7. Die Variabilität_PPT

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Genetische Variabilität
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
SNPs  Indels – 1000 Genom Program
Kodierende sequenzen
Cis-regulatorische Sequenzen
Trans-regulatorische Sequenzen
Alternative Prozesse
Kopien Anzahlvariationen (CNV)
usw.
Variabilität
Phänotypische Variabilität= Genetische Variabilität + Umgebung
Die Wirkung der Umgebung häng vom Merkmal ab: die Umgebung
Beeinflusst das Verhalten stärker, als die körperlichen Merkmale
2
Ursprung der genetischen Variabiltät

Vielfalt der Phänotypen (innerhalb einer Art und
zwischen
den Arten)

Die Vielfalt ist der Rohstoff der Evolution
Genetische Variabilität:
1.In der kodierenden Region der Gene
2.In der nicht-kodierenden regionen der
DNA
3.Im Struktur der ncRNAs
4.In der Regulatorregion der Gene
5.In der alternativen mRNA-Reifung
6.Kopiennummer-Variationen
7.In den Gennetzwerken
8.Im Chromosomenstruktur
9.In der epigenetischen Regulierung
10.In den Proteinmodifikationen
PhänotypischeVariabil
ität:
I. Morphologisch
II. Physiologisch
III. Im Verhalten
IV. Krankheiten
3
Die Nutzen der genetischen Rekombination
Die Nutzen der sexuellen Reproduktion
1. Erhöht die genetische Variabilität der Nachkommen und der
Population.
2. Die
voneinander
unabhängig
entstandenen
Mutationen können in einem Genom vereint werden.
nützlichen
(Bei asexuellen
Reproduktion es ist unmöglich.)
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Genetischer Hintergrund der
Phänotypvariationen
Was erklärt die intraspezifische Variabilität?
1. Genfunktionstheorie:
Unterschiede in der Genfunktion
2. Genregulationstheorie:Unterschiede
in der Genregulierung
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1. Genetische Variabiltät
(1)
Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP, Single Nucleotide Polymorphismus)
(2)
Indels (Deletionen oder Insertionen)
(3)
Chromosomenaberrationen
(4)
Kopienzahlvariationen (CNV, copy number variations)
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SNPs, Indels, CNVs und Chromosomenaberrationen:
Das HapMap und das 1000-Genom-Projekt
HapMap Projekt: SNP Kartierung der menschlichen Population
(2002 -
2007) – 3,1 Millionen SNPs, 270 Menschen
1000 Genom Program:
15 Millionen SNPs, 1 Million kurze Indels, 20.000
Chromosomenaberrationen (2008 – 2010)
Niedrige Ganauigkeit: alle Genome 3x (30x wäre notwendig!)
Alle haben durchschnittlich 75 verschiedene
Genvarianten, die eine Neigung zu einer
Krankheit verursachen
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Kopienzahlvariationen (CNVs)
Gen 1
Durchschnittlich: 100 Variationen/Person
Durchschnittslänge: 250,000 Bp (Genlänge ca. 60,000 Bp)
Gen 1
Gen 1
Selten: frühe Embryogenese, Zellzyklus
Häufig: Immunsystem, Gehirnentwicklung
Krankheiten: Neuronale Krankheiten, z.B. Parkinson und Alzheimer
gén 1
gén 2
gén 3
gén 4
Gen 1
Gen 4
8
Variabilität in der kodierenden Regionen
der Gene
1
2
P
Gen A
P
Gen A
P
Gen A
P
Gen A
3
4
Individuen
Enhancers
Promotoren
Verschiedene funktionelle
9
Varianten des „A” Gens
Variabilität in der kodierenden Regionen
der Gene
1. Punktmutation, Indel:
•
0,1 – 0,5%, beeinflusst die phänotypische Variabilität selten. Diese Mutationen sind
neutral, oder
•
machen das Gen funktionsunfäig (Krankheit).
Sehr selten sind die nützlichen Mutationen z.B.:
1. Hämoglibinvarianten binden O2 besser bei Arten in den Bergen
2. FoxP2 (Sprache); ASPM (grosses Gehirn), usw.
2. Trinukleotid Wiederholungen:
Hunde: phänotypische Variabilität
Mensch: nur Krankheitsverursachende Triplet-Veränderungen wurden gefunden
3. Exontausch:
Extrem selten, innerhalb einer Art gibt es keine Variabilität
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Genstruktur vs Genregulierung
- Sind während der evolution die genetischen Werkzeuge (Gene)
besser geworden oder wir arbeiten anders mit den alten
Werkzeugen ?
Evolution
?
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Genfunktion oder Genexpression?
Ist die Vielfalt der Funktion der Gene/Proteine oder die
Vielfalt ihrer Regulierung für die phänotypische
Variabilität verantwortlich?
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Neutralitätstheorie
Motoo Kimura
1968
Genvarianten (Allele) unterscheiden sich
funktionell voneinander nicht!
- In den meisten Fällen verändert der Aminosärentausch die
Funtionsfähigkeit der Proteine nicht (konservativer Tausch: chemisch
ähniche Aminosären verden ausgetauscht)
Neutrale Mutationen:
(1) Stille Mutationen
(2) Austausch chemisch ähnlicher Aminosäuren
(3) Mutationen im nichtkodierenden Regionen des Genoms (nicht umbedingt neutral)
Neutralismus vs. Selektionismus
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Variabilität der cis-Regulatoren
Die Variabilität der Regulatorregionen der Gene
Individuen
1
2
3
4
Enhancers
Promotoren
P
Gen A
P
Gen A
P
Gen A
P
Gen A
Im Maus sind 50% der 2500 sehr konservierten nichtkodierenden Sequenzen sind Enhancers, die die
Onthogenese regulieren
Die Bindungsstellen der menschlichen Transkriptionsfaktoren funktionieren in Ratten nicht (Chip-on-chip).
Es gibt eine riesige Variabilität der Regulatorregionen auch innerhalb einer Art.
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Genetische Regulierung ist wicthiger!
18.
 Die Funktion von vielen Genen wird nur in großen evolutionären Distanzen verändert
- Viele homologe Gene (z.B.:Hox) des Mauses und der Fruchtfliege sind austauschbar
 Evolution verändert die Genexpression und nicht die Genfunktion
- in verschiedenen Arten, ist das gleiche Gen in verschiedenen Zeitpunkten, in verschiedenen
Geweben eingeschaltet und in verschiedenen Mengen expremiert
rhesus macaque
 Expression von 1056 Genen im Leber:
Die gleiche Genexpression
orangutan
chimp
human
Expression von
Transkriptionsfactoren ist
verschieden
 Expression von 12,000 Genen im Gehirn: im Menschen ist die Expression 5,6-mal
höcher
(human  chimp)
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Genetische Regulierung ist wicthiger!
18.
Die Streifen der Zebra
Streifen iniziiert
am (Tag)
21.
Die Beine der Schlange
Überlappen zwischen Hoxc-6 und Hoxc-8
Induziert die Formation der Rippen
Zebra
(26 Streifen)
28.
Bergzebra
(43 Streifen)
35.
Schlangen verloren ihre Beine in zwei
Schritten:
(1) Vorderbeine, (2) dann Hinterbein
Grevy’s zebra
(80 Streifen)
– Pythons haben verkümmerte Oberschenkelknochen,
Vipern haben keine Beine
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Die Veränderung der Onthogenese
Neotenie-Hypothese der Menschenbildung
Neotenie:
Verzögerung der Entwicklung, die juvenilen Merkmale bleiben bis ins Erwachsenenalter bestehen
die spärliche Körperbehaarung die Rundung des Kopfes
die Größe des Kopfes
die kleine Gesichtspartie im Vergleich zum ganzen Kopf
1. Allometrie – Das Verhältniss zwischen der Grösse der Körperteile
2. Heterokronie – evolutionäre Änderung des zeitlichen Verlaufs der Individualentwicklung
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Komplexes Phenotyp durch eine Mutation?
Variabilität der trans-Regulatoren
Die Variabilität der Regulatorgene
1. Variabilität der Trinukleotid-Wiederholungen in den
Regulatorgenen (innerhalb einer Art):
- Transkriptionsfaktoren
- Proteinfaktoren der Signalübertragungsgene
2. Variabilität der Phosphorillierungsstellen der Regulatorproteine
(zwischen den Arten):
- Transkriptionsfaktoren
- Proteinfaktoren der Signalübertragungsgene
3. Andere Typen der Variabilität der Regulatorproteine (zwischen
den Arten):
- Methylierung, Acethylierung: Epigenetische Varianten
-Transport
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Der Fall des Hundes
- Genfunktion oder Regulierung?
Harold Garner and
John W. Fondon
Die Varianz in der Sequenz der Transkriptionsfaktoren (Runx-2 Gen)
verursacht morphologische Variabilität.
1931
Q19A14
runx-2 gene
Q19A13
Q
bull terrier
1976
Q
A
Q
A
A
. . . CAACAAGCACAAGCAGCA . . .
Q: glutamine
A: alanine
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Die Variabilität der Codierung: Numer der Triplet - repeats (Glutamine, Alanine Wiederholungen)
Die Variabilität der nichtkodierenden
RNAs (ncRNAs)
Konservierte ncRNAs wurden bei während der menschlichen Evolution
stark verändert. Beispiel:
Har-1 Die Entwicklung des Gehirns
Har-2 Die Entwicklung der Finger
Adaptive Evolution oder GC-bias?
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2. Epigenetische Variabilität
Das epigenetische Program selbst kann variabel sein. Dazu genügt, die
epigenetische Veränderung eines einzigen Transkriptionsfaktors, die die
Exprimierung vieler Gene beeinflusst.
Die Ursachen der Epigenetischen Variabilität:
1. Genetische Ursache: wird vererbt
2. Umweltfaktor: wird nicht vererbt
Lcyc Gen des echten Leinkrauts
ist
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methyliert und inaktiv in den
Mutanten.
Ein Gen hat mehrere Funktionen
18.
3. Alternative Gennutzung
Ein Gen trägt verschiedene Informationen von mehreren Proteinen!
„ein Gen mehrere Proteine” Theorie ist das richtige
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18.
Variationen in der alternative
RNA-Produzierung
Alternative …
Splicing, Poliadenilation, Capping, Promoternutzung
In einem Art: nicht wahrscheinlich
Inter Arten: keine Datei
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