ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Carvedilol Genericon 6,25 mg Filmtabletten
Carvedilol Genericon 12,5 mg Filmtabletten
Carvedilol Genericon 25 mg Filmtabletten
2
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Tablette enthält 6,25 mg, 12,5 mg oder 25 mg Carvedilol und 25,00 mg, 50,00 mg oder
100,00 mg Lactose-Monohydrat.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
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D ARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
6,25 mg Filmtabletten: Weiße, ovale Filmtabletten mit beidseitiger Bruchrille und mit der Prägung „6,25“
auf der einen Seite.
12,5 mg Filmtabletten: Weiße, ovale Filmtabletten mit beidseitiger Bruchrille und mit der Prägung „12,5“
auf der einen Seite.
25 mg Filmtabletten: Weiße, ovale Filmtabletten mit beidseitiger Bruchrille und mit der Prägung
„25“ auf der einen Seite.
6,25 mg, 12,5 mg und 25 mg Filmtabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.
4
4.1
KLINISCHE ANGABEN
Anwendungsgebiete
Essentielle Hypertonie
Chronisch-stabile Angina pectoris
Adjuvante Behandlung bei mittlerer bis schwerer stabiler Herzinsuffizienz
4.2
Dosierung und Art der Anwendung
Carvedilol Genericon ist in drei Tablettenstärken erhältlich: 6,25 mg, 12,5 mg und 25 mg
Essentielle Hypertonie:
Carvedilol kann für die Behandlung der Hypertonie allein oder in Kombination mit anderen
Antihypertonika, besonders mit Thiaziddiuretika, angewendet werden. Es wird eine Tagesdosis
empfohlen, jedoch ist die empfohlene maximale Einzeldosis 25 mg und die empfohlene maximale
Tagesdosis 50 mg.
Erwachsene:
An den ersten beiden Tagen ist die empfohlene Initialdosis 1 x täglich 12,5 mg. Anschließend beträgt
die Dosis 25 mg/Tag. Falls erforderlich, kann die Dosis in Abständen von mindestens 14 Tagen
schrittweise erhöht werden.
Ältere Patienten:
1
Bei Hypertonie ist die empfohlene Initialdosis 1 x täglich 12,5 mg; diese Dosis kann für die
Weiterbehandlung auch ausreichend sein. Bei ungenügender Wirksamkeit kann die Dosis jedoch in
Abständen von mindestens 14 Tagen schrittweise erhöht werden.
Chronisch-stabile Angina pectoris
Erwachsene:
An den ersten beiden Tagen ist die empfohlene Initialdosis 2 x täglich 12,5 mg. Anschließend beträgt
die Dosis 2 x täglich 25 mg. Falls erforderlich, kann die Dosis in Abständen von mindestens 14 Tagen
schrittweise erhöht werden. Die empfohlene maximale Tagesdosis ist 100 mg, geteilt in zwei Dosen (2
x täglich).
Ältere Patienten:
An den ersten beiden Tagen ist die empfohlene Initialdosis 2 x täglich 12,5 mg. Anschließend 2 x
täglich 25 mg, was die empfohlene maximale Tagesdosis ist.
Herzinsuffizienz
Carvedilol Genericon wird zusätzlich zur konventionellen Basistherapie von mittlerer bis schwerer
Herzinsuffizienz mit anderen Medikamenten wie Diuretika, ACE-Hemmer, Digitalis und / oder
Vasodilatatoren eingesetzt. Der Patient muss unter der Basistherapie vor Behandlungsbeginn mit
Carvedilol mindestens für 4 Wochen klinisch stabil gewesen sein (keine Änderung der NYHA-Klasse,
keine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz). Des Weiteren sollte der Patient eine erniedrigte
linksventrikuläre Ejektionsfraktion aufweisen, und die Herzfrequenz sollte > 50 Schläge/Minute bei
einem systolischen Blutdruck von > 85 mmHg (siehe Abschnitt 4.3) liegen.
In den ersten beiden Wochen beträgt die Initialdosis 2 x täglich 3,125 mg. Wenn die Initialdosis gut
vertragen wird, kann die Dosis von Carvedilol in Abständen von mindestens 14 Tagen auf 2 x täglich
6,25 mg, anschließend 2 x täglich 12,5 mg und anschließend 2 x täglich 25 mg erhöht werden. Es
empfiehlt sich, dass der Patient mit der jeweils höchsten verträglichen Dosis behandelt wird.
Bei Patienten mit einem Körpergewicht bis zu 85 kg ist die empfohlene Maximaldosis 2 x täglich 25
mg, und bei Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 85 kg 2 x täglich 50 mg, vorausgesetzt,
dass sie keine schwere Herzinsuffizienz haben. Eine Dosissteigerung auf 2 x täglich 50 mg sollte unter
sorgfältiger ärztlicher Überwachung erfolgen.
Besonders bei Patienten mit einer schweren Herzinsuffizienz und / oder die mit einer hohen
Diuretikadosis behandelt werden, kann es vorübergehend zu Therapiebeginn oder bei einer
Dosissteigerung zur Verschlechterung der Symptome der Herzinsuffizienz kommen. Dies erfordert in
der Regel keinen Abbruch der Behandlung, aber die Dosis sollte nicht erhöht werden. Der Patient
muss zu Beginn der Behandlung mit Carvedilol oder bei Dosissteigerung vom Arzt / Kardiologen
überwacht werden. Vor jeder Dosissteigerung sind die Patienten im Hinblick auf mögliche Symptome
einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz oder auf Symptome einer übermäßigen Vasodilatation (z.
B. Nierenfunktion, Körpergewicht, Blutdruck, Herzschlag und Herzrhythmus) zu untersuchen. Eine
Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Flüssigkeitsretention wird durch Erhöhung der
Diuretikadosis behandelt und die Dosis von Carvedilol darf nicht erhöht werden, bis der Patient
stabilisiert ist. Bei Bradykardie oder bei Verlängerung der AV-Überleitung ist zuerst der Digoxinspiegel
zu kontrollieren. Gelegentlich kann eine Dosisreduktion von Carvedilol oder ein vorübergehendes
Absetzen von Carvedilol notwendig sein. Dies schließt jedoch eine nachfolgende erfolgreiche
Dosistitration mit Carvedilol nicht aus.
Nierenfunktion, Thrombozyten und der Blutzucker (beim nicht insulinabhängigen Diabetes und / oder
beim insulinabhängigen Diabetes) sind während der Dosistitration regelmäßig zu kontrollieren. Jedoch
kann nach der Dosistitration die Überwachungsfrequenz reduziert werden.
2
Wenn die Therapie mit Carvedilol länger als 14 Tage unterbrochen wurde, muss von Neuem mit der
Initialdosis von 3,125 mg 2 x täglich begonnen werden. Anschließend wird die Dosis wieder
schrittweise in Einklang mit der oben genannten Empfehlung gesteigert.
Niereninsuffizienz
Die Dosis muss für jeden Patienten individuell eingestellt werden, jedoch gaben pharmakokinetische
Daten keine Hinweise darauf, dass eine Dosisanpassung für Patienten mit Niereninsuffizienz
notwendig ist.
Mittlere Leberinsuffizienz
Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein.
Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahre)
Die Einnahme von Carvedilol Genericon wird aufgrund mangelnder Daten über Wirksamkeit und
Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Ältere Patienten können für die Wirksamkeit von Carvedilol empfänglicher sein und müssen besonders
sorgfältig überwacht werden.
Wie auch bei anderen Betablockern und besonders bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit muss
Carvedilol ausschleichend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Art der Anwendung
Die Tabletten sind mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen.
Die Tabletten müssen nicht mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Patienten mit Herzinsuffizienz
sollten Carvedilol jedoch zusammen mit den Mahlzeiten einnehmen, damit Carvedilol langsamer
resorbiert wird und orthostatische Effekte (posturale / orthostatische Hypotonie) verringert werden.
4.3
-
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
Erregungsbildungs- und -leitungsstörungen (Sick-Sinus-Syndrome, SA-Block, AV-Block 2. und 3.
Grades), außer bei Patienten mit Schrittmacher
Schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 85 mmHg)
Schwere Bradykardie (Herzfrequenz < 50 Schläge/Minute)
Instabile / dekompensierte Herzinsuffizienz
Kardiogener Schock
Metabolische Azidose
Prinzmetal-Angina
Pulmonale Hypertonie, Cor pulmonale
Asthma bronchiale
Atemwegserkrankungen mit bronchospastischer Komponente in der Anamnese (chronischobstruktive Atemwegserkrankungen)
Klinisch manifeste Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 5.2)
Nicht behandeltes Phäochromozytom
Gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmern (Ausnahme: MAO-B-Hemmer)
Gleichzeitige intravenöse Gabe von Verapamil und Diltiazem (siehe Abschnitt 4.5)
Schwere periphere arteriellen Durchblutungsstörungen
Schwangerschaft und Stillzeit
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren (aufgrund fehlender Untersuchungen).
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4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Chronische Herzinsuffizienz
Carvedilol darf bei chronischer Herzinsuffizienz nur angewendet werden, wenn Einstellung und
regelmäßige Kontrollen durch einen kardiologisch erfahrenen Arzt erfolgen.
Carvedilol soll grundsätzlich zusätzlich zu Diuretika, ACE-Hemmer, optional Digitalis eingesetzt
werden. Die Patienten sollten eine erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion aufweisen. Die
Behandlung mit Carvedilol darf nur begonnen werden, wenn der Patient mit der konventionellen
Basistherapie stabil eingestellt ist. Kardial dekompensierte Patienten müssen vorher rekompensiert
werden. Der Patient muss unter der etablierten Basistherapie vor Behandlungsbeginn mit Carvedilol
mindestens für 4 Wochen stabil gewesen sein (keine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, keine
Änderung der NYHA-Klasse).
Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz NYHA ≥ III, mit Salz und / oder Flüssigkeitsmangel, ältere
Patienten oder Patienten mit niedrigem Ausgangsblutdruck sind nach Gabe der ersten Dosis oder bei
Dosissteigerung ca. 2 Stunden zu überwachen, da es zu einer stärkeren Blutdrucksenkung kommen
kann.
Eine Hypotonie aufgrund übermäßiger Vasodilatation ist anfangs mit einer Dosisreduktion des
Diuretikums zu behandeln. Wenn die Symptome weiterbestehen, kann die Dosis der ACE-Hemmer
reduziert werden.
Bei Patienten unter Therapie mit Digitalis ist Carvedilol mit Vorsicht anzuwenden, da sowohl Digitalis
als auch Carvedilol die AV-Überleitungszeit verlängern (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann es in der Titrationsphase mit Carvedilol zu einer
Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Flüssigkeitsretention kommen. In diesen Fällen sollte die
Dosis des Diuretikums erhöht werden. Die Dosis von Carvedilol darf nicht weiter erhöht werden, bis
der Patient stabilisiert ist. Eine vorübergehende Dosisreduktion von Carvedilol oder in seltenen Fällen
ein vorübergehendes Absetzen von Carvedilol kann erforderlich sein. Solange die Symptome aufgrund
der Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder der Vasodilatation nicht unter Kontrolle sind, darf die
Dosis von Carvedilol nicht wieder erhöht werden. Dies schließt allerdings eine nachfolgende
erfolgreiche Dosistitration mit Carvedilol nicht aus.
Bei chronisch herzinsuffizienten Patienten mit Hypotonie (systolischer Blutdruck < 100 mmHg),
ischämischer Herzkrankheit und generalisierten Gefäßerkrankungen und / oder bestehender
Niereninsuffizienz wurde unter Therapie mit Carvedilol eine reversible Verschlechterung der
Nierenfunktion beobachtet. Deswegen ist bei herzinsuffizienten Patienten mit den oben genannten
Risikofaktoren die Nierenfunktion während der Dosistitration von Carvedilol regelmäßig zu
kontrollieren. Bei Verschlechterung der Nierenfunktion muss Carvedilol abgesetzt oder die Dosis
reduziert werden.
Linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt
Vor Behandlungsbeginn mit Carvedilol muss der Patient klinisch stabil sein. In einem Zeitraum von
mindestens 48 vorangegangenen Stunden sollte ein ACE-Hemmer verabreicht worden sein, wovon die
ACE-Hemmer-Dosis für mindestens 24 Stunden gleichbleibend gewesen sein sollte (siehe Abschnitt
4.2).
Symptome beim Absetzen der Behandlung
Zur Vermeidung eines Rebound-Effekts soll die Behandlung mit Carvedilol besonders bei Patienten mit
ischämischen Herzerkrankungen nicht abrupt beendet werden. Es wird eine schrittweise
Dosisreduktion über einen Zeitraum von 2 Wochen empfohlen, z. B. alle drei Tage eine Reduktion der
Tagesdosis um die Hälfte. Gegebenenfalls sollte eine anti-anginale Ersatztherapie gleichzeitig
eingeleitet werden, damit eine Verschlimmerung der Angina pectoris vermieden werden kann.
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Bei Beendigung einer Kombinationstherapie mit Clonidin ist zuerst Carvedilol und dann Clonidin
ausschleichend abzusetzen.
Bradykardie
Carvedilol kann eine Bradykardie verursachen. Im Vergleich zu anderen, insbesondere nicht-selektiven
Beta-Rezeptorblockern, ist eine Bradykardie seltener zu erwarten. Bei Abfall der Herzfrequenz unter
55 Schläge pro Minute ist die Dosis von Carvedilol zu reduzieren.
Periphere Gefäßkrankheit
Carvedilol sollte bei Patienten mit peripherer Gefäßkrankheit nur mit Vorsicht angewendet werden, da
Beta-Rezeptorblocker Symptome von arteriellen Durchblutungsstörungen auslösen oder verschlechtern
können. Das Risiko ist aufgrund der vasodilatierenden Wirkung von Carvedilol geringer. Dennoch gibt
es bisher wenig klinische Erfahrungen mit dieser Patientengruppe. Es empfiehlt sich eine genaue
Überwachung.
Raynaud-Krankheit
Carvedilol sollte bei Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen wie z. B. Raynaud-Krankheit
nur mit Vorsicht angewendet werden, da es zu einer Verstärkung der Symptome kommen kann.
Diabetes mellitus
Eine sorgfältige ärztliche Überwachung ist bei Diabetikern notwendig, da frühe Warnzeichen und /
oder Symptome einer akuten Hypoglykämie maskiert oder abgeschwächt werden können.
Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus kann es unter Therapie mit
Carvedilol zu einer Verschlechterung der Blutzuckereinstellung kommen. Vor allem bei Beginn der
Behandlung mit Carvedilol und / oder während der Titrationsphase sind die Blutzuckerwerte in
kürzeren Abschnitten zu kontrollieren, die blutzuckersenkende Therapie ist gegebenenfalls anzupassen
(siehe Abschnitt 4.5). Die Blutzuckerspiegel sind nach einer längeren Fastenzeit engmaschig zu
kontrollieren.
Hyperthyreose
Durch Beta-Rezeptorblocker können die Zeichen einer Hyperthyreose maskiert werden.
Anästhesie und Operationen
Durch Betablocker wird das Risiko von Arrhythmien bei einer Narkose gesenkt, jedoch kann das
Risiko von Hypotonie auch erhöht werden. Neuere Studien deuten jedoch auf einen Nutzen von
Betablockern bei der Verhinderung perioperativer kardialer Morbidität und Reduktion der Inzidenz von
kardiovaskulären Komplikationen hin.
Bei einer Narkose ist die Addition des negativen inotropen Effekts und der blutdrucksenkenden
Wirkung von Carvedilol und einigen Anästhetika und Narkotika zu beachten (siehe Abschnitt 4.5).
Deswegen ist eine sorgfältige Überwachung der Vitalzeichen zu gewährleisten. Wird bei Patienten, die
unter Beta-Rezeptorenblockade stehen, eine Allgemeinnarkose durchgeführt, so ist ein Narkosemittel
mit möglichst geringer negativ inotroper Wirkung zu wählen.
Gleichzeitige Behandlung mit Kalzium-Kanal-Blocker
Während gleichzeitiger oraler Behandlung mit Kalzium-Antagonisten des Verapamil- oder DiltiazemTyps oder anderen Antiarrhythmika, vor allem Amiodaron, ist eine sorgfältige Überwachung des
Blutdrucks und der EKG-Funktionen notwendig (siehe Abschnitt 4.5).
Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)
Bei Patienten mit Neigung zu bronchospastischen Reaktionen kann es infolge einer möglichen
Erhöhung des Atemwegswiderstandes zu Dyspnoe kommen.
Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung mit Neigung zu bronchospastischen
Reaktionen, die keine entsprechende orale oder inhalative Medikation erhalten, dürfen nur nach
5
strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und wenn die zu erwartenden Verbesserung das mögliche Risiko
überwiegt mit Carvedilol behandelt werden.
Die Behandlung muss vorsichtig mit der kleinsten effektiven Dosis erfolgen, sodass die Hemmung von
endogenen oder exogenen Beta-Agonisten verringert ist. Die Patienten müssen zu Beginn der
Behandlung mit Carvedilol und / oder während der Titrationsphase engmaschig überwacht werden. Die
Dosisempfehlungen sind strengstens zu berücksichtigen und eine sofortige Dosisreduktion ist
vorzunehmen, sobald Anzeichen bronchospastischer Reaktionen während der Behandlung auftreten
(siehe Abschnitt 4.5).
Kontaktlinsen
Beta-Rezeptorblocker können zu einem verminderten Tränenfluss führen. Dies ist vor allem von
Kontaktlinsenträgern zu beachten.
Phäochromozytom
Patienten mit Phäochromozytom dürfen erst nach ausreichender Alpha-Blockade mit einem
Betablocker behandelt werden. Obwohl Carvedilol sowohl alpha- als auch betablockierende
Eigenschaften besitzt, liegen zur Anwendung bei Phäochromozytom keine Erfahrungen vor. Deshalb
sollte Carvedilol bei Verdacht auf Phäochromozytom nicht angewendet werden.
Überempfindlichkeit
Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Anamnese sowie bei Patienten
unter Hyposensibilisierungstherapie ist bei der Verwendung von Carvedilol Vorsicht geboten, da bei der
Anwendung von betablockierenden Substanzen die Gefahr von überschießenden anaphylaktischen
Reaktionen besteht. Betablockierende Substanzen können sowohl den Sensibilisierungsgrad gegenüber
dem Allergen als auch den Schweregrad anaphylaktischer Reaktionen erhöhen.
Psoriasis
Bei Patienten mit Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese sollte die Verordnung von
Arzneimitteln mit betablockierenden Eigenschaften nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung
erfolgen, weil es zu einer Verschlechterung von Hautreaktionen kommen kann.
Enzyminduktion und / oder -hemmung
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Cimetidin, da es zu einer
Wirkungsverstärkung von Carvedilol kommen kann.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin kommt es infolge einer Enzyminduktion zu einer
verminderten Wirkung von Carvedilol (siehe Abschnitt 4.5).
Patienten, bei denen eine verminderte Metabolisierung von Debrisoquin bekannt ist, sind zu Beginn der
Behandlung verstärkt zu kontrollieren.
Da es nur begrenzte klinische Erfahrungen gibt, sollte Carvedilol nicht von Patienten mit instabiler oder
sekundärer Hypertonie, bei Orthostase, bei akuten inflammatorischen Herzerkrankungen, von Patienten
mit hämodynamisch aktiven Veränderungen der Herzklappen oder des Herzausflusstraktes, bei
Endstadien peripherer arterieller Durchblutungsstörungen und bei gleichzeitiger Behandlung mit  1Rezeptorantagonisten oder  2-Rezeptorantagonisten angewendet werden.
Aufgrund der negativen dromotropen Wirkung von Carvedilol ist Carvedilol bei Patienten mit AVBlock 1. Grades mit Vorsicht anzuwenden.
Lactose
Die Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, dem
Lapp-Laktase-Mangel oder der Glukose-Galactose-Malabsorption sollten Carvedilol Genericon
Filmtabletten nicht einnehmen.
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4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Carvedilol gilt als Substrat und Hemmstoff des P-Glykoproteins. Daher kann die Bioverfügbarkeit von
Substanzen, die durch das P-Glykoprotein transportiert werden, bei gemeinsamer Verabreichung von
Carvedilol erhöht sein. Zusätzlich kann die Bioverfügbarkeit von Carvedilol durch Induktoren oder
Inhibitoren des P-Glykoproteins verändert werden.
Inhibitoren wie auch Induktoren des CYP2D6- und CYP2C9-Isoenzyms können sowohl den
systemischen als auch den präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern,
sodass die Plasmakonzentration des R- und S-Isomers von Carvedilol vermindert oder erhöht sein kann
(siehe Abschnitt 5.2)
Einige Wechselwirkungen dieser Art, welche bei Patienten oder gesunden Personen beobachtet
wurden, sind wie folgt angeführt:
Digitalisglykoside
Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Digoxin oder Digitoxin kommt es zu einer Erhöhung
der Glykosid-Plasmaspiegel um ca. 15 % bzw. ca. 13 %, verbunden mit einer Wirkungsverstärkung der
Herzglykoside. Es wird eine verstärkte Überwachung der Digitalis-Glykosid-Serumspiegel zu Beginn,
bei Dosisänderung und am Ende der Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Induktoren und Inhibitoren des hepatischen Metabolismus
Grundsätzlich ist bei Patienten Vorsicht geboten, die mit Induktoren (z. B. Rifampicin) oder Inhibitoren
(z. B. Cimetidin) von mischfunktionellen Oxidasen behandelt werden, da diese zu einer Veränderung
der systemischen Verfügbarkeit von Carvedilol führen.
Cimetidin
Cimetidin kann die systemische Verfügbarkeit von Carvedilol erhöhen (AUC-Erhöhung um 30 %,
keine Veränderung der Cmax). Aufgrund der relativ geringen Auswirkung auf die Blutspiegel von
Carvedilol unter Anwendung von Cimetidin, ist die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer klinisch
relevanten Interaktion minimal.
Rifampicin
In einer Studie, durchgeführt an 12 gesunden Teilnehmern, zeigte sich, dass Rifampicin die
Plasmakonzentration von Carvedilol, sehr wahrscheinlich durch Induktion des P-Glykoproteins, um ca.
70 % senkt. Dies führt zu einer Erniedrigung der intestinalen Absorption von Carvedilol und einer
Verminderung des antihypertensiven Effekts.
Ciclosporin
In zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten unter oraler Ciclosporin-Therapie konnte
gezeigt werden, dass die Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Behandlungsbeginn mit Carvedilol
ansteigt. Es scheint, dass Carvedilol die Absorption von oralem Ciclosporin durch Hemmung der P Glykoprotein-Aktivität im Intestinaltrakt erhöht. Um therapeutische Ciclosporin-Spiegel
aufrechtzuerhalten, war eine durchschnittliche Reduktion der Ciclosporin-Dosis um 10 - 20 %
erforderlich. Daher werden aufgrund der großen interindividuellen Variabilität im Hinblick auf die
erforderliche Dosisanpassung ein genaues Monitoring der Ciclosporin-Konzentration nach
Behandlungsbeginn mit Carvedilol und eine entsprechende Dosisanpassung von Ciclosporin empfohlen.
Wenn Ciclosporin intravenös verabreicht wird, ist keine Interaktion mit Carvedilol zu erwarten.
Amiodaron
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz senkt Amiodaron vermutlich durch Inhibition von CYP2C9 die
Clearance von S-Carvedilol. Die durchschnittliche Plasmakonzentration von R-Carvedilol wird nicht
verändert. Folglich besteht das potentielle Risiko einer erhöhten Betablockade, verursacht durch den
Anstieg der Plasmakonzentration von S-Carvedilol.
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Fluoxetin
In einer randomisierten Cross-Over-Studie mit 10 Patienten mit Herzinsuffizienz führte die zusätzliche
Verabreichung von Fluoxetin, ein starker CYP2D6-Inhibitor, zu einer stereoselektiven Hemmung des
Carvedilol-Metabolismus verbunden mit einem 77 %igen Anstieg der durchschnittlichen AUC des
R(+)-Enantiomers. In beiden Behandlungsgruppen wurde kein Unterschied bezüglich Nebenwirkungen,
Blutdruck und Pulsfrequenz beobachtet.
Insulin und orale Antidiabetika
Substanzen mit betablockierender Wirkung können den blutzuckersenkenden Effekt von Insulin und
oralen Antidiabetika verstärken. Es kann zu einer Maskierung oder Abschwächung von
Hypoglykämiesymptomen (vor allem Tachykardie) durch Carvedilol kommen. Engmaschige Kontrollen
des Blutzuckerspiegels werden daher empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Katecholamin-beeinflussende Substanzen
Bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol und Guanethidin, Reserpin, Alpha-Methyldopa, Clonidin,
Guanfacin, Nitraten oder MAO-Hemmern (ausgenommen MAO-B-Hemmer; siehe Abschnitt 4.3)
kann Hypotonie und / oder schwere Bradykardie auftreten. Eine sorgfältige Überwachung des
Patienten ist daher empfohlen.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Digoxin
Die gleichzeitige Verabreichung von Betablockern und Digoxin kann zu einer zusätzlichen
Verlängerung der AV-Überleitungszeit führen (siehe Abschnitt 4.4).
Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSARs)
Die gleichzeitige Verabreichung von NSARs und Betablockern kann zu einem Blutdruckanstieg
führen.
Beta-agonistische Bronchodilatoren
Nicht-kardioselektive Betablocker können die bronchodilatorische Wirkung von Beta-Agonisten
aufheben. Eine sorgfältige Überwachung des Patienten ist empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Clonidin
Die gleichzeitige Anwendung von Clonidin und Arzneimitteln mit betablockierender Wirkung kann zu
einer Verstärkung des blutdruck- und herzfrequenzsenkenden Effekts führen. Bei Beendigung einer
Kombinationstherapie ist zuerst Carvedilol und dann Clonidin mehrere Tage später ausschleichend
abzusetzen. Wenn nicht einige Tage zuvor Carvedilol ausschleichend abgesetzt wurde, kann es beim
Absetzen von Clonidin zu einer hypertensiven Krise kommen (siehe Abschnitt 4.4).
Antiarrhythmika / Kalziumkanalblocker
Vereinzelte Fälle von Erregungsleitungsstörungen (selten mit einer Störung der Hämodynamik) wurden
berichtet, wenn Carvedilol und Diltiazem, Verapamil und / oder Amiodaron gleichzeitig (oral)
angewendet wurden. Wie bei anderen Betablockern müssen das EKG und der Blutdruck engmaschig
überwacht werden, wenn gleichzeitig Kalziumkanalblocker vom Verapamil- und Diltiazem-Typ oder
andere Antiarrhythmika gegeben werden wegen des Risikos einer AV-Überleitungsstörung oder einer
Herzinsuffizienz (synergistischer Effekt).
Eine engmaschige Überwachung muss in Fällen der gleichzeitigen Gabe von Carvedilol mit Amiodaron
(oral) oder Klasse-I-Antiarrhythmika erfolgen. Bei Patienten, die Amiodaron einnahmen, wurde kurz
nach Beginn der Behandlung mit einem Betablocker über Bradykardie, Herzstillstand und
Kammerflimmern berichtet. Das Risiko einer Herzinsuffizienz besteht bei gleichzeitiger intravenöser
Therapie mit Klasse Ia oder Ic Antiarrhythmika.
8
Dihydropyridine
Die Anwendung von Dihydropyridinen und Carvedilol sollte unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung
erfolgen, da über Herzinsuffizienz und schwere Hypotonie berichtet wurde.
Anästhetika und Narkotika
Bei einer Narkose können sich der negativ inotrope Effekt und die blutdrucksenkende Wirkung von
Carvedilol und einigen Anästhetika und Narkotika addieren, wodurch das Risiko einer
Kardiodepression erhöht ist. Deswegen ist eine sorgfältige Überwachung der Vitalzeichen zu
gewährleisten (siehe Abschnitt 4.4).
ZNS-wirksame Arzneimittel (wie z. B. Hypnotika, Tranquilizer, trizyklische und tetrazyklische
Antidepressiva) und Alkohol gemeinsam mit Carvedilol verabreicht, können zu einer gegenseitigen
Wirkungsverstärkung führen.
Antihypertensiva
Arzneimittel mit antihypertensiver Wirkung (z. B.  1-Rezeptor-Antagonisten) oder Arzneimittel mit
Hypotonie im Nebenwirkungsprofil können zu einer Wirkungsverstärkung von Carvedilol führen.
Weitere Wechselwirkungen können auftreten mit:
-
Sympathomimetika mit alpha- und betamimetischer Wirkung:
Alphamimetische Wirkung mit Gefahr einer Hypertonie, exzessive Bradykardie bis zum möglichen
Herzstillstand
-
Betasympathomimetika:
Antagonisierung der betablockierenden Wirkung
-
Parasympathomimetika:
Hypotonie, Bradykardie bis zum Herzversagen
-
Ergotamin:
Die vasokonstriktorische Wirkung von Ergotamin ist zu beachten.
-
Kortikosteroide und Östrogenpräparaten:
Wirkstoffe dieser Substanzklassen können die antihypertensive Wirkung von Carvedilol
einschränken.
-
Xanthinhaltige Präparate (Aminophyllin, Theophyllin):
Gegenseitige Wirkungseinschränkung.
-
Curareartigen Muskelrelaxantien:
Verstärkte neuromuskuläre Blockade
-
Barbituraten:
Verminderte Wirkung von Carvedilol (durch Enzyminduktion) möglich.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Betablocker vermindern die Plazentaperfusion. In der Folge kann es zu intrauterinem Fruchttod, zu
einer Fehl- oder Frühgeburt kommen. Außerdem können sowohl beim Fötus als auch beim
Neugeborenen unerwünschte Wirkungen (insbesondere Hypoglykämie und Bradykardie) auftreten. In
der postnatalen Phase besteht für das Neugeborene ein erhöhtes Risiko kardialer und pulmonaler
9
Komplikationen. Nichtklinische Daten erbrachten keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von
Carvedilol (siehe Abschnitt 5.3).
Für Carvedilol liegen keine hinreichenden Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle
Studien erwiesen sich als unzureichend, um die Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale /
fetale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung zu bewerten.
Aufgrund fehlender klinischer Erfahrung ist Carvedilol während der Schwangerschaft kontraindiziert
(siehe Abschnitt 4.3).
Stillzeit
Bei Tieren konnte Carvedilol oder seine Metaboliten in der Muttermilch nachgewiesen werden.
Aufgrund fehlender klinischer Erfahrung ist Carvedilol während der Stillzeit kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be dienen von
Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Durch individuell auftretende Reaktionen (z. B. Schwindel, Müdigkeit) kann die Fähigkeit zur aktiven
Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in
verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, nach Erhöhung der Dosis, nach Präparatewechsel sowie im
Zusammenwirken mit Alkohol.
4.8
Nebenwirkungen
Zur Klassifizierung der Häufigkeit von Nebenwirkungen werden die folgenden Kategorien benutzt:
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Sehr selten
Nicht bekannt
≥ 1/10
≥ 1/100 bis < 1/10
≥ 1/1.000 bis < 1/100
≥ 1/10.000 bis < 1/1.000
< 1/10.000
Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen, Hypertonie und
Bradykardie nicht dosisabhängig. Diese Nebenwirkungen wurden vor allem bei Patienten mit
chronischer Herzinsuffizienz beobachtet und sind meist vorübergehender Natur.
Schwindel, Synkope, Kopfschmerzen und Asthenie sind in der Regel leicht und treten vor allem zu
Beginn der Behandlung auf.
Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei der Behandlung von Patienten mit
linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Hypotonie
und Angina pectoris und nach der Markteinführung beobachtet wurden:
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann es in der Titrationsphase mit Carvedilol zu einer
Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder einer Flüssigkeitsretention kommen (siehe Abschnitt 4.4).
Das Nebenwirkungsprofil von Carvedilol in der Therapie der Hypotonie und chronisch-stabilen Angina
pectoris ist gleichartig jenem in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz. Die Inzidenz der
Nebenwirkungen ist jedoch geringer.
Organsystem
Häufigkeit
Nebenwirkung
10
Infektionen und
Infestationen
Häufig
Erkrankungen des Blutes
und des Lymphsystems
Häufig
Selten
Sehr selten
Erkrankungen des
Immunsystems
Sehr selten
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Psychiatrische
Erkrankungen
Erkrankungen des
Nervensystems
Häufig
Selten
Häufig
Gelegentlich
Sehr häufig
Gelegentlich
Augenerkrankungen
Häufig
Sehr häufig
Herzerkrankungen
Häufig
Gelegentlich
Sehr häufig
Gefäßerkrankungen
Häufig
Selten
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen des
Gastrointestinaltraktes
Häufig
Selten
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der Haut und
Gelegentlich
des Unterhautzellgewebes
Skelettmuskulatur,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Erkrankungen der Nieren
Bronchitis, Lungenentzündung, Infektionen der oberen
Atemwege, Infektionen der Harnwege
Anämie
Thrombozytopenie
Leukopenie
Allergische Reaktionen
(Überempfindlichkeitsreaktionen)
Gewichtszunahme und Hypercholesterinämie;
Hyperglykämie, Hypoglykämie und Verschlechterung
der Blut-Glukose-Einstellung bei Patienten mit bereits
bestehendem Diabetes mellitus (siege Abschnitt 4.4),
Diabetes mellitus, Gicht
Anorexie, Gewichtsverlust
Depressive Verstimmung, Depression
Schlafstörungen
Schwindelgefühl1, Benommenheit1, Kopfschmerzen1,
Müdigkeit1
Parästhesien, Synkopen (einschließlich Präsynkopen) 1
Sehstörungen, Augenreizungen, verringerter
Tränenfluss (trockene Augen)
Herzinsuffizienz
Bradykardie, Sinusbradykardie, Ödeme (generalisierte,
periphere und genitale Ödeme, Beinödeme,
Hypervolämie und Flüssigkeitsüberlastung)
Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz2,
AV-Block, Angina pectoris mit Thoraxschmerz
Hypotonie
Hypertonie, orthostatische Hypotonie, periphere
Durchblutungsstörungen (Kältegefühl in den
Extremitäten, periphere Gefäßerkrankung),
Verstärkung der Beschwerden bei Patienten mit
Claudicatio intermittens und / oder Raynaud-Syndrom,
zerebrovaskuläre Ereignisse
Peripheres Kreislaufversagen
Dyspnoe, pulmonale Ödeme, asthmatische Anfälle
(besonders bei prädisponierten Patienten)
Verstopfte Nase
Gastrointestinale Beschwerden mit Symptomen wie
Nausea, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Erbrechen,
Dyspepsia
Verstopfung
Mundtrockenheit
Hautreaktionen (z. B. allergisches Exanthem,
Dermatitis, Urticaria, Pruritus), lichenplanusähnliche
Reaktionen, Psoriasis oder psoriasisähnliche
Exantheme (wenige Wochen bis zu Jahren nach
Behandlungsbeginn), Alopezie
Häufig
Gliederschmerzen, Arthralgie, Arthritis
Häufig
Verschlechterung der Nierenfunktion (bis hin zu
11
und Harnwege
Sehr selten
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
Allgemeine Erkrankungen
und Beschwerden am
Verabreichungsort
Gelegentlich
Nierenversagen) besonders bei Patienten mit diffusen
vaskulären Erkrankungen und / oder eingeschränkter
Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.4),
Miktionsstörungen
Harninkontinenz bei Frauen (nach Absetzen des
Arzneimittels reversibel)
Erektile Dysfunktion
Sehr häufig
Asthenie (Müdigkeit)
Schmerzen, Infektionen, Fieber, Grippe-ähnliche
Häufig
Symptome
Häufig
Erhöhung von BUN (Blood urea nitrogen)
Untersuchungen
Anstieg der Serumtransaminasen (ALAT, ASAT und
Sehr selten
Gamma-GT)
1 besonders bei Behandlungsbeginn oder bei Dosissteigerung
2 besonders bei Dosissteigerung
Bei herzinsuffizienten Patienten mit Hypotonie (systolischer Blutdruck < 100 mmHg), ischämischer
Herzkrankheit, diffusen vaskulären Erkrankungen und / oder bestehender Niereninsuffizienz wurde
unter Therapie mit Carvedilol eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet (siehe
Abschnitt 4.4).
Herzinsuffizienz ist eine häufig berichtete Nebenwirkung sowohl bei mit Placebo behandelten als auch
bei mit Carvedilol behandelten Patienten (14,5 % bzw. 15,4 % bei Patienten mit linksventrikulärer
Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt).
Klasseneffekt:
Aufgrund der betablockierenden Eigenschaften kann nicht ausgeschlossen werden, dass sich ein
latenter Diabetes mellitus manifestiert und / oder ein schon bestehender Diabetes sich verschlechtert
und die Blutzuckerregulation gehemmt wird.
Wie auch bei anderen Betablockern können in seltenen Fällen Erscheinungen wie Verwirrtheit,
Alpträume, Sinnestäuschungen und Psychosen auftreten.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/.
4.9
Überdosis
Bei Überdosierung kann es zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz, kardiogenem
Schock und Herzstillstand kommen. Es können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen,
Bewusstseinsstörungen und generalisierte Krampfanfälle auftreten.
12
Therapie von Intoxikationen
Neben allgemeinen Maßnahmen muss gegebenenfalls unter intensivmedizinischen Bedingungen die
Überwachung und Korrektur der Vitalparameter erfolgen.
Der Patient soll in Rückenlage gebracht werden und mit folgenden Gegenmitteln behandelt werden:
Atropin: 0,5 - 2 mg i. v. (bei ausgeprägter Bradykardie).
Glukagon: Initial 1 - 10 mg i. v., dann
2 - 5 mg/Stunde als Langzeitinfusion (zur Unterstützung der Herz-Kreislauf-Funktion).
Der betablockierende Effekt kann durch Gabe von Sympathomimetika wie Dobutamin, Isoprenalin,
Orciprenalin oder Adrenalin, dosiert nach Körpergewicht und Wirkung, antagonisiert werden. Wenn
eine positiv inotrope Wirkung notwendig ist, soll die Gabe von Phosphodiesterase-Inhibitoren wie z. B.
Milrinon in Erwägung gezogen werden.
Sofern die periphere Vasodilatation (warme Extremitäten bei Blutdruckabfall) überwiegt, soll
Norfenefrin oder Noradrenalin unter ständiger Kontrolle der Durchblutung verabreicht werden. Bei
therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden. Bei
Bronchospasmen sollten Beta-2-Sympathomimetika (als Aerosol oder i. v.) oder Aminophyllin i. v. als
langsame Injektion oder Infusion verabreicht werden. Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame
intravenöse Gabe von Diazepam oder Clonazepam.
Hinweis
Bei schweren Intoxikationen mit Schocksymptomatik ist die Therapie ausreichend lange fortzusetzen,
da mit einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit und einer Rückverteilung von Carvedilol aus
tiefen Kompartimenten zu rechnen ist. Die Dauer der Behandlung hängt von der Schwere der
Überdosierung ab. Die Gegenmaßnahmen sollten deswegen bis zur Stabilisierung des Patienten
durchgeführt werden.
Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da der Wirkstoff, vermutlich aufgrund seiner
hohen Plasmaproteinbindung, nicht dialysierbar ist.
5
5.1
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Alpha- und Betablocker
ATC-Code: C07AG02
Carvedilol ist ein vasodilatatorischer nicht-selektiver Betablocker, der den peripheren Gefäßwiderstand
durch die selektive Alpha-1-Rezeptorblockade reduziert und das Renin-Angiotensin-System durch die
nicht-selektive Betablockade hemmt. Die Aktivität von Plasmarenin wird vermindert und die
Flüssigkeitsretention kommt nur selten vor.
Carvedilol verfügt über keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA). Wie Propranolol
verfügt es über membranstabilisierende Eigenschaften.
Carvedilol ist ein Racemat aus zwei Stereoisomeren. In Tiermodellen zeigten beide Enantiomere eine
Blockade der Alpha-Adrenorezeptoren. Nicht-selektive Beta 1- und Beta2-Adrenozeptoren-Blockade ist
vor allem dem S(-)-Enantiomer zuzuschreiben.
Die antioxidativen Eigenschaften von Carvedilol und seinen Metaboliten wurde in tierexperimentellen
Studien in vitro und in vivo und bei einer Reihe von Humanzelltypen in vitro demonstriert.
13
Bei hypertonen Patienten wird die Blutdrucksenkung nicht wie bei reinen Betablockern von einer
Erhöhung des peripheren Widerstands begleitet. Die Herzfrequenz wird leicht gesenkt. Das
Schlagvolumen bleibt unverändert. Nierendurchblutung und Nierenfunktion bleiben wie auch die
periphere Durchblutung normal. Daher kommen kalte Extremitäten, wie bei Betablockern häufig der
Fall, selten vor. Bei hypertonen Patienten erhöht Carvedilol die Plasma-Noradrenalin-Konzentration.
Bei der Langzeittherapie der Angina pectoris wirkt Carvedilol antiischämisch und antianginös. Studien
zur Hämodynamik haben gezeigt, dass Carvedilol die ventrikuläre Vorlast und Nachlast verringert. Bei
Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion bzw. bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz
bewirkt Carvedilol eine günstige Beeinflussung auf Hämodynamik und die linksventrikuläre
Ejektionsfraktion sowie Verringerung der Herzgröße aus.
Carvedilol hat keine negative Wirkung auf das Serumlipidprofil oder auf Elektrolyte. Das Verhältnis
von HDL (High-density-Lipoprotein) und LDL (Low-density-Lipoprotein) bleibt normal.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Allgemeine Angaben
Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Carvedilol beträgt ungefähr 25 %. Der maximale
Plasmaspiegel wird etwa nach 1 Stunde erreicht. Es gibt eine lineare Korrelation zwischen Dosis und
Plasmakonzentrationen. Bei Patienten mit langsamer Hydroxylierung von Debrisoquin erhöhte sich die
Plasmakonzentration von Carvedilol bis auf das 2- bis 3-fache im Vergleich zu Patienten mit schneller
Metabolisierung von Debrisoquin. Durch Nahrungsaufnahme wird die Bioverfügbarkeit nicht verändert,
der Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration jedoch verzögert. Carvedilol ist sehr lipophil. Es wird
ungefähr zu 98 % bis 99 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 2 l/kg.
Der First-pass-Effekt beträgt nach oraler Gabe von Carvedilol ca. 60 - 75 %.
Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Carvedilol variiert zwischen 6 bis 10 Stunden. Die
Plasmaclearance liegt bei ca. 590 ml/Min. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend biliär. Carvedilol
wird hauptsächlich über den Stuhl ausgeschieden. Ein geringer Anteil wird in Form von Metaboliten
über die Nieren ausgeschieden.
Carvedilol wird größtenteils zu verschiedenen Metaboliten verstoffwechselt, die hauptsächlich über die
Galle ausgeschieden werden. Carvedilol wird in der Leber hauptsächlich durch Oxidation des
aromatischen Rings und Glukuronidierung metabolisiert. Durch Demethylierung und Hydroxylierung am
Phenolring entstehen drei aktive Metaboliten mit betablockierender Aktivität. Im Vergleich zu
Carvedilol haben diese drei aktiven Metaboliten eine schwache vasodilatatierende Wirkung. In
präklinischen Studien wurde gezeigt, dass bei 4’-Hydroxyphenol-Metaboliten die betablockierende
Aktivität 13-mal stärker ist als bei Carvedilol. Die Konzentrationen dieser Metaboliten sind beim
Menschen ca. 10-mal geringer als die von Carvedilol. Zwei der Hydroxycarbazol-Metaboliten von
Carvedilol sind sehr starke Antioxidanzien, welche eine 30- bis 80-fach stärkere Wirkung als Carvedilol
haben.
Spezielle Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird vom Alter beeinflusst; die Plasmaspiegel von Carvedilol sind
bei älteren Patienten etwa um 50 % höher als bei jungen Patienten. In einer Studie bei Patienten mit
Leberzirrhose wurde gezeigt, dass die Bioverfügbarkeit von Carvedilol 4-mal höher und der maximale
Plasmaspiegel 5-mal höher und das Verteilungsvolumen 3-mal höher als bei Lebergesunden war. Bei
einigen hypertonen Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance
20 - 30 ml/Min.) oder schwerer (Kreatinin-Clearance < 20 ml/Min.) Niereninsuffizienz waren die
Plasmakonzentrationen von Carvedilol ca. 40 bis 55 % höher als bei Nierengesunden. Jedoch variierten
die Ergebnisse sehr stark.
14
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Studien an Ratten und Mäusen ergaben keinen Hinweis auf einen kanzerogenen Effekt von Carvedilol
bei Dosen von 75 mg/kg und 200 mg/kg (das 38- bis 100-fache der Tageshöchstdosis für den
Menschen).
In-vitro- und In-vivo-Tests ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential von Carvedilol bei
Säugetieren und anderen Tieren.
Die Verabreichung hoher Dosen von Carvedilol an trächtige Ratten ( 200 mg/kg =  100-fache der
Tageshöchstdosis für den Menschen) resultierte in einer Beeinträchtigung der Schwangerschaft und
Fertilität. Dosen von  60 mg/kg ( 30-fache der Tageshöchstdosis für den Menschen) verursachten
Wachstums- und Entwicklungsretardation bei Jungtieren. Bei Ratten und Kaninchen kam es bei Dosen
von 200 mg/kg bzw. 75 mg/kg (das 38- bis 100-fache der Tageshöchstdosis für den Menschen) zur
Embryotoxizität (erhöhte Mortalität nach Implantation des Embryos), aber nicht zu Missbildungen.
6
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
LISTE DER SONSTIGEN BESTANDTEILE
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose
Lactose-Monohydrat
Crospovidon
Povidon
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat
Tablettenhülle:
Hydroxypropylmethylcellulose
Titandioxid (E 171)
Triethylcitrat
Macrogol
Polydextrose
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.4
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
6.5
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Nicht über 30 °C lagern.
6.6
Art und Inhalt des Behältnisses
Kunststoffflaschen (HDPE) oder Blisterpackung (PVC/Aluminium)
Packungsgrößen: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98 und 100 Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
15
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7
INHABER DER ZULASSUNG
Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H.
8054 Graz
E-Mail: [email protected]
8
ZULASSUNGSNUMMER(N)
6,25 mg Filmtabletten:
12,5 mg Filmtabletten:
25 mg Filmtabletten:
9
1-26203
1-26202
1-26201
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
19.12.2005 / 22.10.2010
10
STAND DER INFORMATION
Mai 2014
11
REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT
Rezept- und apothekenpflichtig.
16
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