AW-Merkblatt Ph. Helv. / Anforderungen / Tierimpfstoffe
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AW-Merkblatt Ph. Helv. / Anforderungen / Tierimpfstoffe 1 Kapitelinhalte und erforderliche wissenschaftliche Dokumentation Die Kapitelinhalte sind im allgemeinen Kapitel „1.4 Monographien“ der Europäischen Pharmakopöe (Ph.Eur.) beschrieben. Generell sind folgende Dokumente zu berücksichtigen: Ph.Eur. Guide for the Elaboration and Use of Monographs for Immunological Veterinary Medicinal Products der Ph.Eur. Technical Guide for the Elaboration of Monographs der Ph.Eur. (für Prüfungen am Bulk- oder Fertigimpfstoff) Guide for the Elaboration of Monographs on Vaccines for Veterinary Use der Ph.Eur. Häufig verwendete allgemeine Begriffe in Monographien zu Impfstoffen für Tiere sind in Kapitel „5.2.1 Terminologie in Monographien zu Impfstoffen und anderen biologischen Produkten“ der Ph.Eur. aufgeführt. Zu beachten sind in jedem Fall die allgemeine Monographie der Ph.Eur. „Impfstoffe für Tiere“ sowie die Kapitel 5.2.6 und 5.2.7. Die durchgeführten Arbeiten und getroffenen Entscheide sollen in einer zusammengefassten, gut nachvollziehbaren Dokumentation festgehalten werden. 1.1 Monographietitel Der deutsche und französische, wenn möglich aber auch der italienische und lateinische Titel sollen vorgeschlagen werden. 1.2 Definition In der Definition soll der geeignete Impfstoffstamm, die Zusammensetzung des Impfstoffs, der Zweck (z.B. aktive Immunisierung) und der Anwendungsbereich angegeben werden. 1.3 Herstellung Die nachstehenden Kapitel beschreiben die Prüfungen, die ein Hersteller im Verlaufe des routinemässigen Herstellprozesses durchführen soll. Die beschriebenen Prüfungen sollen im Rahmen der Entwicklung eines Impfstoffs für Tiere validiert werden. 1.3.1 Impfstoffherstellung Hier ist das Substrat anzugeben, in dem Viren oder Bakterien vermehrt werden. Bei einem inaktivierten Impfstoff sind Viren/Bakterien nach der Ernte zu inaktivieren. Das Virus kann nach Inaktivierung fraktioniert, gereinigt und konzentriert werden. Die Fraktion kann z.B. durch Rekombinationstechnik erhalten werden. Dem Impfstoff kann ein Adjuvans zugesetzt sein. In diesem Kapitel sind Anforderungen an das Substrat zur Impfstoffherstellung, an das Saatgut und an Nährmedien festzuschreiben. 1.3.2 Substrat für die Virusvermehrung / Substrat für die Vermehrung von Bakterien Viren oder Bakterien, die zur Herstellung verwendet werden, können entweder in Bruteiern oder in Zellkulturen vermehrt werden. QM-Ident: RN106_00_005d_MB / V02 / huc / gt / 01.11.2014 1/5 Swissmedic • Hallerstrasse 7 • CH-3000 Bern 9 • www.swissmedic.ch • Tel. +41 58 462 02 11 • Fax +41 58 462 02 12 AW-Merkblatt Ph. Helv. / Anforderungen / Tierimpfstoffe Bruteier: Werden Bruteier zur Vermehrung verwendet, müssen die Eier aus gesunden Beständen oder, für die Herstellung aus Lebendimpfstoffen, aus SPF-Hühnerherden stammen (siehe Kapitel 5.2.2 der Ph.Eur.) Zellkulturen: Werden Zellkulturen zur Vermehrung verwendet, müssen diese den Anforderungen an Zellkulturen für die Herstellung von Impfstoffen für Tiere (siehe Kapitel 5.2.4 der Ph.Eur.) entsprechen. 1.3.3 Saatgut Fremde Agenzien: Das Mastersaatgut muss auf fremde Agenzien („2.6.24 Prüfungen auf fremde Agenzien in Saatgut“) geprüft werden. Diese Prüfungen werden mit Saatviren durchgeführt, die vom Mastersaatgut abgeleitet sind und nicht mehr als 5 Passagen oder Subkulturen durchlaufen haben. 1.3.4 Auswahl der Impfstoffzusammensetzung / Auswahl des Impfvirus Idealerweise soll der Impfstoffstamm nur geringfügig pathogen sein. Die Auswahl des Impfstoffstamms soll gestützt auf epidemiologische Daten erfolgen. Der Impfstoff soll sicher, das heisst unschädlich und wirksam für die zu impfende Tierspezies, gegebenenfalls auch für die Kategorie innerhalb einer Tierspezies, sein. Die Unschädlichkeit kann nach der Methode „5.2.6 Prüfung auf Unschädlichkeit“ der Ph.Eur. und die Wirksamkeit nach der Methode „5.2.7 Bestimmung der Wirksamkeit“ gezeigt werden. Der Nachweis der Wirksamkeit kann auch gestützt auf die Prüfung „2.4.1 Immunogenität“ erfolgen (bei Kontrolltieren müssen nach Belastung mit infektiösen Krankheitserregern Anzeichen der Krankheit sichtbar sein oder die Kontrolltiere müssen an der Krankheit sterben, während geimpfte Tiere weitgehend vor dem Ausbruch der spezifischen Krankheit geschützt sein müssen). Unschädlichkeit (Safety): Die Prüfung auf Unschädlichkeit in der empfohlenen Dosierung sowie für Lebendimpfstoffe in einer 10-fachen Überdosierung ist für jede Art und Methode der Anwendung des Impfstoffs durchzuführen. Den zu impfenden Tieren wird der Impfstoff aus einer Charge mit der grössten zu erwartenden Wirksamkeit verabreicht. Gegebenenfalls darf frühestens nach 14 Tagen eine weitere Dosis verabreicht werden. Bei dieser Prüfung auf Unschädlichkeit darf keines der Tiere anomale lokale oder systemische Reaktionen zeigen oder aus Gründen sterben, die auf den Impfstoff zurückzuführen sind. Erhöhung der Virulenz: Zur Beurteilung einer allfälligen Erhöhung der Virulenz von Lebend-Impfstoffen werden mindestens 4 Passagen mit dem Impforganismus durchgeführt. Das kann über natürliche Ausbreitung von einer Tiergruppe zu einer anderen oder durch experimentelle Übertragung des Organismus erfolgen. Wenn nach einer Passage kein Organismus mehr gefunden wird, muss diese Passage wiederholt werden. Wenn nach der letzten Passage kein Hinweis auf erhöhte Virulenz gefunden wird, darf angenommen werden, dass keine Reversion zur Virulenz stattgefunden hat. Sonst ist eine Vergleichsprüfung des passagierten Virus mit dem nicht passagierten Virus durchzuführen. Ausscheidung des Impforganismus: Bei Lebend-Impfstoffen ist zu prüfen, ob und wie der Impfstoff ausgeschieden wird. Verteilung des Organismus im Impfling: Bei Lebend-Impfstoffen ist zu untersuchen, in welchen Organen des Impflings sich der Impfstoff verteilt und nachgewiesen werden kann. Auswirkungen auf die Umwelt: Die Auswirkungen, welche der Impfstoff auf die Umwelt hat, sind zu beurteilen. Insbesondere für Lebend-Impfstoffe oder Impfstoffe, welche genetisch veränderte Organismen enthalten, sind diese Prüfungen unerlässlich. QM-Ident: RN106_00_005d_MB / V02 / huc / gt / 01.11.2014 2/5 Swissmedic • Hallerstrasse 7 • CH-3000 Bern 9 • www.swissmedic.ch • Tel. +41 58 462 02 11 • Fax +41 58 462 02 12 AW-Merkblatt Ph. Helv. / Anforderungen / Tierimpfstoffe Immunogenität: Diese Prüfung ist mit jedem Impfstoffstamm und auf jede Art und Methode der Anwendung an Tieren in einem bestimmten Alter durchzuführen. Die Impfstoffmenge muss in diesem Fall eine minimale Menge an Antigen und allfälliger Zusatzstoffe, die in der Beschriftung des Impfstoffs angegeben wird, enthalten. Bei einem Lebend-Impfstoff ist jeweils das am stärksten attenuierte Virus zu verwenden. Die für die Prüfung verwendeten Tiere müssen frei von Antikörpern gegen die im Impfstoff enthaltenen Viren oder Bakterien sein. Die Immunogenität wird nachgewiesen, indem immunisierte Tiere im Gegensatz zu nicht geimpften Kontrolltieren vor einer Infektion mit lebenden Viren oder Bakterien geschützt sein müssen. Verschiedene Krankheitszeichen können nach einer Bewertungsskala zur Beurteilung herangezogen werden. Auch das Überleben beziehungsweise die Mortalitätsrate kann als Kriterium für die Immunogenität herangezogen werden. 1.4 Prüfungen durch den Hersteller Die unter 3.4 beschriebenen Prüfungen sind vom Hersteller im routinemässigen Herstellungsprozess durchzuführen. 1.4.1 Restliche vermehrungsfähige Organismen Der Hersteller ist verpflichtet, eine Amplifikationsprüfung, mit der restliche vermehrungsfähige Organismen angereichert werden, durchzuführen. Die Prüfung wird in geeigneten Medien (Nährmedien für Bakterien, Zellkulturen, Bruteier) durchgeführt. Prüfung in Zellkulturen: Die inaktivierte Virusernte kann z.B. zu diesem Zweck in die gleichartige Zellkultur inokuliert werden, in der Viren vermehrt wurden. Ein anderer Typ Zellkultur darf verwendet werden, wenn er mindestens die gleiche Empfindlichkeit aufweist. Nach 2 Subkulturen mit einer Menge an inaktivierter Ernte, die einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht, darf keine Vermehrung von Viren nachweisbar sein. Der Zellüberstand wird einer Prüfung auf restliches, vermehrungsfähiges Virus unterzogen. Das kann z.B. ein Hämagglutinationstest sein, wobei im Überstand keine Hämagglutination nachweisbar ist. Prüfung in Bruteiern: Der Impfstoff wird nach der Inaktivierung in Bruteier inokuliert. Jede einzelne Allantoisflüssigkeit wird mit einem Hämagglutinationstest auf vermehrungsfähige Viren oder Bakterien geprüft. 1.4.2 Bestimmung von Antigen Der Antigengehalt in der inaktivierten Virussuspension wird mit einer geeigneten, immunchemischen Methode (siehe Kapitel 2.7.1 der Ph.Eur.) bestimmt und muss den für den bestimmten Impfstoff festgelegten Grenzen entsprechen. 1.4.3 Bestimmung der Wirksamkeit einer Charge Ist die Bestimmung an einer Impfstoffcharge mit der kleinstmöglichen Wirksamkeit durchgeführt worden, muss nicht jede Charge nach der im Abschnitt „Immunogenität“ angegebenen Bestimmung der Wirksamkeit geprüft werden. 1.4.4 Bakterien-Endotoxine Bei einem bakteriellen Impfstoff wird in der Regel die Prüfung auf Bakterien-Endotoxine durchgeführt. 1.5 Prüfungen an jeder Charge Bei diesen Prüfungen handelt es sich um Prüfungen am Impfstoff als Fertigzubereitung, die in einem Labor unabhängig vom Hersteller durchgeführt werden können. QM-Ident: RN106_00_005d_MB / V02 / huc / gt / 01.11.2014 3/5 Swissmedic • Hallerstrasse 7 • CH-3000 Bern 9 • www.swissmedic.ch • Tel. +41 58 462 02 11 • Fax +41 58 462 02 12 AW-Merkblatt Ph. Helv. / Anforderungen / Tierimpfstoffe 1.5.1 Prüfung auf Identität Die Identifizierung des Impfstoffs, ob er eine oder mehrere Komponenten enthält, erfolgt z.B. durch den Nachweis der Induktion spezifischer Antikörper in Tieren, die vor der Verabreichung des Impfstoffs frei von diesen spezifischen Antikörpern sind. 1.5.2 Bakterien/Pilze Sowohl der Impfstoff als auch eine eventuell mitgelieferte Flüssigkeit müssen der in der allgemeinen Monographie „Impfstoffe für Tiere“ (Vaccina ad usum veterinarium) beschriebenen „Prüfung auf Sterilität“ entsprechen. 1.5.3 Mykoplasmen Der Impfstoff entspricht, falls erforderlich, der Prüfung auf Mykoplasmen nach einer der in Kapitel 2.6.7 der Ph.Eur. beschriebenen Methoden. 1.5.4 Fremde Agenzien Die Prüfung auf fremde Agenzien kann in Zellkulturen erfolgen oder durch Anwendung von Techniken der Nukleinsäureamplifikation, wie in Kapitel 2.6.21 der Ph.Eur. beschrieben. Erfolgt die Prüfung auf fremde Agenzien in Zellkulturen, muss eine für tierpathogene Viren empfindliche Zelllinie gewählt werden. Dabei wird das Impfvirus vor der Inokulation mit einem monospezifischen Antikörper neutralisiert und nach einer ersten Kultur von 6 bis 8 Tagen eine Subkultur angelegt. Nach 14 Tagen dürfen die Zellen keine Anzeichen von Virusaktivität (z.B. zytopathogener Effekt, Hämagglutination) aufweisen. 1.5.5 Virustiter Lebend-Impfstoffe werden in geeigneten Zellkulturen titriert. Der Impfstoff muss wenigstens den Mindestvirustiter, der in der Beschriftung angegeben ist, aufweisen. 1.5.6 Restliche vermehrungsfähige Organismen Eine weitere Prüfung zum Nachweis der Inaktivierung des Impfvirus oder der vermehrungsfähigen Organismen ist in dieser Phase der Impfstoffherstellung durchzuführen. Der Impfstoff wird nach der Inaktivierung in Bruteier inokuliert. Mit jeder einzelnen Allantoisflüssigkeit wird ein Hämagglutinationstest durchgeführt, um gegebenenfalls restliche vermehrungsfähige Organismen nachzuweisen. 1.5.7 Bestimmung der Wirksamkeit Der Impfstoff muss den Anforderungen der Bestimmung, die unter dem Titel „Immunogentät“ beschrieben ist, entsprechen, wenn er auf eine der empfohlenen Arten und Methoden der Anwendung verabreicht wird. Die Bestimmung muss nicht an jeder Charge durchgeführt werden, wenn eine repräsentative Charge des Impfstoffs mit dem in der Beschriftung angegebenen Mindesttiter eine zufriedenstellende Wirksamkeit ergeben hat. 2 Anforderungen an die Durchführung von experimentellen Untersuchungen Die Anforderungen an die Durchführung von experimentellen Untersuchungen und Prüfungen sind der Europäischen Pharmakopöe sowie dem Guide for the Elaboration and Use of Monographs for Immunological Veterinary Medicinal Products zu entnehmen. Alle angewandten Methoden müssen validiert sein. Insbesondere sind 2 biologische Prüfmethoden, spezifisch für Produkte für Tiere, zu beachten: QM-Ident: RN106_00_005d_MB / V02 / huc / gt / 01.11.2014 4/5 Swissmedic • Hallerstrasse 7 • CH-3000 Bern 9 • www.swissmedic.ch • Tel. +41 58 462 02 11 • Fax +41 58 462 02 12 AW-Merkblatt Ph. Helv. / Anforderungen / Tierimpfstoffe 2.6.24 Aviäre Virusimpfstoffe: Prüfungen auf fremde Agenzien in Saatgut 2.6.25 Aviäre Virus-Lebend-Impfstoffe: Prüfungen auf fremde Agenzien in Chargen von Fertigprodukten 2.7.1 Immunchemische Methoden Weitere spezifische Prüfmethoden: 5.2.2 SPF-Hühnerherden für die Herstellung und Qualitätskontrolle von Impfstoffen 5.2.4 Zellkulturen für die Herstellung von Impfstoffen für Tiere 5.2.5 Substanzen tierischen Ursprungs für die Herstellung von immunologischen Arzneimitteln für Tiere 5.2.6 Bewertung der Unschädlichkeit von Impfstoffen und Immunsera für Tiere 5.2.7 Bewertung der Wirksamkeit von Impfstoffen und Immunsera für Tiere: wie Antigengehalt 5.2.8 Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Human- und Tierarzneimittel Weitere Prüfungen: 2.6.1 Prüfung auf Sterilität 2.6.7 Prüfung auf Mykoplasmen 2.6.14 Prüfung auf Bakterien-Endotoxine 2.6.21 Verfahren zur Amplifikation von Nukleinsäuren Änderungshistorie Version Gültig und verbindlich ab 02 01.11.14 ohne Versions-änderung angepasst Beschreibung, Bemerkung (durch Autor/in erstellt) Dokument wurde im Rahmen der QMS Weiterentwicklung überarbeitet. 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