FETTSÄUREBIOSYNTHESE

FETTSÄUREBIOSYNTHESE
Im Folgenden geht es um einige speziellere Beispiele aus dem Bereich der
Fettsäurebiosynthese.
Wie wir gerade am Beispiel der Palmitatsynthese gesehen haben, werden hierzu 8
Moleküle AcetylCoA, 14 Moleküle NADPH und 7 Moleküle ATP benötigt.
Hier besteht nun ein räumliches Problem, da die Fettsäuren im Cytosol synthetisiert
werden, das AcetylCoA aber in den Mitochondrien (aus Pyruvat) entsteht.
ÎDas bedeutet, dass AcetylCoA zur Fettsäurebiosynthese ins Cytosol hintransportiert
werden muss.
Nun sind Mitochondrien aber nicht frei permeabel für AcetylCoA, sodass zum folgenden
Vehikel gegriffen werden muss:
Durch Kondensation von AcetylCoA und Oxalacetat entsteht in der mitochondrialen
Matrix Citrat. Die oben genannte Barriere AcetylCoA für die Mitochondrien wird nun
durch dieses Citrat umgangen, das seinerseits Acetylgruppen durch die innere
Mitochondrienmembran transportiert.
Liegt Citrat in hoher Konzentration vor, so wird es ins Cytosol transportiert und dort
wiederum durch die ATP-Citrat-Lyase gespalten. (Lyasen sind Enzyme, die die Spaltung
von C-C-, C-O-, oder C-N-Bindungen durch Eliminierung katalysieren. Hier entsteht
jeweil eine Doppelbindung.)
Citrat + ATP + CoA + H2O
AcetylCoA + ADP + Pi + Oxalacetat
Das Oxalacetat, das im Cytosol ja lediglich als „Hilfsagens“ zur Citratsynthese
beigetragen hat, muss in die Mitochondrien zurücktransportiert werden.
Das ist allerdings nicht ganz so einfach, da die innere Mitochondrienmembran für
Oxalacetat undurchlässig ist.
Wiederum ist es also notwendig, dass Umgehungsreaktionen diesen Weg gangbar
machen:
Auf diese Weise wird übrigens der Großteil der für die Fettsäuresynthese
erforderlichen Menge NADH erzeugt!
1. Oxalacetat + NADH + H+
2. Malat + NADP+
Malat + NAD+ (Kat. Malat-Dehydrogenase im Cytosol)
Pyruvat + CO2 + NADPH (Oxidative Decarboxylierung durch
NADP+-abhängiges Malat-Enzym (malic enzyme)
3. Pyruvat + CO2 + ATP + H2O
Oxalacetat + ADP + Pi + 2 H+ (Pyruvat-
Carboxylase)
Summe:
NADP+ + NADH + ATP + H2O
NADPH + NAD+ + ADP + Pi + H+
Für jedes AcetylCoA entsteht demnach ein Molekül NADPH. Damit werden 8
Moleküle NADPH gebildet, am Beispiel der Palmitat-Synthese.
Die fehlenden 6 Moleküle NADPH stammen aus dem Pentosephosphatweg (über den wir
bereits etwas erfahren haben).
Diese Bereitstellung der Vorstufen der Fettsäuresynthese dient als exzellentes Beispiel für
die Koordination mehrerer Prozesse, um einem biochemischen Zweck zu dienen.
Citratzyklus,
Subzelluläre Kompartimentierung,
Pentosephosphatweg
sorgen für die Kohlenstoffatome und die Reduktionskraft.
-
Glykolyse
oxidative Phosphorylierung
sorgen für das ATP, das für die Fettsäuresynthese benötigt wird.
Ggf. Fettsäure-Synthase-Inhibitoren und Polyketid- und nichtribosomale
Peptidsynthetasen
Die Acetyl CoA-Carboxylase spielt eine Schlüsselrolle bei der Kontrolle
des Fettsäure-Stoffwechsels
Synthese und Abbau von Fettsäuren reagieren extrem empfindlich auf veränderte
Stoffwechselbedürfnisse.
Hier hat das Enzym Acetyl-CoA-Carboxylase eine Schlüsselrolle inne.
Es katalysiert die Bildung des Malonyl CoA, also die wesentliche, geschwindigkeitsbestimmende Reaktion der Fettsäure-Synthese.
Selbst wird es von Glucagon, Adrenalin und Insulin gesteuert, wobei Insulin die
Fettsäure-Synthese stimuliert, die Carboxylase also aktiviert, Glucagon und Adrenalin
jedoch umgekehrt wirken (die Fettsäure-Synthese also blockieren und die Carboxylase
deaktivieren).
Ebenso aktiviert Citrat die Carboxylase (sein Vorhandensein zeigt eine ausreichende
Versorgung mit Bausteinen und Energie an).
Sind jedoch Palmitoyl-CoA und AMP vorhanden, so hemmen sie.
Dieses überaus wichtige Enzym wird also sowohl lokal, als auch übergeordnet
reguliert.
1. übergeordnete Regulation
Durch Phosphorylierung kann die AcetylCoA-Carboxylase abgeschaltet, und umgekehrt
durch Dephosphorylierung aktiviert werden.
Durch eine AMP-abhängige Proteinkinase (AMPK) wird ein Serinrest modifiziert und somit
die Carboxylase in ihre inaktive Form überführt.
Der gegenläufige Weg erfolgt durch die Entfernung der Phosphorylgruppe durch
Proteinphosphatase 2A von der Carboxylase.
Die Phosphorylierung durch AMPK wird durch AMP aktiviert, durch ATP deaktiviert.
Das heißt: Ist wenig Energie vorhanden, wird die Carboxylase inaktiviert Æ der FettsäureAufbau wird eingestellt.
Gleichzeitig wird die Phosphatase 1A gehemmt, um AcetylCoA-Carboxylase im
phosphorylierten Zustand zu halten.
Die Hormone Adrenalin und Glucagon aktivieren ebenfalls wieder die Proteinkinase A, die
auch die Phosphatase durch Phosphorylierung hemmt.
Î Ausschaltung der Fettsäure-Synthase durch Erhaltung der Carboxylase im
phosphorylierten Zustand.
Die Aktivierung bzw. Dephosphorylierung erfolgt mittels Insulin; die Carboxylase wird
stimuliert.
2. lokale Regulation
Durch Citrat wird AcetylCoA-Carboxylase allosterisch aktiviert. D.h. Citrat hebt die
Hemmung durch Phosphorylierung z. T. wieder auf.
Die inaktive AcetylCoA-Carboxylase liegt als Oktamer vor. Citrat nun macht die
Polymerisierung der inaktiven Oktamere zu aktiven möglich.
viel AcetylCoA + viel ATP Î viel Citrat
Ist viel Citrat vorhanden, so weist das auf viele vorhandene C2-Einheiten und ATP hin; die
Fettsäure-Synthese kann starten.
Liegt allerdings viel Palmitoyl-CoA vor, hebt dies den stimulierenden Effekt auf die
Carboxylase auf; die aktiven Filamente werden zu inaktiven Oktameren aufgetrennt.
Das heißt: Ist viel Produkt bereits vorhanden, so wird die Synthese gar nicht erst
gestartet.
Synthese und Abbau von Fettsäuren kommen nie gleichzeitig vor; ihre Regulation
erfolgt reziprok.
Wie wir bereits wissen, steigt im Hungerzustand der Gehalt des Blutes an freien Fettsäuren
an, da Glucagon und Adrenalin die Lipasen der Fettzellen stimulieren. Insulin hingegen
hemmt die Lipolyse.
Auch die AcetylCoA-Carboxylase reguliert hier:
Stehen energiereiche Brennstoffmoleküle zur Verfügung, ist MalonylCoA in großer Menge
vorhanden. (Zur Erinnerung: der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der FettsäureSynthese)
Î Die Carnitin-Acyltransferase I wird gehemmt; dadurch wird verhindert, dass CoAgebundene Fettsäuren in „fetten“ Zeiten in die Mitochondrien-Matrix gelangen. Sie ist
besonders effektiv in Geweben, die selbst nur in sehr geringem Umfang Fettsäure-Synthese
betreiben können, wie Herz und Muskeln.
Die Aktivität der Enzyme der Fettsäure-Synthese (AcetylCoA-Carboxylase und FettsäureSynthase) steigt im Tierversuch nach einer Fastenperiode wieder deutlich an, wenn die Tiere
kohlenhydratreiche und fettarme Nahrung erhalten.
Man spricht hier von adaptiver Kontrolle.
Verlängerung der Fettsäuren und Einführung von Doppelbindungen
Das Hauptprodukt in der Fettsäure-Synthase-Reaktion ist Palmitat.
Darüber hinaus benötigte längere Fettsäuren entstehen bei Eukaryoten durch
Kettenverlängerungsreaktionen, die auf der cytosolischen Seite der Membran des endoplasmatischen Reticulums von Enzymen katalysiert werden.
Die Verlängerung geschieht immer in Form von C2-Einheiten (Malonyl-CoA), die an das
Carboxylende von gesättigten und ungesättigten CoA-gebundenen Fettsäuren angefügt
werden.
Hier treibt die Decarboxylierung des Malonyl-CoA die Kondensation dieser Einheiten
an.
Ungesättigte Fettsäuren werden durch membrangebundene Enzyme
erzeugt
In langkettige AcylCoAs werden im Endoplasmatischen Retikulum Doppelbindungen
eingeführt.
Beispielsweise fügt eine Oxygenase eine cis-∆9-Doppelbindung in StearoylCoA ein – und es
ensteht OleoylCoA. Hierbei wird molekularer Sauerstoff und NADH (oder NADHP)
verwendet.
StearoylCoA + NADH + H+ + O2
OleoylCoA + NAD+ + 2 H2O
Drei membrangebundene Enzyme katalysieren diese Reaktion:
•
•
•
NADH-Cytochrom-b5-Reduktase
Cytochrom b5
Desaturase
Zunächst werden Elektronen von NADH auf den FAD-Teil der NADH-Cytochrom-b5Reduktase übertragen.
- Cytochrom b5 besitzt Hämeisen, das zur zweiwertigem Eisen reduziert wird.
- Nun wird das Nicht-Häm-Eisenatom der Desaturase ebenfalls in die zweiwertige Form
überführt, der damit eine Wechselwirkung mit Sauerstoff und dem CoA-Derivat der
gesättigten Fettsäure ermöglicht wird.
- Somit entsteht eine Doppelbindung in der Fettsäure und es werden 2 Moleküle Wasser frei.
Zwei der benötigten Elektronen stammen vom NADH, zwei aus der Einfachbindung der
ursprünglichen Fettsäure.
Weitere ungesättigte Fettsäuren können aus Oleat durch Kombinationen von Verlängerung
und Einführung von Doppelbindungen gebildet werden.
Beispielsweise können durch Einführung weiterer Doppelbindungen carboxylwärts im
Divinylmethanrhythmus (also durch isolierte Doppelbindungen) und Kettenverlängerung
viele verschiedene Polyensäuren entstehen.
Da Doppelbindungen im menschlichen und tierischen Organismus niemals zwischen der
durch ∆9-Desaturase eingeführten ∆9-Doppelbindung und dem Methylende, sondern immer
nur carboxylwärts eingebaut werden können, sind Linolsäure und Linolensäure essentielle
Nahrungsbestandteile und ihre Folgeprodukte – durch weitere Desaturierung und
Kettenverlängerung – sind essentielle Metabolite, die ihrerseits ganz bestimmte biologische
Funktionen haben.
Kleiner Exkurs in die Ernährungswissenschaft:
Linolsäure – als Ethyllinolat, ist beteiligt an der Regulation der Permeabilität der Haut für
Wasser.
Ihre Folgeprodukte, insbesondere Arachidonsäure, sind essentielle Bestandteile von Lipiden
in biologischen Membranen (spielt gleich auch noch eine Rolle!)
Bei Linolsäuremangel werden Linolsäureabkömmlinge durch andere Fettsäuren ersetzt, was
zu einer Änderung von Membraneigenschaften führt. Zeichen eines Linolsäuremangels sind
trockene, schuppende Hautausschläge mit Zunahme der Wasserverdunstung durch die Haut,
Nierenveränderungen mit Hämaturie und Fertilitätsstörungen.
Der Bedarf an Linolsäure wird beim Erwachsenen auf etwa 10g/Tag geschätzt. Bis zum
Auftreten von Mangelerscheinungen kann eine beträchtliche Zeitspanne vergehen, weil im
Fettgewebe – abhängig von der Vorernährung – große Mengen an Linolsäure gespeichert sein
können. Bei parenteraler Ernährung mit glucosehaltigen Lösungen kann ein Patient, durch die
glucosebedingte Insulinstimulierung (und damit Lipolysehemmung) von seinem Fettgewebe
isoliert, schon in wenigen Tagen einen Linolsäuremangel entwickeln.
Eicosanoidhormone leiten sich von mehrfach ungesättigten Fettsäuren ab
Die wichtigste Vorstufe einiger Gruppen von Signalmolekülen, nämlich der Prostaglandine,
der Prostacycline, Thromboxane und Leukotriene, ist Arachidonat, eine 20:4-Fettsäure.
Ein Prostaglandin ist eine Fettsäure mit 20 Kohlenstoffatomen und einem Ring aus fünf CAtomen.
Reduktasen und Isomerasen bilden viele unterschiedliche Prostaglandine; man bezeichnet die
Hauptklassen als PGA bis PGI, wobei ein Index die Anzahl Kohlenstoff-Atome außerhalb des
Ringes beziffert.
Hat ein Prostaglandin zwei Doppelbindungen (PGE2), so ist es aus Arachidonat entstanden.
Die anderen beiden Doppelbindungen sind bei der Synthese des fünfgliedrigen Ringes
verlorengegangen.
Prostacyclin und Thromboxane gehen aus einer Zwischenstufe der Prostaglandinsynthese
hervor, und sind demnach miteinander verwandt. Prostacyclin- bzw, Thromboxan-Synthasen
sind für ihre Bildung verantwortlich.
Leukotriene wiederum werden aus Arachidonat durch Lipoxygenase gebildet. Zuerst wurden
sie in Leukozyten entdeckt; da sie 3 konjugierte Doppelbindungen enthalten, entstand ihr
Name.
Prostaglandine, Prostacycline, Thromboxane und Leukotriene enthalten 20
Kohlenstoffatome und werden daher als Eicosanoide bezeichnet (eikosi = zwanzig).
Es handelt sich hierbei um lokale Hormone, die kurzlebig sind. Sowohl die Aktivität der
Zellen, in denen sie synthetisiert werden, als auch die ihrer Nachbarzellen, werden verändert,
indem sie an 7TM-Rezeptoren binden.
Im Gegensatz zu übergeordneten Hormonen wie Insulin und Glucagon variieren die Effekte
dieser lokalen Hormone von Zelltyp zu Zelltyp.
Prostaglandine
stimulieren Entzündungsreaktionen
regulieren den Blutfluss zu bestimmten Organen
kontrollieren den Ionentransport durch Membranen
modulieren die synaptische Übertragung
lösen den Schlaf aus
kleiner Exkurs in die Pharmakologie:
Aspirin blockiert den Zugang zum aktiven Zentrum des Enzyms, das Arachidonat in
Prostaglandin H2 umwandelt.
Weil Prostaglandin H2 die Vorstufe für weitere Prostaglandine, Prostacyclin und
Thromboxane darstellt, wirkt sich die Blockierung dieses Schrittes auf viele
Signaltransduktionswege aus.
Hier liegt die Grundlage für die umfangreiche Wirkungsweise von Aspirin und verwandten
Verbindungen bei Entzündungen, Fieber, Schmerzen sowie auf die Blutgerinnung.