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Langzeittherapie des Herzinfarktes
Neubewertung der adrenergen Blockade
Herzinfarkt (AMI)
 AMI als wichtige (evtl. entscheidende) Stufe des
kardiovaskulären (neurohumoralen) Kontinuums
 Trotz Reperfusion und anderer präventiver Maßnahmen
ist die Sterblichkeit nach AMI nach wie vor hoch
 30-Tage-Mortalität 15-20 %
 5-10 % Sterblichkeit während des ersten Jahres
 Im weiteren Verlauf ung. 5 % / Jahr
NEUROENDOKRINE AKTIVIERUNG IM POSTINFARKT GESCHEHEN
 AKUT:
 LANGZEITEFFEKTE:
 Erhöhte Herzfrequenz
 Erhöhter peripherer Widerstand
 Zunehmend unökonomische
Herzarbeit
 Arrhythmien
 Akutes Herzversagen
 Strukturelle Veränderungen
(Remodelling)
 Hypertrophie, Dilatation,
Nekrose, Apoptose, Fibrose...
 Funktionelle Beeinträchtigungen
 Veränderter Phänotyp - Syndrom
Herzinsuffizienz
Herzinsuffizienz nach akutem MI
kumulative HF (%)
30
25
20
15
10
5
0
0
30
Tage
1
2
3
4
5
6
Jahre
7
8
9
10
Zeitspanne
Kannel et al (1979)
ß-Blocker bei akutem Myokardinfarkt
Historisches
 Die ß-Blocker-Studien wurden 1967 – 1993 publiziert die meisten in den 80igern
 Keine konsequente Anwendung von
– Fibrinolyse
– ASS
– ACE-Hemmer
 Patienten mit Herzinsuffizienz wurden in der Regel
ausgeschlossen
– Linksventrikelfunktion meist nicht bekannt
 Studienpopulationen hatten meist ein niedriges
Gesamtrisiko (Placebo-Mortalität war niedrig)
Metaanalyse der ß-Blocker-Studien
Freemantle N. et al., BMJ 1999; 318: 1730




82 randomisierte Studien
54 234 Patienten
Short term/long term
Atenolol, Labetalol, Metoprolol, Oxprenolol, Pindolol,
Practolol, Propranolol, Timolol
 Beta-Blockers are effective in long term secondary
prevention after myocardial infarction, but they are
underused in such cases and lead to avoidable mortality
and morbidity
Langzeittherapie mit ß-Blocker nach Myokardinfarkt
ges. Mortalität
plötzl. Herztod
Reinfarkte
0%
-5%
-10%
-15%
-20%
-25%
-23%
-27%
-30%
-30%
-35%
Freemantle N. et al., BMJ 1999; 318: 1730
NNT*







Fibrinolyse(+ASS)
ß-Blocker
Antikoagulation
ACE-Hemmer
ASS
Statin
Ca-Antagonist
48
84
126
43
306
188

*NNT = Wieviele Patienten muss man 1 Jahr behandeln, um
Todesfall zu verhindern
einen
Freemantle N. et al., BMJ 1999; 318: 1730
Betablocker nach Herzinfarkt
Long term trials - predictors of benefit
 Initial intravenous dose
– no additional benefit (RR 0.87 (0.61 - 1.22))
– no reason to delay treatment with a beta blocker (early
initiation)
 Cardioselectivity
– trend towards reduced benefits (RR 1.10 (0.89 - 1.39))
 ISA (intrinsic sympathomimetic activity)
– trend towards reduced benefits (RR 1.19 (0.96 1.47))which approaches statistical significance
BMJ 1999;318:1730-7
ß-Blocker in der Praxis
Nur 48% - 58% der Patienten ohne Kontraindikation
erhalten einen ß-Blocker nach Myokardinfarkt
Viskin S et al., JACC 1995; 25: 1327, Lamas GA et al., NEJM 1992; 327: 241
Nur 37% der Patienten > 65 Jahre
erhalten einen ß-Blocker nach Myokardinfarkt
Krumholz HM et al., JAMA 1998; 280: 623
Behandlung von Infarktpatienten
bei Einweisung in ein Altersheim:
nur 8% Betablocker
37% Kalziumantagonisten
Aronow et al. J Am Geriatr Soc 1996
Carvedilol vs placebo bei Patienten mit
post-MI LVD – die CHAPS-Studie
Studien-Protokol
 Doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung des
Effektes von Carvedilol bzw. Placebo auf das LV remodelling
bei Patienten mit LV -Dysfunction nach akutem MI
 49 Patienten mit LVEF  45%, 24 randomisiert auf Carvedilol
(bis 2 x 25 mg / Tag) und 25 auf Placebo
 Beurteilung der LV-Masse and Dicke nach 3 Monaten sowie
der kardiovaskulären Ereignisse
Senior et al (1999)
CHAPS (Carvedilol Heart Attack Pilot Study)
Überlebende ohne CV-Ereignisse:
Behandlungsphase und follow-up
Anteil Überlebende ohne CV-Ereignis
1.0
Ende der Carvedilol Medikation
0.9
Carvedilol
Placebo
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0
p-values
Cox:
Wilcoxon:
Log-rank:
100
200
300
400
500
600
700
800
900 1000 (days)
>0.05
>0.05
>0.05
Basu et al (1997)
Carvedilol verhindert Remodeling nach AMI
Wanddicke (mm)
13
LV Masse (Gramm)
275
p=0.02
12
225
11
p=0.01
175
10
Infarktgröße(cm2)
15
Sphericity index
1.9
p=0.02
1.6
11
1.3
7
7 days
Placebo
7 days
90 days
Carvedilol
90 days
Senior et al (1999)
Carvedilol vs placebo bei Patienten mit
post-MI LVD – die CHAPS-Studie
Ergebnisse
 Signifikante Reduktion der Wanddicke gegenüber dem Infarktareal
mit Carvedilol gegenüber Placebo (p=0.01)
 Signifikante Reduktion der LV-Masse mit Carvedilol gegenüber
Placebo (p=0.02)
 Carvedilol verhinderte significant die Veränderung des Sphericitäts
Index und das Ausmaß der abnormen Wandverdickung verglichen
mit Placebo (p=0.02 bzw. p=0.002)
Eine frühe Gabe von Carvedilol nach AMI vermindert signifikant das LVRemodelling
Senior et al (1999)
CArvedilol Post-infaRct survIval
COntRol in LV dysfunctioN
Henry J. Dargie
On behalf of the investigators,
committees and study coordinators
CAPRICORN Study Organisation
Steering Committee
H Dargie (UK), W Colucci (US), JL Lopez-Sendon (Es),
W Remme (NL), N Sharpe (NZ)
Endpoint Committee
J McMurray (UK) , L Kober (DK), J Sackner-Bernstein (US), J
Soler-Soler(Es), F Zannad(F)
DSMB
D Julian (UK), B Massie (US), S Thompson (UK),
L Wilhelmson (DK), I Ford (UK)
CAPRICORN involved 163 investigators in 17 countries (Europe,
Israel, North-America, Australia, New Zealand)
Rationale für CAPRICORN
 Die meisten BB- Studien post Infarkt stammen aus 1970-80
– keine Thrombolyse oder PTCA
– Einsatz von ASS viel geringer
– keine ACE-Hemmer
 Patienten mit Herzinsuffizienz wurden meist ausgeschlossen
– keine Bestimmung der LVEF
– Studienpopulationen hatten meist ein niedriges Gesamtrisiko
(Placebo-Mortalität war niedrig)
CAPRICORN
 Studienziel
– Nachweis einer Mortalitätssenkung durch Carveilol zusätzlich zu
einem ACE-Hemmer bei Patienten nach einem AMI durch seine
positive Wirkung auf Struktur (Remodelling) und Funktion des
Herzens; primäre Endpunkte: Gesamtmortalität und Kombination
Mortalität /kardiovaskuläre Hospitalisierung
 Design:
– doppelblind, Placebo kontrolliert; >1.900 Patienten mit AMI in den
letzten 21 Tagen und LVD(<40%)
– Studienende: 2000 / Publikation: Mitte 2001
 Bedeutung:
– Bestätigung des besonderen Nutzens von Carvedilol nach AMI mit
oder ohne gleichzeitig bestehende Herzinsuffizienz (NYHA-I)
CAPRICORN Study Plan
Uptitration
Maintenance
Downtitration
Carvedilol (n=975)
(n=1959)
Placebo (n=984)
Initiation with 6.25 mg or 3.125 mg bid
Uptitration to maximum tolerated dose
over 2 – 4 weeks. Target 25 mg bid
Normally 3 – 5 days
but up to 21 days post
MI
Time to 633 events
Mean follow up: 1.3 years
Optimum therapy
at investigator’s
discretion
CAPRICORN Einschlusskriterien
 Akuter Herzinfarkt innerhalb von 3 - 21 days
 LV Ejections Fraktion  40%
 Herzinfarkt Standardtherapie inklusive ASS,
Thrombolyse und PTCA
 ACE inhibitor Therapie bereits über  48 Std.
 Die Patienten waren üblicherweise bei Einschluss
hospitalisiert, konnten aber auch vor kurz vorher schon
entlassen worden sein
Dargie H. et al, Lancet 2001; 357:1385-90
CAPRICORN Baseline Charakteristika
Placebo
(n = 984)
Carvedilol
(n = 975)
63
63
74 / 26
73 / 27
32.7
32.9
Reperfusions Therapie (%)
47
45
IV Nitrate (%)
73
73
IV Diuretika (%)
33
35
ASS bei Randomisierung (%)
86
86
ACE-H bei Randomisierung (%)
97
98
Alter (Jahre)
Männer/ Frauen (%)
LVEF (%)
Dargie H. et al, Lancet 2001; 357:1385-90
CAPRICORN: Dosierung / Abbruchrate
Placebo
Carvedilol
52 / 942 (6%)
103 / 940 (11%)
25 mg bid
784 / 942 (83%)
692 / 940 (74%)
Therapieabbrüche
(exkl. Todesfälle)
174 / 984 (18%)
192 / 975 (20%)
429 / 980 (43.8%)
396 / 969 (40.9%)
Dosis Erhaltungstherapie
12.5 mg bid
Patients with  1 SAE*
*SAE= serious adverse event
Dargie H. et al, Lancet 2001; 357:1385-90
%
CAPRICORN: Hauptergebnisse
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
-35
-40
-45
-23
-29
-41
Reinfarkt
P=0,014
Gesamtmort. / nicht
tödl. AMI
P=0,002
Gesamtmortalität
P=0,031
CAPRICORN: Gesamtmortalität, Reinfarkte
Anteil ereignisfrei
1
Risikoreduktion -29%
0.9
Carvedilol
0.8
P=0,002
Placebo
0.7
0
0.5
1
1.5
Jahre
2
2.5
Zusammenfassung
 Erste randomisierte Studie mit einer ßblockierenden Substanz beim Myokardinfarkt
zusätzlich zur aktuellen Standardtherapie
– Lyse/PTCA
– ASS
– ACE-Hemmer
 Sign. Reduktion der Mortalität und der
Koronarereignisse bei reduzierter LVF
 Gute Verträglichkeit
CAPRICORN Holter Substudy
Background
 All -blockers have multiple potentially anti-arrhythmic
actions
 -1 receptor blockade may also be anti-arrhythmic
 Carvedilol also blocks Ca++, Na++ and various K+
channels
Karle et al. Cardiovas Res 2001
 Carvedilol reduces complex ventricular arrhythmias in
heart failure
Cice et al. Eur Heart J 2000
Change in Premature Ventricular Contractions
in Ischaemic CHF Patients
after 6 Months’ Treatment with Carvedilol
400
375
391
345
350
Total / hour
300
- 74 %
250
Carvedilol
Placebo
200
150
90*
100
50
0
Baseline
* P < 0.05 vs. baseline
6 Months
Cice G et al. Eur Heart J 2000
CAPRICORN
Reduction in Supraventricular Arrhythmias
New events excluding index admission
Proportion event-free
1
0.98
Carvedilol
0.98
P = 0.0084
0.96
Placebo
0.92
0.9
0
0.5
1
1.5
Years
2
2.5
CAPRICORN
Reduction in Ventricular Arrhythmias
New events excluding index admission
Proportion event-free
1
0.98
0.98
Carvedilol
0.96
P < 0.0001
0.92
Placebo
0.9
0
0.5
1
1.5
Years
2
2.5
CAPRICORN
Reduction in Supraventricular & Ventricular Arrhythmias
80
70
P< 0.0001
P=0.0015
P=0.0003
Placebo
Dilatrend
events
60
50
40
P< 0.0001
-52%
30
6
-59%
-63%
20
-70%
10
0
any SVArrhythmia
McMurray et al. AHA 2001
Atrial Flutter /
Fibrillation
any Vent.
Arrhythmia
Vent.
Tachycardia /
Fbrillation
CAPRICORN Effect on Cardiac Arrhythmia
Placebo Carvedilol Hazard ratio P-Value
(95% CI)
Any supraventricular
arrhythmia
54
26
0.48
(0.30 - 0.76)
0.0015
Atrial flutter or atrial
fibrillation
53
22
0.41
(0.25 - 0.68)
0.0003
Any ventricular
arrhythmia
69
26
0.37
< 0.0001
(0.24 - 0.58)
Ventricular tachycardia 40
or ventricular fibrillation
12
0.30
< 0.0001
(0.16 - 0.57)
McMurray et al. AHA 2001
CAPRICORN Time to First Cardiac Arrhythmia
Atrial Flutter or Atrial Fibrillation
Ventricular Tachycardia or
Ventricular Fibrillation
1.00
Carvedilol
Proportion Event-Free
Proportion Event-Free
1.00
0.98
0.96
Placebo
0.94
0.92
P = 0.0001
0.90
0.98
Carvedilol
0.96
0.94
Placebo
0.92
P < 0.0001
0.90
0
0.5
1.0
1.5
Years
2.0
2.5
0
0.5
1.0
1.5
Years
2.0
2.5
Summary
• Carvedilol has life-saving effects in CHF patients with atrial fibrillation
 this is contrary to the CIBIS II data,
 the resp. MERIT data have not yet been shown
• The reduction in both supraventricular and ventricular arrhythmias
are significantly reduced (CAPRICORN, Cice)
• These effects contribute to the survival effects
Remodelling and LVEF in CAPRICORN
95
 = - 9.2 ml
P = 0.031
LVESV
LVEF
46
44
LVEF ( %)
90
LVESV (ml)
 = + 3.9%
P = 0.0037
85
80
42
40
75
38
70
36
BL
1M
Carvedilol
3M
BL
6M
Placebo
1M
3M
6M
Doughty R et al. Circulation 2004;109:201-6
Conclusion
 Carvedilol markedly reduced major coronary events
– all other end points were also less frequent on carvedilol
 The NNT for 1 year to prevent 1 death is 43
– identical but additional to ACE inhibitors in AMI
 Capricorn “bridges the gap” between CCU and CHF
– the benefits of beta blockade should now be extended to high risk
MI patients with LV dysfunction