Carvedilol beta
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Fachinformation Carvedilol beta 3,125 mg/ - 6,25 mg/ - 12,5 mg/ - 25 mg Tabletten Wirkstoff: Carvedilol 2.Qualitative und quantitative Zusammen­setzung Carvedilol beta 3,125 mg Tabletten 1 Tablette enthält 3,125 mg Carvedilol. Carvedilol beta 6,25 mg Tabletten 1 Tablette enthält 6,25 mg Carvedilol. Carvedilol beta 12,5 mg Tabletten 1 Tablette enthält 12,5 mg Carvedilol. Carvedilol beta 25 mg Tabletten 1 Tablette enthält 25 mg Carvedilol. Hilfsstoffe siehe unter 6.1 3. Darreichungsform Tablette Carvedilol beta 3,125 mg Tabletten Hellrote, runde, konvexe, teilbare ­Tablette mit einer druckempfindlichen ­Bruchkerbe, Kodierung Cl. Carvedilol beta 6,25 mg Tabletten Gelbe, runde, konvexe, teilbare Tablette mit einer druckempfindlichen ­Bruchkerbe, ­Kodierung C2. Carvedilol beta 12,5 mg Tabletten Altrosafarbene, runde, konvexe, teilbare Tablette mit einer druckempfindlichen ­Bruchkerbe, Kodierung C3. Carvedilol beta 25 mg Tabletten Weiße, runde, konvexe, teilbare Tablette mit einer druckempfindlichen ­Bruchkerbe, Kodierung C4. 4. Klinische Angaben 4.1 Anwendungsgebiete – Essentielle Hypertonie – Chronisch stabile Angina pectoris –Zusatzbehandlung bei mäßiger bis schwerer stabiler Herzinsuffizienz Stand: April 2008 4.2 Dosierung, Art und Dauer der An­wen­ dung Carvedilol beta ist in geeigneten Wirkstoffstärken erhältlich. Essentielle Hypertonie Carvedilol kann zur Behandlung der Hypertonie allein oder in Kombination mit anderen Antihypertonika, insbesondere Thiazid-Diuretika, verwendet werden. Eine 1-mal tägliche Dosierung wird ­empfohlen, die empfohlene maximale Einzeldosis beträgt jedoch 25 mg, und die ­ emp­fohlene maximale Tagesdosis beträgt 50 mg. Erwachsene: Die empfohlene Initialdosis beträgt einmal täglich 12,5 mg für zwei Tage. ­Danach wird die Behandlung mit einer ­Dosis von 25 mg/Tag fortgesetzt. Die Dosis kann gegebenenfalls schrittweise in Intervallen von zwei Wochen oder in größeren Abständen weiter erhöht werden. Ältere Patienten: Bei Hypertonie beträgt die empfohlene Initialdosis einmal täglich 12,5 mg. Diese Dosis kann auch für die Weiterbehandlung ausreichend sein. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis jedoch schrittweise in Intervallen von zwei Wochen oder in größeren Abständen erhöht werden. Chronisch stabile Angina pectoris Erwachsene: Die empfohlene Initialdosis beträgt zweimal täglich 12,5 mg für zwei Tage. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von zweimal täglich 25 mg fortgesetzt. Die Dosis kann gegebenenfalls schrittweise in Intervallen von zwei Wochen oder in größeren Abständen weiter erhöht werden. Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 100 mg, verteilt auf zwei Dosen. Ältere Patienten: Die empfohlene Initialdosis beträgt zweimal täglich 12,5 mg für 2 Tage. Danach wird die Behandlung mit einer Dosis von zweimal täglich 25 mg fortgesetzt, ­welche auch die empfohlene Tageshöchstdosis ist. Herzinsuffizienz Behandlung einer mäßigen bis schweren Herzinsuffizienz zusätzlich zu einer konventionellen Basistherapie mit Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und/oder Vasodilatatoren. Der Patient sollte klinisch stabil sein (keine Änderung der NYHA-Klasse, ­k eine Hospitalisierung wegen einer Herzinsuffizienz), und die Basistherapie muss mindestens 4 Wochen vor Behandlungsbeginn eingestellt worden sein. Außerdem sollte der Patient eine verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion aufweisen, die Herzfrequenz sollte > 50 Schläge pro Minute betragen und der systolische Blutdruck > 85 mm Hg (siehe 4.3 „Gegenanzeigen“). Die Initialdosis beträgt zweimal täglich 3,125 mg für zwei Wochen. Wenn die Initialdosis gut vertragen wird, kann die Carvedilol-Dosis in Intervallen von zwei Wochen oder in größeren Abständen zuerst auf zweimal täglich 6,25 mg, dann auf zweimal täglich 12,5 mg und danach auf zweimal täglich 25 mg erhöht werden. Es wird empfohlen, die höchste vom Patienten tolerierte Dosis anzustreben. Die empfohlene Maximaldosis beträgt zweimal täglich 25 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 85 kg und zweimal täglich 50 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht über 85 kg, voraus­ gesetzt, dass keine schwere Herzinsuffizienz vorliegt. Eine Dosiserhöhung auf zweimal täglich 50 mg sollte sorgfältig unter engmaschiger ärztlicher Über­ wachung erfolgen. Zu Therapiebeginn oder aufgrund einer Dosiserhöhung kann eine vorübergehende Verschlechterung der Symptome der Herzinsuffizienz auftreten, insbe­ sondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz und/oder hochdosierter Diuretika-Therapie. Dies erfordert üb­ licherweise keinen Abbruch der Behandlung, die Dosis sollte jedoch nicht erhöht werden. Nach Behandlungsbeginn oder Dosis­ erhöhung sollte der Patient von einem ­Internisten/Kardiologen überwacht werden. Vor jeder Erhöhung der Dosis sollte eine Untersuchung im Hinblick auf ­potentielle Symptome einer Verschlech­ te­rung der Herzinsuffizienz oder Symp­ tome einer übermäßigen Vasodilatation (z. B. Nierenfunktion, Körpergewicht, Blut­druck, Herzfrequenz und -rhythmus) stattfinden. Eine Verschlechterung der Herzinsuffi­ zienz oder Flüssigkeitsretention wird durch eine Erhöhung der Diuretika-­Dosis be­handelt; die Dosis von Carvedilol ­sollte erst erhöht werden, wenn der klinische Zustand des Patienten stabil ist. Bei ­Bradykardie oder Verzögerung der ­AVÜberleitung sollte zuerst der Digoxinspiegel überprüft werden. Eine ­Reduk­tion der Carvedilol-Dosis oder vorübergehendes Absetzen der Behandlung kann ­gelegentlich notwendig sein. Auch in ­diesen Fällen kann die Einstellung der Carvedilol-Dosis häufig erfolgreich fortgesetzt werden. Falls die Carvedilol-Therapie länger als zwei Wochen unterbrochen wurde, sollte sie mit zweimal täglich 3,125 mg wieder aufgenommen werden und erneut eine schrittweise Erhöhung – gemäß obiger Empfehlungen – erfolgen. Niereninsuffizienz Die Dosierung muss für jeden Patienten individuell festgelegt werden, es gibt jedoch aufgrund der pharmakokinetischen 90576100 1. Bezeichnung der Arzneimittel Carvedilol beta 3,125 mg Tabletten Carvedilol beta 6,25 mg Tabletten Carvedilol beta 12,5 mg Tabletten Carvedilol beta 25 mg Tabletten 1 Fachinformation Carvedilol beta 3,125 mg/ - 6,25 mg/ - 12,5 mg/ - 25 mg Tabletten Mäßige Leberfunktionsstörung Eine Anpassung der Dosis kann erforderlich sein. Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre) Es liegen nur unzureichende Daten über die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Carvedilol vor. Ältere Patienten Ältere Patienten können empfindlicher auf Carvedilol reagieren und sollten sorg­ fältiger überwacht werden. Wie bei anderen Betablockern und insbesondere bei Koronarpatienten sollte Carvedilol schrittweise abgesetzt werden (siehe 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Stand: April 2008 Art der Anwendung Die Einnahme der Tabletten kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen. Es wird jedoch Patienten mit Herzinsuffi­ zienz empfohlen, die Tabletten mit Nahrung zu sich zu nehmen, damit Carvedilol langsamer resorbiert und das Risiko ­einer orthostatischen Hypotonie vermindert wird. 2 4.3 Gegenanzeigen –Herzinsuffizienz NYHA-Klasse IV der Klassifizierung einer Herzinsuffizienz, die einer intravenösen inotropen Behandlung bedarf –chronisch obstruktive Lungenerkrankung mit Bronchialobstruktion (siehe 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“) –klinisch signifikante Leberfunktionsstörungen –Bronchialasthma –AV-Block II. oder III. Grades –schwere Bradykardie (< 50 Schläge pro Minute) –kardiogener Schock –Sinusknotensyndrom (einschl. sinu­atria­ ler Block) –schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 85 mmHg) –Überempfindlichkeit gegenüber Carve­ dilol oder einem der Hilfsstoffe –metabolische Azidose –Prinzmetal-Angina –unbehandeltes Phäochromozytom –schwere periphere arterielle Kreislaufstörungen –gleichzeitige intravenöse Behandlung mit Verapamil oder Diltiazem (siehe 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“). 4.4 Warnhinweise und Vor­sichtsmaß­ nahmen für die Anwendung Warnhinweise zur Beachtung insbesondere bei Patienten mit Herzinsuffizienz Carvedilol sollte grundsätzlich zusätzlich zu Diuretika, ACE-Hemmern, Digitalis und /oder Vasodilatatoren gegeben werden. Die Therapie sollte nur begonnen werden, wenn der Patient seit mindes­ tens 4 Wochen auf eine konventionelle Basistherapie eingestellt ist. Dekom­pen­ sier­­te Patienten müssen wieder stabilisiert ­ werden. Patienten mit schwerer Herz­in­suffi­zienz, Salz- und Volumen­man­gel, ältere Patienten oder Patienten mit niedrigem Basis-Blutdruck sollten etwa 2 Stunden nach der ersten Dosis oder nach einer Dosiserhöhung überwacht wer­den, da eine Hypotonie auf­ treten kann. Eine Hypo­tonie als Folge übermäßiger Vasodilatation wird initial durch eine Reduktion der Diuretika-­Dosis behandelt. Bei Weiterbestehen der Symp­ tome kann die Dosis eines eingesetzten ACE-Hemmers reduziert werden. Falls notwendig, kann die Carvedilol-Dosis weiter gesenkt oder zeitweise abgesetzt werden. Die Carvedilol-Dosis sollte erst erhöht werden, wenn die durch die Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Vasodilatation bedingten Symptome ­unter Kontrolle gebracht worden sind. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und niedrigem Blutdruck (systolisch < 100 mmHg), ischämischer Herzkrankheit und generalisierter Atherosklerose und /oder zugrundeliegender Niereninsuffizienz wurde unter der Therapie mit Carvedilol eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und diesen Risikofaktoren sollte die Nierenfunktion während der Dosiseinstellung von Carvedilol überwacht werden. Bei signifikanter Verschlechterung der Nierenfunktion muss die Carvedilol-Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Digitalis muss bedacht werden, dass sowohl Digitalis als auch Carvedilol die atrioventrikuläre Überleitungszeit verlängern (siehe 4.5 „Wech­sel­wirkungen mit anderen Arzneimit­teln und sonstige Wechselwirkungen“). Andere Warnhinweise für Carvedilol und Betablocker im Allgemeinen Patienten mit chronisch obstruktiver Lun­ gen­­erkrankung, die nicht unter oraler oder inhalativer Medikation stehen, ­sollten Carvedilol nicht anwenden, es sei denn, der Nutzen überwiegt die potentiellen Risiken einer Anwendung. Wird Car­ ve­dilol bei diesen Patienten angewendet, müssen sie zu Beginn der Therapie und während der Dosiseinstellung sorgfältig überwacht werden. Die Carvedilol-Dosis muss reduziert werden, wenn beim Patienten während der Behandlung Zeichen einer Bronchoobstruktion auftreten. Carvedilol kann die Symptome und ­Z eichen einer akuten Hypoglykämie maskieren. Bei Patienten, die gleichzeitig an Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz leiden, kann die Anwendung von Carvedilol gelegentlich mit einer Verschlechterung der Blutglukose-Einstellung verbunden sein. Deshalb müssen Diabetiker, die Carvedilol erhalten, mittels regelmäßiger Blutzucker-Kontrollen und gegebenenfalls Einstellung der ­Antidiabetika-Medikation engmaschig überwacht werden (siehe 4.5 „Wechselwirkungen mit an­deren Arzneimitteln und ­sonstige Wech­selwirkungen“). Carvedilol kann die Symptome und Zeichen einer Hyperthyreose maskieren. Carvedilol kann eine Bradykardie ver­ur­ sachen. Wenn die Pulsfrequenz unter 55 Schläge pro Minute abfällt und mit Bradykardie assoziierte Symptome auftreten, sollte die Dosis von Carvedilol reduziert werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Carve­ dilol mit Calciumantagonisten, wie z.B. Vera­­pamil und Diltiazem oder anderen Anti­arrhythmika, insbesondere Amio­ daron, müssen Blutdruck und EKG des Pati­enten überwacht werden. Eine gleich­ zeitige intravenöse Anwendung sollte ­vermieden werden (siehe 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“). Eine gleichzeitige Anwendung mit Cimetidin sollte nur mit Vorsicht erfolgen, da die Wirkungen von Carvedilol verstärkt werden können (siehe 4.5 „Wechsel­ wirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“). Kontaktlinsenträger sollten auf die Möglichkeit eines verminderten Tränenflusses hingewiesen werden. Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Anamnese sowie bei Patienten unter Desensibili­ sierungstherapie ist Vorsicht geboten, da Betablocker die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen können. Die Verschreibung von Beta­blo­ckern sollte bei Patienten mit Psoriasis mit Vorsicht erfolgen, da die Hautreak­ tionen verschlimmert werden können. Aufgrund seiner Eigenschaft als vaso­­di­ latorischer Betablocker ist eine Verschlechterung einer peripheren Gefäß­ erkrankung unwahrscheinlicher als in 90576100 Parameter keine Hinweise darauf, dass eine Dosisanpassung von Carvedilol bei Patienten mit Herzinsuffizienz erforderlich ist. Fachinformation Carvedilol beta 3,125 mg/ - 6,25 mg/ - 12,5 mg/ - 25 mg Tabletten Patienten, die als schlechte Metaboli­ sierer von Debrisoquin bekannt sind, sollten bei Behandlungsbeginn sorgfältig überwacht werden (siehe 5.2 „Pharma­ koki­netische Eigenschaften“). Da nur begrenzte klinische Erfahrungen vorliegen, sollte Carvedilol nicht an Patien­ten mit labiler oder sekundärer Hyper­tonie, Orthostase, akuter entzündlicher Herzerkrankung, hämodynamisch relevanter Obstruktion der Herzklappen oder des Ausflusstraktes, im Endstadium einer peripheren Arterienerkrankung, unter gleichzeitiger Behandlung mit Alpha1-Re­­zep­tor-Antagonisten oder Alpha-2Re­zep­tor-Agonisten angewendet werden. Wegen seiner negativen dromotropen Wirkung sollte Carvedilol mit Vorsicht an Patienten mit einem Herzblock 1. Grades gegeben werden. Während einer Narkose vermindern Betablocker die Gefahr von Arrhythmien, das Risiko einer Hypotonie kann jedoch auch erhöht sein. Daher ist bei der Anwendung von bestimmten Anästhetika Vorsicht geboten. Aus neueren Studien ergeben sich jedoch Hinweise auf einen Nutzen von Betablockern, eine perioperative Herzmorbidität zu verhindern und das Auftreten kardiovaskulärer Komplikationen zu senken. Stand: April 2008 Wie andere Betablocker sollte Carvedilol nicht abrupt abgesetzt werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit ischämischer Herzerkrankung. Die CarvedilolTherapie muss innerhalb von zwei Wochen schrittweise abgesetzt werden, z.B. durch Reduktion der Tagesdosis alle drei Tage auf die Hälfte. Gleichzeitig sollte gegebenenfalls eine Ersatztherapie eingeleitet werden, um eine Verschlechterung einer Angina pectoris zu verhindern. Diltiazem, Verapamil und/oder Amioda­ ron einnahmen, wurden in Einzelfällen Erregungsleitungsstörungen, selten mit einer Störung der Hämodynamik beobachtet. Wie bei anderen Betablockern sollten bei gleichzeitiger Anwendung von Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazemtyp EKG und Blutdruck sorg­ fältig überwacht werden, da das Risi­ko einer AV-Überleitungsstörung oder das Risiko eines Herzversagens besteht (synergistischer Effekt). Bei ­gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und KlasseI-Antiarrhythmika oder (oraler) Amio­da­ronTherapie sollte eine sorgfältige Über­ wachung stattfinden. Bei Patienten, die Amiodaron erhielten, wurde über Bradykardie, Herzstillstand und Kammerflimmern kurz nach Einleitung einer Behandlung mit Betablockern berichtet. Bei einer gleichzeitigen intravenösen Therapie mit Ia- oder Ic-Antiarrhythmika besteht das Risiko eines Herzversagens. Eine gleichzeitige Behandlung mit Reserpin, Guanethidin, Methyldopa, Guanfacin und Monoaminoxidase-Hemmern (Ausnahme MAO-B-Hemmer) kann zu einem zusätzlichen Abfall der Herzfrequenz führen. Eine Überwachung der Vitalzeichen wird empfohlen. Dihydropyridine Die Anwendung von Dihydropyridinen und Carvedilol sollte engmaschig überwacht werden, da über Herzinsuffizienz und schwere Hypotonie berichtet wurde. Nitrate Verstärkte hypotensive Wirkungen. Herzglykoside Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Digoxin wurde bei Hypertonikern eine Erhöhung der Digoxinspiegel im Steady-State von etwa 16 % und bei Digitoxin von etwa 13 % beobachtet. Eine Überwachung der Digoxin-Plasmakonzentrationen wird bei Beginn, nach Ab­ setzen der Therapie oder bei einer Dosis­ anpassung von Carvedilol empfohlen. Dieses Arzneimittel enthält Laktose. ­Patienten mit den seltenen vererbbaren Problemen einer Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose­Galaktose-Malabsorption sollten dieses Medikament nicht einnehmen. Andere Antihypertonika Carvedilol kann die Wirkungen anderer gleichzeitig angewendeter Antihyper­ tonika (z.B. Alpha-1-Rezeptor-Antago­nis­ten) und von Arzneimitteln mit anti­ hypertensiven Nebenwirkungen, wie z.B. Barbi­turate, Phenothiazine, trizyklische Anti­­depressiva, Vasodilatatoren und ­Alkohol, verstärken. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz­ nei­­mitteln und sonstige Wechsel­­wir­ kun­gen Antiarrhythmika Bei Patienten, die Carvedilol und (orales) Ciclosporin Bei gleichzeitiger Gabe von Carvedilol wird der Plasmaspiegel von Ciclosporin erhöht. Es wird empfohlen, die Ciclosporin-Konzentrationen sorgfältig zu überwachen. Antidiabetika einschließlich Insulin Der blutzuckersenkende Effekt von In­ sulin und oralen Antidiabetika kann ­verstärkt werden. Die Symptome einer Hypoglykämie können maskiert sein. Bei Diabetikern sind regelmäßige Kontrollen der Blutzuckerspiegel erforderlich. Clonidin Bei Abbruch einer Kombinationsbehandlung mit Carvedilol und Clonidin sollte Carvedilol einige Tage vor der allmäh­ lichen Reduktion der Clonidin-Dosis ­abgesetzt werden. Inhalations-Anästhetika Bei einer Anästhesie sollte auf ­potentielle negativ inotrope und hypotensive Wechselwirkungen zwischen Carvedilol und Anästhetika geachtet werden. NSAIDs, Östrogene und Kortikosteroide Die antihypertensive Wirkung von Car­vedilol wird durch Wasser- und Natriumretention abgeschwächt. Arzneimittel, die Cytochrom-P450-Enzyme induzieren oder hemmen Patienten, die Arzneimittel erhalten, die Cytochrom-P450-Enzyme induzieren (z.B. Rifampicin und Barbiturate) oder ­hem­men (z.B. Cimetidin, Ketoconazol, Fluoxetin, Haloperidol, Verapamil, Erythro­mycin) müssen während einer gleich­zeitigen Behandlung mit Carvedilol engmaschig überwacht werden, da die Car­vedilol-Serumkonzentrationen durch die erstgenannten Mittel gesenkt und durch die Enzymhemmer erhöht wer­den können. Sympathomimetika mit alpha-mimetischen und beta-mimetischen Wirkungen Risiko einer Hypertonie und überschießenden Bradykardie. Ergotamine Vasokonstriktion erhöht. Muskelrelaxanzien Neuromuskulärer Block verstärkt. 4.6 Anwendung während der Schwanger­ schaft und Stillzeit Die Anwendung von Carvedilol während der Schwangerschaft und Stillzeit wird nicht empfohlen. Carvedilol zeigte keine teratogenen Wirkungen in Reproduktionsstudien bei Tieren, jedoch liegen keine ausreichenden Erfahrungen zur Sicherheit bei schwangeren Frauen vor (siehe 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“). Betablocker vermindern die Plazentaperfusion. In der Folge kann es zum 90576100 Zusammenhang mit konventionellen Beta­blockern. Jedoch liegen bisher nur wenig klinische Erfahrungen in dieser Pati­entengruppe vor. Das gleiche gilt für Patienten mit Raynaud-Krankheit, jedoch ist eine Verschlechterung der Symptome möglich. 3 Fachinformation Carvedilol beta 3,125 mg/ - 6,25 mg/ - 12,5 mg/ - 25 mg Tabletten i­ntrauterinen Fruchttod des Feten, zu Fehl- und Frühgeburten kommen. Außer­ dem können sowohl beim Feten als auch beim Neugeborenen schädigende Nebenwirkungen auftreten (insbesondere Hypoglykämie, Bradykardie, Atemdepression und Hypothermie). Es besteht für das Neugeborene in der postnatalen Periode ein erhöhtes Risiko hinsichtlich kardialer und pulmonaler Komplikationen. Tabelle 1 Sehr häufig (> 1/10) Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100) Selten (< 1/1.000) leichte Thrombo­zytopenie Störungen des Blutund Lymphsystems Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig (> 1/100) Hyperglykämie*, peripheres Ödem, Hypervolämie, Flüssigkeitsretention Störungen des Nervensystems Schwindel Augenleiden Sehstörungen Carvedilol sollte bei schwangeren ­Frauen nur eingesetzt werden, wenn der potentielle Nutzen für die Mutter das ­potentielle Risiko für den Feten/das Neuge­borene überwiegt. Die Behandlung sollte 2 bis 3 Tage vor dem erwarteten Geburts­termin beendet werden. Ist dies nicht möglich, muss das Neugeborene für die ersten 2 bis 3 Lebenstage überwacht werden. Funktionsstörungen des Herzens Beinödeme, Bradykardie Carvedilol ist lipophil. Aus Studien mit laktierenden Tieren geht hervor, dass Carvedilol und seine Metaboliten in der Muttermilch ausgeschieden werden; ­daher sollten Mütter, die Carvedilol erhalten, nicht stillen. Synkope gesamter AV-Block, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege Verschlechterung der Nierenfunktion Funktionsstörungen der Gefäße orthostatische Hypotonie Gastrointestinale Beschwerden Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust Ödeme der Genitalen Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Ödeme Verstopfung * Hyperglykämie (bei Patienten mit Diabetes mellitus - siehe 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“) ­ Berichte aus klinischen Studien über ­N ebenwirkungen bei Patienten mit ­Hypertonie und Angina pectoris Das Nebenwirkungsprofil bei Patienten mit Hypertonie und Angina pectoris ­ähnelt dem der Patienten mit Herzinsuffi­ zienz. Jedoch treten die ­Nebenwirkungen bei Patienten mit Hypertonie und Angina pectoris seltener auf. 4.8 Nebenwirkungen Nebenwirkungen treten hauptsächlich zu Beginn der Behandlung auf. Sehr seltene Nebenwirkungen bei Pa­ tienten mit Claudicatio intermittens oder Raynaud-Krankheit sind Angina pecto­ris, AV-Block und Verschlechterung der Symp­ tome. Stand: April 2008 Berichte über Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit Herz­ insuffizienz Nebenwirkungen, die bei Patienten mit Herzinsuffizienz in klinischen Studien auftraten und bei Patienten unter ­Placebo nicht so häufig gesehen wurden, sind in Tabelle 1 aufgeführt. 4 Bei Patienten mit generalisierter Atherosklerose und/oder eingeschränkter Nierenfunktion sind akutes Nierenversagen und Nierenfunktionsstörungen seltene Nebenwirkungen. Mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen, Bradykardie und Verschlechterung einer Herzinsuffizienz ist die Häufigkeit der Nebenwir­ kungen nicht dosisabhängig. Die Herzkontraktilität kann bei der Dosis­ einstellung vermindert sein, dies ist jedoch selten. Siehe dazu Tabelle 2 auf Seite 5. Respiratorische, thorakale und media­ stinale Funktionsstörungen Bei prädisponierten Patienten wurde ­h äu­fig eine asthmatische Dyspnoe ­beobachtet. Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Unterschiedliche Hautreaktionen sind selten berichtet worden (z.B. allergisches Exanthem, Urtikaria, Pruritus und Lichen­planus-ähnliche Reaktion). Psoriatische Hautläsionen können auftreten oder ­bestehende Läsionen können sich verschlechtern. Insbesondere nicht selektive Betablo­ cker können zur Manifestation eines latenten Diabetes mellitus führen, mani­fes­ter Diabetes kann sich ­verschlechtern, und die Kontrolle der Blutglukose kann beeinträchtigt sein. Ebenso sind leichte Störungen des Glukosehaushalts während einer Behandlung mit Carvedilol möglich, jedoch nicht häufig. 4.9 Überdosierung Symptome Bei Überdosierung kann es zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffi­ zienz, kardiogenem Schock und Herzstillstand kommen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und Krampfanfälle auftreten. Behandlung Neben allgemeinen Maßnahmen muss unter intensivmedizinischen Bedingungen die Überwachung und gegebenenfalls Korrektur der vitalen Parameter ­erfolgen. Folgende unterstützende Maßnahmen können ergriffen werden: Atropin: 0,5 bis 2 mg intravenös (zur ­Behandlung schwerer Bradykardie). Glucagon: initial 1 bis 10 mg intravenös, danach – falls nötig – langsame Infusion von 2 bis 5 mg/Stunde (zur Aufrecht­ erhaltung der Herz-Kreislauf-Funktion). Sympathomimetika entsprechend ihrer Wirksamkeit und dem Gewicht des ­Pa­tienten: Dobutamin, Isoprenalin oder ­Adrenalin. 90576100 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs­tüch­tig­­­ keit und das Bedienen von Ma­schi­nen Bei einigen Patienten kann es insbesondere bei Therapiebeginn und Einstellung der Dosis zu verminderter Aufmerksamkeit kommen. Es ist nicht bekannt, dass Carvedilol die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinflusst, wenn die Therapie gut kontrolliert wird. Fachinformation Carvedilol beta 3,125 mg/ - 6,25 mg/ - 12,5 mg/ - 25 mg Tabletten Tabelle 2 Häufig (> 1/100) Gelegentlich Selten (> 1/1.000, (< 1/1.000) < 1/100) Störungen des Blutund Lymphsystems Sehr selten (< 1/10.000) leichte Thrombozytopenie, Leukopenie Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypercholesterinämie Die antioxidativen Eigenschaften von Carvedilol und seiner Metaboliten wurden in In-vitro- und In-vivo-Experimenten im Tiermodell und in vitro in einer Reihe von menschlichen Zelltypen demons­triert. peripheres Ödem Psychische Störungen Schlafstörungen, Depressionen Störungen des Nervensystems Schwindel*, Kopfschmerzen* Augenleiden verminderter Tränenfluss Funktionsstörungen des Herzens Bradykardie* Funktionsstörungen der Gefäße orthostatische Hypotonie Parästhesien, Synkopen* Sehstörungen, Augenreizungen peripheres Kreislaufversagen Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen Gastrointestinale Beschwerden Nasenverstopfung Übelkeit, Bauchschmerzen, Diarrhö Verstopfung, Erbrechen Mundtrockenheit Verschlechterung der Nierenfunktion Miktionsstörungen Funktionsstörungen Gliederdes Bewegungsschmerzen apparates, des Bindegewebes und der Knochen Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust Impotenz Allgemeine Störungen Müdigkeit* und Reaktionen an der Applikationsstelle Untersuchungen erhöhte Serumtrans­ aminasen * Diese Reaktionen treten insbesondere bei Behandlungsbeginn auf. Wenn bei einer Überdosierung die periphere Vasodilatation überwiegt, ist die Gabe von Noradrenalin oder Etilefrin erforderlich. Der Kreislauf des Patienten muss kontinuierlich kontrolliert werden. Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmacher-Therapie ein­ge­leitet werden. Zur Behandlung des Broncho­spasmus sollte der Patient BetaSympathomimetika (als Aerosol, bei un­ ge­­­­nü­­gen­­der Wirkung des Aerosols auch ­intra­­ve­nös) oder Theophyllin intravenös er­hal­ten. Bei Krampfanfällen kann Dia­ze­ pam als langsame intravenöse ­Injektion gegeben werden. Stand: April 2008 Carvedilol ist stark an Proteine gebunden. Daher kann es nicht mittels Dialyse eliminiert werden. Wichtiger Hinweis! Bei schwerer Überdosierung mit Schocksymptomatik sollte die unterstützende Behandlung ausreichend lange fortgesetzt werden, da mit einer Verlängerung der Elimination und Rückverteilung von Carvedilol zu rechnen ist. Die Dauer der Behandlung mit den Gegenmitteln hängt von der Schwere der Überdosierung ab; tät. Die nicht selektive Beta-1- und Beta2-Adrenozeptorblockade ist hauptsächlich dem S(–)-Enantiomer zuzuschreiben. die unterstützende Behandlung muss bis zur Stabilisierung des Patienten fortgeführt werden. 5. Pharmakologische Eigen­schaf­ten 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Alpha- und Betablocker ATC-Code: C07AG02 Bei hypertonen Patienten wird die Blutdrucksenkung nicht von einer gleichzeitigen Erhöhung des peripheren Widerstandes begleitet, wie dies bei reinen Betablockern beobachtet wurde. Die Herzfrequenz wird geringfügig gesenkt. Das Herzschlagvolumen bleibt unverändert. Der renale Blutfluss und die Nierenfunktion bleiben ebenso wie der periphere Blutfluss im normalen Bereich; daher tritt ein bei Betablockern oft beobachtetes Kältegefühl an den Gliedmaßen nur selten auf. Bei Hypertonikern erhöht Carvedilol die Plasmakonzentration von Norepinephrin. In der Langzeitbehandlung von Patienten mit Angina pectoris zeigte Carvedilol antiischämische und antianginöse Effekte. Hämodynamische Studien zeigten eine Verringerung der ventrikulären Vorund Nachlast. Bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion oder Stauungsherzinsuffizienz bewirkt Carvedilol günstige Effekte auf hämodynamische Parameter sowie eine Verbesserung der linksventrikulären Ejektionsfraktion und eine Verringerung der Herzgröße. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wird durch Carvedilol die Sterblichkeit sowie die Not­wendigkeit von Hospitalisierungen aus kardiovaskulären Gründen ­reduziert. Carvedilol hat weder eine negative Auswirkung auf die Serumlipidspiegel noch auf Elektrolyte. Das Verhältnis von HDL (high-density-Lipoproteine) und LDL (lowdensity-Lipoproteine) bleibt normal. Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA). Wie Propranolol hat es membranstabilisierende Eigenschaften. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Allgemeine Beschreibung Die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Carvedilol beträgt etwa 25 %. Die maximale Plasmakonzentration wird etwa 1 Stunde nach der Gabe erreicht. Es besteht eine lineare Korrela­tion zwischen Dosis und Plasmaspiegel. Bei Patienten, die eine langsame Hy­dro­ xylierung von Debrisoquin aufweisen, erhöhten sich die ­Plasmakonzentrationen von Carvedilol auf das 2- bis 3-fache im Vergleich zu schnellen Verstoffwechslern von Debrisoquin. Carvedilol ist ein Razemat aus 2 Stereo­ isomeren. Im Tiermodell zeigten beide Enantiomere alpha-blockierende Aktivi- Die Bioverfügbarkeit wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht ver­ ändert, nur die maximalen ­Plasmaspiegel Carvedilol ist ein vasodilatierender nicht selektiver Betablocker, der den peripheren Gefäßwiderstand aufgrund einer ­selektiven Alpha-1-Rezeptorenblockade reduziert und das Renin-Angiotensin­System aufgrund der nicht selektiven Betablockade unterdrückt. Die PlasmaRenin-Aktivität ist vermindert und eine Flüssigkeitsretention tritt selten auf. 90576100 Sehr häufig (> 1/10) 5 Fachinformation Carvedilol beta 3,125 mg/ - 6,25 mg/ - 12,5 mg/ - 25 mg Tabletten Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertszeit von Carvedilol beträgt etwa 6 – 10 Stunden. Die Plasmaclearance liegt bei etwa 590 ml/min. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend biliär. Die Hauptausscheidung von Carvedilol erfolgt über die Faeces. Ein geringer Anteil wird in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden. Carvedilol wird in hohem Ausmaß zu verschiedenen Metaboliten abgebaut, die hauptsächlich biliär eliminiert werden. Carvedilol wird in der Leber vornehmlich durch Oxidierung des aromatischen ­Ringes und Glukuronidierung metabolisiert. Durch Demethylierung und Hydroxylierung entstehen am Phenolring drei aktive Metaboliten mit betablockierenden Wirkungen. Im Vergleich zu Carvedilol haben diese drei aktiven Metaboliten eine schwache vasodilatierende Wirkung. Aus präklinischen Studien geht hervor, dass der 4'-Hydroxyphenol-Metabolit eine 13-fach höhere ­betablockierende Wirkung hat als Carvedilol. Die Konzentrationen des Metaboliten im Menschen sind jedoch etwa 10-fach niedriger als die von Carvedilol. Zwei der Hydroxycarbazol-Metaboliten von Carvedilol sind hochwirksame Antioxidantien mit einer 30- bis 80-fach höheren Wirkung als Carvedilol. Stand: April 2008 Pharmakokinetische Eigenschaften bei Patienten Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird vom Alter beeinflusst; die CarvedilolPlasmaspiegel sind bei älteren Patienten etwa um 50 % höher als bei jungen Pati­ en­ten. In einer Studie mit Patienten mit Leberzirrhose war die Bioverfügbarkeit von Carvedilol 4-fach und die Plasmaspiegel 5-fach sowie das Verteilungs­ volumen 3-fach höher als bei Lebergesunden. Bei einigen Hypertonikern mit mäßiger (Kreatininclearance 20 bis 30 ml/min) oder schwerer (Kreatinin­ clearance < 20 ml/min) Niereninsuffi­zienz wurde im Vergleich zu Nierengesunden ein Anstieg der Plasmakonzentrationen von Carvedilol von etwa 40 – 55 % ­beobachtet. Die Ergebnisse variierten jedoch sehr stark. 6 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Studien an Ratten und Mäusen zeigten mit Dosen von 75 mg/kg und 200 mg/kg (das 38- bis 100-fache der täglichen Maxi­maldosis beim Menschen) kein karzino­genes Potential von Carvedilol. In-vitro- oder In-vivo-Studien an Säugetieren oder anderen Tieren zeigten kein mutagenes Potential von Carvedilol. Nach Gabe hoher Dosen Carvedilol an trächtige Ratten (≥ 200 mg/kg = ≥ das 100-fache der täglichen Maximaldosis beim Menschen) wurden unerwünschte Nebenwirkungen auf die Schwangerschaft und Fertilität beobachtet. Bei Dosen ≥ 60 mg/kg (≥ das 30-fache der täglichen Maximaldosis beim Menschen) waren körperliches Wachstum und Entwicklung der Feten verzögert. Embryotoxizität (erhöhte Sterblichkeit nach Implantation des Embryos) trat auf, es kam jedoch zu keinen Missbildungen bei Ratten oder Kaninchen bei Dosen von 200 mg/kg und 75 mg/kg (das 38bis 100-fache der täglichen Maximal­ dosis beim Menschen). 6. Pharmazeutische Angaben 6.1 Hilfsstoffe Lactose-Monohydrat mikrokristalline Cellulose Crospovidon Povidon K 30 Magnesiumstearat (Ph.Eur.) hochdisperses Siliciumdioxid zusätzlich für Carvedilol beta 3,125 mg Tabletten Eisen(III)-oxid (E 172) zusätzlich für Carvedilol beta 6,25 mg Tabletten Eisenoxidhydrat (E 172) zusätzlich für Carvedilol beta 12,5 mg Tabletten Eisen(III)-oxid (E 172) Eisenoxidhydrat (E 172) 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre. Carvedilol beta 6,25 mg/-12,5 mg/-25 mg Tabletten Packungen mit 30 Tabletten N1 50 Tabletten N2 100 Tabletten N3 6.6 Hinweise für die Handhabung Keine speziellen Hinweise. 7. Pharmazeutischer Unternehmer betapharm Arzneimittel GmbH Kobelweg 95 86156 Augsburg Telefon08 21/74 88 10 Telefax08 21/74 88 14 20 e-mail [email protected] Unsere Service-Nummern für Sie: Telefon08 00/74 88 100 Telefax08 00/74 88 120 8. Zulassungsnummern Carvedilol beta 3,125 mg Tabletten 56432.00.00 Carvedilol beta 6,25 mg Tabletten 56432.01.00 Carvedilol beta 12,5 mg Tabletten 56432.02.00 Carvedilol beta 25 mg Tabletten 56432.03.00 9.Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung 17.06.2003 10. Stand der Information April 2008 11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht Verschreibungspflichtig 6.4 Besondere Lagerungshinweise In der Originalpackung lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen. -3,125 mg zusätzlich: Nicht über 30 °C lagern. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Alu/PVC-Blister Carvedilol beta 3,125 mg Tabletten Packungen mit 30 Tabletten N1 90576100 werden verzögert erreicht. Carvedilol ist eine sehr lipophile Verbindung. Es wird zu etwa 98 – 99 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 2 l/kg. Der First-Pass-Effekt be­trägt nach oraler Gabe etwa 60 – 75 %.
