Ramipril “Ranbaxy” 2,5 mg-Filmtabletten
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Ramipril “Ranbaxy” 2,5 mg-Filmtabletten Qualitative und quantitative Zusammensetzung Jede Filmtablette enthält 2,5 mg Ramipril. Darreichungsform Filmtablette. Weiße bis gebrochen weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten. KLINISCHE ANGABEN Anwendungsgebiete Ramipril “Ranbaxy” 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg und 10 mg-Filmtabletten Essentielle Hypertonie. Ramipril “Ranbaxy” 2,5 mg und 5 mg-Filmtabletten Diagnostizierte nicht-diabetische Nephropathie (Proteinurie >1 g/24 h, Kreatinin-Clearance 20 – 70 ml/min) insbesondere bei gleichzeitig vorliegender Hypertonie. Ramipril “Ranbaxy” 2,5 mg, 5 mg und 10 mg-Filmtabletten Zur Senkung des Risikos, einen Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Herztod zu erleiden, bei Patienten mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko wie signifikantem Diabetes mellitus mit mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor, peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder Schlaganfall in der Anamnese. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Vorsichtshinweis: Insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Volumenmangel (z.B. Erbrechen, Diarrhö, Diuretikatherapie), Herzinsuffizienz (insbesondere nach akutem Myokardinfarkt) oder schwerer Hypertonie, kann es zu Beginn der Ramipril-Behandlung zu einem ausgeprägten Blutdruckabfall kommen. Vor Beginn der Behandlung mit Ramipril sollen, sofern möglich, ein Salz- und/oder Volumenmangel ausgeglichen oder eine bestehende Diuretika-Therapie reduziert bzw. – falls erforderlich – mindestens 2 – 3 Tage vorher abgesetzt werden (bei Patienten mit Herzinsuffizienz sind diese Maßnahmen jedoch gegenüber dem Risiko einer Volumenüberlastung abzuwägen). Bei diesen Patienten muss die Behandlung mit der niedrigsten Einzeldosis von 1,25 mg Ramipril morgens begonnen werden. Sowohl nach der Initialdosis als auch nach einer Dosiserhöhung von Ramipril und/oder Schleifendiuretika müssen die Patienten für mindestens 8 Stunden ärztlich überwacht werden, um eine unkontrollierte orthostatische Reaktion zu vermeiden. Bei Patienten mit maligner Hypertonie oder Herzinsuffizienz – insbesondere nach akutem Myokardinfarkt – soll die Einstellung der Ramipriltherapie stationär erfolgen. Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion Ramipril “Ranbaxy” 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg und 10 mg-Filmtabletten Essentielle Hypertonie: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1mal täglich 2,5 mg Ramipril. Abhängig vom individuellen Ansprechen kann die Dosis in 2 – 3 Wochen-Intervallen zuerst auf 5 mg und später auf maximal 1-mal täglich 10 mg erhöht werden, oder es kann ein Diuretikum oder ein Calciumkanalbocker zum Dosierungsschema hinzugefügt werden ohne die Dosis von Ramipril auf mehr als 5 mg/Tag zu erhöhen. Ramipril “Ranbaxy” 2,5 mg und 5 mg-Filmtabletten Diagnostizierte nicht-diabetische Nephropathie (Proteinurie >1 g/24 h) insbesondere bei gleichzeitig vorliegender Hypertonie: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1mal täglich 1,25 mg Ramipril. Die Dosis kann in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen erhöht werden. Falls die Dosis erhöht werden soll, soll dies durch Verdoppelung alle 2 – 3 Wochen erfolgen. Die maximale Tagesdosis beträgt 5 mg Ramipril. Ramipril “Ranbaxy” 2,5 mg, 5 mg und 10 mg-Filmtabletten Zur Senkung des Risikos, einen Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Herztod zu erleiden, bei Patienten mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko wie signifikantem Diabetes mellitus mit mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor, peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder Schlaganfall in der Anamnese: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1mal täglich 2,5 mg. Die Dosis soll je nach dem klinischen Ansprechen stufenweise erhöht werden. Sie soll nach der 1. Behandlungswoche verdoppelt werden (auf 5 mg) und danach ein weiteres mal (auf 10 mg) nach 3 Wochen. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 1mal täglich 10 mg. Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearence >50 l/min wird die normale Dosis empfohlen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min beträgt die Initialdosis 1mal täglich 1,25 mg Ramipril und die Höchstdosis 1mal täglich 5 mg Ramipril. Anwendung bei älteren Patienten Die Dosierung soll der Nierenfunktion des älteren Patienten angepasst werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung: Niereninsuffizienz). Anwendung bei Kindern Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung bei Kindern ist nicht belegt. Ramipril darf bei Kindern daher nicht angewendet werden. Für die verschiedenen Dosierungen steht Ramipril in den Stärken 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg und 10 mg zur Verfügung. Die Filmtabletten sollen mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden und dürfen nicht zerkaut oder zerdrückt werden. Da die Resorption der Filmtabletten durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst wird, können sie vor, während oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden. Gegenanzeigen – Überempfindlichkeit gegen Ramipril, einen der Hilfsstoffe oder einen anderen ACE-Hemmer – angioneurotisches Ödem in der Vorgeschichte infolge einer früheren ACE-Hemmer-Behandlung – hereditäres oder idiopathisches angioneurotisches Ödem – beidseitige oder bei Einzelniere einseitige hämodynamisch relevante Nierenarterienstenose – während Schwangerschaft und Stillzeit – hämodynamisch relevante Aorten- oder Mitralklappenstenose oder Ausflussbehinderung – hypotensive oder hämodynamisch instabile Patienten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Symptomatische Hypotonie Eine symptomatische Hypotonie wurde bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie selten beobachtet. Bei hypertensiven Patienten ist die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines Blutdruckabfalls unter Ramipril-Behandlung höher bei vorausgegangenem Volumenverlust z.B. durch Diuretika-Therapie, salzarme Diät, Dialyse, Diarrhö oder Erbrechen, oder bei schwerer Renin-bedingter Hypertonie (siehe Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und Nebenwirkungen). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne begleitende Niereninsuffizienz wurde symptomatische Hypotonie beobachtet; diese kann insbesondere bei Patienten mit schwererer Herzinsuffizienz, die sich durch hochdosierte Diuretika-Therapie, Hyponatriämie oder funktionelle Nierenfunktionseinschränkung äußert, auftreten. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine symptomatische Hypotonie muss der Therapiebeginn sowie die Dosisanpassung engmaschig überwacht werden. Dies trifft auch zu für Patienten mit ischämischer Herz- oder zerebrovaskulärer Erkrankung, bei denen ein ausgeprägter Blutdruckabfall in einem Myokardinfarkt oder einem zerebralen Insult resultieren kann. Im Falle eines Blutdruckabfalls soll der Patient in horizontale Lage gebracht werden und, wenn notwendig, eine intravenöse Volumensubstitution mit Kochsalzlösung erhalten. Eine vorübergehende hypotensive Reaktion stellt keine Kontraindikation für eine weitere Anwendung dar, die üblicherweise ohne Schwierigkeiten fortgeführt werden kann, nachdem sich der Blutdruck durch die Volumensubstitution normalisiert hat. Bei einigen Herzinsuffizienz-Patienten mit normalem oder niedrigem Blutdruck kann durch Ramipril eine zusätzliche Senkung des systolischen Blutdrucks erfolgen. Dies ist eine zu erwartende Wirkung und üblicherweise kein Grund für ein Absetzen der Therapie. Erst bei symptomatischer Hypotonie kann eine Dosisreduktion oder ein Beenden der Therapie mit Ramipril erforderlich werden. Hypotonie bei akutem Myokardinfarkt Die Behandlung mit Ramipril darf bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt und dem Risiko weiterer schwerwiegender hämodynamischer Störungen nach Behandlung mit einem Vasodilatator nicht begonnen werden. Dies betrifft Patienten mit einem systolischen Blutdruck von 100 mmHg oder niedriger oder Patienten mit kardiogenem Schock. Während der ersten 3 Tage nach dem Infarkt soll die Dosis bei einem systolischen Blutdruck von 120 mmHg oder niedriger reduziert werden. Bei einem systolischen Blutdruck von 100 mm Hg oder niedriger soll die Erhaltungsdosis auf 5 mg oder vorübergehend auf 2,5 mg reduziert werden. Bei persistierender Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 90 mmHg für länger als 1 Stunde) soll Ramipirl abgesetzt werden. Aorten- oder Mitralklappenstenose / hypertrophe Kardiomyopathie Wie bei anderen ACE-Hemmern muss Ramipril bei Patienten mit Mitralklappenstenose und einer Ausflussbehinderung des linken Ventrikels wie Aortenstenose oder hypertrophe Kardiomyopathie vorsichtig angewendet werden. Cor pulmonale Ramipril darf bei Patienten mit Cor pulmonale nicht angewendet werden. Instabile Angina pectoris Bei Patienten mit instabiler Angina pectoris kann die nach dem Therapiebeginn mit Ramipril auftretende blutdrucksenkende Wirkung das klinische Befinden des Patienten ernsthaft verschlechtern. Niereninsuffizienz Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) soll die Initialdosis von Ramipril der zunächst an die Kreatinin-Clearance des Patienten (siehe Punkt Dosierung, Art und Dauer der Anwendung: Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion) und danach an die Therapieantwort angepasst werden. Die regelmäßige Kalium- und Kreatininkontrolle ist Bestandteil der üblichen medizinischen Überwachung dieser Patienten. Herzinsuffizienz Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine dem Therapiebeginn mit ACE-Hemmer folgende Hypotonie zum weiteren Fortschreiten der Nierenfunktionseinschränkung führen. Es wurde in solchen Fällen über ein meist reversibles Nierenversagen berichtet. Nierenarterienstenose Bei einigen Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder mit einer Arterienstenose bei Einzelniere wurde – insbesondere bei Patienten mit Nierensuffizienz – nach Behandlung mit ACE-Hemmern ein Anstieg von Serum-Harnstoff und -Kreatinin beobachtet, der nach Absetzen der Therapie meist reversibel war. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer renovaskulären Hypertonie kann von einem erhöhten Risiko für eine schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz ausgegangen werden. Bei diesen Patienten muss die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Überwachung mit niedrigen Dosen und vorsichtiger Do- sistitration begonnen werden. Da eine Diuretika-Behandlung zu den o.g. Risiken beitragen kann muss diese abgesetzt und die Nierenfunktion während der ersten Wochen der Ramiprilbehandlung kontrolliert werden. Patienten mit Hypertonie Bei einigen hypertensiven Patienten ohne vorherige klinisch apparente Nierengefäßerkrankung entwickelte sich ein meist mäßig ausgeprägter und vorübergehender Anstieg von Serumharnstoff und -kreatinin, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Ramipril mit einem Diuretikum. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind dafür eher gefährdet. Eine Dosisreduktion und/oder ein Absetzen der Diuretikabehandlung und/oder von Ramipril kann notwendig werden. Akuter Myokardinfarkt Nach akutem Myokardinfarkt darf die Behandlung mit Ramipril bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen mit einem S-Kreatinin >177 µmol/l und/oder einer Proteinurie >500 mg/ 24h nicht begonnen werden. Tritt während der Ramipril-Behandlung eine Verschlechterung ein (S-Kreatinin >265 µmol/l oder das Doppelte des Wertes vor Behandlungsbeginn), soll ein Absetzen von Ramipril erwogen werden. Primärer Hyperaldosteronismus Bei Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus zeigt eine Behandlung mit Antihypertensiva, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-AngiotensinSystems beruht, im Allgemeinen keinen Therapieerfolg (siehe Punkt Gegenanzeigen). Nierentransplantation Zur Ramipril-Behandlung bei Patienten mit Zustand nach Nierentransplantation liegen keine Erfahrungen vor. Ramipril sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden. Hämodialyse-Patienten Bei Patienten unter gleichzeitiger ACE-Hemmer-Therapie, die mit High-Flux-Membranen (z.B. AN 69) dialysiert wurden, ist über anaphylaktoide Reaktionen berichtet worden. Bei diesen Patienten muss die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder eines anderen Antihypertensivums erwogen werden. Hypersensibilität / Angioödem Es wurde bei Patienten unter Behandlung mit ACE-Hemmern einschließlich Ramipril über Angioödeme von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Larynx berichtet, die jederzeit während der Therapie auftreten können. In diesen Fällen soll Ramipril umgehend abgesetzt, eine angemessene Behandlung eingeleitet und der Patient ärztlich überwacht werden, um ein komplettes Auflösen der Symptome vor Entlassung des Patienten sicherzustellen. Auch in den Fällen, die nur eine Zungenschwellung ohne Atembehinderung aufweisen, kann möglicherweise eine längere Beobachtung notwendig sein, da eine Antihistaminika- und Kortikoidbehandlung nicht ausreichen könnte. Sehr selten wurde über Todesfälle durch Angioödeme bei Larynx- oder Zungenödem berichtet. Bei Patienten mit Zungen-, Glottis- oder Larynxödem besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit für eine Atemwegsobstruktion, insbesondere bei Atemwegsoperationen in der Anamnese. In diesen Fällen muss unmittelbar eine Notfalltherapie eingeleitet werden, die möglicherweise die Gabe von Adrenalin und/oder Freilegung der Atemwege einschließt. Der Patient muss bis zur vollständigen und anhaltenden Symptombeseitigung unter strenger medizinischer Überwachung bleiben. Die Prävalenz der durch ACE-Hemmer verursachten Angioödeme ist bei der schwarzen Bevölkerung höher. Patienten mit nicht durch ACE-Hemmer induziertem Angioödem in der Anamnese können unter einer ACE-Hemmer-Behandlung einem erhöhten Risiko für ein Angioödem unterliegen (siehe Punkt Gegenanzeigen). Anaphylaktoide Reaktionen während einer Low-density-Lipoprotein-(LDL)-Apherese Selten wurden bei Patienten unter ACE-Hemmer-Behandlung während einer LDL-Apherese mit Dextransulfat lebensgefährliche anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Diese Reaktionen können vermieden werden durch zeitweises Absetzen der ACE-Hemmer vor jeder Apherese. Desensibilisierung Patienten unter ACE-Hemmer-Behandlung zeigten während einer Desensibilisierungstherapie (z.B. Insektengift) anhaltende anaphlaktische Reaktionen. Bei den selben Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn die ACE-Hemmer zeitweise abgesetzt wurden, traten aber wieder auf bei erneuter Anwendung des Arzneimittels. Leberinsuffizienz ACE-Hemmer wurden selten mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und bis zu einer fulminanten hepatischen Nekrose mit in Einzelfällen tödlichem Ausgang progrediert. Der diesem Syndrom zugrunde liegende Mechanismus ist nicht geklärt. Entwickeln Patienten unter ACE-Hemmer Ikterus oder eine ausgeprägte Erhöhung der Leberenzyme, müssen die ACE-Hemmer-Behandlung abgesetzt und geeignete medizinische Folgemaßnahmen eingeleitet werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann möglicherweise der aktive Metabolit Ramiprilat nur begrenzt gebildet werden. Für genaue Dosierungsangaben liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Neutropenie / Agranulozytose Über Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie wurde bei Patienten unter ACE-Hemmer-Behandlung berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne weitere komplizierende Faktoren tritt selten Neutropenie auf. Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen der ACEHemmer-Behandlung reversibel. Ramipril muss bei Patienten mit kollagenen Gefäßerkrankungen, unter Behandlung mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid oder bei gleichzeitigem Vorliegen mehrere dieser Risikofaktoren – insbesondere bei vorbestehender Niereninsuffizienz – mit äußerster Vorsicht angewendet werden. Bei einigen dieser Patienten traten schwerwiegende Infektionen auf, die in wenigen Fällen durch intensive antibiotische Therapie nicht zu behandeln waren. Wird Ramipril bei solchen Patienten angewendet, muss das weiße Blutbild regelmäßig kontrolliert werden, und die Patienten sollen angehalten werden, jedes Zeichen einer Infektion dem Arzt zu melden. Ethnische Zugehörigkeit Die Prävalenz der durch ACE-Hemmer verursachten Angioödeme ist bei der schwarzen Bevölkerung höher als bei Nicht-Schwarzen. Wie andere ACE-Hemmer zeigt Ramipril bei der schwarzen Bevölkerung möglicherweise eine schlechtere blutdrucksenkende Wirkung als bei NichtSchwarzen. Dies kann möglicherweise an der höheren Prävalenz eines niedrigen Renin-Status bei der schwarzen Bevölkerung mit Hypertonie liegen. Husten Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern kann Husten auftreten. Es handelt sich charakteristischerweise um nicht-produktiven, persistierenden Husten, der nach Absetzen der Therapie reversibel ist. Bei der Differentialdiagnose von Husten sollte ACE-Hemmer-induzierter Husten berücksichtigt werden. Chirurgie / Anästhesie Bei einem größeren operativen Eingriff oder während einer Anästhesie mit Substanzen, die Hypotonie auslösen, kann Ramipril möglicherweise die Angiotensin-II-Bildung hemmen als sekundäre Reaktion auf die kompensative Reninfreisetzung. Eine mögliche durch diese Mechanismen ausgelöste Hypotonie kann durch Volumensubstitution korrigiert werden. Hyperkalämie Bei einigen Patienten unter ACE-Hemmer-Behandlung, einschließlich Ramipril, wurde ein Anstieg des Serumkaliums beobachtet. Das Risiko für eine Hyperkaliämie ist erhöht bei Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumsubstitution oder kaliumhaltigen Salzen oder die Anwendung anderer Arzneimittel, die mit einem Anstieg des Serum-Kaliums verbunden sind (z.B. Heparin). Falls die gleichzeitige Anwendung der o.g. Substanzen erforderlich ist, muss der Kaliumspiegel regelmäßig kontrolliert werden (siehe Punkt Wechselwirkungen mit anderen Mitteln). Diabetes mellitus Bei diabetischen Patienten unter Behandlung mit oralen Antidiabetika oder Insulin muss während der ersten Behandlungsmonate mit einem ACE-Hemmer eine engmaschige Blutzuckerkontrolle erfolgen (siehe Punkt Wechselwirkungen mit anderen Mitteln). Lithium Die gleichzeitige Anwendung von Lithium und Ramipril wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Punkt Wechselwirkungen mit anderen Mitteln). Kinder/Dialyse-Patienten / schwere Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt Bei Kindern, Dialyse-Patienten und bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt liegen keine ausreichenden Erfahrungen zur Anwendung von Ramipril vor. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln Folgende Wechselwirkungen mit anderen Substanzen oder Materialien sollen erwogen werden, wenn diese gleichzeitig mit Ramipril angewendet werden: Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumpräparate ACE-Hemmer mildern den durch Diuretika induzierten Kaliumverlust. Kaliumsparende Diuretika (Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparate oder Kaliumsalze können einen ausgeprägten Anstieg der Serum-Kaliumspiegel hervorrufen. Ist die gleichzeitige Anwendung aufgrund einer nachgewiesenen Hypokaliämie angezeigt, muss diese unter engmaschiger Kontrolle des Serum-Kaliumspiegels vorsichtig durchgeführt werden (siehe Punkt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika) Vorhergehende hochdosierte Diuretika-Behandlung kann bei Therapiebeginn mit Ramipril zu einem Volumenmangel und einem Hypotonierisiko führen (siehe Punkt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Die hypotensive Wirkung kann durch das Absetzen des Diuretikums, durch Volumenoder Salzsubstitution oder durch Therapieeinleitung mit einer niedrigen Ramiprildosis reduziert werden. Andere Antihypertensiva Die gleichzeitige Anwendung von Antihypertensiva kann die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril verstärken. Die gleichzeitige Anwendung mit Nitroglycerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann zu einem weiteren Blutdruckabfall führen. Lithium Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern ist über einen reversibler Anstieg der Serum-Lithiumkonzentration und Toxizität berichtet worden. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann das Risiko einer Lithiumtoxizität erhöhen und die bereits durch ACE-Hemmer erhöhte Lithiumtoxizität verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Lithium und Ramipril wird nicht empfohlen, macht jedoch, falls die gleichzeitige Anwendung notwendig sein sollte, eine sorgfältige Überwachung des Serum-Lithiums erforderlich (siehe Punkt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Tricyclische Antidepressiva / Antipsychotika / Anästhetika / Narkotika Die gleichzeitige Anwendung von bestimmten Anästhetika, tricyclischen Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einer weiteren Blutdrucksenkung führen (siehe Punkt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) Die chronische Anwendung von NSAR kann die blutdrucksenkende Wirkung eines ACE-Hemmers verringern. NSAR und ACE-Hemmer erhöhen beide den Serum-Kaliumspiegel und können eine Verschlechterung der Nierenfunktion verursachen. Diese Wirkung ist in der Regel reversibel. Selten kann es – insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie bei älteren oder dehydrierten Patienten – zu einem akuten Nierenversagen kommen. Allopurinol, Immunsuppressiva, Kortikoide, Procainamid, Zytostatika Erhöhtes Risiko für Leukopenie. Sympathomimetika Sympathomimetika können die antihypertensive Wirkung der ACE-Hemmer verringern. Antidiabetika Epidemiologische Studien lassen vermuten, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) die blutzuckersenkende Wirkung mit dem Risiko einer Hypoglykämie verstärken kann. Dieses Phänomen schien eher während der ersten Wochen der kombinierten Anwendung und bei Patienten mit Niereninsuffizienz aufzutreten. Alkohol Ramipril kann die Wirkung von Alkohol verstärken. Salz Eine erhöhte Salzaufnahme kann die antihypertensive Wirkung von Ramipril abschwächen. Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Ramipril darf während Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden. Daher muss vor Behandlungsbeginn eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Ist die Anwendung von ACE-Hemmern notwendig, müssen kontrazeptive Maßnahmen ergriffen werden. Besteht bei einer Patientin Kinderwunsch, muss der ACE-Hemmer abgesetzt und durch eine andere Therapie ersetzt werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, muss Ramipril so bald als möglich, jedoch nicht später als dem 1. Trimenon durch eine Behandlung ohne ACE-Hemmer ersetzt werden, da sonst ein Risiko für fetale Schädigung besteht. Es liegen keine ausreichenden Informationen darüber vor, ob eine Ramipril-Exposition während des 1. Trimenons die fetale Entwicklung nachteilig beeinflusst. Bei ACE-Hemmer-Behandlung während des 2. oder 3. Trimenons wurden folgende unerwünschte Wirkungen auf Feten oder Neugeborene beobachtet - in einigen Fällen bei Patientinnen mit Oligohydramnion (wahrscheinlich ein Anzeichen für Niereninsuffizienz): Gesichts- und Schädelverformungen, pulmonale Hypoplasie, Kontrakturen der fetalen Extremitäten, Hypotension, Anurie, reversible und irreversible Niereninsuffizienz sowie Todesfälle. Es wurde über Frühreife, intrauterine Wachstumsretardierung sowie offenem Ductus arteriosus berichtet in ungesichertem Zusammenhang mit ACE-Hemmern. Stillzeit In Tierstudien konnte nachgewiesen werden, dass Ramipril in die Muttermilch übergeht. Ist eine Anwendung während der Stillzeit notwendig, muss abgestillt werden, um die Aufnahme von geringen Mengen Ramipril durch das Kind zu vermeiden. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Ramipril hat einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Blutdruckabfall kann die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten einschränken und damit die Fähigkeit am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu betätigen. Diese Wirkung ist verstärkt zu Behandlungsbeginn und unter Einfluss von Alkohol. Nebenwirkungen Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter eine Ramipril-Behandlung und unter einer Behandlung mir anderen ACE-Hemmern mit folgenden Häufigkeiten beobachtet: Sehr häufig (≥10%), häufig (≥1%, <10%), gelegentlich (≥0,1, <1%), selten (≥0,01, <0,1%), sehr selten (<0,01%), einschl. Einzelfälle. Störungen des Blut- und Lymphsystems Selten: Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit. Sehr selten: Knochenmarkdepression, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, hämolytische Anämie (möglicherweise mit G6PDH-Mangel), Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankung. Stoffwechsel- u. Ernährungsstörungen Sehr selten: Hypoglykämie. Störungen des Nervensystems und psychische Störungen Häufig: Benommenheit, Kopfschmerzen. Gelegentlich: Stimmungsschwankungen, Parästhesien, Schwindel, Geschmacksstörungen, Schlafstörungen. Selten: Verwirrung. Funktionsstörungen des Herzens und der Gefäße Häufig: Orthostatische Wirkungen (einschließlich Hypotonie), Synkopen, Brustschmerz, Angina pectoris. Gelegentlich: Myokardinfarkt oder zerebrovaskuläres Ereignis, möglicherweise sekundär nach exzessivem Blutdruckabfall bei Hochrisikopatienten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung), Palpitationen, Tachykardie, Raynaud-Phänomen. Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen Häufig: Husten. Gelegentlich: Rhinitis, Dyspnoe. Sehr selten: Bronchospasmus, Sinusitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie. Gastrointestinale Beschwerden Häufig: Diarrhö, Erbrechen. Gelegentlich: Übelkeit, Abdominalschmerzen und Verdauungsstörungen, Anorexie. Selten: Mundtrockenheit. Sehr selten: Pankreatitis, hepatozelluläre oder cholestatische Hepatitis, Ikterus, intestinales Angioödem. Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Ausschlag, Pruritus. Selten: Überempfindlichkeit/Angioödem: Schwellung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Larynx (siehe Punkt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung), Urtikaria, Alopezie, Psoriasis. Sehr selten: Schwitzen, Pemphigus, toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme. Über einen Symptomenkomplex, bestehend aus einem oder mehreren der folgenden Symptome, wurde berichtet: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie/Arthritis, positiver ANA-(antinukleäre Antikörper)-Nachweis, erhöhte Blutsenkungsrate (BSG), Eosinophilie und Leukozytose, Ausschlag, Photosensibilität und andere dermatologische Reaktionen können auftreten. Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege Häufig: Nierenfunktionsstörung. Selten: Urämie, akutes Nierenversagen. Sehr selten: Oligurie/Anurie. Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust Gelegentlich: Impotenz. Selten: Gynäkomastie. Allgemeine Störungen und Reaktionen am Anwendungsort Gelegentlich: Müdigkeit, Schwäche. Untersuchungen: Gelegentlich: Anstieg von Serum-Harnstoff/ -Kreatinin sowie Leberenzymen, Hyperkaliämie. Selten: Anstieg von Serum-Bilirubin, Hyponatriämie. Überdosierung Folgende Symptome können auftreten: schwere Hypotonie, Schock, Elektrolytverschiebung und Niereninsuffizienz. Die Behandlung ist abhängig von der Menge der aufgenommenen Substanz, von der Einnahmezeit und der Art und Schwere der Symptome. Nicht resorbiertes Ramipril muss eliminiert werden (z.B. durch Magenspülung, Adsorbentien, Natriumsulfat möglichst in den ersten 30 Minuten). Die vitalen Funktionen müssen intensiv überwacht und wo notwendig unterstützt werden. Im Falle einer Hypotension soll zusätzlich zur Volumen- und Elekrolytsubstitution die Gabe von Katecholaminen und Angiotensin II erwogen werden. Es gibt keine Erfahrungen, ob forcierte Diurese, Anpassung des Urin-pH, Hämofiltration oder Dialyse die Elimination von Ramipril oder Ramiprilat beschleunigt. Falls eine Dialyse oder Hämofiltration erwogen wird, siehe Punkt Gegenanzeigen. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer ATC Code: C09AA05 Wirkungsmechanismus Ramiprilat, der aktive Metabolit von Ramipril, hemmt das Angiotensin-Konversions-Enzym. In Plasma und Gewebe katalysiert dieses Enzym die Umwandlung des Angiotensin I zu dem vasokonstriktorisch wirkenden Angiotensin II sowie dem Abbau von Bradykinin, einem aktiven Vasodilatator. Die verminderte Bildung von Angiotensin II und die Verhinderung des Abbaus von Bradykinin führen zur Vasodilatation. Während Angiotensin II außerdem die Freisetzung von Aldosteron stimuliert, senkt Ramiprilat die Sekretion von Aldosteron. Die ansteigende Aktivität von Bradykinin fördert möglicherweise den in Tierversuchen beobachteten schützenden Effekt auf Herz und Endothel. Bisher ist nicht nachgewiesen, in welchem Ausmaß dies der Grund für bestimmte Nebenwirkungen ist (z.B. Reizhusten). Ramipril bewirkt eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstandes. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderungen von renalem Plasmafluss und glomerulärer Filtrationsrate. Bei hypertensiven Patienten senkt Ramipril den Blutdruck sowohl im Liegen als auch im Stehen ohne einen kompensatorischen Anstieg der Herzfrequenz auszulösen. Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 1 – 2 h nach einer Einzeldosis ein und erreicht das Maximum nach 3 – 6 h nach Einnahme. Die Wirkung hält 24 Stunden nach einer Einmalgabe an. Die maximale Blutdrucksenkung ist normalerweise nach 3 – 4 Wochen regelmäßiger Einnahme erreicht. Die antihypertensive Wirkung bleibt nachweislich auch unter einer Langzeittherapie (2 Jahre) erhalten. Plötzliches Absetzen von Ramipril führt nicht zu einem schnellen oder signifikanten Blutdruckanstieg. Pharmakokinetische Eigenschaften Ramipril ist ein Prodrug, das einem hohen first-pass Metabolismus unterliegt und dabei in den aktiven Metaboliten Ramiprilat umgewandelt wird (die Hydrolyse erfolgt überwiegend in der Leber). Aufgrund der Aktivierung/ Metabolisierung des Prodrug liegt die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Ramipril bei 20%. Von 10 mg radioaktiv markiertem, oral verabreichtem Ramipril werden ca. 40% über die Faeces and 60% über den Urin ausgeschieden. Ramipril wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme zeigt keinen signifikanten Einfluss auf die Resorption von Ramipril. Maximale Ramiprilat-Serum-Konzentrationen werden nach 2 bis 4 Stunden nach oraler Gabe von Ramipril erreicht. Die Halbwertszeit nach wiederholter Gabe beträgt 13 – 17 h. Das Verteilungsvolumen liegt bei 500 l. Die Proteinbindung ist für Ramiprilat etwa 56%. Die Kinetik von Ramiprilat bei gesunden älteren Probanden (65 – 76 Jahre) war der Ramiprilat-Kinetik junger gesunder Probanden vergleichbar. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur KreatininClearance abnimmt. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentrationen, die langsamer abklingen als bei Nierengesunden. Eine eingeschränkte Leberfunktion führt bei hohen Dosen (10 mg) zu einer verzögerten Aktivierung von Ramipril zum Ramiprilat und führt zu erhöhten Ramipril-Konzentrationen und einer langsameren Elimination von Ramiprilat. Weder bei gesunden Probanden noch bei Patienten mit Hypertonie oder Herzinsuffizienz wurde nach Einnahme einer Einzeldosis von 5 mg Ramipril 1mal täglich über 2 Wochen eine signifikante Akkumulation von Ramipril oder Ramiprilat festgestellt. Präklinische Daten zur Sicherheit In Tierversuchen zeigte Ramipril eine der pharmakologischen Gruppe entsprechende Wirkung, wobei hohe Dosen eine Degeneration der Nierentubuli zur Folge hatten. Teratogene Effekte wurden nicht festgestellt. Eine Fetotoxizität kann entsprechend der pharmakologischen Wirkung der Substanz bei Mäusen und Kaninchen induziert werden. Ramipril zeigte kein mutagenes Potential, und Kanzerogenitätsstudien verliefen negativ. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN Sonstige Bestandteile Kern: Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, prägelatinierte Stärke (Mais), Natriumstearylfumarat. Filmüberzug: Hypromellose, Hydroxypropylcellulose. Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. Dauer der Haltbarkeit Ramipril “Ranbaxy” 2,5 mg, 5 mg und 10 mg-Filmtabletten: 24 Monate Ramipril “Ranbaxy” 1,25 mg – Filmtabletten: 18 Monate Besondere Lagerungshinweise Nicht über 25° C lagern. Art und Inhalt des Behältnisses AL/AL/LDPE-Blisterpackung mit 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 300 oder 500 Filmtabletten Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht. Hinweise für die Handhabung Keine speziellen Hinweise. Zulassungsinhaber: Ranbaxy UK, London, Großbritannien. Zulassungsnummer: 1–26188 Zulassung: 13. Dezember 2005. Abgabe: Rezept- und apothekenpflichtig. Verfügbare Packungsgrößen: 30 Stück. PKZ: 20 ST (2) (EKO: G) [4.30] , 30 ST (2) (EKO: G) [5.05]
