anhang wissenschaftliche schlussfolgerungen und begründung der

ANHANG
WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND BEGRÜNDUNG DER EMEA
FÜR DIE VERSAGUNG DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
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WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN
KOMPLETTE ZUSAMMENFASSUNG DER WISSENSCHAFTLICHEN BEURTEILUNG
VON YONDELIS
Qualität
Die Qualität des Arzneimittels gilt als annehmbar, wenn die Anwendung gemäß den in der SPC
beschriebenen Bedingungen erfolgt. Physikalisch-chemische und biologische Aspekte, die für die
gleichmäßige klinische Leistung des Präparates von Relevanz sind, wurden untersucht und werden
hinreichend kontrolliert. Es gibt keine ungelösten Qualitätsaspekte, die sich negativ auf das NutzenRisiko-Verhältnis des Präparates auswirken.
Präklinische Pharmakologie und Toxikologie
Nicht klinische Studien belegen in gewissem Umfang die Wirksamkeit von Trabectedin zur
Behandlung von Weichteilsarkomen (STS). Die Wirkung von Trabectedin kann jedoch ein breiteres
Zielspektrum betreffen als zuvor angenommen. Bei der maximal verträglichen Dosis, bei der schwere
Toxizität beobachtet wurde, war die Exposition ähnlich der klinischen Exposition bei therapeutischen
Dosierungsniveaus bzw. lag darunter. Es liegen nur unzureichende Daten über kumulative Toxizität
und Regeneration vor. Die allgemeine Toxizität der Zielorgane (einschließlich Toxizität des
Knochenmarks, Immunotoxizität, Hepatotoxizität und Toxizität des Magen-Darm-Trakts) scheint der
Wirkung eines zytotoxischen Wirkstoffs zu entsprechen. Die schwere Hepatotoxizität ergibt sich
jedoch nicht automatisch durch ein zytotoxisches Arzneimittel und der Mechanismus der
Hepatotoxizität wurde nicht geklärt. Die Pharmakokinetik ist durch interindividuelle Variabilität,
niedrige Clearance und eine große Volumenverteilung gekennzeichnet. Der Antragsteller hat sich
verpflichtet, zusätzlich Toxizitätsstudien durchzuführen.
Wirksamkeit
Fünf Phase-II-Studien wurden an vorbehandelten Patienten mit metastasiertem STS nach drei
Prüfplänen durchgeführt, in die insgesamt 189 Patienten einbezogen waren. Diese Studien erfolgten
nach herkömmlichem Design, bei dem die Ansprechrate (RR) die primäre Wirksamkeitsvariable
bildete. Die gepoolte (aus mehreren Einzelproben zusammengefasste) Gesamt-Ansprechrate betrug
7,4 % (95 % KI 4,5; 12,0 %). Dies kann mit den für die einzelnen Studien zuvor als Ziel festgelegten
Ansprechraten verglichen werden, die entsprechend den Prüfplänen und Änderungen zwischen 10 und
20 % schwankten.
63 Patienten, die nicht auf Anthracycline und Ifosfamid ansprachen und eine dokumentierte
Progression der Krankheit vor Einschluss in die Trabectedin-Studien aufwiesen, wurden retrospektiv
identifiziert. In ähnlicher Weise legte der Sponsor auf der Grundlage der aus der Studien-Datenbank
EORTC abgeleiteten Daten eine historische Kontrollgruppe fest. Dabei wurden insgesamt 62 Patienten
identifiziert, die nicht auf Anthracycline ansprachen und mit Ifosfamid behandelt wurden. Um weitere
Vergleichsdaten zu erhalten, wurde ein Vergleich des individuellen Ansprechens des Patienten auf die
Behandlung (within-patient-Vergleich) angestellt. Somit wurde die Zeit bis zur Progression der
Krankheit (TTP) unter der letzten vorherigen Therapie vor Einschluss in die Trabectedin-Studien mit
der TTP unter der Trabectedin-Therapie verglichen. Diese retrospektive, nicht vordefinierte
Herangehensweise dieser zusätzlichen Versuche zum Nachweis des Studienergebnisses ist aus
methodischer Sicht scharf zu kritisieren, aber die vorgelegten Analysen werden nichtsdestoweniger für
die Bewertung der Wirksamkeit als nützlich erachtet, und die Datenerfassung sowie die Analysen
scheinen sorgfältig durchgeführt worden zu sein. Die Ansprechdaten sind ‚peer-reviewed‘, d. h. von
Ärzten kontrolliert. Einige Schlüsselelemente dieser Analysen können wie folgt zusammengefasst und
diskutiert werden:
Trabectedin, Ansprechrate der Zielpopulation: 6/63 (95 %; KI 4; 20 %), PFS ≥ 6 Monate 12/63 (95 %
KI 10; 30 %)
Mittleres TTP-Verhältnis, Trabectedin/letzte vorherige Therapie: 0,5.
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Ein TTP-Verhältnis von 0,5 zeigt eindeutig reduzierte Antitumoraktivität im Vergleich zu der letzten
vorherigen Therapie. Bei dem historischen Vergleich mit Ifosfamid waren jedoch die Daten der
progressionsfreien Überlebenszeit (PFS) sehr ähnlich, während die Gesamtüberlebenszeit bei
Trabectedin einen Nutzen für das Überleben zu einem späteren Zeitpunkt zeigte.
Hier ist bemerkenswert, dass sich die Überlebenskurven nach ca. 4 Monaten kreuzten, d. h. zu einem
Zeitpunkt, an dem für rund 75 % der Patienten der Stopp ihrer Studientherapie erfolgte. Der größte
Unterschied war ebenfalls nach ca. zwei Jahren zu beobachten.
Insgesamt zeigen diese Daten, dass der Vergleich mit Ifosfamid durch Imbalanzen der
Prognosefaktoren, die für PFS und das Überleben (und möglicherweise die Ansprechrate) von
Bedeutung sind, gestört wird. Zu den beobachteten Baseline-Imbalanzen, die möglicherweise bei dem
Vergleich mit Ifosfamid von Bedeutung sind, gehören ein günstigerer Leistungsstatus, ein längerer
Zeitabstand seit der Diagnose usw. Nach Bereinigung der Imbalanzen unter den Kovariaten
verschwand auch der signifikante Nutzen für das Überleben auf der Ebene von 5 %.
Weit entscheidender ist jedoch, dass die Diskrepanzen zwischen dem Vergleich des individuellen
Ansprechens des Patienten auf die Behandlung (within-patient-Vergleich) und dem historischen
Vergleich sowie die im Rahmen des historischen Vergleichs bestehende offensichtliche Diskrepanz
zwischen PFS und Überlebensrate insgesamt das Vorhandensein einer großen Verzerrung erkennen
lassen, die sich zugunsten von Trabectedin auswirkt.
Tendenzen zu einer niedrigeren RR- und PFS-Rate nach 6 Monaten bei der Population mit
Doppelresistenz (n = 58) im Rahmen des Compassionate-Use-Programms ATU (franz. Programm für
Versuche mit nicht zugelassenen Arzneimitteln) sind mit dieser Auffassung vereinbar, insbesondere da
diese Ansprechdaten nicht ‚peer-reviewed‘, d. h. nicht von Ärzten kontrolliert werden.
Es ist eine wohlbekannte Tatsache, dass die Patientenauswahl für das Ergebnis von Phase-II-Studien
von ausschlaggebender Bedeutung ist. Es ist ebenfalls nahezu unmöglich, eine Studie vor nicht
repräsentativer Patientenrekrutierung zu schützen, selbst bei Anwendung strengster
Einschlusskriterien. Dies ist auch der Hauptgrund, weshalb in der Antikrebs-Leitlinie die Forderung
erhoben wird, „hervorragende“ Antitumoraktivität nachzuweisen, wenn sich die Zulassung nur auf
nicht randomisierte Studiendaten stützen soll.
Die Leitlinie schreibt ebenfalls vor, dass die Ansprechrate (oder PFS) ein gerechtfertigtes Surrogat für
Patientennutzen sein sollte. Hier muss angemerkt werden, dass bei STS-Studien trotz signifikanter
Differenzen in der Ansprechrate oder PFS nie nachgewiesen wurde, dass diese Differenzen in der
Firstline- oder in der Secondline-Therapie durch Differenzen in der Überlebenszeit erhärtet werden.
Der Antragsteller hat weder durch Daten belegt, dass eine Differenz in der Ansprechrate (oder PFS
nach 6 Monaten) mit einer besseren Symptombeherrschung verbunden ist, noch die Zeit bis zur
Progression des Symptoms verlängert.
Der CPMP verlangt keine formelle Validierung der Ansprechrate als Surrogat für Patientennutzen, da
dies in den meisten Fällen unmöglich ist. Es sollte jedoch zumindest ein gewisser Nachweis für die
Auffassung erbracht werden, dass die Ansprechrate – wie in diesem Falle etwa 10 % und darunter - für
den Patienten günstig ist.
Bei der Anhörung vor dem CPMP am 25. Juni 2003 vertrat der Antragsteller die Ansichten, dass die
Erfahrung mit Trabectedin bei Weichteilsarkomen vor dem Hintergrund gesehen werden müsse, dass
der CPMP-Sachverständige nicht vollständig die Seltenheit von Weichteilsarkomen berücksichtigt
habe. Im Zusammenhang mit der Erfahrung der EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group
argumentierte der Antragsteller, dass Trabectedin nach Versagen von Doxorubicin und Ifosfamid eine
klinisch bedeutende Aktivität habe, dass es eine ausgezeichnete subjektive Verträglichkeit besitze und
dass es das einzige Medikament sei, dass dieses Risiko-Nutzen-Verhältnis bei STS gezeigt habe. Des
Weiteren legte der Antragsteller die Ansichten der EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group dar,
die im weitgehenden Widerspruch mit den Schlussfolgerungen der CPMP-Sachverständigengruppe
stehen.
Insbesondere wurde unter Hinweis darauf, dass die Definition von „hervorragend“ stets im Bezug zur
behandelten Krankheit gesehen werden sollte, argumentiert, dass die bisher durchgeführten Phase-IIStudien zweifelsfrei gezeigt hätten, dass Trabectedin in diesem Zusammenhang eine hervorragende
Aktivität bei resistenten STS, einer schwer zu behandelnden Gruppe von Erkrankungen, besitze.
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Patienten mit eindeutigem Nachweis einer Progression der Krankheit vor Behandlungsbeginn zeigten
ein Anhalten der Progression oder ein deutlich langsameres Wachstum beim Erhalt von Trabectedin.
Die Veränderung der Tumorwachstumsgeschwindigkeit werde eindeutig von Trabectedin
hervorgerufen und die Gruppe sei nicht der Auffassung, dass der offensichtliche Nutzen die Folge von
Baseline-Imbalanzen sei.
Es wurde außerdem argumentiert, dass die angegebene Rate für das progressionsfreie Überleben (PFS)
nach 6 Monaten und das PFS-Verhältnis für Trabectedin einen weiteren Nachweis für dessen
hervorragende Aktivität bei STS liefern.
Des Weiteren deute die Toxizität von Trabectedin laut der dem Antragsteller verfügbaren Datenbank
darauf hin, dass die Substanz wesentlich einfacher zu handhaben ist als zum Beispiel hochdosiertes
Ifosfamid und auch weniger Nebenwirkungen als Doxorubin als Einzeltherapie habe.
Schließlich wurde im Hinblick auf das Design von zulassungsrelevanten Studien oder allen
zukünftigen Studien argumentiert, dass die Durchführung von randomisierten Studien bei STS extrem
schwierig ist, wie auch die EORTC STS-Gruppe erfahren musste.
Der Antragsteller schloss, dass Trabectedin einen neuartigen Wirkmechanismus hat und eine relevante
Wirksamkeit in einem Kollektiv zeigte, das keine anderen Therapieoptionen hatte: eine Ansprechrate
von 9,7% % mit langer Dauer, 19% % PFS > 6 Monate, ein PFS-Verhältnis > 2 bei 19% % der
Patienten, einen bemerkenswerten Anteil an Patienten (26% %), die nach 24 Monaten noch lebten (die
der sich nicht durch „Next-line-Therapie“ erklären lässt und ohne Imbalanz bei bekannten
prognostischen Faktoren zustande kam), eine handhabbare Toxizität und eine akzeptable
interindividuelle pharmakokinetische Schwankung (jeweils geringer als mit den beiden
Standardtherapien für STS). Außerdem sei Trabectedin der einzige Wirkstoff mit Aktivität als
Thirdline-Therapie bei STS, einem Szenario, bei dem randomisierte Studien nicht durchführbar sind.
Trotz dieser Argumentation deckte sich die Ansicht des CPMP mehrheitlich weiterhin mit den
Schlussfolgerungen der Sachverständigengruppe, dass der klinische Nutzen von Trabectedin bei der
Behandlung von doppelresistenten STS, wie derzeit dokumentiert, mit einer objektiven
Tumoransprechrate von ca. 10% % und einem progressionsfreien Überleben nach 6 Monaten von ca.
20% % laut Studien nicht als hervorragend anzusehen ist und dass beim Nichtvorliegen von
hervorragender Aktivität der klinische Nutzen ohne einen randomisierten Vergleich aus der
Perspektive des Nutzens für den Patienten nicht zu beurteilen ist. Die Heterogenität von STS im
Allgemeinen und die schwer kontrollierbaren Selektionsmechanismen bei der Rekrutierung von
Patienten für klinische Studien mit späteren Therapielinien trugen zu dieser Einschätzung bei.
Insgesamt kam man daher zu dem Schluss, dass der Nutzen nicht nachgewiesen war.
Sicherheit
Das Sicherheitsprofil von ET-743 unterscheidet sich von den zugelassenen Antikrebs-Kombinationen
im Hinblick auf eine hohe Inzidenz von Transaminitis, eine hohe Inzidenz reversibler, aber milder
Nierenkrankheit und eine niedrige Inzidenz von Mukositis/Alopezie. Rhabdomyolyse wurde ebenfalls
festgestellt (ca. 1 %). Neutropenie ist jedoch dosisbegrenzende Toxizität.
Die subjektive Verträglichkeit nach Prämedikation mit Dexamethason und 5HT-3-Antagonisten ist
akzeptabel. Die mit dem Arzneimittel verbundene geschätzte Todesrate beträgt etwa 1 % (95 %
KI 0,2; 3 %), und die Inzidenz febriler Neutropenie im ersten Zyklus beträgt ca. 2 %. Bisher wurde
z. B. im Hinblick auf die Nierenfunktion nicht über kumulative Toxizität berichtet, aber die Erfahrung
mit mehrfachen Zyklen ist begrenzt.
Die Arzneimittel-Clearance reagiert empfindlich auf Lebererkrankung, einschließlich Trabectedininduzierte Transaminitis. Überwachung und sorgfältige Dosisanpassungen zur Reduzierung der
Indizidenz schwerer und sogar tödlicher unerwünschter Wirkungen sind notwendig. Diese
Maßnahmen wurden während des Entwicklungsprogramms eingeführt und senkten die mit dem
Arzneimittel verbundene geschätzte Fatalitätsrate von 4/120 auf 3/266.
Die Daten sind zwar in sich noch nicht schlüssig, aber offensichtlich erhöht die Anwendung von
Steroiden die Arzneimittel-Clearance, und zwar möglicherweise durch den „Schutz der Leber“. Wenn
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dies der Fall ist, könnte dies nicht nur zu einer reduzierten, expositionsbedingten Toxizität, sondern
auch zu einer reduzierten Wirksamkeit führen.
Insgesamt legen die verfügbaren Sicherheitsdaten nahe, dass die Toxizität von Trabectedin trotz ihrer
Regulierbarkeit zweifellos signifikant ist.
Wissenschaftliche Schlussfolgerungen
Auf der Grundlage der eingereichten Daten, der Erörterungen in der Sitzung der
Sachverständigengruppe am 19. Mai 2003 und der Anhörung des Antragstellers in der Sitzung des
CPMP am 25. Juni 2003 kam der CPMP in seinem Gutachten vom 24. Juli 2003 zu folgenden
Schlussfolgerungen:
•
Die Antitumoraktivität von Trabectedin bei der Behandlung der durch Doppelresistenz
gekennzeichneten STS konnte nicht als hervorragend bezeichnet werden [objektive
Tumoransprechrate (RR) 10 %, (95 % KI 4; 20 %); progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) nach
6 Monaten 20 %, (95 % KI 10; 30 %)]. Angesichts fehlender hervorragender Aktivität kann die
Wirksamkeit außerhalb randomisierter Studien nicht bestätigt werden.
•
Die Subpopulation für die Wirksamkeitsbewertung und die historische Kontrollgruppe wurden
retrospektiv identifiziert. Die Tatsache, dass die Festlegung der Schlüsselparameter und
Vergleiche nicht im Voraus erfolgte, verstößt gegen grundlegende methodische Prinzipien und
kann zu einer Verzerrung bei der Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen.
•
Es wurde festgestellt, dass die Zeit bis zur Progression der Krankheit (TTP) unter der letzten
vorherigen Therapie vor der Einbeziehung in die Trabectedin-Studien doppelt so lang war wie die
TTP unter der Trabectedin-Therapie. Im Gegensatz dazu wurde festgestellt, dass die PFS unter
Trabectedin und die PFS unter Ifosfamid bei der Secondline-Therapie im historischen Vergleich
weitgehend gleich war. Trotz der weitgehenden Übereinstimmung der PFS im historischen
Vergleich schienen die Gesamtüberlebensdaten an späteren Zeitpunkten zugunsten von
Trabectedin zu sprechen. Insgesamt zeigen diese teilweise widersprüchlichen Befunde, dass der
historische Vergleich mit Ifosfamid durch Verzerrungen gestört ist.
•
Die Breite der Vertrauensintervalle um die Punktschätzungen für RR (Ansprechrate) und PFS
nach 6 Monaten, die in dem französischen Compassionate-Use-Programm zu verzeichnenden
Tendenzen zu einer sogar niedrigeren Antitumoraktivität und die Tatsache, dass die in die
retrospektive Wirksamkeitsbewertung einbezogenen Patienten nicht repräsentativ sein könnten,
lassen insgesamt die Möglichkeit stark bezweifeln, mit hinreichender Sicherheit die
Antitumoraktivität von Trabectedin für Patienten in der klinischen Praxis bewerten zu können.
•
Die Wirksamkeit lässt sich nicht ermitteln anhand einer bescheidenen und derzeit eher schlecht
definierten Antitumoraktivität für eine Krankheit, bei der der prädiktive Wert dieser Parameter
(RR und PFS) für Endpunkte, die für den Patienten von unmittelbarer Relevanz sind, in Frage
gestellt werden kann.
•
Angesichts der nicht eindeutig nachgewiesenen Wirksamkeit ist das regulierbare, aber signifikante
Toxizitätsprofil von Trabectedin ein Grund zur Sorge.
In Erwägung dieser Gründe hat der CPMP am 24. Juli 2003 die Versagung der Genehmigung für das
Inverkehrbringen für Serostim empfohlen und für Yondelis ein negatives Gutachten angenommen.
Am 12. August 2003 wurde der CPMP über die Absicht des Antragstellers informiert, gegen das
negative CPMP-Gutachten Einspruch einzulegen. Die detaillierte Begründung für den Einspruch ging
am 26. September 2003 ein. Der CPMP bewertete die Begründung für den Einspruch und stellte nach
den Empfehlungen des Berichterstatters und Mitberichterstatters die Notwendigkeit fest, eine Sitzung
der EMEA/CPMP-Therapieberatungsgruppe (TAG) am 17. November 2003 einzuberufen, um eine
Antwort und Kommentare auf folgende Fragen zu finden:
1. Wurden bei der Antitumoraktivität mit Trabectedin in dem beanspruchten Anwendungsgebiet
Aspekte festgestellt, die als hervorragend angesehen werden können? Inwiefern unterscheidet
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sich die mit Trabectedin beobachtete Antitumoraktivität in dem
Anwendungsgebiet von der mit anderen Salvage-Therapien beobachteten?
beanspruchten
Die Antwort der TAG lautete, dass es keine einheitliche Definition dessen gebe, was als
‘hervorragende’ Aktivität zu betrachten ist und dass es schwierig sei, Weichteilsarkome mit
anderen Krankheitsbildern zu vergleichen, bei denen dieses Konzept verwendet wurde. Es
herrschte Einigkeit über die Tatsache, dass eine Antitumorwirkung für Trabectedin bei
Weichteilsarkomen nachgewiesen wurde und dass die Substanz weiter untersucht werden sollte,
z. B. in einer Phase-III-Studie als Secondline-Therapie vs. Ifosfamid.
In Bezug auf die beanspruchte Aktivität als Thirdline-Therapie war eine vorherrschende Ansicht,
dass die bekannten angetroffenen methodologischen Schwierigkeiten (Variabilität der
Tumorverdopplungszeit, retrospektive Auswertung von kleinen Fallzahlen, Patientenauswahl,
historische Vergleiche, Subgruppenauswertung von gepoolten Phase-II-Daten, Confounder usw.,
und Zufälle) und die daraus resultierende mögliche Verzerrung jeden Versuch die Aktivität von
Trabectedin zu quantifizieren, auch in dieser Konstellation verhindern. Die mäßige festgestellte
Ansprechrate unterscheidet sich nicht wesentlich von derjenigen anderer Wirkstoffe, die in
diesem Szenario untersucht wurden (z. B. Docetaxel und Gemcitabin). Ähnlich unmöglich ist es,
einen aussagekräftigen historischen Vergleich anzustellen, auch wenn für Trabectedin ein
längeres progressionsfreies Überleben festgestellt wurde als das für andere Substanzen berichtete.
Daher war es nicht möglich zu schlussfolgern, dass die mit Trabectedin beobachtete
Antitumoraktivität hervorragend ist.
Allerdings waren einige TAG-Mitglieder nicht einverstanden und der Ansicht, dass
methodologische Mängel bei dieser Konstellation unvermeidbar seien, da randomisierte
kontrollierte Studien aus verschiedenen Gründen wie dem Mangel an etablierten Therapien, der
Seltenheit von Patienten mit Thirdline-Therapieindikation bei einer ohnehin schon seltenen
Erkrankung nicht machbar seien. Des Weiteren ist die bereitgestellte Datenbank die größte für
diese Konstellation zusammengestellte, und trotz aller genannten Schwierigkeiten sei die
beobachtete 6-monatige progressionsfreie Überlebensrate und das Gesamtüberleben im Verhältnis
zur Zahl der Patienten ‘hervorragend’ oder ‘sehr zufriedenstellend’, da die lange Kontrolle der
Erkrankung von Bedeutung sei, und die vorgelegten Daten seien ausreichend um die Wirksamkeit
von Trabectedin als Thirdline-Therapie zu belegen.
2. Kann bei den vorgelegten Daten eine beobachtete Ansprechrate von 10% % (95% % KI: 4% %;
20% %) und ein 6-monatiges progressionsfreies Überleben von 20% % (95% % KI: 10% %;
30% %) im beanspruchten Anwendungsgebiet als ausreichend angesehen werden, um die
hervorragende Aktivität von Trabectedin nachzuweisen? Welche Argumente bestehen für bzw.
gegen diese Überlegung?
Die Antwort der TAG war, dass als Argumente für die Einstufung der Aktivität als
‘hervorragend’ das berichtete 6-monatige progressionsfreie Überleben und das Überleben in
einem Kollektiv mit progressiver Erkrankung als ‘sehr zufriedenstellend’ oder ‘hervorragend’
eingeschätzt werden. Methodologische Probleme sind bei der Konstellation der ThirdlineTherapie, wo randomisierte Studien aufgrund des Mangels an etablierten Therapien und der
Seltenheit der Erkrankung nicht durchführbar sind, unvermeidbar. Trotz der genannten
Schwierigkeiten ist die vorgestellte Datenbank die umfangreichste Sammlung bei dieser
Konstellation. Außerdem wurde angemerkt, dass das Toxizitätsproblem handhabbar ist.
Die Argumente gegen die Einstufung der Aktivität als ‘hervorragend’ seien die festgestellte
mäßige Ansprechrate und das mäßige progressionsfreie Überleben, die methodologischen Mängel
und die möglichen Quellen für Verzerrungen, das Fehlen eines zuverlässigen Vergleichs, die
fortbestehende weitgehende Ungewissheit über das Maß der Aktivität von Trabectedin im Sinne
der Ansprechrate und des progressionsfreien Überlebens. Weiterhin sei die klinische Relevanz
des beobachteten partiellen Ansprechens, z. B. in Bezug auf Operabilität oder “Qualität” des
Ansprechens, nicht zu interpretieren. Im Hinblick auf die Endpunkte der Aktivität wurde
festgestellt, dass die Daten aus dem Compassionate-Use-Programm keine zusätzlichen
quantitativen Informationen ergaben, sondern die mäßige Aktivität in dieser Konstellation
bestätigten. Man kann nicht davon ausgehen, dass die Aktivität von Trabectedin sich von
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derjenigen anderer zytostatischer Arzneimittel unterscheidet, deren Wirksamkeit in dieser
Konstellation nicht nachgewiesen wurde.
Insgesamt herrschte Einigkeit darüber, dass ein Bedarf an ausgedehnteren und insbesondere
randomisierten Studien (Phase III) besteht, um den Wert von Trabectedin bei der Behandlung von
Weichteilsarkomen nachzuweisen.
Unter Berücksichtigung und Bewertung der Gründe für die den Einspruch, der am 26. September 2003
einging, unter Berücksichtigung der Anhörung des Antragstellers und der Antworten und Kommentare
der onkologischen EMEA/CPMP Therapieberatungsgruppe in der Sitzung vom 17. November 2003
erörterte der CPMP die verschiedenen Argumente für und gegen den Anspruch, dass für das
beantragte Anwendungsgebiet die Wirksamkeit hinreichend nachgewiesen wurde. Zusammenfassend
argumentierte der Antragsteller, dass bei der Beurteilung des Nachweises der Wirksamkeit von
Trabectedin bei der Behandlung von fortgeschrittenem und/oder metastasiertem STS mit
Doppelresistenz an die Seltenheit dieser Patientenpopulation erinnert werden müsse und daran, dass
randomisierte kontrollierte Studien in dieser Population weder durchführbar noch aussagekräftig seien.
Der Antragsteller argumentierte, dass bei dieser Konstellation der Nachweis einer klinisch
signifikanten Antitumoraktivität auf der Basis von Phase-II-Studien einen ausreichenden Nachweis der
Wirksamkeit biete. Der Antragsteller erklärte, dass auf der Grundlage der vorgelegten Ergebnisse die
Wirksamkeit von Trabectedin für die beantragten Anwendungsgebiete nachgewiesen sei. Außerdem
hob der Antragsteller hervor, dass, auch wenn das bei der Wirksamkeitsbewertung von Trabectedin
bei STS mit Doppelresistenz verwendete Subkollektiv in der Tat retrospektiv identifiziert wurde, diese
Auswahl nicht datengesteuert war und dass sie mit konservativen Methoden erfolgte und dass die
Ansprechrate ein prospektiv definierter Endpunkt war. Das 6-monatige PFS wurde auf der Grundlage
der EORTC-Empfehlungen gewählt, die erst nach Beginn der Trabectedin-Studien verfügbar wurden
und mit zuvor definierten Beurteilungsmethoden gemessen wurden. Was die Breite der geschätzten
Intervalle anbelangt, argumentierte der Antragsteller, dass dies aufgrund der Seltenheit dieser
Population unvermeidbar sei und dass dies die genauesten je berichteten Schätzungen seien.
Außerdem wurde argumentiert, dass eine Verzerrung bei den beobachteten Ergebnissen in Bezug auf
zeitbezogene Wirksamkeitsendpunkte unwahrscheinlich sei. Schließlich unterstrich der Antragsteller
die Tatsache, dass das Toxizitätsprofil von Trabectedin handhabbar war und günstiger als das von
Doxorubicin und Ifosfamid, mit einer geringeren Inzidenz von schwerer hämatologischer Toxizität
und von für die Lebensqualität nachteiligen toxischen Wirkungen wie Stomatitis, Diarrhöe, Alopezie,
Neurotoxizität und Kardiotoxizität.
Der CPMP erkannte an, dass die Durchführung klinischer Studien bei Weichteilsarkomen allgemein
aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und insbesondere bei der Anwendung als Thirdline-Therapie
schwierig ist. Daher wurde die Möglichkeit in Betracht gezogen, die Erteilung einer Genehmigung für
das Inverkehrbringen unter besonderen Bedingungen zu empfehlen. Es herrschte Einigkeit darüber,
dass in dieser Situation vom Antragsteller nicht erwartet werden kann, dass er einen umfassenden
Nachweis in Form von randomisierten, kontrollierten (Phase-III-) Studien für das Anwendungsgebiet
einer Thirdline-Therapie erbringt. In dieser Situation sind im Einklang mit der CPMP-AntikrebsLeitlinie nicht randomisierte (Phase-II-) Studien, die einen überzeugenden Nachweis einer
signifikanten Antitumoraktivität (“hervorragende Aktivität”) liefern, möglicherweise grundsätzlich für
die Empfehlung der Erteilung einer Genehmigung für das Invehrkehrbringen unter besonderen
Bedingungen ausreichend, wobei das Nutzen-Risiko-Verhältnis auf der Grundlage von Studien nach
der Zulassung neu beurteilt wird. In dieser Hinsicht stellten die vorgelegten Daten eine umfangreiche
Erhebung für diese seltene Erkrankung dar, und der Antragsteller hat zugesagt, weitere randomisierte
klinische Studien zur Secondline-Therapie von Weichteilsarkomen als Verpflichtung nach der
Zulassung durchzuführen. Jedoch konnte der CPMP anhand der vorgelegten explorativen Analysen
nicht auf das Maß der Antitumoraktivität von Trabectedin in der Zielpopulation schließen. Es blieben
kritische Bedenken wegen der verwendeten Methodik und der sich daraus ergebenden potenziellen
Verzerrung, und die erhebliche Ungewissheit über die tatsächliche Ansprechrate und die tatsächlichen
Raten im Hinblick auf progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben von Trabectedin in der
beantragten Indikation bestanden fort. Des Weiteren wurde die berichtete Ansprechrate von 10% %
(95% % KI: 4% %; 20% %) und das 6-monatige progressionsfreie Überleben von 20% % (95% % KI:
10% %; 30% %) nicht als „hervorragend“ angesehen. Diese Parameter lagen eher im Bereich dessen,
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was für nicht randomisierte Serien mit anderen Substanzen, die als nicht wirksam in dieser
Konstellation angesehen werden, berichtet wurde. Daher argumentierte der CPMP, dass die
Antitumoraktivität nicht ausreichend war um festzustellen, dass Trabectedin für das beantragte
Anwendungsgebiet eine wirksame Behandlung ist und schloss, dass die Wirksamkeit von Trabectedin
für das beantragte Anwendungsgebiet nicht nachgewiesen wurde.
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BEGRÜNDUNG FÜR
INVERKEHRBRINGEN
DIE
VERSAGUNG
DER
GENEHMIGUNG
FÜR
DAS
Nach Bewertung der Gründe des am 26. September 2003 eingegangenen Einspruchs, nach Bewertung
der Anhörung des Antragsteller und der Antworten und Kommentare der onkologischen
EMEA/CPMP Therapieberatungsgruppe bei der Sitzung vom 17. November 2003 empfahl der CPMP
in Erwägung folgender Gründe:
•
Zwar ist die Durchführung klinischer Studien bei Weichteilsarkomen anerkanntermaßen schwierig
und die vorgelegten Daten stellen angesichts der Seltenheit der Erkrankung große Serien dar, und
der Antragsteller hat zugesagt, als Verpflichtung nach einer Genehmigung weitere randomisierte
Studien zu Weichteilsarkomen als Secondline-Behandlung durchzuführen;
•
jedoch blieben die kritischen Bedenken hinsichtlich der verwendeten Methodik und der möglichen
potenziellen Verzerrung bestehen und es bleibt eine erhebliche Ungewissheit über die Höhe der
Ansprechrate und des progressionsfreien Überlebens und der Gesamtüberlebensrate von
Trabectedin für das beantragte Anwendungsgebiet, so dass die Wirksamkeit von Trabectedin im
vorgeschlagenen Anwendungsgebiet nicht festgestellt werden konnte,
sein früheres Gutachten vom 24. Juli 2003, in dem die Versagung der Genehmigung für das
Inverkehrbringen für Yondelis empfohlen wurde, nicht zu ändern.
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