Erweiterte Therapieansätze mit Trabectedin bei Ovarialkarzinom

Pharma Report
49th ASCO, Chicago, IL/USA, 31.05.–04.06.2013
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Erweiterte Therapieansätze mit Trabectedin
bei Ovarialkarzinom und Leiomyosarkom
Trabectedin hat sich als Monotherapie bei der Rezidivbehandlung des Weichteilsarkoms und in Kombination
mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin bei der Therapie des platinsensiblen Ovarialkarzinomrezidivs seit
Jahren als gut wirksam und verträglich erwiesen. Mit Trabectedin plus Doxorubicin konnten nun in der First-lineTherapie von Patientinnen mit fortgeschrittenem uterinem Leiomyosarkom Ansprechraten von 57 % erzielt werden. Platinresistente Ovarialkarzinom-Patientinnen sprachen nach Trabectedin zu 54 % wieder auf Platin an.
„Erweiterte Therapieansätze
mit Trabectedin bei Ovarialkarzinom
und Leiomyosarkom“
Literaturarbeit
„Tumorumgebung wird für die Therapie
immer wichtiger“
Interview
Berichterstattung:
Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen
Corporate Publishing (verantwortlich):
Ulrike Hafner,
Dr. Michael Brysch, Dr. Katharina Finis,
Dr. Friederike Holthausen, Sabine Jost,
Ann Köbler, Dr. Claudia Krekeler,
Inge Kunzenbacher, Dr. Christine Leist,
Dr. Sabine Lohrengel, Dr. Ulrike Maronde,
Dr. Annemarie Musch, Dr. Monika Prinoth,
Yvonne Schönfelder, Dr. Petra Stawinski,
François Werner, Teresa Windelen
Report in „Der Gynäkologe“
Band 46, Heft 9, September 2013
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Trabectedin (Yondelis®), ursprünglich aus der karibischen Seescheide Ecteinascidia turbinata gewonnen, bindet an die kleinere Furche
der DNA und krümmt damit die
DNA in Richtung der großen Furche. Diese Bindung triggert eine
Kaskade von Ereignissen, die Transkriptionsfaktoren, DNA-Bindungsproteine und DNA-Reparatur-Reaktionswege betreffen und zu einer
Zellzyklus-Störung führt [1]. Zugelassen ist Trabectedin für die Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom nach Versagen oder Nichteignung von Anthrazyklinen und Ifosfamid sowie in
Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin (PLD) für die
Behandlung von Patientinnen mit
einem platinsensiblen Ovarialkarzinomrezidiv [1].
Ovarialkarzinom: Verlängerung
des platinfreien Intervalls
Die Verlängerung des platinfreien
Intervalls bei Frauen mit Platinrefraktärem rezidiviertem Ovarialkarzinom kann möglicherweise ein
Wiederansprechen auf Platin positiv beeinflussen. In einer Analyse
von 27 Patienten, die im Median 4,9
Zyklen Trabectedin erhalten hatten,
konnten 13 erneut mit einem Platinderivat behandelt werden, 54 % erreichten ein objektives Ansprechen
und 8 % eine stabile Erkrankung
[2]. Dieser Therapieansatz wird
auch in der Phase-III-Studie INOVATYON (INternational OVArian
Cancer Patients Trial With YONdelis) untersucht: Frauen mit Ovarialkarzinom, das innerhalb von sechs
bis zwölf Monaten nach der letzten Platinbehandlung fortgeschritten ist, erhalten entweder Trabectedin plus PLD oder Carboplatin plus
Abb. 1 LMS-02-Studie: progressionsfreies Überleben der Patienten,
die first line Trabectedin plus Doxorubicin erhielten
100
medianer Follow-up:
8,3 Monate (1,5–26,5)
84 %
80
Patienten (%)
Impressum
73 %
60
40
20
0
8,1
0
Patienten unter Risiko
44
3
6
Zeit (Monate)
9
12
35
22
6
2
nach [6]
PLD [3]. Diese Studie soll aufzeigen,
ob eine Verlängerung des progressionsfreien Intervalls mit einer platinfreien Kombination das Überleben der Frauen mit einem teilweise platinsensitiven Ovarialkarzinomrezidiv verlängert.
Die Zulassung von Trabectedin beim Ovarialkarzinom basiert
vor allem auf den Ergebnissen der
Phase-III-Studie OVA-301, in der bei
Frauen mit fortgeschrittenem rezidiviertem Ovarialkarzinom die
Kombination mit Trabectedin plus
PLD mit einer PLD-Monotherapie
verglichen wurde. Bei platinsensitiven Rezidiven verlängerte die
Kombination das progressionsfreie
Überleben (PFS) signifikant von 7,5
auf 9,7 Monate (p=0,017) [4].
In einer explorativen Analyse
der Daten wurde die Rolle von Nibrin als Biomarker untersucht. Das
Protein Nibrin hat bei der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen
eine wichtige Funktion. Bei Frauen
mit starker Nibrin-Expression waren das PFS und das Gesamtüberleben kürzer. Diese Korrelation war
bei platinsensitiven Tumoren stark
ausgeprägt [5].
First-line-Therapie bei
uterinem Leiomyosarkom?
Erste Daten der LMS-02-Studie zeigen, dass Trabectedin plus Doxorubicin in der Therapie von Frauen
mit fortgeschrittenem uterinem
Leiomyosarkom einen klinischen
Nutzen hat. 44 Frauen erhielten
sechs Zyklen der Kombination. 25
Frauen erreichten ein partielles
Ansprechen, somit ergibt sich eine
Ansprechrate von 57 %. Bei 13 Patientinnen stabilisierte sich die Erkrankung. Das Ansprechen dauerte im Median 5,5 Monate. Nach 12
Wochen lag das PFS im Median bei
84 % (Abb. 1) [6].
Literatur
1. EMA Epar Yondelis.
Zugriff am 17. Juli 2013
2. Herraez AC et al., J Clin Oncol 2013, 31:
(Suppl) Abstract e16543
3. ClinicalTrials INOVATYON STUDY. http://
clinicaltrials.gov/show/NCT01379989.
Zugriff am 18. Juli 2013
4. Monk BJ et al., J Clin Oncol 2010, 28:
3107–3114
5. Avila MA et al., J Clin Oncol 2013, 31
(Suppl): Abstract 5566
6. Pautier P et al., J Clin Oncol 2013, 31
(Suppl): Abstract 10505
Pharma Report
„Tumorumgebung wird für die Therapie immer wichtiger“
Interview mit Prof. Dr. Uwe Wagner, Klinik für Gynäkologie, Gynäkologische Endokrinologie und Onkologie, Universitätsklinikum Gießen und Marburg
Mit Trabectedin und pegyliertem liposomalem Doxorubicin (PLD) wurde
als Ergebnis der Phase-III-Studie OVA-301 ein platinfreies Kombinationstherapiekonzept für Patientinnen mit einem platinsensiblen Ovarialkarzinomrezidiv in das therapeutische Arsenal übernommen. Auf den ersten
Blick scheint dies ein Widerspruch zu sein. Können Sie dieses Konzept näher kommentieren?
Wagner: Das ist aus meiner Sicht kein Widerspruch. Zur Rezidivtherapie gibt es eindeutige Formulierungen zum Vorgehen bei Platinresistenz und Platinsensitivität. Platinsensitive Frauen mit Rezidiv sollen als
Standard mit einer platinhaltigen Kombination behandelt werden. Das
ist zunächst die Therapie der Wahl, denn es ist die effektivste Therapie
und damit ist dieses Vorgehen internationaler Standard.
In den Erläuterungen der Leitlinie wird im Kontext mit der Standardtherapie formuliert: „Des Weiteren konnte ein Vorteil im progressionsfreien und Gesamtüberleben bei Patientinnen, die mit der Kombination
aus Trabectedin und pegyliertem liposomalem Doxorubicin behandelt
wurden, im Vergleich zu einer Monotherapie aus pegyliertem liposomalem Doxorubicin beobachtet werden; wobei dieser Effekt nur in der
Subgruppe der partiell platinsensitiven Rezidive beobachtet wurde [1].“
Das ist meines Erachtens eine wichtige Aussage, die es zuvor in keiner
Empfehlung so gegeben hat. Daher ist es auch entscheidend, die Langversion der Leitlinie zu lesen, denn die Erläuterungen findet man in der
Kurzversion nicht.
Das Verträglichkeitsprofil der Kombinationstherapie aus Trabectedin und
Doxorubicin zeichnet sich vor allem durch reversible und nicht kumulative Nebenwirkungen aus. Wie sind Ihre eigenen Erfahrungen und welche
Maßnahmen empfehlen Sie bei Unverträglichkeiten?
Wagner: Bei Unverträglichkeiten kann man immer mit einer Monotherapie weiterbehandeln. Aber die Kombination ist so gut verträglich,
dass es selten Schwierigkeiten gibt.
Welche klinischen Endpunkte sind aus Ihrer Sicht geeignet, um die Wirksamkeit
und den Langzeiteffekt einer Therapie beim Ovarialkarzinom festzustellen?
Wagner: International akzeptierter klinischer Endpunkt ist das Gesamtüberleben, weil das der härteste patientenrelevante Endpunkt ist. Meines Erachtens ist aber das krankheitsfreie Überleben auch ein wich-
tiger Endpunkt. Wir sehen dies z. B. in Rezidivstudien, vor allem bei
platinresistenten Rezidiven, denn hier korreliert das krankheitsfreie Überleben eindeutig mit Lebensqualität. Krankheitsfreies oder symptomfreies Überleben bedeutet hier unter anderem mehr Lebenszeit ohne gastrointestinale Problematik. Das ist anders als das progressionsfreie
Überleben bei Mammakarzinom, bei dem progressionsfrei heißt, dass der
Tumor in der Bildgebung nicht von 3 cm auf 4 cm gewachsen ist. Beim
Ovarialkarzinom hingegen bedeutet progressionsfrei „kein Ileus“. Deshalb ist aus meiner Sicht das progressionsfreie Überleben oder symptomfreie Intervall ein für die Patienten wichtiger prognostischer Endpunkt.
Welche Rolle spielt das platinfreie Intervall für die Prognose des
Krankheitsverlaufs?
Wagner: Durch das platinfreie Intervall wird die Response des Tumors
auf die Therapie besser, die dann möglicherweise wieder eine Progression verhindert.
Neuere Erkenntnisse zum Wirkungsmechanismus zeigen, dass die
Wirkung von Trabectedin sowohl auf direkten als auch auf indirekten
Effekten beruht. Experten sprechen auch vom sogenannten MakrophagenTargeting oder auch von Einflüssen auf das „Tumor Microenvironment“.
Wie bewerten Sie diese Ergebnisse?
Wagner: Dies ist ein extrem interessantes und spannendes Feld, allerdings
handelt es sich um neue Beobachtungen. Zur Rolle der Makrophagen in
der Progression des Ovarialkarzinoms gibt es im Moment nur wenige Veröffentlichungen. Generell wurde beobachtet, dass Makrophagen bei vielen
Tumorentitäten eine Rolle spielen: insbesondere die Makrophagenpolarität, die sowohl hemmende als auch aktivierende Einflüsse hat.
Wir selbst arbeiten sehr intensiv an der Charakterisierung von Tumorassoziierten Makrophagen und sehen, dass dort bestimmte Aktivierungsmuster existieren. Wir
konnten in einer prospektiven Studie zeigen, dass
M2-Makrophagenmarker
und die Expression bestimmter Zytokine (Interleukin 6 und Interleukin
10) mit einer schlechteren
Prognose einhergehen.
Demzufolge korrelieren
Makrophagen mit einer
ganz bestimmten PolariMakrophage: Welche Beziehung besteht
tät mit einer Verschlechtezwischen Tumor-assoziierten Makrorung der Prognose.
phagen und der Prognose der Patientin?
Spannend ist diese Beobachtung, wenn man
mit einem Medikament wie Trabectedin auf das M1/M2-Verhältnis oder
generell auf die Population der Makrophagen Einfluss nehmen kann.
Dies eröffnet eine neue Denkweise: Während wir bisher immer den Tumor im Fokus hatten, richten wir nun auch den Blick auf die Tumorumgebung.
© STEVE GSCHMEISSNER / SPL / Agentur Focus
Wie bewerten Sie die Tatsache, dass es erstmals eine
S3-Leitlinie für die Therapie des Ovarialkarzinoms gibt?
Wagner: Die Tatsache, dass wir nun eine S3-Leitlinie haben, ist ganz wichtig, um im Bereich der Onkologie auch wahrgenommen zu werden. Im Rahmen des Leitlinienprogramms Onkologie wird versucht, für verschiedene Entitäten S3-Leitlinien zu
entwickeln. Die Leitlinie für das Ovarialkarzinom ist
nun die zweite S3-Leitlinie nach dem Mammakarzinom, die für eine gynäkologische Entität fertiggestellt worden ist. Eine S3-Leitlinie beinhaltet einen sehr hohen methodischen Aufwand und wird auch viel stärker wahrgenommen. Sie wird mit allen Fachgesellschaften abgestimmt
und sie wird von der AWMF, der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V., ganz anders akzeptiert. In
die Diskussion sind Selbsthilfegruppen und der Medizinische Dienst der
Krankenkassen einbezogen. Insgesamt ist das Niveau der S3-Leitlinie
sehr hoch. Dies fördert ihre Akzeptanz und Verbreitung.
Literatur
1. S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren.
http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Leitlinien.7.0.html. Zugriff am 18. Juli 2013