anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Enbrel 25 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Durchstichflasche enthält 25 mg Etanercept.
Etanercept ist ein menschliches Tumornekrosefaktor-Rezeptor-p75-Fc-Fusionsprotein, das durch
rekombinante DNA-Technologie über Genexpression aus der Eierstockzelllinie des Chinesischen
Hamsters (CHO) gewonnen wird. Etanercept ist ein Dimer eines chimären Proteins, das durch
Verschmelzung der extrazellulären Ligandenbindungsdomäne des menschlichen TumornekrosefaktorRezeptor-2 (TNFR2/p75) mit der Fc-Domäne des menschlichen IgG1 gentechnisch hergestellt wird.
Diese Fc-Komponente enthält die Scharnier-, CH2- und CH3-Regionen, nicht aber die CH1-Region des
IgG1. Etanercept besteht aus 934 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von ca. 150 Kilodalton.
Die Aktivität wird bestimmt durch Messung der Fähigkeit von Etanercept, die von TNFα
hervorgerufene Wachstumshemmung von A375-Zellen zu neutralisieren. Die spezifische Aktivität von
Etanercept beträgt 1,7 x 106 Einheiten/mg.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, wenn das Ansprechen auf
Basistherapeutika, einschließlich Methotrexat (sofern nicht kontraindiziert), unzureichend ist.
Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen chronischen Arthritis bei Kindern im Alter von 4 bis
17 Jahren, die unzureichend auf eine Methotrexat-Behandlung angesprochen haben oder eine
Methotrexat-Behandlung nicht vertragen. Enbrel wurde nicht bei Kindern unter 4 Jahren untersucht.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung mit Enbrel sollte von einem Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der über
Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der rheumatoiden Arthritis verfügt.
Erwachsene (18 bis 64 Jahre)
Die zum Erreichen eines optimalen Therapieergebnisses empfohlene Dosis ist 25 mg Etanercept,
aufgelöst in 1 ml Wasser für Injektionszwecke, zweimal wöchentlich als subkutane Injektion
verabreicht. Die einmal wöchentliche Gabe von 25 mg Etanercept führt zu einem langsameren
Ansprechen auf die Therapie und kann weniger wirksam sein.
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Die Dosierung und Art und Dauer der Anwendung
entsprechen den Angaben für Erwachsene im Alter von 18 bis 64 Jahren.
Kinder und Jugendliche (≥ 4 Jahre bis < 18 Jahre)
0,4 mg Etanercept/kg Körpergewicht (KG) (bis zu einer Maximaldosis von 25 mg Etanercept) nach
Auflösung von 25 mg Etanercept in 1 ml Wasser für Injektionszwecke, verabreicht als zweimal
2
wöchentliche subkutane Injektion mit einem Zeitabstand von 3 bis 4 Tagen zwischen den einzelnen
Enbrel-Injektionen.
Nieren- und Leberfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der Hilfsstoffe.
Sepsis oder Risiko einer Sepsis.
Eine Behandlung mit Enbrel sollte bei Patienten mit akuten Infektionen, einschließlich chronischer
oder lokalisierter Infektionen, nicht begonnen werden.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Infektionen
Seit Markteinführung wurden unter Anwendung von Enbrel Sepsis und schwerwiegende Infektionen
(letale, lebensbedrohliche oder eine stationäre Behandlung bzw. intravenöse Antibiotika-Gabe
erfordernde Infektionen) beobachtet. Viele dieser schwerwiegenden Ereignisse traten bei Patienten mit
Grunderkrankungen auf, die zusätzlich zur rheumatoiden Arthritis Infektionen begünstigen können.
Patienten, die während der Enbrel-Behandlung eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschig
beobachtet werden. Die Anwendung von Enbrel sollte abgebrochen werden, wenn der Patient
eine schwerwiegende Infektion entwickelt. Enbrel sollte nur unter sorgfältiger ärztlicher
Überwachung angewendet werden bei Patienten mit wiederkehrenden oder chronischen Infektionen in
der Vorgeschichte oder bei Begleitzuständen, die Infektionen begünstigen können, wie z.B.
fortgeschrittener oder schwer einstellbarer bzw. schlecht eingestellter Diabetes.
Allergische Reaktionen
In klinischen Studien wurden unter Anwendung von Enbrel gelegentlich (<1%) allergische Reaktionen
beobachtet. Beim Auftreten von schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen
sollte die Enbrel-Behandlung unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet
werden.
Immunsuppression
Es ist möglich, daß Anti-TNF-Therapien, einschließlich der Anwendung von Enbrel, die WirtsAbwehr von Infektionen und malignen Erkrankungen beeinflussen, da TNF Entzündungsprozesse
auslöst und zelluläre Immunreaktionen verändert. In einer Studie mit 49 an rheumatoider Arthritis
erkrankten Patienten, die mit Enbrel behandelt wurden, wurden keine Hinweise auf eine Reduktion
allergischer Spätreaktionen, eine Verminderung der Immunglobulin-Spiegel oder eine
Größenänderung der Effektor-Zell-Population festgestellt. Es ist unbekannt, ob eine Behandlung mit
Enbrel die Entwicklung und den Verlauf von malignen Erkrankungen und akuten und/oder
chronischen Infektionen beeinflussen kann. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Enbrel bei
immunsupprimierten Patienten oder Patienten mit chronischen Infektionen wurde nicht untersucht.
Zwei Patienten mit juveniler chronischer Arthritis entwickelten eine Varizellen-Infektion und die
Anzeichen und Symptome einer aseptischen Meningitis, die ohne Folgeerscheinungen abheilten.
Patienten mit einer starken Exposition gegenüber Varicella-Viren sollten die Enbrel-Behandlung
vorübergehend unterbrechen, und eine Prophylaxe mit Varicella-Zoster-Immunglobulinen sollte in
Betracht gezogen werden.
Impfungen
Über die Wirkung von Impfungen bei mit Enbrel behandelten Patienten liegen keine Daten vor.
Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Enbrel verabreicht werden. Es sind keine Daten
vorhanden hinsichtlich der Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei mit
Enbrel behandelten Patienten. Es wird empfohlen, daß bei Patienten mit juveniler chronischer
Arthritis, soweit möglich, vor der Einleitung der Enbrel-Behandlung alle nach geltenden
Immunisierungs-Richtlinien notwendigen Impfungen durchgeführt werden.
3
Autoantikörperbildung
Die Behandlung mit Enbrel kann die Bildung von Autoantikörpern hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8).
Hämatologische Reaktionen
Bei an rheumatoider Arthritis erkrankten Patienten, die mit Enbrel behandelt wurden, wurde in
seltenen Fällen (< 0,1%) über das Auftreten von Panzytopenien und in sehr seltenen Fällen (< 0,01%)
über aplastische Anämien berichtet, von denen einige einen tödlichen Ausgang hatten. Daher sollte
Enbrel mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Blutdyskrasie (fehlerhafter
Blutzusammensetzung) in der Anamnese. Alle Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie
sofort ihren Arzt aufsuchen sollten, wenn bei ihnen während der Enbrel-Therapie Anzeichen und
Symptome auftreten, die auf eine Blutdyskrasie oder Infektion hindeuten (z.B. anhaltendes Fieber,
Halsentzündung, Blutergüsse, Blutungen, Blässe). Diese Patienten sollten umgehend eindringlich
untersucht werden, einschließlich des kompletten Blutbildes; falls hierdurch Blutdyskrasien bestätigt
werden, ist Enbrel abzusetzen.
ZNS Erkrankungen
Seit Markteinführung wurde in sehr seltenen Fällen (< 0,01%) über entmyelinisierende Erkrankungen
des ZNS bei mit Enbrel behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8); ein kausaler
Zusammenhang mit der Enbrel-Therapie ist jedoch unklar. Obwohl keine klinischen Studien mit
Enbrel an Patienten mit Multipler Sklerose durchgeführt wurden, haben klinische Studien mit anderen
TNF Antagonisten bei Patienten mit Multipler Sklerose einen Anstieg der Krankheitsaktivität gezeigt.
Bei Patienten mit vorbestehender oder jüngst neu aufgetretender ZNS-Entmarkungskrankheit sollte
Enbrel daher nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.
Kombinationsbehandlung
Es gibt keine gesicherten Erkenntnisse über die Langzeitsicherheit von Enbrel bei gleichzeitiger Gabe
mit anderen Basistherapeutika.
Nieren- und Leberfunktionsstörung
Basierend auf den pharmakokinetischen Daten (siehe Abschnitt 5.2) ist eine Dosisanpassung bei
Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht erforderlich; die klinische Erfahrung
mit diesen Patienten ist begrenzt.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wechselwirkungen zwischen Enbrel und anderen Wirkstoffen sind nicht durch gezielte klinische
Studien untersucht worden. In klinischen Studien wurden bei der gleichzeitigen Anwendung von
Enbrel und Glucocorticoiden, Salicylaten, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs), Analgetika oder
Methotrexat keine Wechselwirkungen festgestellt. Über die Wirkung von Impfungen bei mit Enbrel
behandelten Patienten liegen keine Daten vor. Siehe Abschnitt 4.4 mit Hinweisen zu Impfungen.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es wurden keine Studien mit Enbrel an schwangeren Frauen durchgeführt. EntwicklungsToxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf Schädigungen des Fetus bzw.
der neugeborenen Ratte durch Etanercept. Präklinische Daten zur peri- und postnatalen Toxizität von
Etanercept sowie zum Einfluß von Etanercept auf die Fertilität und die allgemeine
Fortpflanzungsfähigkeit liegen nicht vor. Daher wird die Anwendung von Enbrel bei schwangeren
Frauen nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der
Enbrel-Behandlung nicht schwanger zu werden.
Anwendung in der Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Etanercept in die Muttermilch übergeht. Da Immunoglobuline, wie auch viele
andere Arzneimittel, in die Muttermilch übergehen können, muß entschieden werden, ob entweder
abgestillt oder die Anwendung von Enbrel während der Stillzeit unterbrochen werden sollte.
4
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von
Maschinen durchgeführt.
4.8
Nebenwirkungen
Nebenwirkungen bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis
Die Anwendung von Enbrel wurde bei 1809 Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht. Die in
kontrollierten Studien erhaltenen Daten umfaßten 349 mit Enbrel behandelte Patienten und 152 mit
Placebo behandelte Patienten. Der Patientenanteil, der aufgrund von aufgetretenen Nebenwirkungen
die Behandlung abgebrochen hat, war für die mit Enbrel oder mit Placebo behandelten Gruppen gleich
(4%).
Reaktionen an der Injektionsstelle
Im Vergleich zu Placebo traten bei mit Enbrel behandelten Patienten signifikant häufiger Reaktionen
an der Injektionsstelle auf (37% vs. 10%). Alle Reaktionen an der Einstichstelle wurden als
geringfügig beschrieben (Erythem und/oder Juckreiz, Schmerz oder Schwellung). Die Reaktionen an
der Injektionsstelle traten im allgemeinen, wenn überhaupt, innerhalb des ersten Behandlungsmonats
auf; danach ließ die Häufigkeit nach. Sie gingen nach durchschnittlich 3 bis 5 Tagen zurück. In den
meisten Fällen wurden die Reaktionen an der Einstichstelle in der Enbrel-Behandlungsgruppe nicht
behandelt. Die Mehrheit der behandelten Patienten erhielt topische Präparate, wie z.B. Corticosteroide
oder orale Antihistaminika. Desweiteren kam es bei einigen Patienten zu „Recall“-Reaktionen an der
Einstichstelle, die durch Hautreaktionen an der zuletzt verwendeten Injektionsstelle mit gleichzeitigem
Auftreten von Reaktionen an vorherigen Injektionsstellen gekennzeichnet waren. Diese Reaktionen
waren im allgemeinen vorübergehend und traten während der Behandlung nicht erneut auf.
Infektionen
In klinischen Studien waren Infektionen der oberen Atemwege (Erkältungen) und Sinusitis die am
häufigsten auftretenden Infektionen bei Patienten, die Enbrel oder Placebo erhielten. In Placebokontrollierten Studien traten Infektionen der oberen Atemwege mit einer Häufigkeit von 16% in der
Placebo-Gruppe und von 29% in der Enbrel-Gruppe auf; bei Langzeitbeobachtungen entsprach dies
0,68 Ereignissen pro Patientenjahr in der Placebo-Gruppe und 0,82 Ereignissen pro Patientenjahr in
der Enbrel-Gruppe. In Placebo-kontrollierten Studien wurde für Enbrel keine Zunahme der Häufigkeit
von schwerwiegenden Infektionen (letale, lebensbedrohliche oder eine stationäre Behandlung bzw.
intravenöse Antibiotika-Gabe erfordernde Infektionen) beobachtet (1,3% für Placebo, 0,9% für
Enbrel). Bei den 1809 mit Enbrel behandelten Patienten wurden 99 schwerwiegende Infektionen
beobachtet, einschließlich, z.B., Abszess (an unterschiedlichen Stellen), Bakteriämie, Bronchitis,
Bursitis, Entzündungen des Unterhautzellgewebes, Cholezystitis, Diarrhöe, Divertikulitis,
Endokarditis (vermutet), Gastroenteritis, Herpes zoster, Unterschenkelgeschwür, Mundinfektion,
Osteomyelitis, Peritonitis, Pneumonie, Pyelonephritis, Sepsis, septische Arthritis, Hautinfektion,
Hautgeschwür, Harnweginfektion, Vaskulitis und Wundinfektion.
Über schwerwiegende Infektionen wurde auch bei der Anwendung von Enbrel nach Markteinführung
berichtet. Davon traten einige innerhalb weniger Wochen nach Beginn der Enbrel-Behandlung bei
Patienten auf, bei denen neben der rheumatoiden Arthritis noch Begleiterkrankungen vorlagen (z.B.
Diabetes, Stauungsherzinsuffizienz, aktive oder chronische Infektionen in der Vorgeschichte). (Siehe
WARNHINWEISE.) Die Daten einer klinischen Studie zur Sepsis, die nicht spezifisch mit Patienten
mit rheumatoider Arthritis durchgeführt wurde, weisen darauf hin, daß eine Behandlung mit Enbrel
die Mortalität bei Patienten mit bestehender Sepsis erhöhen kann.
Malignität
Bei 20 von 1809 Patienten mit rheumatoider Arthritis, die in klinischen Studien über einen Zeitraum
von bis zu 24 Monaten mit Enbrel behandelt wurden, traten neue maligne Erkrankungen
unterschiedlichen Typs auf. Die beobachteten Häufigkeiten und Prozentsätze entsprechen in etwa
denen, die für die untersuchte Population zu erwarten sind.
5
Autoantikörper
Zu mehreren Zeitpunkten wurden Serumproben von Patienten auf die Entwicklung von
Autoantikörpern untersucht. Bei den Patienten, die auf antinukleäre Antikörper (ANA) untersucht
wurden, war der Prozentsatz von Patienten mit neuen positiven ANA (≥1:40) bei den mit Enbrel
behandelten Patienten (11%) höher als bei den mit Placebo behandelten Patienten (5%). Ebenso wurde
eine vermehrte Bildung von neuen positiven Antikörpern gegen die doppelsträngige DNA mit Hilfe
des Radioimmunoassays (15% der mit Enbrel behandelten Patienten im Vergleich zu 4% der mit
Placebo behandelten Patienten) und mit dem Crithidia luciliae-Assay (3% der Enbrel-Patienten im
Vergleich zu 0% der Placebo-Patienten) festgestellt. Die Entwicklung von Antikardiolipinantikörpern
war in der Enbrel-Gruppe ähnlich erhöht wie in der Placebo-Gruppe. Kein Patient entwickelte
klinische Anzeichen Lupus-ähnlicher Symptome oder anderer neuer Autoimmunkrankheiten. Der
Einfluß einer Langzeitbehandlung mit Enbrel auf die Entstehung von Autoimmunkrankheiten ist
unbekannt.
Andere Nebenwirkungen
In der nachfolgenden Tabelle sind Ereignisse aufgelistet, die in Placebo-kontrollierten klinischen
Studien (einschließlich einer Studie zur Kombinationsbehandlung von Enbrel mit Methotrexat) bei
mindestens 3% der Patienten auftraten, wobei die Häufigkeit bei den mit Enbrel behandelten Patienten
höher war als in der Kontrollgruppe, sowie die Anzahl der Ereignisse pro Patientenjahr.
ANTEIL DER PATIENTEN MIT RHEUMATIDER ARTHRITITS, DIE ÜBER
NEBENWIRKUNGEN BERICHTETEN, UND EREIGNISSE PRO PATIENTENJAHR IN
PLACEBO-KONTROLLIERTEN KLINISCHEN STUDIENa
Prozentsatz der Patienten
Ereignisse pro Patientenjahr
Placebo
Enbrel
Placebo
Enbrel
Ereignis
(n=152)
(n=349)
(40
(117
Patientenjahre)
Patientenjahre)
Reaktionen an der
10
37
0,62
7,73
Injektionsstelle
Infektion
32
35
1,86
1,82
Infektion der unteren
32
38
1,54
1,50
Atemwegeb
Infektion der oberen
16
29
0,68
0,82
Atemwegeb
Kopfschmerzen
13
17
0,62
0,68
Rhinitis
8
12
0,35
0,45
Schwindelgefühl
5
7
0,25
0,21
Pharyngitis
5
7
0,17
0,24
Husten
3
6
0,17
0,18
Asthenie
3
5
0,10
0,16
Unterleibsschmerzen
3
5
0,12
0,17
Hautausschlag
3
5
0,12
0,21
Atemstörung
1
5
0,05
0,17
Dyspepsie
1
4
0,05
0,12
Sinusitis
2
3
0,07
0,12
a: Daten aus 3 klinischen Studien, inklusive einer Studie über 6 Monate, in der die Patienten gleichzeitig
eine Methotrexat-Therapie erhielten.
b: Daten aus 2 der 3 kontrollierten klinischen Studien.
Unter den an rheumatoider Arthritis erkrankten Patienten, die in den kontrollierten klinischen Studien
behandelt wurden, traten bei 4% der 349 mit Enbrel behandelten Patienten schwerwiegende
Nebenwirkungen auf, verglichen mit 5% der 152 mit Placebo behandelten Patienten. Bei den Patienten
mit rheumatoider Arthritis in den kontrollierten und offenen klinischen Studien mit Enbrel waren die
häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen maligne Erkrankungen, Infektionen, Herzinsuffizienz,
Myokardinfarkt, Myokard-Ischämie, zerebrale Ischämie, Hypertonie, Hypotonie, Cholezystitis,
Pancreatitis, gastrointestinale Blutungen, Bursitis, Depression und Dyspnoe.
6
Aufgrund der Ergebnisse dieser klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis sind in der Regel keine
speziellen Laboruntersuchungen zusätzlich zur sorgfältigen medizinischen Betreuung und
Beobachtung des Patienten erforderlich.
Berichte seit Markteinführung
Die nachfolgend aufgeführten vermuteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen basieren auf
Berichten nach der Markteinführung:
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Gelegentlich (< 1%):
Selten (< 0,1%):
Sehr selten (< 0,01%):
Thrombozytopenie
Anämie, Leukopenie, Panzytopenie
aplastische Anämie
Einige Fälle von Panzytopenie und aplastischer Anämie hatten einen tödlichen Ausgang (siehe
Abschnitt 4.4 – Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig (<10%):
Fieber
Störungen des Nervensystems
Selten (< 0,1%):
Sehr selten (< 0,01%):
Anfälle
ZNS entmyelinisierende Ereignisse mit Hinweisen auf Multiple Sklerose
oder lokalisierte entmyelinisierende Zustände wie Neuritis nervi optici (siehe
Abschnitt 4.4)
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig (< 10%):
Selten (< 0,1%):
Pruritus, Urtikaria
Angioödem
Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten mit juveniler chronischer Arthritis
Im allgemeinen waren die bei pädiatrischen Patienten beobachteten Nebenwirkungen bezüglich
Häufigkeit und Art ähnlich zu den bei erwachsenen Patienten beobachteten Nebenwirkungen.
Unterschiede zu den Erwachsenen und andere besondere Gesichtspunkte werden in den folgenden
Abschnitten diskutiert.
Schwere Nebenwirkungen, die in einer Studie mit 69 Patienten mit juveniler chronischer Arthritis im
Alter von 4 bis 17 Jahren beobachtet wurden, umfaßten Varizellen-Infektionen mit den Zeichen und
Symptomen einer aseptischen Meningitis, die ohne Folgeschäden überstanden wurden (siehe auch
Abschnitt 4.4), Gastroenteritis, Depression/Persönlichkeitsstörungen, Hautgeschwür und
Ösophagitis/Gastritis.
43 von 69 Kindern (62%) mit juveniler chronischer Arthritis entwickelten während der EnbrelBehandlung in den ersten drei Studienmonaten (Phase I, offen) eine Infektion. Die bei Patienten mit
juveniler chronischer Arthritis entdeckten Infektionstypen waren im allgemeinen leichter Art und
übereinstimmend mit den gewöhnlich in der ambulanten pädiatrischen Population vorgefundenen
Infektionen. Die Art und Häufigkeit von anderen Nebenwirkungen bei Patienten mit juveniler
chronischer Arthritis waren ähnlich zu den in klinischen Studien mit Enbrel bei Erwachsenen mit
rheumatoider Arthritis beobachteten Nebenwirkungen, wobei die Mehrheit davon leicht verlief. Einige
Nebenwirkungen wurden im Vergleich zu den 349 an rheumatoider Arthritis erkrankten erwachsenen
Patienten häufiger bei den 69 Patienten mit juveniler chronischer Arthritis, die über 3 Monate mit
Enbrel behandelt wurden, festgestellt. Diese umfaßten Kopfschmerzen (19% der Patienten, 1,7
Ereignisse pro Patientenjahr), Übelkeit (9%, 1,0 Ereignis pro Patientenjahr), Unterleibsschmerzen
(19%, 0,74 Ereignisse pro Patientenjahr) und Erbrechen (13%, 0,74 Ereignisse pro Patientenjahr).
7
4.9
Überdosierung
In klinischen Studien mit an rheumatoider Arthritis erkrankten Patienten wurde keine Dosisbegrenzende Toxizität beobachtet. Die höchste untersuchte Dosis war die intravenöse Gabe von
32 mg/m² Körperoberfläche (KOF) gefolgt von zweimal wöchentlichen subkutanen Gaben von
16 mg/m² KOF. Ein Patient mit rheumatoider Arthritis verabreichte sich selber versehentlich zweimal
wöchentlich 62 mg Enbrel subkutan über einen Zeitraum von 3 Wochen, ohne Auftreten von
Nebenwirkungen. Ein Antidot für Enbrel ist nicht bekannt.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektiv immunsuppressive Stoffe
ATC-Code: L04AA11.
Tumornekrosefaktor (TNF) ist ein dominantes Zytokin im Entzündungsprozeß der rheumatoiden
Arthritis. Etanercept ist ein kompetitiver Inhibitor der Bindung von TNF an seine ZelloberflächenRezeptoren und hemmt dadurch die biologische Aktivität von TNF.
TNF und Lymphotoxin sind pro-inflammatorische Zytokine, die an zwei unterschiedliche
Zelloberflächen-Rezeptoren binden: die 55-Kilodalton (p55) und 75-Kilodalton (p75)
Tumornekrosefaktor-Rezeptoren (TNFRs). Beide TNFRs kommen physiologisch in Membrangebundener und löslicher Form vor. Es wird angenommen, daß die löslichen TNFRs die biologische
Aktivität von TNF regulieren.
TNF und Lymphotoxin kommen überwiegend als Homotrimere vor, deren biologische Aktivität
abhängig ist von der Quervernetzung der Zelloberflächen-TNFRs. Dimere, lösliche Rezeptoren, wie
Etanercept, haben eine höhere Affinität zu TNF als monomere Rezeptoren und sind deshalb potentere
kompetitive Inhibitoren der TNF-Bindung an Zellrezeptoren. Desweiteren führt die Verwendung einer
Immunglobulin Fc Region als Verbindungselement bei der Konstruktion dimerer Rezeptoren zu einer
verlängerten Serum-Halbwertszeit.
Wirkmechanismus
Ein Großteil der Gelenkpathologie bei rheumatoider Arthritis wird durch pro-inflammatorische
Moleküle hervorgerufen, die Bestandteil eines durch TNF kontrollierten Netzwerkes sind. Man geht
davon aus, daß der Wirkmechanismus von Etanercept auf der kompetitiven Hemmung der Bindung
von TNF an seine Zelloberflächen-TNFRs beruht, was zu einer Reduktion der biologischen Aktivität
von TNF und somit zu einer Verhinderung der durch TNF hervorgerufenen Zellreaktionen führt.
Etanercept kann auch biologische Reaktionen verändern, die durch zusätzliche Moleküle der
Entzündungskaskade (z.B. Zytokine, Adhäsionsmoleküle oder Proteinasen) kontrolliert und durch
TNF hervorgerufen oder gesteuert werden.
Klinische Studien
Die Wirksamkeit von Enbrel wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten
Studie untersucht.
In diese Studie wurden 234 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die 18 Jahre alt oder älter
waren, bei denen die Therapie mit mindestens einem, aber höchstens vier Basistherapeutika (Disease
modifying antirheumatic drugs (DMARDs); z. B. Hydroxychloroquin, orales oder injizierbares Gold,
Methotrexat, Azathioprin, D-Penicillamin, Sulfasalazin) versagt hatte, und bei denen mindestens
12 Gelenke druckempfindlich bzw. mindestens 10 Gelenke geschwollen waren und die entweder eine
Blutkörperchensenkgeschwindigkeit von ≥ 28 mm/h, eine Serumkonzentration von C-reaktivem
Protein von ≥ 2,0 mg/dl oder aber eine Morgensteifigkeit über ≥ 45 Minuten aufwiesen,
eingeschlossen. Dosen von 10 bzw. 25 mg Etanercept oder Placebo wurden über eine Dauer von 6
aufeinanderfolgenden Monaten zweimal wöchentlich subkutan verabreicht. Die Ergebnisse dieser
kontrollierten Studie wurden unter Verwendung der Ansprechkriterien des American College of
8
Rheumatology (ACR) als prozentuale Verbesserung der rheumatoiden Arthritis ausgedrückt. Der primäre
Endpunkt der Studie war das Erreichen einer Ansprechrate von ACR 20 im 3. Monat. Patienten, die,
basierend auf vorher festgelegten Kriterien, aufgrund mangelnder Wirksamkeit bereits vor Monat 3 nicht
ansprachen, konnten die Studie frühzeitig beenden und wurden als "Therapieversager" klassifiziert. Laut
Definition wird eine Ansprechrate von ACR 20 erreicht, wenn es beim Patienten zu einer 20%igen
Verbesserung bezüglich der Anzahl der druckempfindlichen und der geschwollenen Gelenke sowie
zusätzlich zu einer 20%igen Verbesserung bei wenigstens 3 der folgenden 5 Kriterien kommt: (1)
Bewertung des Schmerzempfindens durch den Patienten, (2) allgemeine Bewertung durch den Patienten,
(3) allgemeine Bewertung durch den Arzt, (4) Selbsteinschätzung der Behinderung durch den Patienten
und (5) Verhalten der Akutphasen-Parameter (Blutkörperchensenkgeschwindigkeit oder C-reaktives
Protein). Ansprechraten von ACR 50 und 70 werden durch dieselben Kriterien definiert, wobei jedoch
eine 50- bzw. 70%ige Verbesserung vorliegt.
Wie aus der nachfolgenden Tabelle zu sehen ist, waren die ACR 20- bzw. ACR 50-Raten bei den
Patienten höher, die über 3 oder 6 Monate mit Enbrel behandelt wurden.
ACR-Ansprechraten
Placebo
Enbrela
Ansprechen
N = 80
N = 78
(% der Patienten)
ACR 20
Monat 3
23%
62%b
Monat 6
11%
59%b
ACR 50
Monat 3
8%
41%b
Monat 6
5%
40%b
a. 25 mg Enbrel subkutan zweimal wöchentlich
b. p ≤ 0,01, Enbrel gegenüber Placebo
Etwa 15% der mit Enbrel behandelten Patienten erzielten eine Ansprechrate von ACR 70 in Monat
3 bzw. Monat 6, verglichen mit weniger als 5% der Patienten in der Placebo-Gruppe. Die mit Enbrel
behandelten Patienten sprachen gewöhnlich innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Beginn der Therapie
an; nach 3 Monaten kam es in fast allen Fällen zu einer klinischen Besserung. Eine Abhängigkeit der
Besserung von der verabreichten Dosis wurde beobachtet; Ergebnisse mit 10 mg lagen zwischen den
mit Placebo und 25 mg erhaltenen Ergebnissen. Enbrel war bzgl. aller ACR-Kriterien sowie anderer
nicht in den ACR-Kriterien enthaltenen Parameter zur Bestimmung der Krankheitsaktivität der
rheumatoiden Arthritis, wie z. B. Morgensteifigkeit, signifikant besser als Placebo. Ein Fragebogen
zur Bewertung des Gesundheitsstatus, in dem u. a. auch physische Einschränkungen, Vitalität, geistige
Gesundheit, der allgemeine Gesundheitszustand sowie Einzelaspekte der mit Arthritis assoziierten
Beeinträchtigungen des Gesundheitszustandes abgefragt werden, wurde während der Studie alle 3
Monate ausgefüllt. In allen Punkten des Fragebogens wurde bei Patienten, die mit Enbrel behandelt
wurden, im Vergleich zur Kontrollgruppe nach 3 und 6 Monaten eine Verbesserung festgestellt.
In einer weiteren randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Studie wurden 180 Patienten nach
ähnlichen Kriterien wie in der o.g. Studie bewertet. Etanercept-Dosen von 0,25 mg/m² KOF,
2 mg/m² KOF und 16 mg/m² KOF wurden während 3 aufeinanderfolgender Monate zweimal
wöchentlich subkutan verabreicht. Eine dosisabhängige Zunahme der Patienten, die eine Ansprechrate
von ACR 20 erreichten, wurde beobachtet, wobei 75% in der Gruppe mit der höchsten Dosierung
(16 mg Etanercept/m² KOF) auf die Therapie ansprachen.
Nach Absetzen von Enbrel traten die Symptome einer Arthritis im allgemeinen innerhalb eines
Monats wieder auf. Die Ergebnisse einer offenen Studie zeigten, daß bei Wiederaufnahme der EnbrelBehandlung nach einer Unterbrechung von bis zu 24 Monaten die gleichen Ansprechraten erzielt
werden wie bei Patienten, die ohne Unterbrechung mit Enbrel behandelt wurden.
Dauerhafte Therapieerfolge bis zu 24 Monaten wurden bei den in offenen Studien ununterbrochen
weiterbehandelten Patienten gesehen; Erfahrungen über einen längeren Zeitraum sind nicht
vorhanden.
9
Polyartikuläre juvenile chronische Arthritis
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enbrel wurde in einer zweiphasigen Studie mit 69 an
polyartikulärer juveniler chronischer Arthritis erkrankten Kindern mit sehr unterschiedlichem
Krankheitsbeginn der juvenilen chronischen Arthritis beurteilt. In die Studie wurden Patienten in
einem Alter zwischen 4 und 17 Jahren mit einem mäßigen bis schweren Verlauf ihrer aktiven
polyartikulären juvenilen chronischen Arthritis und die refraktär oder intolerant gegenüber einer
Methotrexat-Behandlung waren, eingeschlossen. Die Patienten erhielten weiterhin eine konstante
Dosis eines einzigen nicht-steroidalen Antirheumatikums und/oder Prednison (< 0,2 mg/kg/Tag oder
eine Maximaldosis von 10 mg). In Teil 1 der Studie erhielten alle Patienten zweimal wöchentlich eine
subkutane Gabe von 0,4 mg Etanercept/kg KG (Maximaldosis 25 mg Etanercept). In Teil 2 wurden
die Patienten mit einer klinischen Besserung am Tag 90 randomisiert in die für weitere 4 Monate mit
Enbrel behandelte Gruppe oder in die Placebo-Gruppe aufgeteilt und auf ein Wiederauftreten der
Erkrankung beobachtet. Die Ergebnisse wurden unter Verwendung der “Definition der Verbesserung” der
juvenilen chronischen Arthritis (Definition of Improvement, DOI) beurteilt. Die DOI wird definiert als ≥
30%ige Verbesserung bei mindestens drei der sechs und gleichzeitig ≥ 30% Verschlechterung bei nicht
mehr als einem der sechs Hauptparameter der juvenilen chronischen Arthritis. Die Hauptparameter
umfassen die Anzahl der aktiven Gelenke, die Einschränkung der Bewegungsfreiheit, eine allgemeine
Bewertung durch den Arzt und Patienten/Eltern, die Beurteilung der Funktionalität und die
Blutkörperchensenkgeschwindigkeit. Ein Wiederaufflackern der Entzündung wurde definiert als eine ≥
30%ige Verschlechterung bei drei der sechs Hauptparameter der juvenilen chronischen Arthritis und eine ≥
30%ige Verbesserung bei nicht mehr als einem der Hauptparameter sowie mindestens zwei aktive
Gelenke.
Im Teil 1 der Studie zeigten 51 von 69 Patienten (74%) eine klinische Besserung und wurden in Teil 2 der
Studie aufgenommen. Im Teil 2 trat bei 6 von 25 Patienten (24%), die weiterhin mit Enbrel behandelt
wurden, ein Aufflackern der Erkrankung auf, verglichen mit 20 von 26 der Placebo-Patienten (77%) (p =
0,007). Vom Beginn des 2. Teils an betrug die mediane Zeit bis zum Aufflackern der Erkrankung ≥ 116
Tage für die mit Enbrel behandelten Patienten und 28 Tage für die Placebo-Patienten. Von den Patienten,
bei denen ein klinisches Ansprechen am Tag 90 auftrat und die in Teil 2 der Studie eintraten, kam es bei
einigen weiter mit Enbrel behandelten Patienten zu einer kontinuierlichen Verbesserung vom Monat 3 bis
zum Monat 7, während bei den Placebo-Patienten keine Verbesserung auftrat.
Es wurden keine Studien mit an polyartikulärer juveniler chronischer Arthritis erkrankten Patienten
durchgeführt, um den Einfluß einer kontinuierlichen Enbrel-Behandlung bei Patienten, die nicht innerhalb
von 3 Monaten nach Therapiebeginn auf Enbrel ansprachen, oder die Kombination von Enbrel mit
Methotrexat zu beurteilen.
Enbrel-Antikörper
In 4 von 96 an rheumatoider Arthritis erkrankten Patienten, die über einen Zeitraum von bis zu
3 Monaten zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept erhielten, wurden nicht-neutralisierende EnbrelAntikörper nachgewiesen. Obwohl diese Erfahrung die Möglichkeit nicht ausschließt, daß ein klinisch
relevanter Effekt auftreten kann, wurde kein Zusammenhang zwischen der Antikörperbildung und
dem klinischen Ansprechen oder den Nebenwirkungen festgestellt.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Etanercept-Serumspiegel wurden mit der ELISA-Methode bestimmt, durch die ELISA-reaktive
Abbauprodukte sowie verwandte Substanzen detektiert werden können.
Etanercept wird langsam von der Einstichstelle der subkutanen Injektion resorbiert, wobei eine
maximale Konzentration nach ca. 48 Stunden nach Gabe einer Einzeldosis erreicht wird. Die absolute
Bioverfügbarkeit liegt bei 76%. Es ist zu erwarten, daß bei zweimal wöchentlicher Gabe die SteadyState-Konzentrationen ungefähr doppelt so hoch sind wie die Konzentrationen nach Gabe einer
Einzeldosis. Nach subkutaner Einzelgabe von 25 mg Etanercept wurden in gesunden Probanden
durchschnittliche maximale Serumkonzentrationen von 1,65 ± 0,66 µg/ml festgestellt; die Fläche unter
der Konzentrations-Zeit-Kurve betrug 235 ± 96,6 µg•h/ml. Die Dosisproportionalität wurde nicht
gezielt bestimmt, jedoch wurde innerhalb des Dosierungsbereiches keine Sättigung der Clearance
festgestellt.
10
Die Konzentrations-Zeit-Kurve von Etanercept verläuft biexponentiell. Für Etanercept beträgt das
zentrale Verteilungsvolumen 7,6 l, wogegen das Verteilungsvolumen unter Steady-State-Bedingungen
bei 10,4 l liegt. Etanercept wird langsam aus dem Körper ausgeschieden. Die Halbwertszeit ist lang
und liegt bei etwa 70 Stunden. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beträgt die Clearance ungefähr
0,066 l/h und liegt damit ein wenig unterhalb des bei gesunden Probanden bestimmten Wertes von
0,11 l/h. Obwohl nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Etanercept an Patienten und
Probanden eine Elimination der Radioaktivität im Urin beobachtet wurde, wurden bei Patienten mit
akutem Nieren- oder Leberversagen keine erhöhten Etanercept-Konzentrationen festgestellt. Bei
bestehender Nieren- oder Leberinsuffizienz sollte eine Dosisanpassung nicht erforderlich sein. Ein
Unterschied in der Pharmakokinetik bei Männern und Frauen wurde nicht beobachtet.
Methotrexat hat keinen Einfluß auf die Pharmakokinetik von Etanercept. Die Beeinflussung der
Pharmakokinetik von Methotrexat im Menschen durch Enbrel wurde nicht untersucht.
Ältere Patienten
In einer Populations-Pharmakokinetik-Studie wurde der Einfluß des fortgeschrittenen Alters auf die
Etanercept-Serumkonzentrationen untersucht. Die geschätzte Clearance und das geschätzte
Verteilungsvolumen war für Patienten zwischen 65 und 87 Jahren ähnlich wie die Schätzungen für
Patienten unter 65.
Patienten mit polyartikulärer juveniler chronischer Arthritis
In einer Studie zur Behandlung der polyartikulären juvenilen chronischen Arthritis wurden
69 Patienten (zwischen 4 und 17 Jahre alt) 0,4 mg Etanercept/kg KG über einen Zeitraum von 3
Monaten zweimal wöchentlich verabreicht. Die Serumkonzentrations-Profile ähnelten denen, die bei
erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet wurden. Die jüngsten Kinder (4 Jahre
alt) hatten eine verringerte Clearance (erhöhte Clearance, wenn auf das Körpergewicht normalisiert
wurde) im Vergleich zu älteren Kindern (12 Jahre alt) und Erwachsenen. Die Simulation der
Dosierung legt nahe, daß, während ältere Kinder (10 – 17 Jahre alt) Serumspiegel aufweisen, die
denen der Erwachsenen ähneln, die Serumspiegel bei jüngeren Kindern deutlich erniedrigt sind.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Studien zur Toxikologie von Enbrel wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität
festgestellt. Aufgrund der Ergebnisse einer Vielzahl von in vitro und in vivo Studien wird Enbrel für
nicht-mutagen befunden. Bedingt durch die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern in
Nagetieren wurden mit Enbrel keine Kanzerogenitätsstudien sowie Standarduntersuchungen zur
Fertilität und postnatalen Toxizität durchgeführt.
Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2000 mg Etanercept/kg KG oder die intravenöse Einzelgabe
von 1000 mg Etanercept/kg KG rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen
von Toxizität hervor. Nach zweimal wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg KG),
die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27fach höher waren als bei Patienten
mit rheumatoider Arthritis nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26
aufeinanderfolgende Wochen wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Enbrel
in Cynomolgus-Affen hervorgerufen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Pulver: Mannitol, Sucrose und Trometamol.
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.
6.2
Inkompatibilitäten
11
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
Das aufgelöste Präparat sollte unmittelbar (d.h. innerhalb von 6 Stunden bei Lagerung zwischen
2°C und 8°C) verwendet werden.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Bei 2°C - 8°C lagern. Nicht einfrieren.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Durchsichtige Glasdurchstichflasche (4 ml, Glastyp I) mit Gummistopfen, Aluminiumversiegelung
und Plastik-Klappverschlüssen. Enbrel ist erhältlich mit Fertigspritzen, die Wasser für
Injektionszwecke enthalten. Die Spritzen bestehen aus Glas (Glastyp I) mit einer Edelstahlnadel.
Ein Umkarton enthält 4 Durchstichflaschen mit Enbrel, 4 Fertigspritzen und 8 Alkoholtupfer.
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Enbrel 25 mg wird in 1 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Enbrel enthält keine
antibakteriellen Konservierungsmittel, weshalb die mit Wasser für Injektionszwecke hergestellten
Lösungen so schnell wie möglich verwendet werden sollten, in jedem Fall innerhalb von 6 Stunden
nach Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung.
Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen
zu entsorgen.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Wyeth Europa Ltd
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Vereinigtes Königreich
8.
NUMMER(N) IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN
GEMEINSCHAFT
EU/1/99/126/001
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
03. Februar 2000
10.
STAND DER INFORMATION
12