag. Anschließend sollten 25 mg oder 50 mg einmal pro Tag eingenommen werden. Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 50 mg Rofecoxib. Primäre Dysmenorrhoe Empfohlen wird eine Dosis von 25 mg oder 50 mg Rofecoxib einmal pro Tag. Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 50 mg Rofecoxib. 1 Sofern nichts Gegenteiliges ausdrücklich betont oder aus dem Zusammenhang ersichtlich ist, gelten die nachfolgend für <PRODUKTNAME> gemachten Angaben für beide Stärken. 42 <PRODUKTNAME> zeigt bei Patienten mit leichten bis mäßig starken Akutschmerzen die beste Wirkung. Bei Patienten mit starken Akutschmerzen konnte <PRODUKTNAME> den Bedarf an Opioiden senken; es ist jedoch kein Ersatz für Opioide (siehe 5.1). Ältere Patienten: Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) sollte die Therapie mit der niedrigeren Dosis (25 mg pro Tag) eingeleitet werden. Eine Dosiserhöhung von 25 mg auf 50 mg pro Tag sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht erfolgen. Leberfunktionsstörungen:siehe 4.3 Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-80 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe 4.4 und 5.2). <PRODUKTNAME> ist kontraindiziert bei Patienten mit einer KreatininClearance < 30 ml/min (siehe 4.3). Anwendung bei Kindern: <PRODUKTNAME> ist zur Behandlung von Kindern nicht geeignet. 4.3 Gegenanzeigen Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe 6.1) Aktives peptisches Ulkus oder gastrointestinale Blutung Patienten, bei denen Bronchospasmus, akute Rhinitis, Nasenschleimhautschwellungen, angioneurotisches Ödem, Urtikaria oder allergieartige Reaktionen nach der Anwendung von Acetylsalicylsäure oder nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) einschließlich COX-2 (Cyclooxygenase-2)-Hemmern auftraten. Drittes Trimenon der Schwangerschaft und Stillzeit (siehe 4.6 und 5.3) Leberfunktionsstörungen Geschätzte Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min Entzündliche Darmerkrankungen Schwere dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA III-IV). 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Da unter Therapie mit höheren Dosen von Rofecoxib, anderen COX-2-Hemmern und NSAR möglicherweise verstärkt Nebenwirkungen auftreten, sollten die Patienten nach einer Dosiserhöhung beobachtet werden. Sollte die Dosiserhöhung nicht zu einer verbesserten Wirksamkeit führen, sollten andere therapeutische Optionen in Erwägung gezogen werden (siehe 4.2). Unter Behandlung mit Rofecoxib traten Komplikationen im oberen Gastrointestinaltrakt (MagenDarm-Perforationen, -Ulzera oder -Blutungen [PUB]) auf, einige mit letalem Ausgang. Bei der Therapie von Risikopatienten für die Entwicklung gastrointestinaler Komplikationen unter NSAR ist Vorsicht angebracht: dazu gehören ältere Patienten, Patienten, die gleichzeitig andere NSAR oder Acetylsalicylsäure einnehmen oder Patienten mit einer Vorgeschichte gastrointestinaler Erkrankungen wie Ulzerationen oder Magen-Darm-Blutungen. Ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen besteht für Rofecoxib sowie für andere COX-2-Hemmer und NSAR, wenn sie gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (auch in niedrigen Dosen) eingenommen werden. Selektive COX-2-Hemmer sind aufgrund ihrer fehlenden Wirkung auf die Thrombozytenfunktion kein Ersatz für Acetylsalicylsäure für die Prophylaxe kardiovaskulärer thromboembolischer Ereignisse. Rofecoxib hemmt die Thrombozytenaggregation nicht. Deshalb sollten thrombozytenaggregationshemmende Therapien (z. B. Acetylsalicylsäure) nicht abgesetzt und, falls therapeutisch erforderlich bei Patienten mit vorbestehendem Risiko für das Auftreten von kardiovaskulären oder 43 anderen thrombotischen Ereignissen oder entsprechenden Erkrankungen in der Anamnese (Myokardinfarkt, Angina pectoris, ischämische Herzerkrankung, atherosklerotische Herzerkrankung, zerebrovaskulärer Insult, zerebrale Ischämie, koronare Bypass-Operationen oder periphere gefäßchirurgische Eingriffe in der Krankengeschichte), in Betracht gezogen werden. Jedoch ist dabei zu beachten, dass die gemeinsame Anwendung von 25 mg Rofecoxib und niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (81 mg) im Vergleich zu niedrig dosierter Acetylsalicylsäure alleine zu einer erhöhten Zahl endoskopisch nachweisbarer Ulzerationen führt (siehe 4.5 und 5.1). Aufgrund des oben erwähnten pharmakodynamischen Profils selektiver COX-2-Hemmer ist besondere Vorsicht bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung in der Anamnese angebracht. Geeignete Maßnahmen sind zu ergreifen und die Therapie mit Rofecoxib sollte beendet werden, wenn klinisch eine Verschlechterung spezifischer Symptome dieser Patienten zu beobachten ist. Renale Prostaglandine können bei der Aufrechterhaltung der Nierenperfusion eine kompensatorische Rolle spielen. Bei bestehender Verminderung der Nierenperfusion könnte durch Verabreichung von Rofecoxib die Prostaglandinsynthese gehemmt und damit die Nierenperfusion sekundär reduziert werden, wodurch es zu einer Einschränkung der Nierenfunktion kommen kann. Eine besondere Gefahr für eine solche Reaktion besteht bei Patienten mit bereits bestehender signifikant eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder Leberzirrhose. Bei diesen Patienten sind Verlaufskontrollen der Nierenfunktion angeraten. Bei erheblicher Dehydratation ist eine Behandlung mit Rofecoxib nur unter Vorsicht einzuleiten. Es empfiehlt sich, betroffene Patienten vor Beginn der Therapie mit Rofecoxib zu rehydrieren. Bei Patienten unter Rofecoxib wurden Flüssigkeitseinlagerungen, Ödeme und Hypertonie beobachtet. Diese Effekte scheinen dosisabhängig zu sein und werden vermehrt unter Langzeitbehandlung mit Rofecoxib und unter höheren therapeutischen Dosen beobachtet. Die Meldefrequenz von Hypertonie unter Rofecoxib entspricht der unter anderen NSAR in vergleichbaren Dosierungen oder ist gelegentlich geringfügig höher. Da die Behandlung mit Rofecoxib zu Flüssigkeitseinlagerungen führen kann, ist besondere Vorsicht bei Patienten mit anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz, Linksherzdysfunktion oder Hypertonie sowie bei Patienten mit bestehenden Ödemen anderer Ursache angezeigt. Bei diesen Patienten ist die Behandlung mit Rofecoxib mit der niedrigsten empfohlenen Dosis einzuleiten (siehe 4.5). Die Anwendung von Rofecoxib bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit renaler, hepatischer oder kardialer Dysfunktion muss unter geeigneter ärztlicher Kontrolle erfolgen (siehe 4.2 und 4.3). Nach der Marktzulassung wurde in Verbindung mit der Anwendung von NSAR einschließlich Rofecoxib über schwerwiegende Hautreaktionen einschließlich exfoliative Dermatitis, StevensJohnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse berichtet (siehe 4.8). Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie und Angioödem) wurden bei Patienten unter Rofecoxib berichtet (siehe 4.8). Rofecoxib ist beim ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeit abzusetzen. Durch die Gabe von Rofecoxib können Fieber und andere Entzündungsanzeichen maskiert werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Warfarin oder anderen oralen Antikoagulanzien ist Vorsicht angebracht (siehe 4.5) Wie für andere Arzneimittel, die die Cyclooxygenase-/Prostaglandinsynthese hemmen, wird die Anwendung von Rofecoxib bei Frauen, die versuchen, schwanger zu werden, nicht empfohlen (siehe 4.6, 5.1und 5.3). Bei etwa 1 % der Patienten kam es unter Rofecoxib in den klinischen Arthrosestudien zu einer Erhöhung der ALT- und/oder AST-Werte um mehr als das 3fache des oberen Normwertes. 44 Bei Symptomen und/oder Anzeichen einer Leberfunktionsstörung oder bei bekannten pathologischen Leberwerten muss der Verlauf abgeklärt und durch Laboruntersuchungen kontrolliert werden. Bei persistierender Erhöhung der Leberwerte (um das 3fache des oberen Normwertes) muss Rofecoxib abgesetzt werden. Kinder: Rofecoxib wurde bei Kindern nicht geprüft und darf daher nur bei Erwachsenen angewendet werden. <PRODUKTNAME> Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit einer der seltenen Erbkrankheiten Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Pharmakodynamische Wechselwirkungen Bei Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin kam es unter 25 mg Rofecoxib pro Tag zu einer ca. 8%igen Erhöhung der Prothrombinzeit/INR -– angegeben in der International Normalized Ratio (INR2). Bei Patienten, die Rofecoxib in den empfohlenen klinischen Dosen gleichzeitig mit Warfarin erhielten, wurde über Erhöhungen der INR berichtet, die zum Abbruch der Therapie mit Warfarin führten, wobei in einigen Fällen die Aufhebung der Gerinnungshemmung erforderlich wurde. Es liegen zudem Einzelberichte über Erhöhungen der INR bei Patienten unter Therapie mit Rofecoxib und dem Antikoagulans Fluindion vor. Deshalb muss bei Patienten, die auf ein orales Antikoagulans eingestellt sind, die Prothrombinzeit insbesondere während der ersten Tage nach Beginn der Therapie mit Rofecoxib oder bei Dosisänderung von Rofecoxib engmaschig überwacht werden (siehe 4.4). Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Hypertonie kam es bei gleichzeitiger Verabreichung von 25 mg Rofecoxib pro Tag und einem ACE-Hemmer (Benazepril 10−40 mg/Tag) über 4 Wochen zu einer geringfügigen Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung (Anstieg des arteriellen Mitteldrucks um durchschnittlich 2,8 mmHg) verglichen mit den Werten unter alleiniger ACE-Hemmer-Gabe. Wie bei anderen Cyclooxygenase-Hemmern auch kann die gleichzeitige Anwendung von Rofecoxib und einem ACE-Hemmer bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, die in den meisten Fällen reversibel ist. Diese Wechselwirkungen müssen bei gleichzeitiger Anwendung von Rofecoxib und ACE-Hemmern beachtet werden. Die gleichzeitige Anwendung von NSAR kann ebenfalls die blutdrucksenkende Wirkung von Betablockern und Diuretika sowie andere Wirkungen von Diuretika abschwächen. Es liegen weder Daten über mögliche Wechselwirkungen bei gemeinsamer Anwendung von Rofecoxib mit Betablockern noch bei gemeinsamer Anwendung von Rofecoxib mit Diuretika vor. Unter Steady-State-Bedingungen hatten 50 mg Rofecoxib einmal pro Tag verabreicht keinen Einfluss auf die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure. Die gemeinsame Anwendung von Rofecoxib mit höher dosierter Acetylsalicylsäure oder anderen nicht steroidalen Antirheumatika ist zu vermeiden. Die gemeinsame Anwendung von 25 mg Rofecoxib mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (81 mg) führt verglichen mit einer Anwendung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure alleine zu einem vermehrten Auftreten von endoskopisch nachweisbaren Ulzerationen (siehe 5.1). Die gemeinsame Gabe von nicht steroidalen Antirheumatika mit Ciclosporin oder Tacrolimus kann die nephrotoxische Wirkung von Ciclosporin und Tacrolimus verstärken. Bei gemeinsamer Gabe von Rofecoxib mit einem dieser Arzneistoffe sollte die Nierenfunktion überwacht werden. Pharmakokinetische Wechselwirkungen 45 Wirkung von Rofecoxib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel Die Plasmakonzentration von Lithium kann durch nicht steroidale Antirheumatika erhöht werden. Nach Markteinführung wurden unter Rofecoxib Fälle von Erhöhung der Lithium-Plasmakonzentration berichtet. Die Gabe von Rofecoxib in Dosierungen von 12,5 mg, 25 mg und 50 mg einmal pro Tag über 7 Tage hatte bei Patienten, die wegen rheumatoider Arthritis eine einmalige wöchentliche Methotrexat-Dosis von 7,5 mg bis 20 mg erhielten, keinen signifikanten Effekt auf die Methotrexat-Plasmakonzentration (AUC0-24 h). Unter Gabe von 75 mg Rofecoxib einmal pro Tag (d. h. der 3- bis 6fachen bei arthrotischen Reizzuständen empfohlenen Dosis) über 10 Tage kam es bei Patienten, die wegen primär-chronischer Polyarthritis 7,5−15 mg Methotrexat pro Woche erhielten, zu einem Anstieg der Methotrexat-Plasmakonzentration (AUC0-24 h) um 23 %. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rofecoxib und Methotrexat müssen daher die Patienten bezüglich toxischer Methotrexatwirkungen überwacht werden. In pharmakokinetischen Studien wurden keine Wechselwirkungen mit Digoxin beobachtet. Jedoch sollten Risikopatienten für eine Digoxin-Intoxikation bei gleichzeitiger Anwendung von Rofecoxib und Digoxin überwacht werden. In-vivo-Daten über Wechselwirkungen zwischen Rofecoxib und Warfarin und zwischen Rofecoxib und Theophyllin lassen vermuten, dass CYP1A2 durch Rofecoxib leicht gehemmt wird. Deshalb sollte die gleichzeitige Gabe von Rofecoxib und anderen Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP1A2 metabolisiert werden (z. B. Tacrin, Zileuton, Olanzapin und Clozapin), nur unter Vorsicht erfolgen. Unter Gabe von Rofecoxib 12,5 mg, 25 mg und 50 mg einmal täglich über 7 Tage kam es bei gesunden Probanden, die eine einmalige Dosis von 300 mg Theophyllin erhielten, zu einem Anstieg der Theophyllin-Plasmakonzentration (AUC 0-∞) um 38-60 %. Bei Patienten, die mit Theophyllin behandelt werden, sollte daher eine angemessene Überwachung der Theophyllin-Plasmakonzentration zu Beginn oder bei Dosisänderung der Therapie mit Rofecoxib erfolgen. Am Menschen wurde das Potenzial von Rofecoxib bezüglich einer Hemmung bzw. Induktion der CYP3A4-Aktivität in Studien mittels oralem Midazolam-Test und intravenösem ErythromycinAtemtest untersucht. Rofecoxib (25 mg/Tag über 12 Tage) rief eine mäßige Induktion des über CYP3A4 katalysierten Metabolismus von Midazolam hervor, wobei die Fläche unter der Kurve (AUC) von Midazolam um 30 % abnahm. Diese Reduktion wird höchstwahrscheinlich durch eine Erhöhung des First-Pass-Metabolismus aufgrund der Induktion der intestinalen CYP3A4-Aktivität durch Rofecoxib verursacht. Es konnte kein signifikanter Unterschied zwischen Rofecoxib (75 mg/Tag über 14 Tage) und Placebo bei der Demethylierung von Erythromycin festgestellt werden. Das lässt darauf schließen, dass keine Induktion der hepatischen CYP3A4-Aktivität stattfindet. Obwohl Rofecoxib eine leichte Induktion der intestinalen CYP3A4-Aktivität hervorruft, ist es nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden, in klinisch relevantem Ausmaß beeinflusst wird. Vorsicht ist jedoch bei der gleichzeitigen Verordnung von CYP3A4-Substraten angezeigt. In Studien zur Abklärung von Arzneimittelwechselwirkungen hatte Rofecoxib keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Prednison/Prednisolon oder oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Norethisteron 35/1). In-vitro-Studien lassen vermuten, dass Rofecoxib die Cytochrome P450 2C9, 2C19, 2D6 oder 2E1 nicht hemmt; jedoch liegen keine In-vivo-Daten vor. Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Rofecoxib Die Metabolisierung von Rofecoxib erfolgt hauptsächlich über die Reduktion zu cis- und transDihydro-Rofecoxib (in Form von Hydroxysäuren). Ist kein starker Induktor des Cytochrom P450 46 (CYP) vorhanden, spielt der durch CYP katalysierte Stoffwechselweg keine maßgebliche Rolle für den Metabolismus von Rofecoxib. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rofecoxib und Rifampicin, einem starken CYP-EnzymInduktor, kam es jedoch zu einer ca. 50%igen Abnahme der Plasmakonzentration von Rofecoxib. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rofecoxib mit Substanzen, die den Metabolismus in der Leber stark anregen, kann daher die Verordnung der höchsten für die jeweilige Indikation empfohlenen Wirkstärke von Rofecoxib angeraten sein. Die Anwendung von Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) beeinflusste die Pharmakokinetik von Rofecoxib nicht. Cimetidin oder Antazida hatten keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Rofecoxib. 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Wie für andere Wirkstoffe, die bekanntermaßen die COX-2 hemmen, wird die Anwendung von Rofecoxib bei Frauen, die versuchen, schwanger zu werden, nicht empfohlen (siehe 5.1). Die Anwendung von Rofecoxib während des letzten Trimenons der Schwangerschaft ist kontraindiziert, da es, wie andere Wirkstoffe, die die Prostaglandinsynthese hemmen, zu Wehenschwäche und zu einem vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli führen kann (siehe 4.3). Adäquate und gut kontrollierte klinische Studien zur Anwendung von Rofecoxib bei schwangeren Frauen liegen nicht vor. Rofecoxib sollte deshalb im ersten und zweiten Trimenon der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Patientin die möglichen Risiken für den Feten rechtfertigt (siehe 5.3). Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Rofecoxib beim Menschen in der Muttermilch ausgeschieden wird. Rofecoxib wird in der Milch säugender Ratten ausgeschieden. Frauen, die Rofecoxib einnehmen, dürfen nicht stillen (siehe 4.3 und 5.3). 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Patienten, bei denen unter der Behandlung mit Rofecoxib Benommenheit, Schwindelgefühl oder Schläfrigkeit aufgetreten ist, sollten weder Auto fahren noch Maschinen bedienen. 4.8 Nebenwirkungen Im Rahmen der klinischen Prüfungen wurde die Unbedenklichkeit von Rofecoxib an rund 11.800 Personen untersucht. Ca. 1.200 Patienten wurden mit Rofecoxib in klinischen Analgesie-Studien behandelt. Nachfolgende Nebenwirkungen wurden mit größerer Häufigkeit als 1 % und als unter Placebo in klinischen Analgesie-Studien mit 50 mg oder 25 mg Rofecoxib bei Patienten berichtet, die 1 bis 5 Tage lang behandelt wurden: Schwindel, Diarrhö, Diaphorese, Dyspepsie. Ca. 9.800 Patienten wurden mit Rofecoxib in klinischen Studien zu Arthrose und rheumatoider Arthritis behandelt. Nachfolgende Nebenwirkungen wurden in diesen klinischen Studien bei Patienten, die bis zu sechs Monate lang mit 12,5 mg oder 25 mg Rofecoxib behandelt wurden, mit größerer Häufigkeit als unter Placebo beobachtet oder nach Markteinführung berichtet. [Sehr häufig (> 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (<1/10.000) einschließlich Einzelfälle] 47 Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems: Häufig: Gelegentlich: Sehr selten: Erkrankungen des Immunsystems: Sehr selten: Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Gelegentlich: Psychiatrische Erkrankungen: Gelegentlich: Sehr selten: Erkrankungen des Nervensystems: Häufig: Gelegentlich: Sehr selten: Verminderung des Hämatokrit. Verminderung des Hämoglobins, Verminderung der Erythrozyten- und Leukozytenzahl. Aplastische Anämie, Panzytopenie, Thrombozytopenie. Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Angioödem, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen. Gewichtszunahme. Depression, Konzentrationsstörungen. Angstgefühl, Verwirrtheit, Halluzinationen. Benommenheit, Kopfschmerzen. Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Vertigo. Verschlechterung einer Epilepsie, Parästhesien, aseptische Meningitis. Augenerkrankungen: Sehr selten: Verschwommensehen. Erkrankungen des Ohsr und des Labyrinths: Gelegentlich: Tinnitus. Herzerkrankungen: Selten: Sehr selten: Gefäßerkrankungen: Häufig: Sehr selten: Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums: Gelegentlich: Sehr selten: Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Häufig: Gelegentlich: Herzinsuffizienz. Palpitationen,Myokardinfarkt, Lungenödem. Hypertonie. Zerebrovaskulärer Insult, hypertensive Krise, Vaskulitis. Dyspnoe. Bronchospasmus. Bauchschmerzen, Sodbrennen, Oberbauchbeschwerden, Diarrhö, Übelkeit, Dyspepsie. Flatulenz, Obstipation, Ulzerationen der Mundschleimhaut, Erbrechen, Blähungen 48 Selten: Sehr selten: Erkrankungen der Leber und der Gallenblase: Häufig: Gelegentlich: Sehr selten: Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Häufig: Gelegentlich: Sehr selten: Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen: Gelegentlich: Erkrankungen der Nieren und der Harnwege: Gelegentlich: Sehr selten: Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Sehr selten: Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Häufig: Gelegentlich: mit krampfartigen Beschwerden, Säurereflux. Magen-Darm-Perforationen, -Ulzera und Blutungen (vorwiegend bei älteren Patienten), Gastritis. Verschlechterung einer entzündlichen Darmerkrankung, Kolitis, Pankreatitis. Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT) und Erhöhung der Aspartataminotransferase (AST). Erhöhung der alkalischen Phosphatase. Lebertoxizität einschließlich Hepatitis mit oder ohne Ikterus, Leberversagen. (Siehe 4.4). Pruritus, Ekzem. atopische Dermatitis. Haarausfall, Photosensibilitätsreaktionen, Urtikaria, Haut- und Schleimhautreaktionen und schwere Hautreaktionen einschließlich StevensJohnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom). Muskelkrämpfe. Erhöhung des Harnstoff-Stickstoffs (BUN), Erhöhung des Serum-Kreatinins, Proteinurie. Hyperkaliämie, Niereninsuffizienz einschließlich Nierenversagen, nach Absetzen der Therapie in der Regel reversibel (siehe 4.4), interstitielle Nephritis. Menstruationsstörungen. Ödeme/Flüssigkeitseinlagerungen. Asthenia/Müdigkeit, Schmerzen im Brustkorb. In klinischen Studien war das Nebenwirkungsprofil vergleichbar bei Patienten, die über ein Jahr oder länger mit Rofecoxib behandelt wurden. 49 Nephrotisches Syndrom wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von anderen NSAR berichtet und kann für Rofecoxib nicht ausgeschlossen werden. 4.9 Überdosierung In den klinischen Studien zeigten sich unter Einmalgabe von Rofecoxib in einer Dosis von bis zu 1.000 mg sowie unter wiederholter Verabreichung von bis zu 250 mg/Tag über 14 Tage keine gravierenden toxischen Wirkungen. Im Fall einer Überdosierung sind die üblichen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B. die Entfernung des noch nicht resorbierten Magen-Darminhalts, die klinische Überwachung sowie ggf. die Einleitung weiterer unterstützender Therapiemaßnahmen angezeigt. Rofecoxib ist nicht durch Hämodialyse dialysierbar. Es ist nicht bekannt, ob Rofecoxib durch Peritonealdialyse zu eliminieren ist. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiphlogistika, Antirheumatika, nicht steroidale Analgetika, Coxibe ATC-Code: M01 AH02 Rofecoxib ist ein oraler, selektiver Cyclooxygenase-2(COX-2)-Hemmer innerhalb des klinischen Dosierungsbereichs. Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für die Prostaglandinbildung. Es wurden zwei Isoformen, COX-1 und COX-2, identifiziert. Die COX-2 ist diejenige Isoform des Enzyms, für die eine Induktion durch proinflammatorische Stimuli gezeigt wurde. Es wurde postuliert, dass sie in erster Linie für die Synthese prostanerger Mediatoren im Rahmen von Schmerz, Entzündung und Fieber verantwortlich ist. Weiterhin spielt die COX-2 bei der Ovulation, der Implantation und beim Verschluss des Ductus arteriosus, bei der Regulierung der Nierenfunktion und bei Funktionen des Zentralnervensystems (Fieberinduktion, Schmerzempfindung und kognitive Funktionen) eine Rolle. Sie könnte auch bei der Abheilung von Ulzera eine Rolle spielen. Die COX-2 wurde in Geweben in der Umgebung von Magenulzera beim Menschen gefunden. Ihre Bedeutung im Rahmen des Heilungsprozesses von Ulzera ist jedoch noch nicht nachgewiesen. Eine statistisch signifikante Hemmung der COX-1 wurde für keine Dosierung von Rofecoxib beim Menschen nachgewiesen. Auf der Grundlage von In-vitro-Daten könnte eine Hemmung der COX-1 bei Langzeitanwendung von Rofecoxib in Dosierungen von über 250 mg/Tag auftreten. Die antiphlogistische Wirkung von Rofecoxib wurde in Standardtiermodellen, wie sie zur Beurteilung von NSARverwendet werden, nachgewiesen. In klinisch-pharmakologischen Untersuchungen kam es im Vergleich zu Placebo unter Rofecoxib zu einer dosisabhängigen Hemmung der COX-2, wobei tägliche Dosen von 12,5 mg und 25 mg die COX– 2 um ca. 70 % hemmten; unter täglichen Dosen von 375 mg sowie Einmalgaben von 1.000 mg hingegen kam es zu einer Hemmung der COX-2 um ca. 95 %. Verglichen mit Placebo trat keine dosisabhängige Hemmung der COX-1 auf. Rofecoxib führte nicht zur Hemmung der gastralen Prostaglandinsynthese und zeigte keinen Einfluss auf die Thrombozytenfunktion. Im Rahmen einer groß angelegten klinischen Studie an ca. 8.000 Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde die Langzeit-Verträglichkeit von 50 mg Rofecoxib einmal täglich (das Doppelte der für die Langzeitbehandlung empfohlenen Tageshöchstdosis) mit der von 500 mg Naproxen zweimal täglich 50 verglichen. Die Inzidenz von schweren kardiovaskulären Thromboembolien war bei Patienten unter Naproxen signifikant geringer als bei Patienten unter Rofecoxib: 0,70 unerwünschte Ereignisse pro 100 Patientenjahre vs. 1,67 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Der Unterschied in der Hemmung der Thrombozytenfunktion zwischen manchen COX-1 hemmenden NSAR und selektiven COX-2Hemmern könnte möglicherweise von klinischer Relevanz bei Patienten sein, die für eine Thromboembolie besonders gefährdet sind (siehe 4.4). Selektive COX-2-Hemmer vermindern die Bildung von systemischem (und damit wahrscheinlich auch endothelialem) Prostacyclin ohne das in Thrombozyten gebildete Thromboxan zu beeinflussen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist noch nicht geklärt. In klinischen Studien linderte Rofecoxib Schmerzen in akut-analgetischen Modellen post-operativer Zahnschmerzen, Schmerzen nach orthopädischen Operationen und primärer Dysmenorrhoe. Die schmerzstillende Wirkung trat 45 Minuten nach Gabe einer Einzeldosis von 50 mg Rofecoxib ein und hielt 24 Stunden lang an. Rofecoxib war in der Schmerzlinderung in klinischen Studien mit Mehrfachdosen wirksam; dabei wurden post-operative Schmerzen und Schmerzen aufgrund primärer Dysmenorrhoe nach einer Initialdosis von 50 mg mit 25-50 mg Rofecoxib einmal täglich bis zu 5 Tage lang behandelt. In der Studie zu Schmerzen nach orthopädischen Operationen zur Untersuchung von Rofecoxib bei mäßig starken bis starken Schmerzen nach größeren orthopädischen Operationen (z. B. Kniegelenks- oder Hüftprothese) waren 218 Patienten eingeschlossen, von denen 20 % vor Anwendung von Rofecoxib an starken Schmerzen litten. Rofecoxib senkte in dieser Studie die Anwendung von Opioiden signifikant im Vergleich zu Placebo. Rofecoxib wurde nicht in Modellen zu Viszeralschmerzen oder nach größeren abdominellen oder thorakalen chirurgischen Eingriffen untersucht. In einer vorab definierten Auswertung von zwei gepoolten Endoskopie-Studien über 24 Wochen an Arthrose-Patienten war der Prozentsatz der Patienten mit endoskopisch nachweisbaren gastroduodenalen Ulzera nach 12-wöchiger Behandlungszeit unter Placebo und Rofecoxib 25 mg/Tag bzw. 50 mg/Tag vergleichbar. In beiden Studien war die kumulative Inzidenz gastroduodenaler Ulzera über den Zeitraum von 12 bzw. 24 Wochen unter Rofecoxib signifikant geringer als unter Ibuprofen 2.400 mg/Tag. In einer weiteren Endoskopie-Studie über 12 Wochen an Arthrose-Patienten war die kumulative Inzidenz endoskopisch nachweisbarer gastroduodenaler Ulzera signifikant höher in der Gruppe, die niedrig dosierte Acetylsalicylsäure (81 mg/Tag) zusammen mit 25 mg Rofecoxib/Tag erhielt, als in der Gruppe, die nur niedrig dosierte Acetylsalicylsäure (81 mg/Tag) erhielt, und vergleichbar mit der Gruppe, die nur 2.400 mg Ibuprofen/Tag erhielt. Bei Patienten ab 65 Jahren zeigte die Gruppe, die niedrig dosierte Acetylsalicylsäure mit Rofecoxib erhielt, einen 2fach höheren Anstieg der Häufigkeit endoskopisch nachweisbarer Ulzera als bei jüngeren Patienten. Über Patienten, die niedrig dosierte Acetylsalicylsäure gemeinsam mit Ibuprofen einnehmen, liegen keine Daten vor. In einer vorab definierten Auswertung von acht gepoolten klinischen Prüfungen war die kumulative Inzidenz gesicherter Perforationen, Ulzera und/oder Blutungen im oberen GI-Trakt (PUB) bei Patienten unter Rofecoxib signifikant geringer als die kombinierte kumulative Inzidenz bei Patienten unter NSAR, die als Vergleichssubstanzen dienten (Diclofenac 50 mg 3x pro Tag; Ibuprofen 800 mg 3x pro Tag und Nabumeton 1.500 mg pro Tag. Diese Ergebnisse basieren hauptsächlich auf Erfahrungen mit Ibuprofen 800 mg 3x pro Tag). Die Inzidenz von PUB war unter 50 mg Rofecoxib numerisch höher als unter 25 mg, jedoch blieb sie unter dem durch kombinierte Daten der in diesen Studien verwendeten NSAR gezeigtem Risiko.Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen im Gastrointestinaltrakt waren während eines Zeitraums von 12 Monaten seltener unter Rofecoxib. Die Häufigkeit vorab definierter unerwünschter Arzneimittelwirkungen im Gastrointestinaltrakt war unter Rofecoxib während eines Zeitraums von 12 Monaten geringer. Dieser Effekt war während der ersten 6 Monate besonders deutlich. Eine vergleichbare Reduktion der Häufigkeit von PUB wurde im Rahmen der groß angelegten klinischen Studie (ca. 8.000 Patienten) an Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet. Patienten, die Acetylsalicylsäure zur kardiovaskulären Prophylaxe benötigen, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Anwendung von 50 mg Rofecoxib pro Tag (das Doppelte der für die Langzeitbehandlung empfohlenen Tageshöchstdosis) war im Vergleich zu zweimal 500 mg Naproxen pro Tag mit einer signifikant geringeren Anzahl an gastrointestinalen Ereignissen assoziiert: PUB 51 (2,08 Ereignisse pro 100 Patientenjahre vs. 4,49 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), schwere PUB (0,59 Ereignisse pro 100 Patientenjahre vs. 1,37 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) und Blutungen im unteren oder oberen GI-Trakt (1,15 Ereignisse pro 100 Patientenjahre vs. 3,04 Ereignisse pro 100 Patientenjahre). 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Oral verabreicht wird Rofecoxib in den empfohlenen Dosierungen von 25 mg und 50 mg gut resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei ca. 93 %. Bei Gabe von 25 mg einmal pro Tag wurden bis zum Erreichen des Steady States die maximalen Plasmakonzentrationen (geometrisches Mittel der Cmax = 0,305 µg/ml) ca. 2-4 Stunden (Tmax) nach Verabreichung an Erwachsene unter Nüchternbedingungen gemessen. Das geometrische Mittel der Fläche unterhalb der Kurve (AUC24 h) betrug 3,87 µg × h/ml. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Rofecoxib. Verteilung In Konzentrationen von 0,05−25 µg/ml wird Rofecoxib beim Menschen zu ca. 85 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt beim Menschen ca. 100 l (ca. 1,55 l/kg). Rofecoxib ist bei Ratten und Kaninchen plazentagängig und überwindet bei Ratten die Blut-HirnSchranke. Biotransformation Rofecoxib wird nahezu vollständig verstoffwechselt, nur ca. 1 % einer verabreichten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über die Reduktion in der Leber zu cis- und trans-Dihydro-Rofecoxib (in Form von Hydroxysäuren) und nicht über die Oxidation durch die Enzyme des Cytochrom-P450-Systems (CYP). Beim Menschen wurden sechs Metaboliten identifiziert. Als Hauptmetaboliten wurden dabei cis- und trans-Dihydro-Rofecoxib (in Form von Hydroxysäuren) gefunden, die zusammen ungefähr 56 % der Radioaktivität im Urin ausmachten, sowie das 5-Hydroxy-Glukuronid, das weitere ca. 9 % ausmachte. Diese Hauptmetaboliten wiesen entweder keine messbare Cyclooxygenasehemmung auf oder zeigten lediglich eine schwache Hemmung der COX-2. Elimination Nach oraler Verabreichung von 125 mg radioaktiv markiertem Rofecoxib an gesunde Probanden wurden 72 % der Aktivität im Urin und 14 % in den Fäzes wiedergefunden. Die Elimination von Rofecoxib erfolgt nahezu ausschließlich durch Metabolisierung und anschließende renale Exkretion. Steady-State-Konzentrationen werden bei Gabe von 25 mg Rofecoxib einmal pro Tag innerhalb von 4 Tagen erreicht, und zwar mit einem Kumulationsquotienten von ca. 1,7, der einer Kumulationshalbwertszeit von etwa 17 h entspricht. Bei einer Dosis von 25 mg beträgt die geschätzte Plasmaclearance ca. 120 ml/min. Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik ist bei älteren (65 Jahre und älter) und jüngeren Patienten vergleichbar. Die systemische Exposition ist bei älteren Patienten um ca. 30 % höher als bei jüngeren. Männer/Frauen: Die Pharmakokinetik von Rofecoxib ist bei Männern und Frauen vergleichbar. 52 Leberinsuffizienz: Bei Zirrhose-Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) entsprach die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) nach Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Rofecoxib der bei gesunden Probanden unter gleicher Dosierung. Bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere Fläche unter der Kurve um etwa 69 % größer als bei gesunden Probanden bei gleicher Dosierung. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9) liegen keine klinischen oder pharmakokinetischen Daten vor (siehe 4.3). Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 50 mg Rofecoxib war bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium unter Hämodialyse nicht signifikant unterschiedlich zu der bei gesunden Probanden. Der Anteil der Hämodialyse an der Ausscheidung war zu vernachlässigen (Clearance durch Dialyse ~40 ml/min) (siehe 4.3 und 4.4). Kinder: Die Pharmakokinetik von Rofecoxib wurde bei Kindern nicht untersucht. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In präklinischen Untersuchungen erwies sich Rofecoxib weder als genotoxisch noch mutagen oder kanzerogen. In einer Untersuchung zur chronischen Toxizität an Ratten verursachte Rofecoxib in Dosierungen entsprechend oder leicht über der für den Menschen empfohlenen therapeutischen Langzeit-Dosierung zur Behandlung von degenerativen Gelenkerkrankungen(basierend auf der systemischen Exposition) intestinale Ulzera. Bei Expositionen, die mehrfach über dem therapeutischen Spiegel im Menschen lagen, wurden in der Ratte renale tubuläre Basophilie und, bei noch höheren Expositionen, Nierenpapillennekrose induziert. Unter hoher Exposition wurden auch beim Hund Anomalien in den Nieren und im Gastrointestinaltrakt beobachtet. Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten, dass Rofecoxib (in Dosierungen, die kleiner waren als die für den Menschen empfohlene Tagesdosis, basierend auf der systemischen Exposition) die Fruchtbarkeit und die embryonale/fetale Überlebensrate bei der Ratte verminderte. Es wurde ebenfalls eine therapiebedingte Verringerung des Durchmessers des Ductus arteriosus Botalli beobachtet, ein Befund, dessen Assoziation mit NSAR bekannt ist. Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen gaben keinen Hinweis auf Entwicklungsanomalien unter Dosierungen bis zu 50 mg/kg/Tag (bei Ratten entspricht dies dem ca. 10fachen der für den Menschen empfohlenen täglichen Dosierung, basierend auf der systemischen Exposition) (siehe 4.3 und 4.6). Bei den Kaninchen wurde allerdings das Metaboliten-Profil nicht bestimmt, was es erschwert, die klinische Bedeutung des Kaninchenmodells zu bestimmen. Daten einer Über-Kreuz-Aufzuchtstudie zeigten Toxizität für die Jungtiere an, wahrscheinlich aufgrund einer Exposition über die Milch behandelter Muttertiere (siehe ). 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Hyprolose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Eisenoxidhydrat (E 172) sowie Eisen(III)-oxid (E 172) (nur in der 50-mg-Tablette). 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 53 2 Jahre 6.4 Besondere Lagerungshinweise Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Opake PVC/Aluminiumblister in Packungen zu 2 (nur 50-mg-Tabletten), 5, 6, 7, 10, 14, 15, 20 oder 30 Tabletten Opake PVC/Aluminiumblister (Unit-Dose) zu 50 oder 500 Tabletten Weiße, runde HDPE Flaschen mit einem weißen, nicht kindergesicherten Polypropylen-Verschluss mit 100 Tabletten. Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Hinweise für die Handhabung Keine speziellen Hinweise. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMERN Lokale Angaben 8. ZULASSUNGSNUMMER Lokale Angaben 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Lokale Angaben 10. STAND DER INFORMATION Tag Monat, Jahr 54 BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL <PRODUKTNAME (siehe Annex 1)> 12,5 mg Tabletten <PRODUKTNAME (siehe Annex 1)> 25 mg Tabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 Tablette enthält 12,5 mg oder 25 mg Rofecoxib. Hilfsstoffe siehe unter 6.1 4. DARREICHUNGSFORMEN Tabletten. 12,5 mg Beige, runde, flach gewölbte Tabletten <mit der Aufschrift “MSD 74” auf der einen und “<PRODUKTNAME>“ auf der anderen Seite>. <PRODUKTNAME>25 mg Gelbe, runde, flach gewölbte Tabletten <mit der Aufschrift “MSD 110” auf der einen und “<PRODUKTNAME>“ auf der anderen Seite>. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Behandlung von Symptomen bei Reizzuständen degenerativer Gelenkerkrankungen (Arthrosen) oder rheumatoider Arthritis (chronischer Polyarthritis) bei Erwachsenen. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung <PRODUKTNAME> wird oral angewendet. <PRODUKTNAME> kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. <PRODUKTNAME> sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln mit dem gleichen Wirkstoff (Rofecoxib) eingenommen werden. Degenerative Gelenkerkrankungen Empfohlen wird für Erwachsene eine Initialdosis von 12,5 mg Rofecoxib einmal pro Tag. Bei manchen Patienten kann bei unzureichender Linderung der Symptome durch eine Dosissteigerung auf 25 mg pro Tag die Wirksamkeit erhöht werden. Eine Tagesdosis von 25 mg Rofecoxib sollte nicht überschritten werden. Für Tagesdosen von 12,5 mg stehen auch die 12,5-mg-Tabletten zur Verfügung. Rheumatoide Arthritis Empfohlen wird eine Dosis von 25 mg Rofecoxib einmal pro Tag. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde keine signifikante Steigerung der Wirksamkeit bei Anwendung einer Tagesdosis von 50 mg im Vergleich zu der Tagesdosis von 25 mg gesehen. Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 25 mg Rofecoxib. Für Tagesdosen von 25 mg stehen auch die 25-mg-Tabletten zur Verfügung. 55 Ältere Patienten: Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) sollte die Therapie mit der niedrigeren Dosis (12,5 mg pro Tag) eingeleitet werden. Eine Dosiserhöhung von 12,5 mg auf 25 mg pro Tag sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht erfolgen. Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9 oder Serum-Albumin 25-35 g/l) soll die niedrigste empfohlene Tagesdosis von 12,5 mg nicht überschritten werden. Klinische Erfahrungen sind insbesondere bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz begrenzt und daher ist Vorsicht angeraten (siehe 4.4 und 5.2 ). Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit degenerativen Gelenkerkrankungen und einer Kreatinin-Clearance von 30-80 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe 4.4 und 5.2). Die Datenlage zur Anwendung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und einer Kreatinin-Clearance von 30-80 ml/min ist derzeit begrenzt. Anwendung bei Kindern: <PRODUKTNAME> ist zur Behandlung von Kindern nicht geeignet. 4.3 Gegenanzeigen Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe 6.1) Aktives peptisches Ulkus oder gastrointestinale Blutung Patienten, bei denen Bronchospasmus, akute Rhinitis, Nasenschleimhautschwellungen, angioneurotisches Ödem, Urtikaria oder allergieartige Reaktionen nach der Anwendung von Acetylsalicylsäure oder nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) einschließlich COX-2 (Cyclooxygenase-2)-Hemmern auftraten. Drittes Trimenon der Schwangerschaft und Stillzeit (siehe 4.6 und 5.3) Schwere Leberfunktionsstörungen (Serum-Albumin < 25 g/l oder Child-Pugh-Score ≥ 10) Geschätzte Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min Entzündliche Darmerkrankungen Schwere dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA III-IV). 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Da unter Therapie mit höheren Dosen von Rofecoxib, anderen COX-2-Hemmern und NSAR möglicherweise verstärkt Nebenwirkungen auftreten, sollten die Patienten nach einer Dosiserhöhung beobachtet werden. Sollte die Dosiserhöhung nicht zu einer verbesserten Wirksamkeit führen, sollten andere therapeutische Optionen in Erwägung gezogen werden (siehe 4.2). Unter Behandlung mit Rofecoxib traten Komplikationen im oberen Gastrointestinaltrakt (MagenDarm-Perforationen, -Ulzera oder -Blutungen [PUB]) auf, einige mit letalem Ausgang. Bei der Therapie von Risikopatienten für die Entwicklung gastrointestinaler Komplikationen unter NSAR ist Vorsicht angebracht: dazu gehören ältere Patienten, Patienten, die gleichzeitig andere NSAR oder Acetylsalicylsäure einnehmen oder Patienten mit einer Vorgeschichte gastrointestinaler Erkrankungen wie Ulzerationen oder Magen-Darm-Blutungen. Ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen besteht für Rofecoxib sowie für andere COX-2-Hemmer und NSAR, wenn sie gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (auch in niedrigen Dosen) eingenommen werden. Selektive COX-2-Hemmer sind aufgrund ihrer fehlenden Wirkung auf die Thrombozytenfunktion kein Ersatz für Acetylsalicylsäure für die Prophylaxe kardiovaskulärer thromboembolischer Ereignisse. 56 Rofecoxib hemmt die Thrombozytenaggregation nicht. Deshalb sollten thrombozytenaggregationshemmende Therapien (z. B. Acetylsalicylsäure) nicht abgesetzt und, falls therapeutisch erforderlich bei Patienten mit vorbestehendem Risiko für das Auftreten von kardiovaskulären oder anderen thrombotischen Ereignissen oder entsprechenden Erkrankungen in der Anamnese (Myokardinfarkt, Angina pectoris, ischämische Herzerkrankung, atherosklerotische Herzerkrankung, zerebrovaskulärer Insult; zerebrale Ischämie, koronare Bypass-Operationen oder periphere gefäßchirurgische Eingriffe in der Krankengeschichte), in Betracht gezogen werden. Jedoch ist dabei zu beachten, dass die gemeinsame Anwendung von 25 mg Rofecoxib und niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (81 mg) im Vergleich zu niedrig dosierter Acetylsalicylsäure alleine zu einer erhöhten Zahl endoskopisch nachweisbarer Ulzerationen führt (siehe 4.5 und 5.1). Aufgrund des oben erwähnten pharmakodynamischen Profils selektiver COX-2-Hemmer ist besondere Vorsicht bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung in der Anamnese angebracht. Geeignete Maßnahmen sind zu ergreifen und die Therapie mit Rofecoxib sollte beendet werden, wenn klinisch eine Verschlechterung spezifischer Symptome dieser Patienten zu beobachten ist. Renale Prostaglandine können bei der Aufrechterhaltung der Nierenperfusion eine kompensatorische Rolle spielen. Bei bestehender Verminderung der Nierenperfusion könnte durch Verabreichung von Rofecoxib die Prostaglandinsynthese gehemmt und damit die Nierenperfusion sekundär reduziert werden, wodurch es zu einer Einschränkung der Nierenfunktion kommen könnte. Eine besondere Gefahr für eine solche Reaktion besteht bei Patienten mit bereits bestehender signifikant eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder Leberzirrhose. Bei diesen Patienten sind Verlaufskontrollen der Nierenfunktion angeraten. Bei erheblicher Dehydratation ist eine Behandlung mit Rofecoxib nur unter Vorsicht einzuleiten. Es empfiehlt sich, betroffene Patienten vor Beginn der Therapie mit Rofecoxib zu rehydrieren. Bei Patienten wurden unter der Einnahme von Rofecoxib Flüssigkeitseinlagerungen, Ödeme und Hypertonie beobachtet. Diese Effekte scheinen dosisabhängig zu sein und werden vermehrt unter Langzeitbehandlung mit Rofecoxib und unter höheren therapeutischen Dosen beobachtet. Die Meldefrequenz von Hypertonie unter Rofecoxib entspricht der unter anderen NSAR in vergleichbaren Dosierungen oder ist gelegentlich geringfügig höher. Da die Behandlung mit Rofecoxib zu Flüssigkeitseinlagerungen führen kann, ist besondere Vorsicht bei Patienten mit anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz, Linksherzdysfunktion oder Hypertonie sowie bei Patienten mit bestehenden Ödemen anderer Ursache angezeigt. Bei diesen Patienten ist die Behandlung mit Rofecoxib mit der niedrigsten empfohlenen Dosis einzuleiten. (Siehe 4.5.) Die Anwendung von Rofecoxib bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit renaler, hepatischer oder kardialer Dysfunktion muss unter geeigneter ärztlicher Kontrolle erfolgen. Nach der Marktzulassung wurde in Verbindung mit der Anwendung von NSAR einschließlich Rofecoxib über schwerwiegende Hautreaktionen einschließlich exfoliative Dermatitis, StevensJohnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse berichtet (siehe 4.8). Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie und Angioödem) wurden bei Patienten unter Rofecoxib berichtet (siehe 4.8). Rofecoxib ist beim ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeit abzusetzen. Durch die Gabe von Rofecoxib können Fieber und andere Entzündungsanzeichen maskiert werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Warfarin oder anderen oralen Antikoagulanzien ist Vorsicht angebracht (siehe 4.5) Wie für andere Arzneimittel, die die Cyclooxygenase/ Prostaglandinsynthese hemmen, wird die Anwendung von Rofecoxib bei Frauen, die versuchen schwanger zu werden, nicht empfohlen (siehe 4.6, 5.1 und 5.3). Bei etwa 1 % der Patienten kam es unter Rofecoxib in den klinischen Studien zu einer Erhöhung der ALT- und/oder AST-Werte um mehr als das 3fache des oberen Normwertes. 57 Bei Symptomen und/oder Anzeichen einer Leberfunktionsstörung oder bei bekannten pathologischen Leberwerten muss der Verlauf abgeklärt und kontrolliert werden. Bei persistierender Erhöhung der Leberwerte (um das 3fache des oberen Normwertes) muss Rofecoxib abgesetzt werden. Kinder: Rofecoxib wurde bei Kindern nicht geprüft und darf daher nur bei Erwachsenen angewendet werden. <PRODUKTNAME> Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit einer der seltenen Erbkrankheiten Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Pharmakodynamische Wechselwirkungen Bei Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin kam es unter 25 mg/Tag Rofecoxib zu einer ca. 8%igen Erhöhung der Prothrombinzeit/INR - angegeben in der International Normalized Ratio (INR2). Bei Patienten, die Rofecoxib in den empfohlenen klinischen Dosen gleichzeitig mit Warfarin erhielten, wurde über Erhöhungen der INR berichtet, die zum Abbruch der Therapie mit Warfarin führten, wobei in einigen Fällen die Aufhebung der Gerinnungshemmung erforderlich wurde. Es liegen zudem Einzelberichte über Erhöhungen der INR bei Patienten unter Therapie mit Rofecoxib und dem Antikoagulans Fluindion vor. Deshalb muss bei Patienten, die auf ein orales Antikoagulans eingestellt sind, die Prothrombinzeit insbesondere während der ersten Tage nach Beginn der Therapie mit Rofecoxib oder Dosisänderung von Rofecoxib engmaschig überwacht werden (siehe 4.4). Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Hypertonie kam es bei gleichzeitiger Verabreichung von 25 mg/Tag Rofecoxib und einem ACE-Hemmer (Benazepril 10−40 mg/Tag) über 4 Wochen zu einer geringfügigen Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung (Anstieg des arteriellen Mitteldrucks um durchschnittlich 2,8 mmHg) verglichen mit den Werten unter alleiniger ACE-Hemmer-Gabe. Wie bei anderen Cyclooxygenase-Hemmern auch kann die gleichzeitige Anwendung von Rofecoxib und einem ACE-Hemmer bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, die in den meisten Fällen reversibel ist. Diese Wechselwirkungen müssen bei gleichzeitiger Anwendung von Rofecoxib und ACE-Hemmern beachtet werden. Die gleichzeitige Anwendung von NSARkann ebenfalls die blutdrucksenkende Wirkung von Betablockern und Diuretika sowie andere Wirkungen von Diuretika abschwächen. Es liegen weder Daten über mögliche Wechselwirkungen bei gemeinsamer Anwendung von Rofecoxib mit Betablockern noch bei gemeinsamer Anwendung von Rofecoxib mit Diuretika vor. Unter Steady-State-Bedingungen hatten 50 mg Rofecoxib einmal pro Tag verabreicht keinen Einfluss auf die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure. Die gemeinsame Anwendung von Rofecoxib mit höher dosierter Acetylsalicylsäure oder anderen nicht steroidalen Antirheumatika ist zu vermeiden. Die gemeinsame Anwendung von 25 mg Rofecoxib mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (81 mg) führt verglichen mit einer Anwendung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure alleine zu einem vermehrten Auftreten von endoskopisch nachweisbaren Ulzerationen (siehe 5.1). Die gemeinsame Gabe von nicht steroidalen Antirheumatika mit Ciclosporin oder Tacrolimus kann die nephrotoxische Wirkung von Ciclosporin und Tacrolimus verstärken. Bei gemeinsamer Gabe von Rofecoxib mit einem dieser Arzneistoffe sollte die Nierenfunktion überwacht werden. Pharmakokinetische Wechselwirkungen 58 Wirkung von Rofecoxib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel Die Plasmakonzentration von Lithium kann durch nicht steroidale Antirheumatika erhöht werden. Nach Markteinführung wurden unter Rofecoxib Fälle von Erhöhung der Lithium-Plasmakonzentration berichtet. Die Gabe von <PRODUKTNAME> in Dosierungen von 12,5 mg, 25 mg und 50 mg einmal pro Tag über 7 Tage hatte bei Patienten, die wegen rheumatoider Arthritis eine einmalige wöchentliche Methotrexat-Dosis von 7,5 mg bis 20 mg erhielten, keinen signifikanten Effekt auf die MethotrexatPlasmakonzentration (AUC0-24 h). Unter Gabe von 75 mg Rofecoxib einmal pro Tag (d. h. der 3- bis 6fachen bei arthrotischen Reizzuständen empfohlenen Dosis) über 10 Tage kam es bei Patienten, die wegen rheumatoider Arthritis (RA) 7,5−15 mg Methotrexat pro Woche erhielten, zu einem Anstieg der Methotrexat-Plasmakonzentration (AUC0−24 h) um 23 %. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rofecoxib und Methotrexat müssen daher die Patienten bezüglich toxischer Methotrexatwirkungen überwacht werden. In pharmakokinetischen Studien wurden keine Wechselwirkungen mit Digoxin beobachtet. Jedoch sollten Risikopatienten für eine Digoxin-Intoxikation bei gleichzeitiger Anwendung von Rofecoxib und Digoxin überwacht werden. In-vivo-Daten über Wechselwirkungen zwischen Rofecoxib und Warfarin und zwischen Rofecoxib und Theophyllin lassen vermuten, dass CYP1A2 durch Rofecoxib leicht gehemmt wird. Deshalb sollte die gleichzeitige Gabe von Rofecoxib und anderen Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP1A2 metabolisiert werden (z. B. Tacrin, Zileuton, Olanzapin und Clozapin), nur unter Vorsicht erfolgen. Unter Gabe von Rofecoxib 12,5 mg, 25 mg und 50 mg einmal täglich über 7 Tage kam es bei gesunden Probanden, die eine einmalige Dosis von 300 mg Theophyllin erhielten, zu einem Anstieg der Theophyllin-Plasmakonzentration (AUC0-∞) um 38-60 %. Bei Patienten, die mit Theophyllin behandelt werden, sollte daher eine angemessene Überwachung der Theophyllin-Plasmakonzentration zu Beginn oder bei Dosisänderung der Therapie mit Rofecoxib erfolgen. Am Menschen wurde das Potenzial von Rofecoxib bezüglich einer Hemmung bzw. Induktion der CYP3A4-Aktivität in Studien mittels oralem Midazolam-Test und intravenösem ErythromycinAtemtest untersucht. Rofecoxib (25 mg/Tag über 12 Tage) rief eine mäßige Induktion des über CYP3A4 katalysierten Metabolismus von Midazolam hervor, wobei die Fläche unter der Kurve (AUC) von Midazolam um 30 % abnahm. Diese Reduktion wird höchstwahrscheinlich durch eine Erhöhung des First-Pass-Metabolismus aufgrund der Induktion der intestinalen CYP3A4-Aktivität durch Rofecoxib verursacht. Es konnte kein signifikanter Unterschied zwischen Rofecoxib (75 mg/Tag über 14 Tage) und Placebo bei der Demethylierung von Erythromycin festgestellt werden. Das lässt darauf schließen, dass keine Induktion der hepatischen CYP3A4-Aktivität stattfindet. Obwohl Rofecoxib eine leichte Induktion der intestinalen CYP3A4-Aktivität hervorruft, ist es nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden, in klinisch relevantem Ausmaß beeinflusst wird. Vorsicht ist jedoch bei der gleichzeitigen Verordnung von CYP3A4-Substraten angezeigt. In Studien zur Abklärung von Arzneimittelwechselwirkungen hatte Rofecoxib keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Prednison/Prednisolon oder oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Norethisteron 35/1). In-vitro-Studien lassen vermuten, dass Rofecoxib die Cytochrome P450 2C9, 2C19, 2D6 oder 2E1 nicht hemmt; jedoch liegen keine In-vivo-Daten vor. Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Rofecoxib Die Metabolisierung von Rofecoxib erfolgt hauptsächlich über die Reduktion zu cis- und transDihydro-Rofecoxib (in Form von Hydroxysäuren). Ist kein starker Induktor des Cytochrom P450 59 (CYP) vorhanden, spielt der durch CYP katalysierte Stoffwechselweg keine maßgebliche Rolle für den Metabolismus von Rofecoxib. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rofecoxib und Rifampicin, einem starken CYP-EnzymInduktor, kam es jedoch zu einer ca. 50%igen Abnahme der Plasmakonzentration von Rofecoxib. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rofecoxib mit Substanzen, die den Metabolismus in der Leber stark anregen, kann daher die Verordnung der höheren Wirkstärke von 25 mg Rofecoxib angeraten sein. Die Anwendung von Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) beeinflusste die Pharmakokinetik von Rofecoxib nicht. Cimetidin oder Antazida hatten keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Rofecoxib. 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Wie für andere Wirkstoffe, die bekanntermaßen die COX-2 hemmen, wird die Anwendung von Rofecoxib bei Frauen, die versuchen schwanger zu werden, nicht empfohlen (siehe 5.1). Die Anwendung von Rofecoxib während des letzten Trimenons der Schwangerschaft ist kontraindiziert, da es, wie andere Wirkstoffe, die die Prostaglandinsynthese hemmen, zu Wehenschwäche und zu einem vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli führen kann (siehe 4.3). Adäquate und gut kontrollierte klinische Studien zur Anwendung von Rofecoxib bei schwangeren Frauen liegen nicht vor. Rofecoxib sollte deshalb im ersten und zweiten Trimenon der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Patientin die möglichen Risiken für den Feten rechtfertigt (siehe 5.3). Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Rofecoxib beim Menschen in der Muttermilch ausgeschieden wird. Rofecoxib wird in der Milch säugender Ratten ausgeschieden . Frauen, die Rofecoxib einnehmen, dürfen nicht stillen (siehe 4.3 und 5.3). 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Patienten, bei denen unter der Behandlung mit Rofecoxib Benommenheit, Schwindelgefühl oder Schläfrigkeit auftreten, sollten weder Auto fahren noch Maschinen bedienen. 4.8 Nebenwirkungen Im Rahmen der klinischen Prüfungen wurde die Unbedenklichkeit von Rofecoxib an rund 11.600 Patienten untersucht, wobei etwa 1.000 Patienten ein Jahr oder länger behandelt wurden. Nachfolgende Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien bei Patienten mit degenerativen Gelenkerkrankungen oder rheumatoider Arthritis, die bis zu sechs Monate lang mit 12,5 mg oder 25 mg Rofecoxib behandelt wurden, mit größerer Häufigkeit als unter Placebo beobachtet oder nach Markteinführung berichtet. [Sehr häufig (> 1/10), häufig (≥ 1/100; < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000; <1/100), selten (≥ 1/10.000; < 1/1.000), sehr selten (<1/10.000) einschließlich Einzelfälle] Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems: Häufig: Gelegentlich: Sehr selten: Verminderung des Hämatokrit. Verminderung des Hämoglobins, Verminderung der Erythrozyten- und Leukozytenzahl. Aplastische Anämie, Panzytopenie, Thrombozytopenie. 60 Erkrankungen des Immunsystems: Sehr selten: Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Gelegentlich: Psychiatrische Erkrankungen: Gelegentlich: Sehr selten: Erkrankungen des Nervensystems: Häufig: Gelegentlich: Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Angioödem, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen. Gewichtszunahme. Depression, Konzentrationsstörungen. Angstgefühl, Verwirrtheit, Halluzinationen. Benommenheit, Kopfschmerzen. Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Vertigo. Verschlechterung einer Epilepsie, Parästhesien, aseptische Meningitis Augenerkrankungen: Sehr selten: Verschwommensehen. Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: Gelegentlich: Tinnitus. Herzerkrankungen: Selten: Sehr selten: Gefäßerkrankungen: Häufig: Sehr selten: Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Gelegentlich: Sehr selten: Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Häufig: Gelegentlich: Selten: Sehr selten: Herzinsuffizienz Palpitationen, Myokardinfarkt, Lungenödem. Hypertonie. Zerebrovaskulärer Insult, hypertensive Krise, Vaskulitis. Dyspnoe. Bronchospasmus. Bauchschmerzen, Sodbrennen, Oberbauchbeschwerden, Diarrhö, Übelkeit, Dyspepsie. Flatulenz, Obstipation, Ulzerationen der Mundschleimhaut, Erbrechen, Blähungen mit krampfartigen Beschwerden, Säurereflux. Magen-Darm-Perforationen, -Ulzera und Blutungen (vorwiegend bei älteren Patienten), Gastritis. Verschlechterung einer entzündlichen Darmerkrankung, Kolitis, Pankreatitis. Affektionen der Leber und Gallenblase: 61 Häufig: Gelegentlich: Sehr selten: Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Häufig: Gelegentlich: Sehr selten: Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkankungen: Gelegentlich: Erkrankungen der Nieren und der Harnwege: Gelegentlich: Sehr selten: Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Sehr selten: Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Häufig: Gelegentlich: Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT) und Erhöhung der Aspartataminotransferase (AST). Erhöhung der alkalischen Phosphatase. Lebertoxizität einschließlich Hepatitis mit oder ohne Ikterus, Leberversagen. (Siehe 4.4 ) Pruritus, Ekzem. atopische Dermatitis. Haarausfall, Photosensibilitätsreaktionen, Urtikaria, Haut- und Schleimhautreaktionen und schwere Hautreaktionen einschließlich StevensJohnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom). Muskelkrämpfe. Erhöhung des Harnstoff-Stickstoffs (BUN), Erhöhung des Serum-Kreatinins, Proteinurie. Hyperkaliämie, Niereninsuffizienz einschließlich Nierenversagen, nach Absetzen der Therapie in der Regel reversibel (siehe 4.4), interstitielle Nephritis. Menstruationsstörungen. Ödeme/Flüssigkeitseinlagerungen. Asthenia/Müdigkeit, Schmerzen im Brustkorb. In klinischen Studien war das Nebenwirkungsprofil vergleichbar bei Patienten, die über ein Jahr oder länger mit Rofecoxib behandelt wurden. Nephrotisches Syndrom wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von anderen NSAR berichtet und kann für Rofecoxib nicht ausgeschlossen werden. 4.9 Überdosierung In den klinischen Studien zeigten sich unter Einmalgabe von Rofecoxib in einer Dosis von bis zu 1.000 mg sowie unter wiederholter Verabreichung von bis zu 250 mg/Tag über 14 Tage keine gravierenden toxischen Wirkungen. 62 Im Fall einer Überdosierung sind die üblichen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B. die Entfernung des noch nicht resorbierten Magen-Darminhalts, die klinische Überwachung sowie ggf. die Einleitung weiterer unterstützender Therapiemaßnahmen angezeigt. Rofecoxib ist nicht durch Hämodialyse dialysierbar. Es ist nicht bekannt, ob Rofecoxib durch Peritonealdialyse zu eliminieren ist. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiphlogistika, Antirheumatika, nicht steroidale Analgetika, Coxibe ATC-Code: M01 AH02 Rofecoxib ist oraler, selektiver Cyclooxygenase-2(COX-2)-Hemmer innerhalb des klinischen Dosierungsbereichs. Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für die Prostaglandinbildung. Es wurden zwei Isoformen, COX-1 und COX-2, identifiziert. Die COX-2 ist diejenige Isoform des Enzyms, für die eine Induktion durch proinflammatorische Stimuli gezeigt wurde. Es wurde postuliert, dass sie in erster Linie für die Synthese prostanerger Mediatoren im Rahmen von Schmerz, Entzündung und Fieber verantwortlich ist. Weiterhin spielt die COX-2 bei der Ovulation, der Implantation und beim Verschluss des Ductus arteriosus, bei der Regulierung der Nierenfunktion und bei Funktionen des Zentralnervensystems (Fieberinduktion, Schmerzempfindung und kognitive Funktionen) eine Rolle. Sie könnte auch bei der Abheilung von Ulzera eine Rolle spielen. Die COX-2 wurde in Geweben in der Umgebung von Magenulzera beim Menschen gefunden. Ihre Bedeutung im Rahmen des Heilungsprozesses von Ulzera ist jedoch noch nicht nachgewiesen. Eine statistisch signifikante Hemmung der COX-1 wurde für keine Dosierung von Rofecoxib beim Menschen nachgewiesen. Auf der Grundlage von In-vitro-Daten könnte eine Hemmung der COX-1 bei Langzeitanwendung von Rofecoxib in Dosierungen von über 250 mg/Tag auftreten. Die antiphlogistische Wirkung von Rofecoxib wurde in Standardtiermodellen, wie sie zur Beurteilung von NSAR verwendet werden, nachgewiesen. In klinisch-pharmakologischen Untersuchungen kam es im Vergleich zu Placebo unter Rofecoxib zu einer dosisabhängigen Hemmung der COX-2, wobei tägliche Dosen von 12,5 mg und 25 mg die COX– 2 um ca. 70 % hemmten; unter täglichen Dosen von 375 mg sowie Einmalgaben von 1.000 mg kam es zu einer Hemmung der COX-2 um ca. 95 %. Verglichen mit Placebo trat keine dosisabhängige Hemmung der COX-1 auf. Rofecoxib führte nicht zur Hemmung der gastralen Prostaglandinsynthese und zeigte keinen Einfluss auf die Thrombozytenfunktion. Im Rahmen einer groß angelegten klinischen Studie, in die ca. 8.000 Patienten mit rheumatoider Arthritis eingeschlossen waren, wurde die Langzeit-Verträglichkeit von 50 mg Rofecoxib einmal täglich (das Doppelte der empfohlenen Dosis) mit der von 500 mg Naproxen zweimal täglich verglichen. Die Inzidenz von schweren kardiovaskulären Thromboembolien war bei Patienten unter Naproxen signifikant geringer als bei Patienten unter Rofecoxib: 0,70 unerwünschte Ereignisse pro 100 Patientenjahre vs. 1,67 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Der Unterschied in der Hemmung der Thrombozytenfunktion zwischen manchen COX-1 hemmenden NSAR und selektiven COX-2Hemmern könnte möglicherweise von klinischer Relevanz bei Patienten sein, die für eine Thromboembolie besonders gefährdet sind. Selektive COX-2-Hemmer vermindern die Bildung von systemischem (und damit wahrscheinlich auch endothelialem) Prostacyclin ohne das in Thrombozyten gebildete Thromboxan zu beeinflussen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist noch nicht geklärt. 63 Rofecoxib wurde hinsichtlich der symptomatischen Behandlung von arthrotischen Reizzuständen untersucht. Die ersten Daten zur Wirksamkeit wurden nur an Hüfte oder Knie erhoben, jedoch hatten 33 % der Patienten der Studienpopulation gleichzeitig Symptome an den Interphalangealgelenken, 21 % am Daumen und 35 % an der Wirbelsäule. Nach einer Woche Behandlung (der erste Zeitpunkt zur Erhebung von Wirksamkeitsdaten) konnten durch Rofecoxib die Schmerzen bei den Arthrosepatienten signifikant gelindert werden. Zu früheren Zeitpunkten wurden keine Auswertungen dazu vorgenommen. Deshalb sollte die Tmax von Rofecoxib (2-4 Stunden) berücksichtigt werden, wenn ein rascher Wirkungseintritt gewünscht ist. Rofecoxib 25 mg einmal täglich wurde hinsichtlich der symptomatischen Behandlung der rheumatoiden Arthritis untersucht. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis führte die Behandlung mit 25 mg Rofecoxib einmal täglich zu signifikanten Verbesserungen bei krankheitsbezogenen Untersuchungsparametern wie der Bewertung von Schmerz und Gelenkfunktion. Diese Verbesserung war über die gesamte Dauer der 12 Wochen Placebo-kontrollierter Studienphasen zu beobachten. Unter einer Tagesdosis von 50 mg zeigte sich keine signifikante Steigerung der Wirksamkeit im Vergleich zu der Tagesdosis von 25 mg. In einer vorab definierten Auswertung von zwei gepoolten Endoskopie-Studien über 24 Wochen an Patienten war der Prozentsatz der Patienten mit endoskopisch nachweisbaren gastroduodenalen Ulzera nach 12-wöchiger Behandlungszeit unter Placebo und Rofecoxib 25 mg/Tag bzw. 50 mg/Tag vergleichbar. In beiden Studien war die kumulative Inzidenz gastroduodenaler Ulzera über den Zeitraum von 12 bzw. 24 Wochen unter Rofecoxib signifikant geringer als unter Ibuprofen 2.400 mg/Tag. In einer weiteren Endoskopie-Studie über 12 Wochen an Arthrose-Patienten war die kumulative Inzidenz endoskopisch nachweisbarer gastroduodenaler Ulzera signifikant höher in der Gruppe, die niedrig dosierte Acetylsalicylsäure (81 mg/Tag) zusammen mit 25 mg Rofecoxib/Tag erhielt, als in der Gruppe, die nur niedrig dosierte Acetylsalicylsäure (81 mg/Tag) erhielt, und vergleichbar mit der Gruppe, die nur 2.400 mg Ibuprofen/Tag erhielt. Bei Patienten ab 65 Jahren zeigte die Gruppe, die niedrig dosierte Acetylsalicylsäure mit Rofecoxib erhielt, einen 2fach höheren Anstieg der Häufigkeit endoskopisch nachweisbarer Ulzera als bei jüngeren Patienten. Über Patienten, die niedrig dosierte Acetylsalicylsäure gemeinsam mit Ibuprofen einnehmen, liegen keine Daten vor. In einer 12-wöchigen, doppelblinden, Placebo- und Verum-kontrollierten Endoskopie-Studie an Patienten mit rheumatoider Arthritis war die kumulative Inzidenz gastroduodenaler Ulzera über den Zeitraum von 12 Wochen unter Rofecoxib 50 mg täglich (das Zweifache der empfohlenen Tageshöchstdosis) signifikant geringer als unter Naproxen zweimal 500 mg/Tag. In einer vorab definierten Auswertung von acht klinischen Prüfungen war die kumulative Inzidenz gesicherter Perforationen, Ulzera und/oder Blutungen im oberen GI-Trakt (PUB) bei Patienten unter Rofecoxib signifikant geringer als die kombinierte kumulative Inzidenz bei Patienten unter NSAR, die als Vergleichssubstanzen dienten (Diclofenac 50 mg 3x pro Tag; Ibuprofen 800 mg 3x pro Tag und Nabumeton 1.500 mg pro Tag. Diese Ergebnisse basieren hauptsächlich auf Erfahrungen mit Ibuprofen 800 mg 3x pro Tag). Die Inzidenz von PUB war unter 50 mg Rofecoxib numerisch höher als unter 25 mg, jedoch blieb sie unter dem durch kombinierte Daten der in diesen Studien verwendeten NSAR gezeigtem Risiko. Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen im Gastrointestinaltrakt waren während eines Zeitraums von 12 Monaten seltener unter Rofecoxib. Die Häufigkeit vorab definierter unerwünschter Arzneimittelwirkungen im Gastrointestinaltrakt war unter Rofecoxib während eines Zeitraums von 12 Monaten geringer. Dieser Effekt war während der ersten 6 Monate besonders deutlich. Eine vergleichbare Reduktion der Häufigkeit von PUB wurde im Rahmen der groß angelegten klinischen Studie (ca. 8.000 Patienten) an Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet. Patienten, die Acetylsalicylsäure zur kardiovaskulären Prophylaxe benötigen, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Anwendung von 50 mg Rofecoxib pro Tag (das Zweifache der empfohlenen Tageshöchstdosis) war im Vergleich zu zweimal 500 mg Naproxen pro Tag mit einer signifikant geringeren Anzahl an gastrointestinalen Ereignissen assoziiert: PUB (2,08 Ereignisse pro 100 Patientenjahre vs. 4,49 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), schwere PUB (0,59 Ereignisse pro 100 64 Patientenjahre vs. 1,37 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) und Blutungen im unteren oder oberen GITrakt (1,15 Ereignisse pro 100 Patientenjahre vs. 3,04 Ereignisse pro 100 Patientenjahre). 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Oral verabreicht wird Rofecoxib in den empfohlenen Dosierungen von 12,5 mg und 25 mg gut resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei ca. 93 %. Bei Gabe von 25 mg einmal pro Tag wurden bis zum Erreichen des Steady States die maximalen Plasmakonzentrationen (geometrisches Mittel der Cmax = 0,305 µg/ml) ca. 2-4 Stunden (Tmax) nach Verabreichung an Erwachsene unter Nüchternbedingungen gemessen. Das geometrische Mittel der Fläche unterhalb der Kurve (AUC24 h) betrug 3,87 µg × h/ml. <PRODUKTNAME> Tabletten und <PRODUKTNAME> Suspension zum Einnehmen sind bioäquivalent. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Rofecoxib. Verteilung In Konzentrationen von 0,05−25 µg/ml wird Rofecoxib beim Menschen zu ca. 85 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt beim Menschen ca. 100 l (ca. 1,55 l/kg). Rofecoxib ist bei Ratten und Kaninchen plazentagängig und überwindet bei Ratten die Blut-HirnSchranke. Biotransformation Rofecoxib wird nahezu vollständig verstoffwechselt, nur ca. 1 % einer verabreichten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über die Reduktion in der Leber zu cis- und trans-Dihydro-Rofecoxib (in Form von Hydroxysäuren) und nicht über die Oxidation durch die Enzyme des Cytochrom-P450-Systems (CYP). Beim Menschen wurden sechs Metaboliten identifiziert. Als Hauptmetaboliten wurden dabei cis- und trans-Dihydro-Rofecoxib (in Form von Hydroxysäuren) gefunden, die zusammen ungefähr 56 % der Radioaktivität im Urin ausmachten, sowie das 5-Hydroxy-Glukuronid, das weitere ca. 9 % ausmachte. Diese Hauptmetaboliten wiesen entweder keine messbare Cyclooxygenasehemmung auf oder zeigten lediglich eine schwache Hemmung der COX-2. Elimination Nach oraler Verabreichung von 125 mg radioaktiv markiertem Rofecoxib an gesunde Probanden wurden 72 % der Aktivität im Urin und 14 % in den Fäzes wiedergefunden. Die Elimination von Rofecoxib erfolgt nahezu ausschließlich durch Metabolisierung und anschließende renale Exkretion. Steady-State-Konzentrationen werden bei Gabe von 25 mg Rofecoxib einmal pro Tag innerhalb von 4 Tagen erreicht, und zwar mit einem Kumulationsquotienten von ca. 1,7, der einer Kumulationshalbwertszeit von etwa 17 h entspricht. Bei einer Dosis von 25 mg beträgt die geschätzte Plasmaclearance ca. 120 ml/min. Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik ist bei älteren (65 Jahre und älter) und jüngeren Patienten vergleichbar. Die systemische Aufnahme ist bei älteren Patienten um ca. 30 % höher als bei jüngeren (siehe 4.2). Männer/Frauen: Die Pharmakokinetik von Rofecoxib ist bei Männern und Frauen vergleichbar. 65 Leberinsuffizienz: Bei Zirrhose-Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) entsprach die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) nach Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Rofecoxib der bei gesunden Probanden unter gleicher Dosierung. Bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war nach Verabreichung von 12,5 mg Rofecoxib/Tag über 10 Tage die mittlere Steady-State AUC um etwa 55 % größer als bei gesunden Probanden bei gleicher Dosierung. Für Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9 oder Serum-Albumin 25-35 g/l) wird eine Tageshöchstdosis von 12,5 mg Rofecoxib empfohlen. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9 oder Serum-Albumin < 25 g/l) liegen keine klinischen oder pharmakokinetischen Daten vor (siehe 4.2 und 4.3). Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 50 mg Rofecoxib war bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium unter Hämodialyse nicht signifikant unterschiedlich zu der bei gesunden Probanden. Der Anteil der Hämodialyse an der Ausscheidung war zu vernachlässigen (Clearance durch Dialyse ~40 ml/min) (siehe 4.3 und 4.4). Kinder: Die Pharmakokinetik von Rofecoxib wurde bei Kindern nicht untersucht. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In präklinischen Untersuchungen erwies sich Rofecoxib weder als genotoxisch noch mutagen oder kanzerogen. In einer Untersuchung zur chronischen Toxizität an Ratten verursachte Rofecoxib in Dosierungen entsprechend oder leicht über der für den Menschen empfohlenen therapeutischen Dosierung (basierend auf der systemischen Exposition) intestinale Ulzera. Bei Expositionen, die mehrfach über dem therapeutischen Spiegel im Menschen lagen, wurden in der Ratte renale tubuläre Basophilie und, bei noch höheren Expositionen, Nierenpapillennekrose induziert. Unter hoher Exposition wurden auch beim Hund Anomalien in den Nieren und im Gastrointestinaltrakt beobachtet. Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten, dass Rofecoxib (in Dosierungen ≥ 2fach, der für den Menschen empfohlenen Tagesdosis, basierend auf der systemischen Exposition) die Fruchtbarkeit und die embryonale/fetale Überlebensrate bei der Ratte verminderte. Es wurde ebenfalls eine therapiebedingte Verringerung des Durchmessers des Ductus arteriosus Botalli beobachtet, ein Befund, dessen Assoziation mit NSAR bekannt ist. Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen gaben keinen Hinweis auf Entwicklungsanomalien unter Dosierungen bis zu 50 mg/kg/Tag (bei Ratten entspricht dies dem ca. 29fachen der für den Menschen empfohlenen täglichen Dosierung, basierend auf der systemischen Exposition) (siehe 4.3 und 4.6). Bei den Kaninchen wurde allerdings das Metaboliten-Profil nicht bestimmt, was es erschwert, die klinische Bedeutung des KaninchenModells zu bestimmen. Daten einer Über-Kreuz-Aufzuchtstudie zeigten Toxizität für die Jungtiere an, wahrscheinlich aufgrund einer Exposition über die Milch behandelter Muttertiere (siehe 4.6). 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Hyprolose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat sowie Eisenoxidhydrat (E 172). 6.2 Inkompatibilitäten Entfällt 6.3 Dauer der Haltbarkeit 66 3 Jahre 6.4 Besondere Lagerungshinweise Keine besonderen Vorkehrungen erforderlich 6.5 Art und Inhalt der Behältnisse Opake PVC/Aluminiumblister in Packungen mit 2, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 oder 98 Tabletten Opake PVC/Aluminiumblister (Unit Dose) in Packungen mit 50 oder 500 Tabletten. Weiße, runde HDPE mit einem weißen, nicht kindergesichertem Polypropylen Verschluss mit 30 oder 100 Tabletten. Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Hinweise für die Handhabung Nicht zutreffend. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Lokale Angaben 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) Lokale Angaben 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Lokale Angaben 67 10. STAND DER INFORMATION Monat, Tag, Jahr 68 1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL <PRODUKTNAME (siehe Annex 1)> 12,5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen <PRODUKTNAME (siehe Annex 1)> 25 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 12,5 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen 5 ml Suspension zum Einnehmen enthalten 12,5 mg Rofecoxib 25 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen 5 ml Suspension zum Einnehmen enthalten25 mg Rofecoxib Hilfsstoffe siehe unter 6.1 3. DARREICHUNGSFORMEN Suspension zum Einnehmen. Opake, beige Suspension. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Behandlung von Symptomen bei Reizzuständen degenerativer Gelenkerkrankungen (Arthrosen) oder rheumatoider Arthritis (chronischer Polyarthritis) bei Erwachsenen. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung <PRODUKTNAME>2 wird oral angewendet. <PRODUKTNAME> kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. <PRODUKTNAME> sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln mit dem gleichen Wirkstoff (Rofecoxib) eingenommen werden. Degenerative Gelenkerkrankungen Empfohlen wird für Erwachsene eine Initialdosis von 12,5 mg Rofecoxib einmal pro Tag. Bei manchen Patienten kann bei unzureichender Linderung der Symptome durch eine Dosissteigerung auf 25 mg pro Tag die Wirksamkeit erhöht werden. Eine Tagesdosis von 25 mg Rofecoxib sollte nicht überschritten werden. Für Tagesdosen von 12,5 mg steht auch die 12,5 mg/5 ml-Suspension zum Einnehmen zur Verfügung. Rheumatoide Arthritis Empfohlen wird eine Dosis von 25 mg Rofecoxib einmal pro Tag. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde keine signifikante Steigerung der Wirksamkeit bei Anwendung einer Tagesdosis von 50 mg im Vergleich zu der Tagesdosis von 25 mg gesehen. Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 25 mg Rofecoxib. Für Tagesdosen von 25 mg steht auch die 25 mg/5 ml-Suspension zum Einnehmen zur Verfügung. 2 Sofern nichts Gegenteiliges ausdrücklich betont oder aus dem Zusammenhang ersichtlich ist, gelten die nachfolgend für <PRODUKTNAME> gemachten Angaben für alle hier aufgeführten Darreichungsformen von Rofecoxib. 69 Ältere Patienten: Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) sollte die Therapie mit der niedrigeren Dosis (12,5 mg pro Tag) eingeleitet werden. Eine Dosiserhöhung von 12,5 mg auf 25 mg pro Tag sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht erfolgen. Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9 oder Serum-Albumin 25-35 g/l) soll die niedrigste empfohlene Tagesdosis von 12,5 mg nicht überschritten werden. Klinische Erfahrungen sind insbesondere bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz begrenzt und daher ist Vorsicht angeraten (siehe 4.4 und 5.2). Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit degenerativen Gelenkerkrankungen und einer Kreatinin-Clearance von 30-80 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe 4.4 und 5.2). Die Datenlage zur Anwendung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und einer Kreatinin-Clearance von 30-80 ml/min ist derzeit begrenzt. Anwendung bei Kindern: <PRODUKTNAME> ist zur Behandlung von Kindern nicht geeignet. 4.3 Gegenanzeigen Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe 6.1) Aktives peptisches Ulkus oder gastrointestinale Blutung Patienten, bei denen Bronchospasmus, akute Rhinitis, Nasenschleimhautschwellungen, angioneurotisches Ödem, Urtikaria oder allergieartige Reaktionen nach der Anwendung von Acetylsalicylsäure oder nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) einschließlich COX-2 (Cyclooxygenase-2)-Hemmern auftraten. Drittes Trimenon der Schwangerschaft und Stillzeit (siehe 4.6 und 5.3) Schwere Leberfunktionsstörungen (Serum-Albumin < 25 g/l oder Child-Pugh-Score ≥ 10) Geschätzte Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min Entzündliche Darmerkrankungen Schwere dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA III-IV). 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Da unter Therapie mit höheren Dosen von Rofecoxib, anderen COX-2-Hemmern und NSAR möglicherweise verstärkt Nebenwirkungen auftreten, sollten die Patienten nach einer Dosiserhöhung beobachtet werden. Sollte die Dosiserhöhung nicht zu einer verbesserten Wirksamkeit führen, sollten andere therapeutische Optionen in Erwägung gezogen werden (siehe 4.2). Unter Behandlung mit Rofecoxib traten Komplikationen im oberen Gastrointestinaltrakt (MagenDarm-Perforationen, -Ulzera oder -Blutungen [PUB]) auf, einige mit letalem Ausgang. Bei der Therapie von Risikopatienten für die Entwicklung gastrointestinaler Komplikationen unter NSAR ist Vorsicht angebracht: dazu gehören ältere Patienten, Patienten, die gleichzeitig andere NSAR 70 oder Acetylsalicylsäure einnehmen oder Patienten mit einer Vorgeschichte gastrointestinaler Erkrankungen wie Ulzerationen oder Magen-Darm-Blutungen. Ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen besteht für Rofecoxib sowie für andere COX-2-Hemmer und NSAR, wenn sie gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (auch in niedrigen Dosen) eingenommen werden. Selektive COX-2-Hemmer sind aufgrund ihrer fehlenden Wirkung auf die Thrombozytenfunktion kein Ersatz für Acetylsalicylsäure für die Prophylaxe kardiovaskulärer thromboembolischer Ereignisse. Rofecoxib hemmt die Thrombozytenaggregation nicht. Deshalb sollten thrombozytenaggregationshemmende Therapien (z. B. Acetylsalicylsäure) nicht abgesetzt und, falls therapeutisch erforderlich bei Patienten mit vorbestehendem Risiko für das Auftreten von kardiovaskulären oder anderen thrombotischen Ereignissen oder entsprechenden Erkrankungen in der Anamnese (Myokardinfarkt, Angina pectoris, ischämische Herzerkrankung, atherosklerotische Herzerkrankung, zerebrovaskulärer Insult; zerebrale Ischämie, koronare Bypass-Operationen oder periphere gefäßchirurgische Eingriffe in der Krankengeschichte), in Betracht gezogen werden. Jedoch ist dabei zu beachten dass die gemeinsame Anwendung von 25 mg Rofecoxib und niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (81 mg) im Vergleich zu niedrig dosierter Acetylsalicylsäure alleine zu einer erhöhten Zahl endoskopisch nachweisbarer Ulzerationen führt (siehe 4.5 und 5.1). Aufgrund des oben erwähnten pharmakodynamischen Profils selektiver COX-2-Hemmer ist besondere Vorsicht bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung in der Anamnese angebracht. Geeignete Maßnahmen sind zu ergreifen und die Therapie mit Rofecoxib sollte beendet werden, wenn klinisch eine Verschlechterung spezifischer Symptome dieser Patienten zu beobachten ist. Renale Prostaglandine können bei der Aufrechterhaltung der Nierenperfusion eine kompensatorische Rolle spielen. Bei bestehender Verminderung der Nierenperfusion könnte durch Verabreichung von Rofecoxib die Prostaglandinsynthese gehemmt und damit die Nierenperfusion sekundär reduziert werden, wodurch es zu einer Einschränkung der Nierenfunktion kommen könnte. Eine besondere Gefahr für eine solche Reaktion besteht bei Patienten mit bereits bestehender signifikant eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder Leberzirrhose. Bei diesen Patienten sind Verlaufskontrollen der Nierenfunktion angeraten. Bei erheblicher Dehydratation ist eine Behandlung mit Rofecoxib nur unter Vorsicht einzuleiten. Es empfiehlt sich, betroffene Patienten vor Beginn der Therapie mit Rofecoxib zu rehydrieren. Bei Patienten wurden unter der Einnahme von Rofecoxib Flüssigkeitseinlagerungen, Ödeme und Hypertonie beobachtet. Diese Effekte scheinen dosisabhängig zu sein und werden vermehrt unter Langzeitbehandlung mit Rofecoxib und unter höheren therapeutischen Dosen beobachtet. Die Meldefrequenz von Hypertonie unter Rofecoxib entspricht der unter anderen NSAR in vergleichbaren Dosierungen oder ist gelegentlich geringfügig höher. Da die Behandlung mit Rofecoxib zu Flüssigkeitseinlagerungen führen kann, ist besondere Vorsicht bei Patienten mit anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz, Linksherzdysfunktion oder Hypertonie sowie bei Patienten mit bestehenden Ödemen anderer Ursache angezeigt. Bei diesen Patienten ist die Behandlung mit Rofecoxib mit der niedrigsten empfohlenen Dosis einzuleiten. (Siehe 4.5). Die Anwendung von Rofecoxib bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit renaler, hepatischer oder kardialer Dysfunktion muss unter geeigneter ärztlicher Kontrolle erfolgen. Nach der Marktzulassung wurde in Verbindung mit der Anwendung von NSAR einschließlich Rofecoxib über schwerwiegende Hautreaktionen einschließlich exfoliative Dermatitis, StevensJohnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse berichtet (siehe 4.8). Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie und Angioödem) wurden bei Patienten unter Rofecoxib berichtet (siehe 4.8). Rofecoxib ist beim ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeit abzusetzen. Durch die Gabe von Rofecoxib können Fieber und andere Entzündungsanzeichen maskiert werden. 71 Bei gleichzeitiger Anwendung mit Warfarin oder anderen oralen Antikoagulanzien ist Vorsicht angebracht (siehe 4.5) Wie für andere Arzneimittel, die die Cyclooxygenase/Prostaglandinsynthese hemmen, wird die Anwendung von Rofecoxib bei Frauen, die versuchen schwanger zu werden, nicht empfohlen (siehe 4.6, 5.1 und 5.3). Bei etwa 1 % der Patienten kam es unter Rofecoxib in den klinischen Studien zu einer Erhöhung der ALT- und/oder AST-Werte um mehr als das 3fache des oberen Normwertes. Bei Symptomen und/oder Anzeichen einer Leberfunktionsstörung oder bei bekannten pathologischen Leberwerten muss der Verlauf abgeklärt und kontrolliert werden. Bei persistierender Erhöhung der Leberwerte (um das 3fache des oberen Normwertes) muss Rofecoxib abgesetzt werden. Kinder: Rofecoxib wurde bei Kindern nicht geprüft und darf daher nur bei Erwachsenen angewendet werden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Pharmakodynamische Wechselwirkungen Bei Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin kam es unter 25 mg/Tag Rofecoxib zu einer ca. 8%igen Erhöhung der Prothrombinzeit/INR - angegeben in der International Normalized Ratio (INR2). Bei Patienten, die Rofecoxib in den empfohlenen klinischen Dosen gleichzeitig mit Warfarin erhielten, wurde über Erhöhungen der INR berichtet, die zum Abbruch der Therapie mit Warfarin führten, wobei in einigen Fällen die Aufhebung der Gerinnungshemmung erforderlich wurde. Es liegen zudem Einzelberichte über Erhöhungen der INR bei Patienten unter Therapie mit Rofecoxib und dem Antikoagulans Fluindion vor. Deshalb muss bei Patienten, die auf ein orales Antikoagulans eingestellt sind, die Prothrombinzeit insbesondere während der ersten Tage nach Beginn der Therapie mit Rofecoxib oder Dosisänderung von Rofecoxib engmaschig überwacht werden (siehe 4.4). Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Hypertonie kam es bei gleichzeitiger Verabreichung von 25 mg/Tag Rofecoxib und einem ACE-Hemmer (Benazepril 10−40 mg/Tag) über 4 Wochen zu einer geringfügigen Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung (Anstieg des arteriellen Mitteldrucks um durchschnittlich 2,8 mmHg) verglichen mit den Werten unter alleiniger ACE-Hemmer-Gabe. Wie bei anderen Cyclooxygenase-Hemmern auch kann die gleichzeitige Anwendung von Rofecoxib und einem ACE-Hemmer bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, die in den meisten Fällen reversibel ist. Diese Wechselwirkungen müssen bei gleichzeitiger Anwendung von Rofecoxib und ACE-Hemmern beachtet werden. Die gleichzeitige Anwendung von NSAR kann ebenfalls die blutdrucksenkende Wirkung von Betablockern und Diuretika sowie andere Wirkungen von Diuretika abschwächen. Es liegen weder Daten über mögliche Wechselwirkungen bei gemeinsamer Anwendung von Rofecoxib mit Betablockern noch bei gemeinsamer Anwendung von Rofecoxib mit Diuretika vor. Unter Steady-State-Bedingungen hatten 50 mg Rofecoxib einmal pro Tag verabreicht keinen Einfluss auf die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure. Die gemeinsame Anwendung von Rofecoxib mit höher dosierter Acetylsalicylsäure oder anderen nicht steroidalen Antirheumatika ist zu vermeiden. Die gemeinsame Anwendung von 25 mg Rofecoxib mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (81 mg) führt verglichen mit einer Anwendung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure alleine zu einem vermehrten Auftreten von endoskopisch nachweisbaren Ulzerationen (siehe 5.1). 72 Die gemeinsame Gabe von nicht steroidalen Antirheumatika mit Ciclosporin oder Tacrolimus kann die nephrotoxische Wirkung von Ciclosporin und Tacrolimus verstärken. Bei gemeinsamer Gabe von Rofecoxib mit einem dieser Arzneistoffe sollte die Nierenfunktion überwacht werden. Pharmakokinetische Wechselwirkungen Wirkung von Rofecoxib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel Die Plasmakonzentration von Lithium kann durch nicht steroidale Antirheumatika erhöht werden. Nach Markteinführung wurden unter Rofecoxib Fälle von Erhöhung der Lithium-Plasmakonzentration berichtet. Die Gabe von <PRODUKTNAME> in Dosierungen von 12,5 mg, 25 mg und 50 mg einmal pro Tag über 7 Tage hatte bei Patienten, die wegen rheumatoider Arthritis eine einmalige wöchentliche Methotrexat-Dosis von 7,5 mg bis 20 mg erhielten, keinen signifikanten Effekt auf die MethotrexatPlasmakonzentration (AUC0-24 h). Unter Gabe von 75 mg Rofecoxib einmal pro Tag (d. h. der 3- bis 6fachen bei arthrotischen Reizzuständen empfohlenen Dosis) über 10 Tage kam es bei Patienten, die wegen rheumatoider Arthritis (RA) 7,5−15 mg Methotrexat pro Woche erhielten, zu einem Anstieg der Methotrexat-Plasmakonzentration (AUC0−24 h) um 23 %. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rofecoxib und Methotrexat müssen daher die Patienten bezüglich toxischer Methotrexatwirkungen überwacht werden. In pharmakokinetischen Studien wurden keine Wechselwirkungen mit Digoxin beobachtet. Jedoch sollten Risikopatienten für eine Digoxin-Intoxikation bei gleichzeitiger Anwendung von Rofecoxib und Digoxin überwacht werden. In-vivo-Daten über Wechselwirkungen zwischen Rofecoxib und Warfarin und zwischen Rofecoxib und Theophyllin lassen vermuten, dass CYP1A2 durch Rofecoxib leicht gehemmt wird. Deshalb sollte die gleichzeitige Gabe von Rofecoxib und anderen Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP1A2 metabolisiert werden (z. B. Tacrin, Zileuton, Olanzapin und Clozapin), nur unter Vorsicht erfolgen.Unter Gabe von Rofecoxib 12,5 mg, 25 mg und 50 mg einmal täglich über 7 Tage kam es bei gesunden Probanden, die eine einmalige Dosis von 300 mg Theophyllin erhielten, zu einem Anstieg der Theophyllin-Plasmakonzentration (AUC0-∞) um 38-60 %. Bei Patienten, die mit Theophyllin behandelt werden, sollte daher eine angemessene Überwachung der Theophyllin-Plasmakonzentration zu Beginn oder bei Dosisänderung der Therapie mit Rofecoxib erfolgen. Am Menschen wurde das Potenzial von Rofecoxib bezüglich einer Hemmung bzw. Induktion der CYP3A4-Aktivität in Studien mittels oralem Midazolam-Test und intravenösem ErythromycinAtemtest untersucht. Rofecoxib (25 mg/Tag über 12 Tage) rief eine mäßige Induktion des über CYP3A4 katalysierten Metabolismus von Midazolam hervor, wobei die Fläche unter der Kurve (AUC) von Midazolam um 30 % abnahm. Diese Reduktion wird höchstwahrscheinlich durch eine Erhöhung des First-Pass-Metabolismus aufgrund der Induktion der intestinalen CYP3A4-Aktivität durch Rofecoxib verursacht.Es konnte kein signifikanter Unterschied zwischen Rofecoxib (75 mg/Tag über 14 Tage) und Placebo bei der Demethylierung von Erythromycin festgestellt werden. Das lässt darauf schließen, dass keine Induktion der hepatischen CYP3A4-Aktivität stattfindet. Obwohl Rofecoxib eine leichte Induktion der intestinalen CYP3A4-Aktivität hervorruft, ist es nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden, in klinisch relevantem Ausmaß beeinflusst wird. Vorsicht ist jedoch bei der gleichzeitigen Verordnung von CYP3A4-Substraten angezeigt. In Studien zur Abklärung von Arzneimittelwechselwirkungen hatte Rofecoxib keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Prednison/Prednisolon oder oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Norethisteron 35/1). In-vitro-Studien lassen vermuten, dass Rofecoxib die Cytochrome P450 2C9, 2C19, 2D6 oder 2E1 nicht hemmt; jedoch liegen keine In-vivo-Daten vor. 73 Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Rofecoxib Die Metabolisierung von Rofecoxib erfolgt hauptsächlich über die Reduktion zu cis- und transDihydro-Rofecoxib (in Form von Hydroxysäuren). Ist kein starker Induktor des Cytochrom P450 (CYP) vorhanden, spielt der durch CYP katalysierte Stoffwechselweg keine maßgebliche Rolle für den Metabolismus von Rofecoxib. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rofecoxib und Rifampicin, einem starken CYP-EnzymInduktor, kam es jedoch zu einer ca. 50%igen Abnahme der Plasmakonzentration von Rofecoxib. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rofecoxib mit Substanzen, die den Metabolismus in der Leber stark anregen, kann daher die Verordnung der höheren Wirkstärke von 25 mg Rofecoxib angeraten sein. Die Anwendung von Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) beeinflusste die Pharmakokinetik von Rofecoxib nicht. Cimetidin oder Antazida hatten keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Rofecoxib. 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Wie für andere Wirkstoffe, die bekanntermaßen die COX-2 hemmen, wird die Anwendung von Rofecoxib bei Frauen, die versuchen schwanger zu werden, nicht empfohlen (siehe 5.1). Die Anwendung von Rofecoxib während des letzten Trimenons der Schwangerschaft ist kontraindiziert, da es, wie andere Wirkstoffe, die die Prostaglandinsynthese hemmen, zu Wehenschwäche und zu einem vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli führen kann (siehe 4.3). Adäquate und gut kontrollierte klinische Studien zur Anwendung von Rofecoxib bei schwangeren Frauen liegen nicht vor. Rofecoxib sollte deshalb im ersten und zweiten Trimenon der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Patientin die möglichen Risiken für den Feten rechtfertigt (siehe 5.3). Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Rofecoxib beim Menschen in der Muttermilch ausgeschieden wird. Rofecoxib wird in der Milch säugender Ratten ausgeschieden. Frauen, die Rofecoxib einnehmen, dürfen nicht stillen (siehe 4.3 und 5.3). 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Patienten, bei denen unter der Behandlung mit Rofecoxib Benommenheit, Schwindelgefühl oder Schläfrigkeit auftreten, sollten weder Auto fahren noch Maschinen bedienen. 4.8 Nebenwirkungen Im Rahmen der klinischen Prüfungen wurde die Unbedenklichkeit von Rofecoxib an rund 11.600 Patienten untersucht, wobei etwa 1.000 Patienten ein Jahr oder länger behandelt wurden. Nachfolgende Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien bei Patienten mit degenerativen Gelenkerkrankungen oder rheumatoider Arthritis, die bis zu sechs Monate lang mit 12,5 mg oder 25 mg Rofecoxib behandelt wurden, mit größerer Häufigkeit als unter Placebo beobachtet oder wurden nach Markteinführung berichtet. [Sehr häufig (> 1/10, häufig (≥ 1/100; < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000; <1/100), selten (≥ 1/10.000; < 1/1.000), sehr selten (<1/10.000) einschließlich Einzelfälle] 74 Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems: Häufig: Gelegentlich: Sehr selten: Erkrankungen des Immunsystems: Sehr selten: Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Gelegentlich: Psychiatrische Erkrankungen: Gelegentlich: Sehr selten: Erkrankungen des Nervensystems: Häufig: Gelegentlich: Sehr selten: Verminderung des Hämatokrit. Verminderung des Hämoglobins, Verminderung der Erythrozyten- und Leukozytenzahl. Aplastische Anämie, Panzytopenie, Thrombozytopenie. Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Angioödem, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen. Gewichtszunahme. Depression, Konzentrationsstörungen. Angstgefühl, Verwirrtheit, Halluzinationen. Benommenheit, Kopfschmerzen. Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Vertigo. Verschlechterung einer Epilepsie, Parästhesien, aseptische Meningitis. Augenerkrankungen: Sehr selten: Verschwommensehen. Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: Gelegentlich: Tinnitus. Herzerkrankungen: Selten: Sehr selten: Gefäßerkrankungen: Häufig: Sehr selten: Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Gelegentlich: Sehr selten: Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Häufig: Gelegentlich: Herzinsuffizienz. Palpitationen, Myokardinfarkt , Lungenödem. Hypertonie. Zerebrovaskulärer Insult, hypertensive Krise, Vaskulitis. Dyspnoe. Bronchospasmus. Bauchschmerzen, Sodbrennen, Oberbauchbeschwerden, Diarrhö, Übelkeit, Dyspepsie. Flatulenz, Obstipation, Ulzerationen der Mundschleimhaut, Erbrechen, Blähungen mit krampfartigen Beschwerden, Säurereflux. 75 Selten: Sehr selten: Affektionen der Leber und der Gallenblase: Häufig: Gelegentlich: Sehr selten: Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Häufig: Gelegentlich: Sehr selten: Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen: Gelegentlich: Erkrankungen der Nieren und der Harnwege: Gelegentlich: Sehr selten: Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Sehr selten: Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Häufig: Gelegentlich: Magen-Darm-Perforationen, -Ulzera und Blutungen (vorwiegend bei älteren Patienten), Gastritis. Verschlechterung einer entzündlichen Darmerkrankung, Kolitis, Pankreatitis. Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT) und Erhöhung der Aspartataminotransferase (AST). Erhöhung der alkalischen Phosphatase. Lebertoxizität einschließlich Hepatitis mit oder ohne Ikterus; Leberversagen. (Siehe 4.4) Pruritus, Ekzem. atopische Dermatitis. Haarausfall, Photosensibilitätsreaktionen, Urtikaria, Haut- und Schleimhautreaktionen und schwere Hautreaktionen einschließlich StevensJohnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom). . Muskelkrämpfe. Erhöhung des Harnstoff-Stickstoffs (BUN), Erhöhung des Serum-Kreatinins, Proteinurie. Hyperkaliämie, Niereninsuffizienz einschließlich Nierenversagen, nach Absetzen der Therapie in der Regel reversibel (siehe 4.4), interstitielle Nephritis. Menstruationsstörungen. Ödeme/Flüssigkeitseinlagerungen. Asthenia/Müdigkeit, Schmerzen im Brustkorb. In klinischen Studien war das Nebenwirkungsprofil vergleichbar bei Patienten, die über ein Jahr oder länger mit Rofecoxib behandelt wurden. Nephrotisches Syndrom wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von anderen NSAR berichtet und kann für Rofecoxib nicht ausgeschlossen werden. 76 4.9 Überdosierung In den klinischen Studien zeigten sich unter Einmalgabe von Rofecoxib in einer Dosis von bis zu 1.000 mg sowie unter wiederholter Verabreichung von bis zu 250 mg/Tag über 14 Tage keine gravierenden toxischen Wirkungen. Im Fall einer Überdosierung sind die üblichen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B. die Entfernung des noch nicht resorbierten Magen-Darminhalts, die klinische Überwachung sowie ggf. die Einleitung weiterer unterstützender Therapiemaßnahmen angezeigt. Rofecoxib ist nicht durch Hämodialyse dialysierbar. Es ist nicht bekannt, ob Rofecoxib durch Peritonealdialyse zu eliminieren ist. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiphlogistika, Antirheumatika, nicht steroidale Analgetika, Coxibe ATC-Code: M01 AH02 Rofecoxib ist ein, oraler selektiver Cyclooxygenase-2(COX-2)-Hemmer innerhalb des klinischen Dosierungsbereichs. Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für die Prostaglandinbildung. Es wurden zwei Isoformen, COX-1 und COX-2, identifiziert. Die COX-2 ist diejenige Isoform des Enzyms, für die eine Induktion durch proinflammatorische Stimuli gezeigt wurde. Es wurde postuliert, dass sie in erster Linie für die Synthese prostanerger Mediatoren im Rahmen von Schmerz, Entzündung und Fieber verantwortlich ist. Weiterhin spielt die COX-2 bei der Ovulation, der Implantation und beim Verschluss des Ductus arteriosus, bei der Regulierung der Nierenfunktion und bei Funktionen des Zentralnervensystems (Fieberinduktion, Schmerzempfindung und kognitive Funktionen) eine Rolle. Sie könnte auch bei der Abheilung von Ulzera eine Rolle spielen. Die COX-2 wurde in Geweben in der Umgebung von Magenulzera beim Menschen gefunden. Ihre Bedeutung im Rahmen des Heilungsprozesses von Ulzera ist jedoch noch nicht nachgewiesen. Eine statistisch signifikante Hemmung der COX-1 wurde für keine Dosierung von Rofecoxib beim Menschen nachgewiesen. Auf der Grundlage von In-vitro-Daten könnte eine Hemmung der COX-1 bei Langzeitanwendung von Rofecoxib in Dosierungen von über 250 mg/Tag auftreten. Die antiphlogistische Wirkung von Rofecoxib wurde in Standardtiermodellen, wie sie zur Beurteilung von NSAR verwendet werden, nachgewiesen. In klinisch-pharmakologischen Untersuchungen kam es im Vergleich zu Placebo unter Rofecoxib zu einer dosisabhängigen Hemmung der COX-2, wobei tägliche Dosen von 12,5 mg und 25 mg die COX– 2 um ca. 70 % hemmten; unter täglichen Dosen von 375 mg sowie Einmalgaben von 1.000 mg kam es zu einer Hemmung der COX-2 um ca. 95 %. Verglichen mit Placebo trat keine dosisabhängige Hemmung der COX-1 auf. Rofecoxib führte nicht zur Hemmung der gastralen Prostaglandinsynthese und zeigte keinen Einfluss auf die Thrombozytenfunktion. Im Rahmen einer groß angelegten klinischen Studie, in die ca. 8.000 Patienten mit rheumatoider Arthritis eingeschlossen waren, wurde die Langzeit-Verträglichkeit von 50 mg Rofecoxib einmal täglich (das Doppelte der empfohlenen Dosis) mit der von 500 mg Naproxen zweimal täglich verglichen. Die Inzidenz von schweren kardiovaskulären Thromboembolien war bei Patienten unter Naproxen signifikant geringer als bei Patienten unter Rofecoxib: 0,70 unerwünschte Ereignisse pro 100 Patientenjahre vs. 1,67 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Der Unterschied in der Hemmung der Thrombozytenfunktion zwischen manchen COX-1 hemmenden NSAR und selektiven COX-277 Hemmern könnte möglicherweise von klinischer Relevanz bei Patienten sein, die für eine Thromboembolie besonders gefährdet sind (siehe 4.4). Selektive COX-2-Hemmer vermindern die Bildung von systemischem (und damit wahrscheinlich auch endothelialem) Prostacyclin ohne das in Thrombozyten gebildete Thromboxan zu beeinflussen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist noch nicht geklärt. Rofecoxib wurde hinsichtlich der symptomatischen Behandlung von arthrotischen Reizzuständen untersucht. Die ersten Daten zur Wirksamkeit wurden nur an Hüfte oder Knie erhoben, jedoch hatten 33 % der Patienten der Studienpopulation gleichzeitig Symptome an den Interphalangealgelenken, 21 % am Daumen und 35 % an der Wirbelsäule. Nach einer Woche Behandlung (der erste Zeitpunkt zur Erhebung von Wirksamkeitsdaten) konnten durch Rofecoxib die Schmerzen bei den Arthrosepatienten signifikant gelindert werden. Zu früheren Zeitpunkten wurden keine Auswertungen dazu vorgenommen. Deshalb sollte die Tmax von Rofecoxib (2-4 Stunden) berücksichtigt werden, wenn ein rascher Wirkungseintritt gewünscht ist. Rofecoxib 25 mg einmal täglich wurde hinsichtlich der symptomatischen Behandlung der rheumatoiden Arthritis untersucht. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis führte die Behandlung mit 25 mg Rofecoxib einmal täglich zu signifikanten Verbesserungen bei krankheitsbezogenen Untersuchungsparametern wie der Bewertung von Schmerz und Gelenkfunktion. Diese Verbesserung war über die gesamte Dauer der 12 Wochen Placebo-kontrollierter Studienphasen zu beobachten. Unter einer Tagesdosis von 50 mg zeigte sich keine signifikante Steigerung der Wirksamkeit im Vergleich zu der Tagesdosis von 25 mg. In einer vorab definierten Auswertung von zwei gepoolten Endoskopie-Studien über 24 Wochen an Patienten war der Prozentsatz der Patienten mit endoskopisch nachweisbaren gastroduodenalen Ulzera nach 12-wöchiger Behandlungszeit unter Placebo und Rofecoxib 25 mg/Tag bzw. 50 mg/Tag vergleichbar. In beiden Studien war die kumulative Inzidenz gastroduodenaler Ulzera über den Zeitraum von 12 bzw. 24 Wochen unter Rofecoxib signifikant geringer als unter Ibuprofen 2.400 mg/Tag. In einer weiteren Endoskopie-Studie über 12 Wochen an Arthrose-Patienten war die kumulative Inzidenz endoskopisch nachweisbarer gastroduodenaler Ulzera signifikant höher in der Gruppe, die niedrig dosierte Acetylsalicylsäure (81 mg/Tag) zusammen mit 25 mg Rofecoxib/Tag erhielt, als in der Gruppe, die nur niedrig dosierte Acetylsalicylsäure (81 mg/Tag) erhielt, und vergleichbar mit der Gruppe, die nur 2.400 mg Ibuprofen/Tag erhielt. Bei Patienten ab 65 Jahren zeigte die Gruppe, die niedrig dosierte Acetylsalicylsäure mit Rofecoxib erhielt, einen 2fach höheren Anstieg der Häufigkeit endoskopisch nachweisbarer Ulzera als bei jüngeren Patienten. Über Patienten, die niedrig dosierte Acetylsalicylsäure gemeinsam mit Ibuprofen einnehmen, liegen keine Daten vor.In einer 12-wöchigen, doppelblinden, Placebo- und Verum-kontrollierten Endoskopie-Studie an Patienten mit rheumatoider Arthritis war die kumulative Inzidenz gastroduodenaler Ulzera über den Zeitraum von 12 Wochen unter Rofecoxib 50 mg täglich (das Zweifache der empfohlenen Tageshöchstdosis) signifikant geringer als unter Naproxen zweimal 500 mg/Tag. In einer vorab definierten Auswertung von acht klinischen Prüfungen war die kumulative Inzidenz gesicherter Perforationen, Ulzera und/oder Blutungen im oberen GI-Trakt (PUB) bei Patienten unter Rofecoxib signifikant geringer als die kombinierte kumulative Inzidenz bei Patienten unter NSAR, die als Vergleichssubstanzen dienten (Diclofenac 50 mg 3x pro Tag; Ibuprofen 800 mg 3x pro Tag und Nabumeton 1.500 mg pro Tag. Diese Ergebnisse basieren hauptsächlich auf Erfahrungen mit Ibuprofen 800 mg 3x pro Tag). Die Inzidenz von PUB war unter 50 mg Rofecoxib numerisch höher als unter 25 mg, jedoch blieb sie unter dem durch kombinierte Daten der in diesen Studien verwendeten NSAR gezeigtem Risiko. Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen im Gastrointestinaltrakt waren während eines Zeitraums von 12 Monaten seltener unter Rofecoxib. Die Häufigkeit vorab definierter unerwünschter Arzneimittelwirkungen im Gastrointestinaltrakt war unter Rofecoxib während eines Zeitraums von 12 Monaten geringer. Dieser Effekt war während der ersten 6 Monate besonders deutlich. Eine vergleichbare Reduktion der Häufigkeit von PUB wurde im Rahmen der groß angelegten klinischen Studie (ca. 8.000 Patienten) an Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet. Patienten, die Acetylsalicylsäure zur kardiovaskulären Prophylaxe benötigen, waren von der Studie 78 ausgeschlossen. Die Anwendung von 50 mg Rofecoxib pro Tag (das Zweifache der empfohlenen Tageshöchstdosis) war im Vergleich zu zweimal 500 mg Naproxen pro Tag mit einer signifikant geringeren Anzahl an gastrointestinalen Ereignissen assoziiert: PUB (2,08 Ereignisse pro 100 Patientenjahre vs. 4,49 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), schwere PUB (0,59 Ereignisse pro 100 Patientenjahre vs. 1,37 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) und Blutungen im unteren oder oberen GITrakt (1,15 Ereignisse pro 100 Patientenjahre vs. 3,04 Ereignisse pro 100 Patientenjahre). 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Oral verabreicht wird Rofecoxib in den empfohlenen Dosierungen von 12,5 mg und 25 mg gut resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei ca. 93 %. Bei Gabe von 25 mg einmal pro Tag wurden bis zum Erreichen des Steady States die maximalen Plasmakonzentrationen (geometrisches Mittel der Cmax = 0,305 µg/ml) ca. 2-4 Stunden (Tmax) nach Verabreichung an Erwachsene unter Nüchternbedingungen gemessen. Das geometrische Mittel der Fläche unterhalb der Kurve (AUC24 h) betrug 3,87 µg × h/ml. <PRODUKTNAME> Tabletten und <PRODUKTNAME> Suspension zum Einnehmen sind bioäquivalent. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Rofecoxib. Verteilung In Konzentrationen von 0,05−25 µg/ml wird Rofecoxib beim Menschen zu ca. 85 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt beim Menschen ca. 100 l (ca. 1,55 l/kg). Rofecoxib ist bei Ratten und Kaninchen plazentagängig und überwindet bei Ratten die Blut-HirnSchranke. Biotransformation Rofecoxib wird nahezu vollständig verstoffwechselt, nur ca. 1 % einer verabreichten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über die Reduktion in der Leber zu cis- und trans-Dihydro-Rofecoxib (in Form von Hydroxysäuren) und nicht über die Oxidation durch die Enzyme des Cytochrom-P450-Systems (CYP). Beim Menschen wurden sechs Metaboliten identifiziert. Als Hauptmetaboliten wurden dabei cis- und trans-Dihydro-Rofecoxib (in Form von Hydroxysäuren) gefunden, die zusammen ungefähr 56 % der Radioaktivität im Urin ausmachten, sowie das 5-Hydroxy-Glukuronid, das weitere ca. 9 % ausmachte. Diese Hauptmetaboliten wiesen entweder keine messbare Cyclooxygenasehemmung auf oder zeigten lediglich eine schwache Hemmung der COX-2. Elimination Nach oraler Verabreichung von 125 mg radioaktiv markiertem Rofecoxib an gesunde Probanden wurden 72 % der Aktivität im Urin und 14 % in den Fäzes wiedergefunden. Die Elimination von Rofecoxib erfolgt nahezu ausschließlich durch Metabolisierung und anschließende renale Exkretion. Steady-State-Konzentrationen werden bei Gabe von 25 mg Rofecoxib einmal pro Tag innerhalb von 4 Tagen erreicht, und zwar mit einem Kumulationsquotienten von ca. 1,7, der einer Kumulationshalbwertszeit von etwa 17 h entspricht. Bei einer Dosis von 25 mg beträgt die geschätzte Plasmaclearance ca. 120 ml/min. Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik ist bei älteren (65 Jahre und älter) und jüngeren Patienten vergleichbar. Die systemische Aufnahme ist bei älteren Patienten um ca. 30 % höher als bei jüngeren (siehe 4.2). Männer/Frauen: Die Pharmakokinetik von Rofecoxib ist bei Männern und Frauen vergleichbar. 79 Leberinsuffizienz: Bei Zirrhose-Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) entsprach die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) nach Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Rofecoxib der bei gesunden Probanden unter gleicher Dosierung. Bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war nach Verabreichung von 12,5 mg Rofecoxib/Tag über 10 Tage die mittlere Steady-State AUC um etwa 55 % größer als bei gesunden Probanden bei gleicher Dosierung. Für Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9 oder Serum-Albumin 25-35 g/l) wird eine Tageshöchstdosis von 12,5 mg Rofecoxib empfohlen. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9 oder Serum-Albumin < 25 g/l) liegen keine klinischen oder pharmakokinetischen Daten vor (siehe 4.2 und 4.3). Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 50 mg Rofecoxib war bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium unter Hämodialyse nicht signifikant unterschiedlich zu der bei gesunden Probanden. Der Anteil der Hämodialyse an der Ausscheidung war zu vernachlässigen (Clearance durch Dialyse ~40 ml/min) (siehe 4.3 und 4.4). Kinder: Die Pharmakokinetik von Rofecoxib wurde bei Kindern nicht untersucht. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In präklinischen Untersuchungen erwies sich Rofecoxib weder als genotoxisch noch mutagen oder kanzerogen. In einer Untersuchung zur chronischen Toxizität an Ratten verursachte Rofecoxib in Dosierungen entsprechend oder leicht über der für den Menschen empfohlenen therapeutischen Dosierung (basierend auf der systemischen Exposition) intestinale Ulzera. Bei Expositionen, die mehrfach über dem therapeutischen Spiegel im Menschen lagen, wurden in der Ratte renale tubuläre Basophilie und, bei noch höheren Expositionen, Nierenpapillennekrose induziert. Unter hoher Exposition wurden auch beim Hund Anomalien in den Nieren und im Gastrointestinaltrakt beobachtet. Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten, dass Rofecoxib (in Dosierungen ≥ 2fach, der für den Menschen empfohlenen Tagesdosis, basierend auf der systemischen Exposition) die Fruchtbarkeit und die embryonale/fetale Überlebensrate bei der Ratte verminderte. Es wurde ebenfalls eine therapiebedingte Verringerung des Durchmessers des Ductus arteriosus Botalli beobachtet, ein Befund, dessen Assoziation mit NSAR bekannt ist. Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen gaben keinen Hinweis auf Entwicklungsanomalien unter Dosierungen bis zu 50 mg/kg/Tag (bei Ratten entspricht dies dem ca. 29fachen der für den Menschen empfohlenen Dosierung, basierend auf der systemischen Exposition) (siehe 4.3 und 4.6). Bei den Kaninchen wurde allerdings das Metaboliten-Profil nicht bestimmt, was es erschwert, die klinische Bedeutung des Kaninchen-Modells zu bestimmen. Daten einer Über-Kreuz-Aufzuchtstudie zeigten Toxizität für die Jungtiere an, wahrscheinlich aufgrund einer Exposition über die Milch behandelter Muttertiere (siehe 4.6). 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Xanthangummi, Sorbitol-Lösung, Natriumcitrat 2H2O, Citronensäure-Monohydrat, Erdbeer-Aroma (Givaudan Roure 74027-33). Konservierungsstoffe: Methyl(4-hydroxybenzoat), Natriumsalz, und Propyl(4-hydroxybenzoat), Natriumsalz. 6.2 Inkompatibilitäten Entfällt 80 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre 6.4 Besondere Lagerungshinweise Keine besonderen Vorkehrungen erforderlich 6.5 Art und Inhalt der Behältnisse Braune Glasflasche mit 150 ml Suspension zum Einnehmen mit kindergesichertem Verschluss und 5ml-Messlöffel (Polystyrol). Packung mit 1 oder 2 Flaschen Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Hinweise für die Handhabung Vor Anwendung gut schütteln. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Lokale Angaben 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) Lokale Angaben 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Lokale Angaben 10. STAND DER INFORMATION Monat, Tag, Jahr 81
