Phytotherapie im Klimakterium: Behandlung
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Phytotherapie im Klimakterium: Behandlung menopausaler Beschwerden. Zusammenfassung wissenschaftlicher Ergebnisse zu dem Spezialextrakt ERr 731® aus der sibirischen Rhabarberwurzel Dr. Gabriela Willbold, Frauenärztin, Cottbus Das Klimakterium ist ein normaler, natürlicher und unvermeidbarer Prozess im Leben der Frauen. Das Klimakterium ist nicht krankhaft, seine Symptome können jedoch in Intensität Krankheitswert erreichen und therapiebedürftig sein. Bis vor einigen Jahren waren die Forscher der Überzeugung, dass Phytoöstrogene eine Hormontherapie keineswegs ersetzen können.5 Einige aussichtsreiche kleinere Studien zeigten zwar eine Wirksamkeit bei klimakterischen Beschwerden. Aufgrund fehlender klinischer Langzeitstudien wurden pflanzliche Präparate in früheren Empfehlungen dennoch nur zurückhaltend als Alternative zur Hormontherapie beurteilt.6 Die aktuelle Leitlinie aus dem Jahr 2009 gibt aber bereits an, dass Phytoöstrogene in die Erwägungen mit einbezogen werden können. Die Wirksamkeit und Langzeitsicherheit pflanzlicher Extrakte ist mittlerweile mehrfach belegt worden, u. a. auch durch die in diesem Heft vorgestellten Studien. In den Industrienationen setzt die Menopause im Alter von etwa 50 Jahren ein. Im Jahr 1998 lebten weltweit 477 Millionen postmenopausale Frauen. Diese Zahl wird bis 2025 auf schätzungsweise 1,1 Milliarden ansteigen.1 Für die meisten Symptome des Klimakteriums sind pathophysiologische Zusammenhänge eines Östradiolmangels nachgewiesen worden. Andererseits sind alle Krankheitsbilder im Zusammenhang mit Menopause und Frauengesundheit multifaktoriell bestimmt und bedürfen vielseitiger medikamentöser und nicht-medikamentöser Interventionen.2 Täglich behandle ich Patientinnen, die unter den vielfältigsten Wechseljahresbeschwerden leiden – und kenne daher den Praxisalltag und die Wünsche der Frauen im Klimakterium ganz genau. Nachdem 2002 die Ergebnisse der Women Health Studie mit den Nachteilen der Hormonersatztherapie veröffentlicht wurden, setzte eine breite Verunsicherung unter Ärzten und Patientinnen ein. Trotzdem blieben die Symptome der Wechseljahre. Und für viele Frauen begann eine Leidenszeit, da sie eine Hormonersatztherapie von nun an ablehnten. Seitdem steht ein Spezialextrakt aus sibirischer Rhabarberwurzel (Rheum rhaponticum) im besonderen Fokus meiner Therapie. Die positiven Rückmeldungen meiner Patientinnen entsprechen in etwa denen der Hormonersatztherapie, sowohl Wirkungsbeginn als auch Wirksamkeit und Hormonfreiheit sorgen für große Zufriedenheit. Frauen brauchen oft ärztlichen Rat, um Veränderungen behandeln zu lassen, die ihre Lebensqualität beeinträchtigen. Das Klimakterium ist insbesondere dadurch gekennzeichnet, dass ein Bedarf an präventiven Maßnahmen zur Vermeidung altersabhängiger Erkrankungen besteht. Nur eine individualisierte Therapie, die das Gesundheitsprofil der betroffenen Frauen, ihre Bedürfnisse und die Therapieziele klar definiert, ermöglicht eine adäquate Behandlung.3 Die Hormonersatztherapie des Klimakteriums ist eine der meist rezeptierten medikamentösen Behandlungen der Frau. Die Therapie führt in den meisten Fällen zu einer deutlichen Linderung der klimakterischen Beschwerden und somit zu einer Steigerung der Lebensqualität. Die Indikation zur Therapie sollte jedoch nur streng im Sinne der Leitlinie „Hormontherapie in der Peri- und Postmenopause (HT)“ der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) gestellt werden. Die Entstehung der drei häufigsten gynäkologischen Tumorerkrankungen wird durch eine Hormonersatztherapie in Abhängigkeit von Präparat, Applikationsart und Dauer in unterschiedlicher Weise beeinflusst.4 Dr. Gabriela Willbold. 2 Professor Günter Vollmer, TU Dresden Der Extrakt ERr 731® hat sich in mehreren, in dieser Broschüre vorgestellten, Humanstudien und Anwendungsbeobachtungen als wirksames Therapeutikum für die Behandlung von Wechseljahresbeschwerden erwiesen. Dies gilt in besonderem Maße für das Management von Hitzewallungen, Angstzuständen und depressiven Verstimmungen. Ein derartiges Wirkprofil weckt natürlich sofort die wissenschaftliche Neugier eines molekularen Endokrinologen, der sich seit vielen Jahren mit der Physiologie weiblicher Sexualhormone, speziell mit der Physiologie östrogenartig wirkender Pflanzeninhaltsstoffe befasst. Die sich unmittelbar aufdrängenden Fragen sind: Welches sind die molekularen Wirkmechanismen des Extrakts? Ist die Sicherheit des Extrakts bei Langzeitanwendung gegeben? Und welches Potenzial ergibt sich aus den Erkenntnissen aus Untersuchungen zu Wirksamkeit und Sicherheit? Eine wesentliche Erkenntnis zum molekularen Wirkmechanismus von ERr 731® besteht darin, dass seine Inhaltsstoffe und Metaboliten gute Östrogenrezeptorliganden mit klarer Präferenz für den ESR2 (früher Östrogenrezeptor-β, ERβ) darstellen. Diese Erkenntnis stellt einen wesentlichen Baustein dar, die sehr gute Wirksamkeit in der Behandlung von klimakteriumsbedingter Ängstlichkeit und depressiven Verstimmungen mechanistisch zu erklären. Weniger eindeutig, auf Grund fehlender experimenteller Modelle, ist die Beurteilung der molekularen Wirkmechanismen, die den Beobachtungen bei der Behandlung von Hitzewallungen zugrunde liegen. Es mehren sich Literaturhinweise, die auch hier auf eine Beteiligung des ESR2 hindeuten. Sicherheit bei der Anwendung östrogenartig wirkender Pflanzenextrakte bedeutet letztlich den Ausschluss von unerwünschtem Zellwachstum, also Ausschluss von proliferativen Veränderungen an besonders kritischen Zielorganen wie Brustdrüse und Gebärmutter infolge der Präparateeinnahme. Beobachtungen am Menschen und Befunde aus tierexperimentellen Studien belegen eindeutig, dass das Wachstum der Gebärmutter als in dieser Hinsicht besonders empfindlichem Organ nicht stimuliert wird. Diese Beobachtung steht im Einklang mit dem östrogenen Wirkprofil des Extraktes als bevorzugter Aktivator des ESR2. Auf Grund des vorliegenden Wirkprofils ist nicht von einer ungewollten Stimulation des Wachstums von Brustdrüsenzellen auszugehen, wofür es unter den Anwenderinnen von ERr 731® bisher auch keinerlei Hinweise gibt. Trotzdem sollten wegen der Bedeutung eines Mammakarzinoms die Beobachtungen am Menschen durch tierexperimentelle Studien in geeigneten experimentellen Modellen zusätzlich untermauert werden. Insgesamt ist auf Basis des heutigen Wissens festzuhalten, dass sich ERr 731 ® in klinischen Studien zur Behandlung von Wechseljahresbeschwerden als wirksam erwiesen hat. Darüber hinaus belegen klinische und präklinische Studien, dass die Anwendung des Extrakts in den verabreichten Dosierungen sicher ist. Unser Wissen zu möglichen weiteren gesundheitsfördernden Eigenschaften des Extrakts ERr 731® steckt noch in Kinderschuhen, auf Grund der wichtigsten Inhaltsstoffe (strukturverwandt zum Hydroxystilben Resveratrol aus Rotwein) ist aber von einem großen Potenzial auszugehen. Professor Günter Vollmer, TU Dresden Soules MR, Sherman S, Parrott E et al (2001) Executive summary: Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) Park City, Utah. Menopause 8:402-407 Mueck AO, Seeger H Gynäkologische Endokrinologie 2011 9:151-157 3 Ortmann O, Kiesel L Gynäkologische Endokrinologie 2011 9:141-143 4 Wolf M, Kiesel L Gynäkologische Endokrinologie 2011 9:161-164 5 Glazier G, Bowman MA (2001) A review of the evidence for the use of phytoestrogens as a replacment fore traditional etrogen replacement therapy. Arch Intern Med 161:1161-1172 6 North American Menopause Society (2000) The role of isoflavones in menopausal health: Consensus Opinion. Menopause 7:215-229 1 2 Inhalt Vorwort: Dr. Gabriela Willbold, Frauenärztin, Cottbus....................................................... 02 Vorwort: Professor Günter Vollmer, TU Dresden .............................................................. 03 Wirksamkeit und Sicherheit von ERr 731® bei perimenopausalen Frauen mit klimakterischen Beschwerden ................................................................. 06– 07 Der Spezialextrakt ERr 731® der Rhapontikrhabarberwurzel verringert Angstsymptome und verbessert die Gesundheit und das allgemeine Wohlbefinden bei Frauen in der Perimenopause ....................................................... 08 – 09 Langfristige Wirksamkeit und Sicherheit des Spezialextraktes ERr 731® von Rheum rhaponticum bei Frauen mit Wechseljahresbeschwerden in der Perimenopause ................................................... 10 –11 Wirksamkeit des Spezialextrakts ERr 731® bei Wechseljahresbeschwerden .............. 12–13 Selbstbeobachtung von 31 Gynäkologinnen mit leichten bis mittelschweren klimakterischen Beschwerden unter der zwölfwöchigen Einnahme von ERr 731® ......... 14–15 Rhapontikrhabarberwurzel-Extrakt ERr 731® bei Wechseljahresbeschwerden ........... 16 –17 Einfluss von Rheum rhaponticum auf das Wachstum von Brustkrebszellen ................ 18–19 Die Aktivierung des Östrogenrezeptor-β durch einen Spezialextrakt aus Rheum rhaponticum (ERr 731®), seiner Aglykone und strukturell verwandter Verbindungen ......................................................................................... 20 –21 Auswirkungen des Spezialextraktes ERr 731® von Rheum rhaponticum auf östrogenregulierte Ziele im uterotrophen Modell ovariektomierter Ratten ................... 22–23 Langfristige Auswirkungen des Rhapontikrhabarber-Extraktes ERr 731® auf das Gebärmutterwachstum und die Knochendichte in ovariektomierten Ratten ........................................................................................ 24– 25 Behandlung klimakterischer Beschwerden mit einem Extrakt aus der Rhapontikrhabarberwurzel: Die Rolle der Östrogenrezeptoren ............................ 26–27 4 Glossar BAI���������������������������������������������������������� Beck Anxiety Inventory / Beck Angst Inventar 21 Items zur Erfassung der Schwere von Angst BDI II ������������������������� Beck Depression Inventory II / Beck Depressionsfragebogen II 21 Fragen zur Beurteilung der Schwere einer Depression DMSO ����������������������������������������������������������������������������������������������������� Dimethylsulfoxid Lösungsmittel, Zusatzstoff zum Zellkulturmedium EQVAS ������������������������������������� EuroQuol Visual Analag Scale / EuroQuol Fragebogen Fragebogen zur gesundheitsspezifischen Lebensqualität mit 7 Items ER α ................................................................................................... Estrogenrezeptor α ER β ................................................................................................... Estrogenrezeptor β ERr 731® ......................................................................... Extrakt Rheum rhaponticum 731 HAMA �������������������������������������������������� Hamilton Anxiety Scale / Hamilton Angst Skala Beurteilung von 14 Symptomen, die mit Angstzuständen in Verbindung stehen, somatische und psychische Angst werden extra erfasst HFWWS ��������������������������������������������������������������������� Hot Flush Weekly Weighted Score Gesamtzahl der leichten Hitzewallungen pro Woche × 1, plus Gesamtzahl der moderaten Hitzewallungen pro Woche × 2, plus Gesamtzahl der schweren Hitzewallungen pro Woche × 3 IMOS ����������������������������������������������������������������������Integrative Medicine Outcome Scale Erfassung des allgemeinen Therapieerfolges anhand einer 5-stufigen Ratingskala (von 1 = völlig geheilt bis 5 = Gesundheitszustand verschlechtert ) MENQOL ................................................................. Menopause specific Quality of Life / Menopause-spezifische Lebensqualität Fragebogen aus 4 Bereichen: vasomotorisch, psychosozial, physisch und sexuell MRS II ������������������������������������������������������������������������������������ Menopause Rating Scale II Ausprägung von 11 typischen Wechseljahresbeschwerden PGWBI �������������������������������������������������������������Psychological General Well-Being Index 22 Items zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität SERM .................................................................Selektiver Östrogenrezeptor-Modulator WHQ ��������������������������������������������������������������������������������Womens Health Questionnaire 36 Items aus 9 Bereichen zur physischen und emotionalen Gesundheit in der Menopause 5 Wirksamkeit und Sicherheit von ERr 731® bei perimenopausalen Frauen mit klimakterischen Beschwerden an neun gynäkologischen Ambulanzen von Februar 2003 bis Mai 2004 durchgeführt. Einschlusskriterium war ein Gesamtscore der Menopause Rating Scale (MRS II) von ≥ 22 Punkten entsprechend einer mittelstarken bis starken Symptomatik, wobei die Maximalpunktzahl 55 beträgt. Zu Studienbeginn lag der Durchschnittsscore in der Verum- und Placebogruppe bei 33 Punkten. Nach 28, 56 und 84 Tagen wurden die Probandinnen untersucht. Die Patiententagebücher wurden kontrolliert, ein klinischer Status erhoben, Blut- und Urinproben für Labortests genommen, die Einnahme und Verträglichkeit der Prüfmedikation sowie Veränderungen hinsichtlich Begleitmedikation und mögliche Nebenwirkungen dokumentiert. Eine zwölfwöchige, randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Studie Heger M., Ventskovskiy B. M., Borzenko I., Kneis K. C., Rettenberger R., Kaszkin-Bettag M., Heger P. W. Efficacy and safety of a special extract of Rheum rhaponticum (ERr 731 ®) in perimenopausal women with climacteric complaints: a 12week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Menopause. 2006 Sep-Oct;13(5): 744-59. Erratum in: Menopause. 2007 Mar-Apr;14(2): 339. http://1.usa.gov/10PrmKK Der primäre Endpunkt als Kriterium für die Wirksamkeit war die Veränderung des MRS-II-Gesamtscores nach 84 Tagen. Für weitere Einschätzungen zur Wirksamkeit wurden die Anzahl und Schwere von Hitzewallungen, die wechseljahresspezifische Lebensqualität, die Anzahl der Blutungen sowie die Tage mit Schmierblutungen und das Behandlungsergebnis analysiert. Im Vergleich zu Placebo reduziert ERr 731® die Häufigkeit sowie Schwere von moderaten bis schweren Wechseljahresbeschwerden in der Perimenopause und ist darüber hinaus sicher und gut verträglich. Ziel Ergebnisse Ziel war es, bei Frauen mit klimakterischen Beschwerden in der Perimenopause die Wirksamkeit und Sicherheit des Spezialextraktes ERr 731® aus den Wurzeln von Rheum rhaponticum mit Placebo zu vergleichen. Nach 12 Wochen hatte sich in der ERr 731 ®-Gruppe der MRS-II-Gesamtscore auf 16 Punkte reduziert, was sehr leichten bis leichten Beschwerden entspricht. Der MRS-II-Gesamtscore lag in der Placebogruppe dagegen noch bei 31 Punkten. Auch jedes Einzelsymptom hatte sich unter ERr 731® im Vergleich zu Placebo deutlich verbessert. Bereits nach vier Wochen Therapie mit ERr 731® verringerte sich signifikant die Anzahl und die Schwere von Hitzewallungen. In der Placebogruppe gab es diesbezüglich keine Veränderungen. Patienten und Methoden In einer multizentrischen, prospektiven, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten, klinischen Phase-III-Studie erhielten 109 Frauen mit klimakterischen Beschwerden täglich für zwölf Wochen entweder eine magensaftresistente Tablette mit 4 mg ERr 731® (n = 54) oder Placebo (n = 55). Die Studie wurde Expertenfazit: Praktischer Nutzen für Ihre Patientinnen Ein Fazit für die Praxis von Gynäkologin, Dipl. med. Monika Guzy, Dresden „Die über zwölf Wochen durchgeführte Phase-III-Studie zeigt, dass das pflanzliche Präparat femiloges® zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer klimakterischer Beschwerden indiziert ist. Im Unterschied zur Hormonersatztherapie treten bei der Einnahme von 1 × 1 Tablette femiloges® keinerlei Wirkungen an der Brust sowie am Endometrium auf. Auch die Hormonparameter und alle übrigen Laborwerte blieben unverändert. Die Reduktion und zuverlässige Linderung der Beschwerden, die das tägliche Leben der älter werdenden Frauen beeinträchtigen, ist bei femiloges® eindeutig gegeben. 6 Besserung des MRS-II Gesamtscores durch ERr 731® 50 MRS II-Score 40 30 * 20 ** ** ERr 731® Placebo 10 0 0 28 56 84 Tage Abb.: Gesamtscore der Menopause Rating Skala II bei Frauen, die entweder mit ERr 731® oder mit Placebo behandelt wurden, * p< 0.001, ** p< 0.0001. Abnahme der MENQOL-Punkte nach zwölf Wochen Verbesserte Lebensqualität durch ERr 731® 0 Total vasomotorisch psychosozial körperlich sexuell -0,5 -1,0 * -1,5 -2,0 -2,5 ** * *** ERr 731® Placebo ** -3,0 Abb.: Abnahme des Gesamtcores des menopausespezifischen Fragebogens zur Lebensqualität (MENQOL). Signifikanz des Unterschiedes zwischen ERr 731® und Placebo: *p< 0.05, **p< 0.01, ***p< 0.001. Patientinnen, die zu Studienbeginn über starke und häufige Angstzustände verbunden mit Hitzewallungen klagten, profitierten besonders von ERr 731®. über 3,36 Punkten in der Placebogruppe. Der MENQOL-Score liegt zwischen eins und acht, wobei ein niedriger Wert hohe Lebensqualität anzeigt. Nach zwölf Wochen steigerte sich bei den mit ERr 731 ® behandelten Frauen die gesamte Menopausespezifische Lebensqualität (MENQOL) deutlich im Vergleich zu Placebo. Zu Studienbeginn lag die MENQOL-Gesamtpunktzahl bei 4,72 Punkten in der Verumgruppe und bei 4,46 in der Placebogruppe. Nach 84 Tagen zeigte sich die Überlegenheit von ERr 731® in einer Senkung des Scores auf 2,69 Punkte gegen- Das Behandlungsergebnis wurde von Prüfern und Patientinnen der ERr 731®-Gruppe gleichermaßen gut beurteilt. Zwischen den Behandlungsgruppen gab es keine Unterschiede in den Sicherheitsbefunden einschließlich Endometriumbiopsien, Blutungen, Körpergewicht, Blutdruck, Pulsrate sowie Laborkenngrößen wie Hormonen, Leberenzymen und Kreatinin. 7 Der Spezialextrakt ERr 731® der Rhapontikrhabarberwurzel verringert Angstsymptome und verbessert das allgemeine Wohlbefinden bei Frauen in der Perimenopause Die WHQ ist ein 36-Item-Fragebogen, aufgeteilt in neun Bereiche, mit dem sich die körperliche und seelische Gesundheit auf einer Vier-Punkte-Skala bewerten lässt. Abgefragt werden u. a. für die Menopause relevante vasomotorische Symptome und Beschwerden, die sich aus psychosozialen Faktoren oder dem Alterungsprozess ableiten. Hierzu zählen mögliche Schlafstörungen, sexuelle Probleme und kognitive Einschränkungen. Kaszkin-Bettag M., Ventskovskiy B. M., Kravchenko A., Rettenberger R., Richardson A., Heger P. W., Heger M. The special extract ERr 731® of the roots of Rheum rhaponticum decreases anxiety and improves health state and general well-being in perimenopausal women. Menopause 2007 MarApr;14(2):270-83. http://1.usa.gov/11gYXZA Der PGWBI ist ein Fragebogen aus 22 Items, die sich auf die psychische Verfassung beziehen. Das psychische Wohlbefinden wird auf den folgenden vier Subskalen 1) Positiv wellbeing, 2) Depressed mood, 3) Behavioral – emotional control sowie 4) Tension – anxiety gemessen. ERr 731 reduziert effektiv mäßige bis schwere Angstsymptome und Depressionen in der Menopause. ® Ziel Ergebnisse Die Doppelblindstudie untersuchte die Wirksamkeit des SpezialExtrakts ERr 731 ® im Vergleich zu Placebo im Hinblick auf Angstsymptome und das allgemeine Wohlbefinden während des Klimakteriums. Die Ergebnisse zeigen, dass ERr 731® hoch wirksam ist bei der Verringerung der Angst während des Klimakteriums. Nach 12 Wochen sank die Gesamtpunktzahl der Hamilton Anxiety Scale mit ERr 731 ® signifikant von 27,5 (±6,8) auf 9,4 (±4,2) Punkte im Vergleich zu Placebo (von 25,1 ±6.0 auf 21,6 ±8,6 Punkte). ERr 731 ® reduzierte auch die einzelnen Hamilton-Skalenwerte für somatische und psychische Angst. Dies spiegelt sich wider in einer hohen Rate von Frauen aus der Verumgruppe, die von einer deutlichen Verbesserung des allgemeinen Wohlbefindens und ihrer Gemütsverfassung berichteten. Zu Studienbeginn berichteten noch 38,9 Prozent der Frauen aus der Verumgruppe und 21,8 Prozent der Teilnehmerinnen aus der Placebogruppe, sie befänden sich meistens in einem Gemütszustand der Niedergeschlagenheit. Nach zwölfwöchiger Behandlungsdauer gaben 32 von 54 Frauen aus der Verumgruppe an, sie fühlten sich meistens in guter bis sehr guter Verfassung. In der Placebogruppe hingegen sahen sich nur vier von 55 Frauen in vergleichbar guter Gemütsverfassung. Patienten und Methoden In dieser multizentrischen, prospektiven, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten klinischen Studie erhielten 109 perimenopausale Frauen mit klimakterischen Beschwerden entweder eine magensaftresistente Tablette ERr 731 ® (n = 54) oder Placebo (n = 55) täglich für zwölf Wochen. Der primäre Endpunkt als Kriterium für die Wirksamkeit war die Veränderung des MRS-II-Gesamtscore nach 84 Tagen. Diese Daten wurden 2006 von Heger et al. (siehe Seite 6) publiziert. Als weiteres Zielkriterium zur Wirksamkeit wurden die Einflüsse auf die psychische Gesundheit untersucht. Dazu wurden die Hamilton Anxiety Scale (HAMA), der Women´s Health Questionnaire (WHQ) und der Psychological General Well-Being Index (PGWBI) verwendet, um Angstzustände und subjektives psychisches Wohlbefinden zu erfassen. Mit Hilfe der Hamilton Angst Skala lässt sich die Schwere einer Angst-Symptomatik über 14 Items quantifizieren, die jeweils durch eine Reihe von Symptomen definiert sind. Jedes Element wird auf einer 5-Punkte-Skala bewertet, von null (nicht vorhanden) bis vier (schwer). Fazit ERr 731® ist ein wirksames und sicheres Arzneimittel für Frauen, die in den Wechseljahren unter mäßigen bis schweren Angstzuständen leiden, es verbessert zudem deren körperliche und seelische Gesundheit und damit das allgemeine Wohlbefinden. 8 Minderung der Angst 30 Mittelwert 25 n.s. 20 *** 15 ERr 731® 10 5 *** Placebo 0 4 8 *** 12 Wochen Abb.: Score der Hamilton Angst Skala (HAMA), gemessen alle vier Wochen auf einer Rating Skala von null bis 56. ***p<0.0001. Expertenfazit: Praktischer Nutzen für Ihre Patientinnen Ein Fazit für die Praxis von Gynäkologin Dipl. med. Monika Guzy, Dresden „Frauen im Klimakterium leiden neben Hitzewallungen häufig unter Abgeschlagenheit, Lustlosigkeit, Reizbarkeit, körperlicher und geistiger Erschöpfung, sowie Traurigkeit und Angst, bis hin zu klimakterischen Depressionen. Nach zwölfwöchiger Behandlung mit 1 × 1 Tablette femiloges ® waren in dieser Studie 60 Prozent der Frauen in guter bis sehr guter Verfassung. Die Einnahme von femiloges® führte durch Rückgang der Angstsymptomatik, durch eine Verbesserung des nächtlichen Schlafes und durch seelische Stabilisierung zu einer deutlichen Verbesserung des Gesundheitszustandes der betroffenen Frauen und damit zum allgemeinen Wohlbefinden in diesem Lebensabschnitt. 9 Langfristige Wirksamkeit und Sicherheit des Spezialextraktes ERr 731® von Rheum rhaponticum bei Frauen mit Wechseljahresbeschwerden in der Perimenopause zur Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit erfasst. Mittels validierter Fragebögen in ihren Patiententagebüchern dokumentierten die Teilnehmerinnen Auftreten und Ausprägung von u.a. Hitzewallungen, Ängstlichkeit, Kopfschmerz und Migräne sowie Einschätzungen zum Gesundheitszustand und zur menopausalen Lebensqualität. Hasper I., Ventskovskiy B. M., Rettenberger R., Heger P. W., Riley D. S., Kaszkin-Bettag M. Long-term efficacy and safety of the special extract ERr 731® of Rheum rhaponticum in perimenopausal women with menopausal symptoms. Menopause. 2009 Jan-Feb;16(1):117-31. http://1.usa.gov/11jXWkp Ergebnisse Mit der vorgelegten zweijährigen Beobachtungsstudie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeitanwendung von ERr 731® demonstriert. Während der ersten Beobachtungsphase nach der Doppelblindstudie erlebten die Frauen aus der Verumgruppe eine weitere Verbesserung ihrer Symptome. Frauen, die vorher Placebo erhalten haben und in OS I mit der ERr 731®-Behandlung begannen, berichteten über eine rasche und starke Abnahme ihrer menopausalen Beschwerden. Nach 18 Wochen in OS I waren ihre Symptom-Scores vergleichbar mit denen jener Frauen, die schon während der zwölfwöchigen Doppelblindstudie ERr 731® eingenommen hatten. Die Symptom-Scores verhielten sich weiter leicht rückläufig bei allen Frauen während der OS II. Am Ende der OS II hatten alle Frauen im Durchschnitt weniger als 1,4 bzw. ein bis zwei leichte Hitzewallungen pro Tag gegenüber durchschnittlich zwölf Hitzewallungen täglich zu Beginn. Nach zweijähriger Anwendung des Trockenextraktes von Rheum rhaponticum waren viele Teilnehmerinnen sogar völlig beschwerdefrei. Ziel Das Studienziel war die Überprüfung der langfristigen Wirksamkeit und Sicherheit von ERr 731® bei Frauen in der Perimenopause mit Wechseljahresbeschwerden. Patienten und Methoden In dieser multizentrischen, prospektiven, 48-wöchigen Studie (OS I) mit einer sich anschließenden weiteren einjährigen Beobachtungsstudie (OS II) wurden Frauen mit klimakterischen Beschwerden in der Perimenopause beobachtet, die ERr 731® erhielten. In der 96-wöchigen Anwendung von ERr 731 ® wurden keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen und keine Verschlechterungen der Symptome beobachtet. Es gab keine klinisch relevanten Veränderungen von Leberwerten und anderen Laborparametern wie z. B. der endogenen Östrogen- und Progesteronspiegel. Untersuchungen von Endometrium und Brust ergaben keine Auffälligkeiten, eine Zunahme von Körpergewicht und Blutdruck unter der ERr 731®-Therapie konnte ebenfalls nicht verzeichnet werden. ERr 731® steigerte bei allen Patientinnen das Wohlbefinden, den Gesundheitszustand und die Lebensqualität bei guter Verträglichkeit der Prüfmedikation. Von 109 Frauen im Alter zwischen 45 und 55 Jahren, die an einer früheren randomisierten, placebokontrollierten Studie (siehe Heger, Seite 6) teilnahmen, wurden 39 Frauen, die ERr 731® einnahmen, und 41 Frauen, die während der Studie Placebo erhielten, in OS I eingeschlossen. Im zweiten Beobachtungsjahr in OS II nahmen noch 51 Probandinnen teil: 23 Frauen aus der ERr 731®-Gruppe und 28 Frauen aus der ehemaligen Placebo-Gruppe. Der primäre Endpunkt als Kriterium für die langfristige Wirksamkeit von ERr 731® war wie in der vorangegangenen Doppelblindstudie die Veränderung im Menopause Rating Scale II-Score nach 48 und 96 Wochen. Darüber hinaus wurden weitere Zielparameter 10 Abnahme der wöchentlichen Hitzewallungen mit ERr 731® 200 ERr 731® HFWWS Mittelwert 160 Placebo ERr 731® ab Woche 12 Placebogruppe: Start Einnahme ERr 731 ® 120 80 40 0 0 12 Doppelblinde Phase 24 36 48 60 Beobachtungsphase II (OS I) 72 84 96 108 Beobachtungsphase II (OS II) Wochen Abb.: Veränderungen des hot flush weekly weighted score HFWWS = Gesamtzahl der leichten Hitzewallungen pro Woche × 1 plus Gesamtzahl der moderaten Hitzewallungen pro Woche × 2 plus Gesamtzahl der schweren Hitzewallungen pro Woche × 3. Der Pfeil markiert den Zeitpunkt, an dem auch die Frauen der Placebogruppe begannen, ERr 731® einzunehmen. Expertenfazit: Praktischer Nutzen für Ihre Patientinnen Ein Fazit für die Praxis von Gynäkologin Dipl. med. Monika Guzy, Dresden „Diese Studie zeigt, dass auch bei Langzeitanwendung von femiloges® keine veränderten Laborparameter, keine Hormonveränderungen im Blut der Frauen, keine Schleimhautveränderungen im Uterus, keine Brustbeschwerden und keine Veränderung der Dichte des Brustdrüsengewebes auftreten. Das Gewicht der Frauen blieb unverändert und auch der Blutdruck veränderte sich über die zwei Jahre nicht. femiloges® erweist sich somit als sehr gut verträgliches pflanzliches Präparat für den Praxisalltag. 11 Wirksamkeit des Spezialextraktes ERr 731® bei Wechseljahresbeschwerden Die Mehrzahl der Frauen nahm die übliche tägliche Dosis von 1 Tablette (4mg ERr 731® ) ein, 6 Frauen bekamen mit 2 Tabletten pro Tag die doppelte Dosis. Eine sechsmonatige, offene Beobachtungsstudie Kaszkin-Bettag M., Beck S., Richardson A., Heger P. W. and Beer A-M. Efficacy of the special extract ERr 731® from rhapontic rhubarb for menopausal complaints: a 6-month open observational study. Altern Ther Health Med 14 (6):32-8 (2008) http://1.usa.gov/14uMtPZ http://bit.ly/10XOdk3 Ergebnisse Die Daten von 252 Frauen konnten ausgewertet werden. Nach Behandlung mit ERr 731 ® wurde eine signifikante Abnahme des MRS-Gesamtscore von 14,5 Punkten zu Studienbeginn auf 6,7 Punkte nach sechs Monaten erreicht. Die Verringerung des MRS-Score war stärker ausgeprägt bei Frauen mit einem Eingangsscore von 18 Punkten und mehr. Frauen in der Postmenopause profitierten im Vergleich zur Gruppe der Teilnehmerinnen in der Perimenopause grundsätzlich mehr von der Therapie. Lag der Baseline-MRS-Score unter 18 Punkten, so war im Mittel nach halbjähriger Behandlung eine Senkung um 5,1 Punkte nachweisbar. Eine Reduzierung um durchschnittlich 13,8 Punkte wurde in der Gruppe mit einem Baseline-MRSScore von über 18 erreicht. ERr 731® ist ein gut verträgliches und sicheres Arzneimittel für die erfolgreiche Behandlung von Wechseljahres beschwerden in der Peri- und Postmenopause. Insbesondere Frauen mit stärkeren klimakterischen Symptomen profitieren von einer deutlichen Zunahme ihrer Lebensqualität. Ziel Ziel der Studie war es, in der täglichen Praxis die Wirksamkeit und Verträglichkeit von ERr 731® bei Frauen in den Wechseljahren zu untersuchen. Eine Tablette pro Tag war ausreichend, um die Symptome bei der Mehrzahl der Frauen deutlich zu reduzieren. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde deutlich verbessert. Auf einer EQ-VAS-Skala von null bis 100 steigerte sich die Punktzahl von im Mittel 64,1 Punkten bei der Eingangsuntersuchung auf 80,8 Punkte nach sechs Monaten Therapie. Patienten und Methoden 363 Frauen in der Peri- und Postmenopause mit klimakterischen Beschwerden aus 70 gynäkologischen Praxen nahmen von Mai 2005 bis Februar 2006 an der prospektiven, multizentrischen, offenen Beobachtungsstudie teil. Sie erhielten für einen Zeitraum von sechs Monaten ERr 731®. Die Frauen – im Mittel 53,1 Jahre alt, besuchten die Praxen für eine Eingangsuntersuchung und Kontrollen nach drei und sechs Monaten. Der primäre Endpunkt als Kriterium für die Wirksamkeit war die Veränderung der Menopause Rating Scale(MRS)-Gesamtpunktzahl nach sechs Monaten. Weitere Bewertungen bezogen sich auf die Compliance, die Verträglichkeit und das Auftreten unerwünschter Ereignisse. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde gemessen an der EuroQol Visual Analog Scale (EQ-VAS). Als Maß für das Behandlungsergebnis bediente man sich der Integrative Medicine Outcome Scale (IMOS). Die Mehrheit der teilnehmenden Frauen berichtete von einem guten oder sehr guten Behandlungsergebnis. Die 5-Punkte-Skala von IMOS ermöglicht Bewertungen von der Verschlechterung bis zur gänzlichen Rückbildung eines Symptoms. 13,1 Prozent der Teilnehmerinnen konnten einen kompletten Beschwerderückgang verzeichnen, 56,4 Prozent sprachen von einer deutlichen Verbesserung ihrer Leiden. Die Verträglichkeit von ERr 731® wurde von über 90 Prozent der Frauen als sehr gut bis gut und nur von 1,6 Prozent als moderat empfunden. Die Beobachtungen der betreuenden Gynäkologen hierzu waren vergleichbar. Über 90 Prozent der Frauen gaben darüber hinaus an, mit der Therapie fortfahren zu wollen. 12 Besserung aller elf MRS-Einzelscores durch ERr 731® Hitzewallungen & Schweißausbrüche Herzbeschwerden Schlafstörungen Depressive Verstimmungen Reizbarkeit Baseline Ängstlichkeit 1. Kontrolluntersuchung, drei Monate 2. Kontrolluntersuchung, sechs Monate Körperliche & geistige Erschöpfung Sexualprobleme Trockenheit der Scheide Harnwegsbeschwerden Gelenk- & Muskelbeschwerden 0 1 2 3 4 Punkte Abb.: MRS-Einzelscores im Verlauf der AWB (Stärke der klimakterischen Beschwerden auf einer Skala von null bis vier Punkten). Expertenfazit: Praktischer Nutzen für Ihre Patientinnen Ein Fazit für die Praxis von Gynäkologin Dipl. med. Monika Guzy, Dresden „Diese Studie mit dem Spezialextrakt ERr 731® aus Rheum rhaponticum zeigt, dass Patientinnen mit schwerem Postmenopausensyndrom stärker profitieren als Frauen mit geringen Beschwerden. In den ersten zwölf Wochen nehmen die Beschwerden am schnellsten ab. 13 Prozent der Patientinnen wurden bei Einnahme von 1 × 1 Tabletten femiloges® beschwerdefrei, 56 Prozent hatten ein deutlich verbessertes Befinden. Nach Beendigung der durchgeführten Studie nahmen 90 Prozent der Frauen das Präparat weiter. Dies zeigt, wie groß die Zufriedenheit der Patientinnen mit dieser Therapie ist. 13 Selbstbeobachtung von 31 Gynäkologinnen mit leichten bis mittelschweren klimakterischen Beschwerden unter der zwölfwöchigen Einnahme des Spezialextraktes ERr 731® Nach der Dokumentation des Anfangszustandes erfolgten Kontrollen nach vier, acht und zwölf Wochen. Selbstbeobachtungsstudie, Dr. Loges, 2009 Unveröffentlich Zu Beginn des Selbstversuchs fühlten sich 19 der 31 Teilnehmerinnen in ihrer Lebensqualität durch die bestehenden Beschwerden mittelgradig bis stark eingeschränkt. Insbesondere Hitzewallungen oder plötzlich auftretende Schweißausbrüche machten den Frauen neben Stimmungsschwankungen, Antriebslosigkeit, Reizbarkeit und Schlafstörungen zu schaffen. 25 der 31 Gynäkologinnen werden nach den positiven Ergebnissen im Selbstversuch den Spezialextrakt ERr 731® weiterhin einnehmen und auch ihren Patientinnen empfehlen. Ziel Ergebnisse Insgesamt wurden vier Zielkriterien beobachtet: Mittels der MRS II wurden elf verschiedene klimakterische Symptome in ihrer Ausprägung erfasst. Weiterhin wurden mögliche Nebenwirkungen und die subjektive Einschätzung der Lebensqualität durch die Beschwerden dokumentiert. Nach der zwölfwöchigen Einnahme von ERr 731® wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit der Prüfmedikation global beurteilt. Der Eingangswert des MRS-II-Gesamtwertes lag bei 21, zum Abschluss des zwölfwöchigen Selbstversuchs bei elf. Die für die Frauen prominentesten Symptome wie „Hitzewallungen“ und „Schlafstörungen“ wurden um 50 bzw. 48 Prozent gesenkt. Zudem konnten alle anderen Merkmale der MRS II durchschnittlich um 53 Prozent gesenkt werden. Patienten und Methoden Am Ende der Studie fühlten sich 25 der 31 Gynäkologinnen entweder gar nicht mehr oder nur noch leicht in ihrer Lebensqualität eingeschränkt. Die Verträglichkeit des Pflanzenextrakts wurde 30 × mit „gut“ bis „sehr gut“ und 1 × mit „befriedigend“ beurteilt. Die Wirksamkeit bewerteten 23 Therapeutinnen mit „gut“ bis „sehr gut“. 31 niedergelassene Gynäkologinnen, die seit maximal zwei Jahren unter Wechseljahresbeschwerden litten, haben sich im Jahr 2008 den Spezialextrakt ERr 731® aus der sibirischen Rhabarberwurzel selbst verordnet und sich anhand eines standardisierten Prüfplans selbst beobachtet. Die Teilnehmerinnen waren im Mittel 51,3 Jahre alt. 28 Teilnehmerinnen nahmen als tägliche Einmaldosis 4 mg ERr 731® ein, eine Ärztin wählte mit der 2 × 2 Dosierung die vierfache Wirkstoffmenge. Zwei Frauen machten über die Dosierung keine Angabe. 14 Besserung des Leitsymptoms Hitzewallungen mit ERr 731® Weniger Schlafstörungen mit ERr 731® vorher nach 87 Tagen vorher nach 87 Tagen keine 3 12 keine - 6 sehr leicht 1 8 sehr leicht 3 9 leicht 8 5 leicht 5 10 mittel 15 4 mittel 13 3 stark 4 1 stark 9 2 sehr stark - 1 sehr stark - - durchschn. Punktzahl 2.25 1.26 durchschn. Punktzahl 2.92 1.53 Abb. links: Verteilung der 31 Anwenderinnen mit dem Symptom „Hitzewallungen“. Abb. rechts: Verteilung der 31 Anwenderinnen mit dem Symptom „Schlafstörungen“. Expertenfazit: Von Arzt zu Arzt Ein Fazit für die Praxis von Gynäkologe Dr. med. Fred-Holger Ludwig, Bad Bergzabern „Der Gynäkologinnen-Selbstversuch bestätigte die Resultate kontrollierter klinischer Studien, in denen der MRS-IIGesamtscore signifikant um durchschnittlich 60 Prozent abnahm. Mit der täglichen Einnahme einer Tablette ERr 731® verbesserten sich bei guter Verträglichkeit alle Einzelsymptome sowie der Gesundheitszustand und das Wohlbefinden in der Menopause. Diese Studie zeigt mit ganz besonderer Deutlichkeit, dass durch die konsequente Einnahme von femiloges® eine Alternative vorliegt, die der Hormonersatztherapie in der Bekämpfung klimakterischer Symptome adäquat ist.“ 15 Rhapontikrhabarberwurzel-Extrakt ERr 731® Lindert Hitzewallungen so effektiv wie eine niedrig dosierte Hormontherapie 731®-Therapie der MRS-II-Score weiter, die Wirkung von ERr 731® hielt auch während des Durchgangs durch die Perimenopause weiter an (siehe Seite 12). Review Heger, P. W. Rhapontikrhabarberwurzelextrakt ERr 731® bei Wechseljahresbeschwerden. Zeitschrift für Phytotherapie 31:299-305 (2010) Ein Vergleich zwischen der Therapie mit ERr 731® und niedrigen Hormondosen im Hinblick auf die Reduzierung von Hitzewallungen zeigt eine Vergleichbarkeit der Wirkung. Der HFWWS nahm in einer Ultra-low-dose-Hormon-Studie (Panay, N. et al. 2007) in zwölf Wochen in der Gruppe mit 0,5 mg 17β-Estradiol plus 0,1 mg Norethisteronacetat (NETA) von 186 auf 36 Punkte und in der Gruppe mit 0,5 mg 17β-Estradiol plus 0,25 mg NETA von 181 auf 27 Punkte ab. Mit ERr 731® konnte innerhalb desselben Zeitraumes der HFWWS von anfänglich 204 Punkten auf 21 Punkte abgesenkt werden. ERr 731® hat in mehrjährigen Studien seine Wirksamkeit und Sicherheit in der Therapie menopausaler Beschwerden belegt. Hitzewallungen reduzierten sich auf ein der Hormontherapie vergleichbar niedriges Niveau. Ziel Das Ziel dieser Übersichtsarbeit war die zusammenfassende Bewertung zweier bisher durchgeführter Doppelblindstudien mit anschließenden Beobachtungsphasen von bis zu zwei Jahren sowie einer Anwendungsbeobachtung in 70 deutschen gynäkologischen Praxen zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von ERr 731® bei Frauen mit klimakterischen Beschwerden. Die Studienergebnisse wurden darüber hinaus mit Erkenntnissen aus Therapien mit Hormonersatzpräparaten und anderen Phytoöstrogenen verglichen. In einer weiteren noch nicht publizierten zwölfwöchigen Doppelblindstudie mit anschließender einjähriger Beobachtungsphase konnten die positiven Effekte von ERr 731® bestätigt werden. Nach zwölf Wochen reduzierte sich der MRS in einer aktualisierten Version mit einem Gesamtscore von 44 Punkten von anfangs 27 auf zwölf Punkte. Die anfänglich zwölf Hitzewallungen pro Tag im Durchschnitt reduzierten sich nach zwölf Wochen auf 2,8 Wallungen täglich. Der HFWWS sank von 122 auf 24 Punkte. Patienten und Methoden Auch bei Betrachtung des Einzelsymptoms Ängstlichkeit bestätigt sich die Wirksamkeit von ERr 731®. Beim BAI sah man eine Senkung von anfangs 24 auf zehn Punkte. Das gleiche Bild ergab sich bei der Reduktion depressiver Verstimmungen im Beck Depression Inventory-II (BDI-II) von ca. 23 auf 13 Punkte. In den beurteilten Untersuchungen kamen als Messmethoden die Menopause Rating Scale II (MRS II), der Hot Flush Weekly Weighted Score (HFWWS) als Maß für Hitzewallungen im Wochenmittel und der Beck Anxiety Inventory (BAI) für die Ausprägung von Ängstlichkeitssymptomen zum Einsatz. Heger beurteilt die Wirksamkeit von ERr 731® insgesamt stärker als die von Cimicifuga-Präparaten. Ergebnisse In die umfassende Bewertung wurde auch die MARIE-Studie zur Mammakarzinom-Risikofaktoren-Erhebung einbezogen, die die Einflüsse von Pflanzenpräparaten gegen Wechseljahresbeschwerden auf das Brustkrebsrisiko untersucht. Bei sehr kleinen Fallzahlen von 56 Kontrollen und elf invasiven Fällen, fand sich eine mögliche protektive Assoziation für ERr 731® zum Brustkrebsrisiko. In der dreimonatigen Doppelblindstudie von Heger et al. (2006) konnte an der signifikanten Reduzierung der MRS II von 33 Punkten zu Studienbeginn auf 13 Punkte nach zwölf Wochen gegenüber 30 Punkten bei Placebo belegt werden, dass ERr 731® die Häufigkeit und Schwere von klimakterischen Symptomen senken kann (siehe S. 6) In den anschließenden Langzeitbeobachtungen von Hasper et al. in 2009 reduzierte sich unter ERr 16 200 Anzahl × Intensität (wöchentlicher Punktwert) Anzahl × Intensität (wöchentlicher Punktwert) Wirkintensität und Zeitpunkt des Wirkeintritts identisch zu niedrigdosierter Hormontherapie – Nachgewiesen am Beispiel Hitzewallungen ERr 731 (femiloges ) ® ® Placebo 160 120 80 40 200 0,5 mg 17β-Estradiol + 0,25 mg NETA 160 Placebo 120 80 40 Gleiche Wirkintensität 0 4 8 12 0 Wochen Zeitpunkt signifikanter Wirkeintritt gegenüber Placebo 4 8 12 Wochen Beschwerdeintensität nach 12 Wochen Abb.: Vergleich der wochenweisen Entwicklung des Symptoms Hitzewallungen (HSWWS) Quellen: links Heger, M. et al., (n=109) rechts Panay, N. et al.: Ultra-low-dose estradiol and norethisterone acetate: effective menopausal symptom relief. Climacteric 2007; 10: 120–131, (n=577). Expertenfazit: Von Arzt zu Arzt Ein Fazit für die Praxis von Gynäkologe Dr. med. Fred-Holger Ludwig, Bad Bergzabern „In diesen Ausführungen zeigt sich, dass uns Gynäkologen mit dem Extrakt ERr 731® ein Präparat zur Verfügung steht, mit welchem wir im Bereich der klimakterischen Beschwerden identisch einer HAT unseren Patientinnen helfen können, die Symptome von Wechseljahresbeschwerden in den Griff zu bekommen.“ 17 Einfluss von Rheum rhaponticum auf das Wachstum von Brustkrebszellen in östrogenhaltigem Medium kultiviert. Danach erfolgte die Stimulation durch die Extrakte in unterschiedlichen Mengen von 100 fg/ml bis zu 100 µg/ml in östrogenfreiem Medium. Die Proliferation wurde über 5 Tage erfasst, wobei die Medien am 1., 4. und 5. Tag ausgetauscht wurden. Der Proliferationstatus wurde mithilfe des Kristallviolett Assays erfasst. Als Positivkontrolle für die Proliferation wurde 17 β-Estradiol eingesetzt, die Östrogenspezifität wurde durch Zugabe des ER-Antagonisten ICI182,780 bewiesen. Carsten Gründemann, Anke Hertrampf, Barbara Sauer, Manuel Garcia-Käufer, Martin Zehl, Roman Huber Influence of Rheum rhaponticum, Cimicifuga racemosa and Trifolium pratense extracts on breast cancer cell proliferation. Zeitschrift für Phytotherapie (2015): 157-163 Mit dieser Zellkulturstudie wurde nachgeweisen, dass femiloges® unter Laborbedingungen das Wachstum von Brustkrebszellen nicht fördert. Dies gilt sowohl für östrogenunabhängige als auch für östrogenabhängig wachsende Tumorzellen. Ergebnisse Ziel Der Rheum rhaponticum-Extrakt (wie auch der Cimicifuga-racemosa-Extrakt) induzierte keine Proliferation der MCF-7 oder MDA-MB-231-Zellen. Hohe Konzentrationen (100 µg/mL) des Rheum rhaponticum-Extraktes waren für beide Zelllinien toxisch. Trifolium pratense erhöhte die Proliferation von MCF-7 Zellen diskret dosisabhängig, ohne aber Signifikanz zu erreichen. Ziel der in-vitro-Studie war die Erfassung des Einflusses dreier in der Menopause häufig eingesetzter Pflanzenextrakte (Rheum rhaponticum ERr 731®, Trifolium pratense und Cimicifuga racemosa) auf die Proliferation von Brustkrebszellen in östrogenabhängigen und östrogenunabhängigen Zelllinien. Material und Methoden Fazit Verwendet wurde ein zellbasiertes System aus Östrogenrezeptor (ER)-abhängigen (MCF-7) und ER-unabhängigen (MDA-MB-231) Brustkrebszellen. 5 × 104 MCF-7-Zellen pro ml bzw. 1,25 x 104 MDA-MB-231-Zellen pro ml wurden für 24 h Die vorliegende Zellkultur-Studie bestätigt, dass von dem Rhapontikrhabarberwurzel-Extrakt ERr731 (femiloges ®) keine proliferationsfördernde Wirkung auf östrogenabhängige und östrogenunabhängige Brustkrebszellen ausgeht. Expertenfazit: Praktischer Nutzen für Ihre Patientinnen Prof. Dr. Marietta Kaszkin – Bettag, Mannheim Das Ergebnis ist neben Wober 2007, Papke 2009, Heger 2010 und Keiler 2012 ein weiterer Sicherheitsbeweis für ERr 731. Obwohl bisher keine Humanstudie an Frauen mit östrogenabhängigen Mamma-CA vorliegt, erscheint die Wahrscheinlichkeit einer rezidivfördernden Wirkung von femiloges® mittlerweile verschwindend gering. 18 Keine Wachstumsförderung östrogenabhängiger Zellen A B % Proliferation 250 200 268 *** DMSO 281 *** Rheum rhaponticum 150 100 50 0 17βE2 Wirkstoffmenge – + – – – – – – 100 100 100 100 fg/mL pg/mL ng/mL µg/mL – + – – – – – – 100 100 100 100 fg/mL pg/mL ng/mL µg/mL Abb.: Einfluss des Rheum rhaponticum-Extrakts ERr 731® auf die Proliferation von östrogenabhängigen MCF-7 Zellen. Die Zugabe von Östrogen (17ßE2) führte in beiden Versuchsansätzen zu einem starken Anstieg der Proliferation. Der Einsatz des Pflanzenextraktes dagegen beließ die Wachstumsquote auf Kontrollniveau. (DMSO: Kontrolle), *** signifikanter Unterschied zu unbehandelten Zellen (p < 0.001) Keine Wachstumsförderung östrogenunabhängiger Zellen % Proliferation 200 A B DMSO 160 Rheum rhaponticum 120 80 *** 40 0 17βE2 Wirkstoffmenge – + – – – – – – 100 100 100 100 fg/mL pg/mL ng/mL µg/mL – + – – – – – – 100 100 100 100 fg/mL pg/mL ng/mL µg/mL Abb.: Einfluss des Rheum rhaponticum-Extrakts ERr 731 auf die Proliferation von östrogenunabhägigen MDA-MB-231-Zellen. Das Ausmaß des Zellwachstums wurde weder durch den Extrakt noch durch Östrogenzugabe verändert. DMSO: unbehandelte Kontrolle, signifikanter Unterschied zu unbehandelten Zellen (*** p < 0.001) 19 Die Aktivierung des Östrogenrezeptor-β durch einen Spezialextrakt aus Rheum rhaponticum (ERr 731®), seiner Aglykone und strukturell verwandter Verbindungen Für die Untersuchungen in Hefezellen bediente man sich der Messung der β-Galaktosidaseaktivität. Die Effekte der Prüfsubstanzen in Ishikawa-Zellen wurden mittels der alkalischen Phosphatase-Aktivität dokumentiert. Das Aktivierungspotenzial von ERr 731® und E2 in den mit beiden Östrogenrezeptor- Subtypen ausgestatteten endometrialen Krebszellen wurde mittels der Luciferase-Aktivität im entsprechenden Reportergenassay gemessen. Eine Aktivierung von Östrogenrezeptoren zeigt sich jeweils in einem Anstieg der Enzymaktivität. Wober J., Möller F., Richter T., Unger C., Weigt C., Jan­dausch A., Zierau O., Rettenberger R., Kaszkin-Bettag M., Vollmer G. Activation of estrogen receptor-beta by a special extract of Rheum rhaponticum (ERr 731®), its aglycones and structurally related compounds. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007, NovDec;107(3-5):191-201. http://1.usa.gov/17nt2zh ERr 731® aktiviert selektiv den Östrogenrezeptor-β ohne den proliferationsanregenden Östrogenrezeptor-α in Gang zu setzen. Ergebnisse Die Untersuchungen haben gezeigt, dass weder der Gesamtextrakt ERr 731® noch einzelne Inhaltsstoffe oder deren Metaboliten den ERα aktivieren. Dagegen konnte eine selektive Aktivierung des proliferationshemmenden ERβ in diesen Zellen demonstriert werden. Ziel Um Kenntnis darüber zu erlangen, ob ERr 731® seine Wirkung über Östrogenrezeptoren und, wenn ja, über welchen ausübt, wurde der Extrakt bezüglich der Aktivierung der beiden Östrogenrezeptor-Subtypen in Endometriumkarzinom-Zellen untersucht. Weder in ERα-exprimierenden Hefezellen oder in ERα-responsiven Ishikawa-Zellen, noch in menschlichen Endometrium HEC-1B-Zellen, die transient mit ERα transfiziert waren, konnte eine Aktivierung des ERα durch ERr 731® oder isolierte Inhaltsstoffe und Metaboliten nachgewiesen werden. Patienten und Methoden Untersucht wurden ERr 731® und die Aglykone seiner Inhaltsstoffe Trans-Rhapontigenin und Desoxyrhapontigenin, sowie deren Metabolit Piceatannol bezüglich der Aktivierung der Östrogenrezeptoren α und β (ERα, ERβ). Darüber hinaus wurde auch kein antiöstrogener Effekt beobachtet. Die Positivkontrolle zeigte in allen Testsystemen ein dosisabhängiges Reaktionsverhalten. Das Aktivierungspotenzial aller Prüfsubstanzen wurde in drei unabhängigen Zellsystemen getestet. Dazu wurden die Signaltransduktionswege der Östrogenrezeptoren in ERα-exprimierenden Hefezellen, in ERα-ansprechenden endometrialen Ishikawa-Zellen und in humanen endometrialen AdenokarzinomZellen (HEC-1B) untersucht, die transient mit ERα transfiziert waren. Im Gegensatz dazu zeigten die transient mit ERβ transfizierten HEC-1B Zellen bei der Reaktion mit ERr 731 ® eine deutlich induzierte ERβ-gekoppelte Luciferaseaktivität im Reportergen-Assay in einem vergleichbaren Ausmaß wie 10-8 M 17β-Estradiol. Alle Effekte wurden mit dem reinen ER-Antagonisten bzw. Antiöstrogen ICI 182780 aufgehoben, was auf eine ER-spezifische Wirkung hindeutet. Expertenfazit: Von Arzt zu Arzt Ein Fazit für die Praxis von Gynäkologe, Dr. med. Fred-Holger Ludwig, Bad Bergzabern „Ein großer Vorteil für die Anwendbarkeit von femiloges ® in der Praxis ist, dass nicht nur die klimakterischen Beschwerden der Frau deutlichst reduziert werden können, sondern dass auch festgestellt und bewiesen wurde, dass die Einnahme von femiloges® keinerlei Auswirkung auf die Entstehung von Krebszellen im Uterus und in der Brust hat.“ 20 Keine Stimulation des ERα durch ERr 731® ERr 731® [µg/ml] Relative Lumineszenz-Einheiten % als Maß der Genaktivität 2500 *** 2000 positive Kontrolle 1500 1000 500 negative Kontrolle 0 DMSO Estradiol 0.001 0.01 0.1 1 Abb.: Expression von Reportergenen durch ERr 731® in humanen HEC-1B-Zellen mit spezifisch aktivierten ERα, Signifikanz gegen DMSO-Kontrolle: ***p<0,001. Relative Lumineszenz-Einheiten % als Maß der Genaktivität Gewünschte Stimulation des ERβ durch ERr 731® ERr 731® [µg/ml] 400 * 300 ** positive Kontrolle 200 100 ** ** * negative Kontrolle 0 DMSO Estradiol 0.001 0.01 0.1 1 10 Abb.: Expression von Reportergenen durch ERr 731® in humanen HEC-1B-Zellen mit spezifisch aktivierten ERβ, Signifikanz gegen DMSO-Kontrolle: *p<0,05, **p<0,01. 21 Auswirkungen des Spezialextraktes ERr 731® von Rheum rhaponticum auf östrogenregulierte Ziele im uterotrophen Modell ovariektomierter Ratten Es wurden zwei Versionen eines dreitägigen uterothrophen Assays durchgeführt. In Version eins wurden den Ratten 4 μg Estradiol (E2) pro kg Körpergewicht und Tag (Positivkontrolle) und vier Dosen von ERr 731® (0,1; 1; 10 und 100 mg pro kg Körpergewicht und Tag) im Vergleich zur Lösungsmittelkontrolle (DMSO) verabreicht. In Version zwei wurde der gleiche Dosisbereich von ERr 731® in einer kombinatorischen Behandlung mit niedrigen Dosen E2 von 0,5 μg pro kg Körpergewicht und Tag getestet, um den Hormonspiegel von Frauen in den Wechseljahren zu imitieren. Papke A., Kretzschmar G., Zierau O., Kaszkin-Bettag M., Vollmer G. Effects of the special extract ERr 731 from Rheum rhaponticum on estrogen-regulated targets in the uterotrophy model of ovariectomized rats. J Steroid Biochem Mol Biol. 2009 Nov; 117(4-5):176-84. http://1.usa.gov/15zDmQB ERr 731® zeigt in der Tierstudie mit kastrierten weiblichen Nagern keinen signifikanten Einfluss auf eine Gewichtszunahme des Uterus. Selbst Fütterungen bis zum 1.000-fachen einer therapeutischen Dosis erzeugten keine unerwünschte uterotrophe Wirkung. Außer dem uterinen Feuchtgewicht nach der Hormonbehandlung untersuchte die zweiteilige Studie die Auswirkungen von ERr 731® auf die uterine mRNA-Expression der Proliferationsmarker Ki67 und proliferating cell nuclear antigen (PCNA), des Insulin-like growth factor-1 (IGF-1 ), des Typ-IGF-1-Rezeptors (IGF-1R), der beiden Östrogenrezeptor (ER)-Subtypen alpha und beta (ERα und ERβ) und des östrogenresponsiven Gens Komplements C3 (C3). Ziel Das Ziel der vorliegenden Studie war der Ausschluss unerwünschter Einflüsse auf Wachstum und Proliferation im Uterusgewebe unter Gabe von ERr 731®. Zu diesem Zweck wurden die dosisabhängigen Wirkungen von ERr 731® auf Wachstum und Zellteilung im Uterus von ovariektomierten Ratten untersucht. Ergebnisse ERr 731® hat weder eine uterothrophe Reaktion stimuliert noch die Expression von Genen moduliert, die für Zellwachstum verantwortlich sind. In Kombination mit E2 reduzierte ERr 731 ® sogar die E2-induzierte uterine Wachstumsstimulation. Diese Beobachtungen wurden durch die Expression der Gene, die im Zusammenhang mit der Proliferationskontrolle stehen, erhärtet. Tiermodelle/Material und Methoden Ovariektomierte (kastrierte) weibliche Nager sind das empfohlene Tiermodell für Östrogen-bezogene Studien. 14 Tage nach der Ovariektomie sind die Tiere aufgrund der Kastration und des Ausschwemmens der ovariellen Hormone östrogenfrei und durch die damit verbundene Regression des Uterus auf ca. 20 – 25 Prozent seines Ausgangsgewichtes auf die Hormonprüfung vorbereitet. ERr 731 ® wurde subkutan in einer Dosis entsprechend humaner therapeutischer Anwendung und zusätzlich in drei pharmakologisch relevanten Dosen gegeben. Die experimentellen Befunde erbrachten einen weiteren Beweis für die Sicherheit von ERr 731® bzgl. unerwünschtem Wachstum und Proliferation im Uterus bzw. im endometrialen Anteil des Uterus und unterstützen die Beobachtungen aus voran gegangenen klinischen Studien. Expertenfazit: Von Arzt zu Arzt Ein Fazit für die Praxis von Gynäkologe, Dr. med. Fred-Holger Ludwig, Bad Bergzabern „Diese Tierstudie zeigt, dass die Einnahme von ERr 731® keine Auswirkung auf das Uterusgewicht hat und somit bei einer 1:1 Umsetzung unbedenklich in der Therapie der Wechseljahresbeschwerden eingenommen werden kann.“ 22 Keine Proliferation des Uterusgewebes durch ERr 731® Relatives Uterusgewicht in mg/Kg Körpergewicht 4000 ** 3000 2000 1000 0 mg ERr 731® pro kg Körpergewicht/Tag mg Estradiol pro kg Körpergewicht/Tag 0,1 1 10 100 4 Abb.: Relatives Uterusgewicht von Wistar-Ratten nach drei Tagen Behandlung mit Estradiol oder ERr 731®, **p<0,01. Relatives Uterusgewicht in mg/Kg Körpergewicht ERr 731® wirkt östrogeninduzierter Proliferation des Uterusgewebes entgegen 2000 ** * *** 1000 0 *** ** ** * unbehandelte Kontrolle mg ERr 731® pro kg Körpergewicht/Tag mg Estradiol pro kg Körpergewicht/Tag 0,5 0,1 1 10 100 0,5 0,5 0,5 0,5 Abb.: Relatives Uterusgewicht von Wistar-Ratten nach drei Tagen Kombinationsbehandlung mit Estradiol und ERr 731®. *p <0.05, **p <0.01 und ***p <0.001, Signifikanzen direkt über den Balken zeigen den Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe. 23 Langfristige Auswirkungen des RhapontikrhabarberExtraktes ERr 731® auf das Wachstum der Gebärmutterschleimhaut und die Knochendichte in ovariektomierten Ratten beinknochen sowie Analysen auf molekularer Ebene durchgeführt. Untersucht wurde die Modulation der Proliferation in der Gebärmutter, die man als mRNA-Spiegel der ProliferationsMarkergene (Mki67, PCNA), der Östrogen-responsiven Gene C3 und auf die Östrogen-Rezeptoren ERα und ERβ messen kann. Keiler A. M., Papke A., Kretzschmar G., Zierau O., Vollmer G. Long-term effects of the rhapontic rhubarb extract ERr 731® on estrogen-regulated targets in the uterus and on the bone in ovariectomized rats Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology (2011) doi:10.1016/j.jsbmb.2011.08.016 http://1.usa.gov/ZsAsMs http://bit.ly/10Psy0T Zusätzlich wurde eine Densitometrie-Analyse der proximalen Tibiametaphyse mittels peripherer Computertomographie (pQCT) durchgeführt und die Knochenhomöostase-Marker im Serum quantifiziert, um mögliche Auswirkungen der Behandlung auf die Knochenhomöostase (Abbau/Aufbau) zu untersuchen. Die Beobachtungen aus Human-Studien über die endometriale Sicherheit in der Langzeitanwendung von ERr 731® wurden durch die vorliegenden experimentellen Befunde bestätigt. Eine stimulierende Aktivität auf die Proliferation in der Gebärmutter junger, erwachsener Ratten konnte ausgeschlossen werden. Ein Einfluss auf die Knochendichte wurde nicht beobachtet. Ergebnisse Die Proliferationsmarkergene waren wie erwartet in den scheinoperierten und in den mit E2-Benzoat behandelten Ratten erhöht exprimiert. Die Expressionsraten bei ERr 731®-Gruppen waren dagegen unverändert. Das gleiche Bild zeigte sich für das östrogen-responsive Gen C3. Die orale ERr 731®-Exposition führte zu keinen Effekten auf die Eypressionsspiegel der Östrogenrezeptoren. Ziel Die vorliegende tierexperimentelle Studie zielte darauf ab, weitere Argumente für die Sicherheit von ERr 731® in Bezug auf das unerwünschte Wachstum der Gebärmutterschleimhaut zu liefern. Ergänzend wurde der mögliche präventive Einfluss auf die Entwicklung einer postmenopausalen Osteoporose geprüft. Im Vergleich zu den intakten Tieren hatte bei den OVX-Ratten die trabekuläre Knochenmineraldichte in der Metaphyse der Tibia über den Versuchszeitraum signifikant abgenommen. E2-Benzoat hemmte wie erwartet, den Ovariektomie-induzierten Knochenverlust. Unabhängig von der Dosierung zeigte ERr 731® keine Effekte auf die Knochenmineralisierung, was sowohl für trabekuläre als auch für kortikale Knochenbereiche gilt. Patienten und Methoden Die Sicherheit von ERr 731 ® wurde zuvor bereits in einem 3-tägigen uterotrophen Assay untersucht (s. Seite 22). In der vorliegenden Studie wurde nun ein Langzeitversuch über 90 Tage eingesetzt. Die Studie wurde an 31 jungen, weiblichen Wistar-Ratten über einen Zeitraum von 90 Tagen durchgeführt. 25 Ratten wurden die Eierstöcke entfernt, die verbleibenden sechs Ratten scheinoperiert. Die sechs intakten Ratten erhielten eine phytoöstrogenfreie Diät. Die 25 ovariektomierten (OVX) Ratten wurden in vier Behandlungsgruppen aufgeteilt. Die positive Kontrollgruppe bekam ein Futter mit 10 mg/kg β-Estradiol 3-Benzoat (E2-Benzoat). Zwei weitere Gruppen wurden mit einem Futterzusatz von 1g/kg ERr 731® bzw. 1 mg/kg ERr 731® verpflegt. Vergleichend dazu wurde den Tieren in der vierten Gruppe eine phytoöstrogenfreie Diät verabreicht. Nach 90 Tagen wurden Messungen an Uterus und Schien- In diesem Langzeit-Tierversuch wurde weder eine uterotrophe Reaktion noch eine Modulation der mRNA Expression der Markergene für Proliferation als Reaktion auf die langfristige Anwendung mit ERr 731® beobachtet. Darüber hinaus wurden keine Auswirkungen der beiden verabreichten Dosen von ERr 731 ® auf den mittels E2-Entzug induzierten Knochenverlust am Ende der Studie deutlich. 24 tabekuläre Knochendichte [mg/cm3] Knochenmineraldichte durch ERr 731® nicht beeinflusst 500 400 300 200 100 0 ovx ScheinOP ovx+ Estradiol ovx+ ERr 731® 1 mg ovx+ ERr 731® 1g Abb.: Tabekuläre Knochenmineraldichte (mg/cm3) der rechten Tibia 90 Tage nach Untersuchungsbeginn, bestimmt mit pQCT. Bei 4 Untersuchungsgruppen wurden die Eierstöcke entfernt (ovx), eine Gruppe erhielt eine Scheinoperation. Expertenfazit: Von Arzt zu Arzt Ein Fazit für die Praxis von Gynäkologe Dr. med. Fred-Holger Ludwig, Bad Bergzabern Mit dieser Studie liegt ein weiterer Beweis für ERr 731® vor, der für die gynäkologische Praxis aufzeigt, dass ERr 731® in der Therapie ohne Risiken für die Entstehung maligner Veränderungen in Endometrium und Brustgewebe eingesetzt werden kann. Eine Vorbeugung im Hinblick auf eine mögliche Osteoporose-Entwicklung kann der Extrakt nach diesen Ergebnissen nicht leisten. Letztendlich beweist aber auch dieses Ergebnis, dass der ERα wirklich nicht aktiviert wird. 25 Behandlung klimakterischer Beschwerden mit einem Extrakt aus der Rhapontikrhabarberwurzel: Vollmer G., Papke A., Zierau O. Treatment of menopausal symptoms by an extract from the roots of rhapontic rhubarb: the role of estrogen receptors. Chin Med. 2010; 5:7. Ergebnisse Die Inhaltsstoffe der Rheum-Rhapontikum-Wurzel gehören zu den natürlichen Hydroxystilbenen, zu denen z.B. auch der RotweinInhaltsstoff Resveratrol zählt. http://1.usa.gov/14fTbwH http://bit.ly/12rYzPo http://bit.ly/11DSkR5 Die Autoren fassen zusammen, dass der Wurzelextrakt ERr 731® seit 1993 gegen klimakterische Beschwerden angewendet wird und bereits zuvor bei Amenorrhoe und unerfülltem Kinderwunsch Einsatz fand. In diesen 2 Jahrzehnten sind keine schwerwiegenden Nebenwirkungen aufgetreten. Dagegen reduziert der Extrakt die typischen Wechseljahresbeschwerden signifikant, wie mehrere klinische Studien gezeigt haben. Die Inhaltsstoffe des Extrakts ERr 731® üben vergleichbare Aktivitäten wie selektive Estrogenrezeptormodulatoren (SERM) aus. Rhapontigenin und Desoxyrhapontigenin wirken fast nur auf ERβ und stimulieren kein Uteruswachstum. Ziel In vitro und in vivo-Daten bestätigen, dass die Wirkungen dabei über den Estrogenrezeptor β vermittelt werden. Dies bringt große Vorteile für die Sicherheit, denn es wird weder das Uteruswachstum noch eine Expression von östrogenregulierten Markergenen stimuliert. ERr 731® konnte sogar einem Estradoil-induzierten Uteruswachstum entgegenwirken. Das Ziel dieser Übersichtsarbeit war die Beurteilung der Rolle der Östrogenrezeptoren auf Basis der Datenlage vorhandener Studien, welche die Wirksamkeit und Verträglichkeit von ERr 731® in der Behandlung klimakterischer Beschwerden überprüften. Insgesamt zeigen der Extrakt ERr 731® bzw. seine Bestandteile SERM-artige Eigenschaften. Expertenfazit: Von Arzt zu Arzt Ein Fazit für die Praxis von Gynäkologe Dr. med. Fred-Holger Ludwig, Bad Bergzabern „Erneut konnte aufgezeigt werden, dass die Einnahme von femiloges ® nicht nur im Bereich der klimakterischen Beschwerden einen festen Platz in der Therapie hat, sondern dass auch Patientinnen keine Angst vor Nebenwirkungen haben müssen. 26 Struktur von Hydroxystilbenen R2 R1 R3 R1 R2 R3 OH OCH3 OH H OCH3 H OH OCH3 OH Desoxyrhapontigenin H OCH3 H Resveratrol H OH H Piceatannol OH OH OH Rhaponticin Desoxyrhaponticin Rhapontigenin OH NOTIZEN 27 Ich mag meine Hitzewallungen. Aber nur in der Sauna. Empfehlen Sie femi femiloges loges®: Einzigartiges apothekenpflichtiges Arzneimittel mit einem Spezialextrakt aus Sibirischem Rhabarber – keine generische Konkurrenz In Studien belegte Wirksamkeit1 bei typischen Wechseljahresbeschwerden wie Hitzewallungen, Schlafstörungen, depressiven Verstimmungen Hervorragendes Sicherheitsprofil: aktiviert hochselektiv den ß-Östrogenrezeptor2, keine Stimulation östrogenabhängiger Tumorzelllinien3 Gleiche Wirkintensität wie ein niedrig dosiertes Hormonpräparat (nachgewiesen am Beispiel Hitzewallungen 4) Studien unter: www.aktive-wechseljahre.de/studien Mehr Informationen auf www.femiloges.de 2308603/5.000/Apr 16 Einfache Einnahme – nur eine Tablette am Tag Heger et al: Menopause, Vol. 13, No 5, pp. 744–759, 2006; 2Wober J et al., 2007. 3Gründemann C. et al., Zeitschrift für Phytotherapie 2015; 36: 157–163. 4Heger P et al., 2010. femiloges® magensaftresistente Tabletten. Wirkstoff: Rhapontikrhabarberwurzel-Trockenextrakt. femiloges® wird angewendet zur Besserung der durch die Wechseljahre bedingten psychischen und neurovegetativen Beschwerden wie Hitzewallungen/Schweißausbrüche, Schlafstörungen, depressive Verstimmungen und Ängstlichkeit. Warnhinweise: Enthält Lactose (Milchzucker) und Sucrose (Zucker). Packungsbeilage beachten. Zu Risiken und Nebenwirkungen lesen Sie die Packungsbeilage und fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker. Dr. Loges + Co. GmbH, Schützenstraße 5, 21423 Winsen (Luhe), Telefon: (04171) 707- 0, Telefax: (04171) 707-100, [email protected], www.loges.de 1
