1 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Tacrolimus Accord 0,5 mg Hartkapseln Tacrolimus Accord 1 mg Hartkapseln Tacrolimus Accord 5 mg Hartkapseln 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Für 0,5 mg Jede Kapsel enthält 0,5 mg Tacrolimus (als Tacrolimus-Monohydrat). Sonstige Bestandteile: 50,14 mg Lactose-Monohydrat. Für 1 mg: Jede Kapsel enthält 1 mg Tacrolimus (als Tacrolimus-Monohydrat). Sonstige Bestandteile: 48,68 mg Lactose-Monohydrat. Für 5 mg: Jede Kapsel enthält 5 mg Tacrolimus (als Tacrolimus-Monohydrat). Sonstiger Bestandteil: 98,86 mg Lactose-Monohydrat. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Hartkapsel Für 0,5 mg: Hellgelbe / hellgelbe Hartgelatinekapseln, ungefähr 11,40 mm, Größe „5”, Aufdruck „TCR“ auf der Kappe und „0,5” auf dem Kapselkörper, gefüllt mit weißem bis grauweißem körnigem Pulver. Für 1 mg: Weiße / weiße Hartgelatinekapseln, ungefähr 11,40 mm, Größe „5”, Aufdruck „TCR“ auf der Kappe und „1” auf dem Kapselkörper, gefüllt mit weißem bis grauweißem körnigem Pulver. Für 5 mg: Pinkfarbene / pinkfarbene Hartgelatinekapseln, ungefähr 14,30 mm, Größe „4”, Aufdruck „TCR“ auf der Kappe und „5” auf dem Kapselkörper, gefüllt mit weißem bis grauweißem körnigem Pulver. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Prophylaxe der Transplantatabstoßung Herztransplantatempfängern. bei Behandlung der Transplantatabstoßung, die Immunsuppressiva als therapieresistent erweist. Leber-, sich Nieren- gegenüber oder anderen 1 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Behandlung mit Tacrolimus erfordert eine engmaschige Überwachung des Patienten durch entsprechend qualifiziertes und ausgestattetes Personal. Verordnen dieses Arzneimittels oder Vornehmen von Änderungen in der immunsuppressiven Therapie ist Ärzten vorbehalten, die mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind. Versehentliches, unbeabsichtigtes oder nicht überwachtes Umstellen von TacrolimusFormulierungen mit sofortiger oder verzögerter Wirkstoff-Freisetzung kann den Patienten gefährden. Angesichts klinisch bedeutsamer Unterschiede bei der systemischen Exposition mit Tacrolimus kann dies zu Transplantatabstoßung oder erhöhter Inzidenz von Nebenwirkungen führen, einschließlich unzureichender oder übermäßiger Immunsuppression. Die Erhaltungstherapie hat mit einer einzigen Formulierung von Tacrolimus und dem entsprechenden täglichen Dosierungsregime zu erfolgen. Änderungen der Formulierung oder des Regimes haben nur unter engmaschiger Überwachung durch einen Spezialisten für Transplantationsmedizin zu erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Nach Umstellen auf eine alternative Formulierung muss ein Therapeutic Drug Monitoring durchgeführt werden und es sind Dosisanpassungen vorzunehmen, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition mit Tacrolimus aufrechterhalten wird. Allgemeines Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind nur als Leitlinien gedacht. Die Dosierung von Tacrolimus Hartkapseln sollte vordringlich auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall sowie auf Kontrollen der Blutspiegel beruhen (siehe unten die empfohlenen angestrebten Konzentrationen im Vollblut). Sollten klinische Zeichen einer Transplantatabstoßung auftreten, ist eine Umstellung der immunsuppressiven Therapie zu erwägen. Tacrolimus kann intravenös oder oral verabreicht werden. In der Regel beginnt die Behandlung mit der oralen Gabe. Erforderlichenfalls kann der Kapselinhalt in Wasser suspendiert und über eine Magensonde zugeführt werden. Tacrolimus Hartkapseln wird normalerweise in Verbindung mit anderen Immunsuppressiva in der ersten postoperativen Phase verabreicht. Die Dosierung richtet sich dabei nach der gewählten immunsuppressiven Medikation. Art der Anwendung Es wird empfohlen, die Tagesdosis in zwei Gaben zu verabreichen (z. B. morgens und abends). Nach der Entnahme aus der Blisterpackung sind die Kapseln sofort mit etwas Flüssigkeit (am besten mit Wasser) einzunehmen. Zum Gewährleisten einer maximalen Resorption sind die Kapseln im nüchternen Zustand oder mindestens 1 Stunde vor beziehungsweise 2 – 3 Stunden nach einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Behandlungsdauer Zur Unterdrückung der Transplantatabstoßung muss die Immunsuppression aufrechterhalten bleiben. Folglich kann die maximale Dauer der oralen Therapie nicht angegeben werden. 2 Dosierungsempfehlungen — Lebertransplantation Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Erwachsene Die orale Behandlung mit Tacrolimus sollte mit einer Initialdosis von 0,10 – 0,20 mg/kg KG/Tag (in zwei gesonderten Dosen, z. B. morgens und abends) beginnen. Die Einnahme der Kapseln ist ca. 12 Stunden nach Abschluss der Operation einzuleiten. Sollte der klinische Zustand des Patienten die Einnahme der Kapseln nicht erlauben, muss die Behandlung in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in Dosen von 0,01 – 0,05 mg/kg KG/Tag durchgeführt werden. Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Kinder Als orale Initialdosis sind 0,30 mg/kg KG/Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, z. B. morgens und abends) zu verabreichen. Sollte der klinische Zustand des Patienten die Einnahme der Kapseln nicht erlauben, muss die Behandlungintravenös in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in einer Dosis von 0,05 mg/kg KG/Tag erfolgen. Dosisanpassung in der Phase nach Transplantation bei Erwachsenen und Kindern Nach der Transplantation wird in der Regel die Dosierung der Tacrolimus Hartkapseln reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig verabreichte immunsuppressive Medikamente abgesetzt werden, so dass der Patient Tacrolimus Hartkapseln als Monotherapie erhält. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann. Behandlung der Transplantatabstoßung – Erwachsene und Kinder Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere Dosen der Tacrolimus Hartkapseln, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei Anzeichen von Toxizität (z. B. stark ausgeprägte Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8) muss die Dosis der Tacrolimus Hartkapseln möglicherweise herabgesetzt werden. Nach einer Umstellung auf Tacrolimus Hartkapseln muss die Therapie mit der für die primäre Immunsuppression empfohlenen oralen Initialdosis beginnen. Nähere Angaben zur Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus siehe Abschnitt ,,Dosisanpassungen bei speziellen Patientengruppen“. Dosierungsempfehlungen — Nierentransplantation Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Erwachsene Die orale Behandlung mit Tacrolimus sollte mit 0,20 - 0,30 mg/kg KG/Tag (unterteilt in zwei getrennte Dosen, z. B. morgens und abends) eingeleitet werden. Mit der oralen Therapie sollte in den ersten 24 Stunden nach der Transplantation begonnen werden. Sollte der klinische Zustand des Patienten die Einnahme der Kapseln nicht erlauben, muss die Behandlung intravenös in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in Dosen von 0,05 – 0,10 mg/kg KG/Tag erfolgen. 3 Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Kinder Als orale Initialdosis sind 0,30 mg/kg KG/Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, z. B. morgens und abends) zu verabreichen. Sollte der klinische Zustand des Patienten die Einnahme der Kapseln nicht erlauben, muss intravenös in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in einer Dosis von 0,075 - 0,100 mg/kg KG/Tag erfolgen. Dosisanpassung in der Phase nach Transplantation bei Erwachsenen und Kindern Nach der Transplantation wird in der Regel die Dosierung der Tacrolimus Hartkapseln reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig verabreichte immunsuppressive Medikamente abgesetzt werden, so dass der Patient eine auf Tacrolimus Hartkapseln basierende Zweifachtherapie erhält. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann. Behandlung der Transplantatabstoßung – Erwachsene und Kinder Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere Dosen der Tacrolimus Hartkapseln, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei Anzeichen von Toxizität (z. B. stark ausgeprägte Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8) muss die Dosis der Tacrolimus Hartkapseln möglicherweise herabgesetzt werden. Nach einer Umstellung auf Tacrolimus Hartkapseln muss die Therapie mit der für die primäre Immunsuppression empfohlenen oralen Initialdosis beginnen. Nähere Angaben zur Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus siehe Abschnitt ,,Dosisanpassungen bei speziellen Patientengruppen“. Dosierungsempfehlungen — Herztransplantation Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Erwachsene Tacrolimus Hartkapseln können in Verbindung mit Antikörperinduktion (was einen späteren Beginn der Behandlung mit Tacrolimus Hartkapseln ermöglicht) oder alternativ bei Patienten im klinisch stabilen Zustand ohne Antikörperinduktion eingesetzt werden. Die orale Behandlung mit Tacrolimus Hartkapseln nach einer Antikörperinduktion sollte mit 0,075 mg/kg KG/Tag (unterteilt in zwei getrennte Dosen, z. B. morgens und abends) eingeleitet werden. Die orale Therapie sollte innerhalb von 5 Tagen nach der Transplantation beginnen, sobald sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat. Falls der klinische Zustand des Patienten eine Einnahme der Kapseln nicht erlaubt, muss intravenös in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion bei Dosen von 0,01-0,02 mg/kg KG/Tag behandelt werden. Eine alternative Strategie wurde veröffentlicht, bei der orales Tacrolimus innerhalb von 12 Stunden nach der Transplantation verabreicht wurde. Dieser Ansatz war Patienten ohne Organversagen (z. B. ohne eingeschränkte Nierenfunktion) vorbehalten. In solchen Fällen wurde die Anfangsdosis orales Tacrolimus von 2 – 4 mg/Tag in Verbindung mit Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden oder mit Sirolimus und Kortikosteroiden verabreicht. 4 Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Kinder Bei Herztransplantationen im Kindesalter wurden Tacrolimus Hartkapseln mit und ohne Antikörperinduktion eingesetzt. Bei Patienten ohne Antikörperinduktion, die Tacrolimus zunächst intravenös erhalten, beträgt die empfohlene Initialdosis 0,03 – 0,05 mg/kg KG/Tag als 24-stündige Dauerinfusion. Dabei sollen Vollblutkonzentrationen von Tacrolimus zwischen 15 bis 25 ng/ml erreicht werden. Sobald die klinischen Gegebenheiten dies erlauben, sollte auf eine orale Therapie umgestellt werden. Die orale Therapie ist mit einer Tagesdosis von 0,30 mg/kg KG 8 bis 12 Stunden nach dem Absetzen der intravenösen Infusion einzuleiten. Bei einer oralen Anfangsbehandlung mit Tacrolimus Hartkapseln nach einer Antikörperinduktion sollte mit 0,10 - 0,30 mg/kg KG/Tag (unterteilt in zwei getrennte Dosen, z. B. morgens und abends) eingeleitet werden. Dosisanpassung in der Phase nach Transplantation – Erwachsene und Kindern Die Dosis der Tacrolimus Hartkapseln wird normalerweise in der Phase nach der Transplantation reduziert. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann. Behandlung der Transplantatabstoßung – Erwachsene und Kinder Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere Dosen der Tacrolimus Hartkapseln, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei Erwachsenen sind nach Umstellung auf Tacrolimus Hartkapseln als orale Initialdosis 0,15 mg/kg KG/Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, z. B. morgens und abends) zu verabreichen. Bei Kindern sind nach Umstellung auf Tacrolimus Hartkapseln als orale Initialdosis 0,20 - 0,30 mg/kg KG/Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, z. B. morgens und abends) zu verabreichen. Nähere Angaben zur Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus Hartkapseln siehe Abschnitt ,,Dosisanpassungen bei speziellen Patientengruppen“. Dosierungsempfehlungen — Behandlung der Transplantatabstoßung, andere Organe Die Dosierungsempfehlungen für Lungen-, Pankreas- und Darmtransplantationen beruhen auf einer begrenzten Zahl von Ergebnissen prospektiver klinischer Studien. Bei lungentransplantierten Patienten wurde die orale Gabe von Tacrolimus Hartkapseln mit 0,10 – 0,15 mg/kg KG/Tag eingeleitet. Nach Pankreastransplantationen wurden 0,2 mg/kg KG/Tag und nach Darmtransplantationen 0,3 mg/kg KG/Tag als orale Initialdosis verabreicht. Dosisanpassungen bei speziellen Patientengruppen Ethnische Zugehörigkeit: 5 Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen Patienten mit schwarzer Hautfarbe höhere Tacrolimus-Dosen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen. Geschlecht: Es gibt keinen Hinweis darauf, dass männliche und weibliche Patienten unterschiedliche Dosen benötigen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Damit die Talspiegel im Blut innerhalb des empfohlenen Zielbereichs gehalten werden, kann bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen eine Dosisreduktion erforderlich sein. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Nachdem die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus ausübt, sollte eine Dosisanpassung nicht erforderlich sein. Aufgrund des nephrotoxischen Potenzials von Tacrolimus wird jedoch empfohlen, eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion (einschließlich regelmäßiger Bestimmung der Kreatininspiegel im Serum, Berechnung der Kreatinin-Clearance und Überwachung des Harnvolumens) durchzuführen. Patienten im Kindesalter In der Regel werden bei Kindern vergleichbare Blutspiegel erst nach Gabe einer Dosis erreicht, die 1,5- bis 2-mal höher als die Erwachsenendosis ist. Ältere Patienten Es gibt bislang keine Nachweise dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist. Umstellung von Ciclosporin Bei der Umstellung von Ciclosporin-basierter Therapie auf Tacrolimus-basierte Therapie ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5). Die Behandlung mit Tacrolimus Hartkapseln darf erst nach Prüfung der Ciclosporin-Blutspiegel und des klinischen Zustands des Patienten eingeleitet werden. Solange hohe Ciclosporinspiegel vorliegen, darf die Behandlung nicht begonnen werden. In der Praxis wurde die Behandlung mit Tacrolimus Hartkapseln 12 bis 24 Stunden nach dem Absetzen von Ciclosporin eingeleitet. Wegen einer möglichen Beeinträchtigung der Ciclosporin-Clearance müssen auch nach der Umstellung die Ciclosporinspiegel im Blut überwacht werden. Empfehlungen zu den angestrebten Talspiegeln im Vollblut Vordringlich sollte die Dosierung auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im jeweiligen Einzelfall beruhen. Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays wie der halbautomatisierte Mikropartikel-Enzym-Immunassay (MEIA) herangezogen werden. In der klinischen Praxis müssen die in der Literatur veröffentliche Konzentrationen unter Berücksichtigung der genutzten Methoden sorgfältig mit individuellen Werten verglichen werden. Nach gegenwärtiger Praxis werden Vollblutkonzentrationen mit Immunassay-Methoden überwacht. 6 Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Talspiegel von Tacrolimus angezeigt. Unter oraler Behandlung sollte die Bestimmung der Talspiegel ca. 12 Stunden nach Verabreichung des Präparates. d. h. unmittelbar vor der nächsten Gabe, erfolgen. Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach den klinischen Notwendigkeiten. Nachdem es sich bei Tacrolimus Hartkapseln um ein Präparat mit langsamer Clearance handelt, können Veränderungen der Blutspiegel erst mehrere Tage nach Anpassung der Dosis nachweisbar sein. In der ersten Zeit nach der Transplantation sind die Talspiegel ungefähr circa zweimal wöchentlich und in der Phase unter Erhaltungstherapie in regelmäßigen Zeitabständen zu kontrollieren. Eine Überwachung der Tacrolimus-Talspiegel im Blut ist auch nach Dosisanpassungen, Änderungen der immunsuppressiven Pharmakotherapie oder nach gleichzeitiger Gabe von Substanzen, welche die Konzentration von Tacrolimus im Vollblut verändern können, durchzuführen (siehe Abschnitt 4.5). Klinische Studien legen nahe, dass eine erfolgreiche Behandlung in den meisten Fällen möglich ist, wenn die Tacrolimus-Talspiegel unter 20 ng/ml gehalten werden. Der klinische Zustand des Patienten ist bei einer Beurteilung der Spiegel im Vollblut zu berücksichtigen. In der klinischen Praxis liegen die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut in der ersten Zeit nach Lebertransplantationen gewöhnlich im Bereich zwischen 5 und 20 ng/ml und bei nieren- und herztransplantierten Patienten zwischen 10 und 20 ng/ml. Unter der anschließenden Erhaltungstherapie von Leber-, Nieren- und Herztransplantatempfängern lagen die Konzentrationen im Allgemeinen zwischen 5 und 15 ng/ml. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Macrolide oder einen der in Abschnitt 6.1 aufgelisteten sonstigen Bestandteile. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Überwachung in der Phase nach Transplantation In der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemäßig zu überwachen: Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Blutzuckerspiegel (Nüchternwerte), Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktion, hämatologische Parameter, Blutgerinnung und Plasmaproteine. Sollten klinisch bedeutsame Veränderungen auftreten, ist eine Anpassung der immunsuppressiven Therapie zu erwägen. Fehler bei der Arzneimittelgabe Es wurden Medikationsfehler, einschließlich eines versehentlichen, unbeabsichtigten oder nicht überwachten Austauschs von Tacrolimus-Formulierungen mit sofortiger oder verzögerter Wirkstoff-Freisetzung beobachtet. Dies führte zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, einschließlich Transplantatabstoßung oder weiteren Nebenwirkungen, die eine Konsequenz der übermäßigen oder unzureichenden Exposition mit Tacrolimus sein könnten. Die Erhaltungstherapie hat mit einer einzigen Formulierung von Tacrolimus und dem entsprechenden täglichen Dosierungsregime zu erfolgen. Änderungen der Formulierungen oder Behandlung haben nur unter engmaschiger Überwachung durch einen Spezialisten für Transplantationsmedizin zu erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). 7 Pflanzliche Präparate Wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Senkung der Tacrolimusspiegel im Blut und einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen können, ist die Einnahme pflanzlicher Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, oder anderer pflanzlichen Präparate während einer Behandlung mit vermeiden (siehe 4.5, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Diarrhö Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen angezeigt, weil die Tacrolimus-Spiegel im Blut unter diesen Umständen erhebliche Schwankungen zeigen können. Ciclosporin Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus ist zu vermeiden und die Verabreichung von Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung muss mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Herzerkrankungen Selten wurden Fälle einer als Kardiomyopathie berichtete Ventrikel- oder Septumhypertrophie beobachtet. Diese war in den meisten Fällen reversibel und trat primär bei Kindern auf, deren Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut weit über den empfohlenen Höchstwerten lagen. Zu den weiteren Faktoren, die das Risiko für solche klinischen Erscheinungen erhöhen, zählen: bereits bestehendes Herzleiden, Anwendung von Kortikosteroiden, Hypertonie, Nierenoder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberlastung und Ödem. Folglich müssen stark gefährdete Patienten, besonders kleinere Kinder und Patienten unter erheblicher Immunsuppression, vor und nach der Transplantation anhand von Echokardiogramm oder EKG überwacht werden (z. B. initial nach 3 Monaten und dann nach 9-12 Monaten). Bei Auftreten von Anomalien sollte die Herabsetzung der Dosis Tacrolimus Hartkapseln oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht gezogen werden. Tacrolimus kann das QT-Intervall verlängern, aber gegenwärtig liegt kein eindeutiger Nachweis dafür vor, dass es Torsades de pointes hervorruft. Bei Patienten mit einem kongenitalen Long-QTSyndrom oder mit Verdacht auf dieses ist Vorsicht geboten. Mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen Von Patienten unter Tacrolimus Hartkapseln wurde über Epstein-Barr-Virus (EBV)assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen berichtet. Auf Tacrolimus Hartkapseln umgestellte Patienten sollten nicht gleichzeitig mit Antilymphozyten behandelt werden. Nach Berichten sollen EBV-VCA-negative Kinder unter 2 Jahren ein erhöhtes Risiko für das Entstehen einer lymphoproliferativen Erkrankung zeigen. Vor Einleiten von Tacrolimus sollte bei dieser Patientengruppe folglich die EBV-VCASerologie untersucht werden. Unter der Behandlung wird eine sorgfältige Kontrolle anhand von EBV-PCR empfohlen. Ein positives Ergebnis mit EBV-PCR kann über Monate hinweg bestehen bleiben und ist an sich nicht indikativ für eine lymphoproliferative Erkrankung oder ein Lymphom. Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) 8 Bei Patienten unter Tacrolimus wurde über die Ausbildung eines Posterioren Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Treten bei Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderter Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen auf, ist eine radiologische Untersuchung (z.B. MRI) durchzuführen. Sollte PRES diagnostiziert werden, ist eine angemessene therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krämpfen und das sofortige Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Nachdem angemessene Maßnahmen ergriffen wurden, erholen sich die meisten Patienten vollständig. Pure Red Cell Aplasia (PRCA) Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Behandlung erhielten, wurden Fälle von PRCA berichtet. Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus B19-Infektion, Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die mit einer PRCA assoziiert sind. Risiko für opportunistische Infektionen Bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie, einschließlich der Einnahme von Tacrolimus, besteht ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen). Hierzu gehören BK-Virus-assoziierte Nephropathie und eine JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML). Häufig gehen diese Infektionen mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression einher und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Erkrankungen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen erwägen müssen. Lichtempfindlichkeit Wie bei anderen Immunsuppressiva ist die Einwirkung von Sonnen- oder UV-Licht angesichts des potenziellen Risikos für maligne Hautveränderungen durch geeignete Kleidung und Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit hohem Schutzfaktor einzuschränken. Sonstiges Wie bei anderen immunsuppressiven Präparaten ist nicht bekannt, wie hoch das Risiko für das Auftreten eines sekundären Karzinoms ist (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten unter Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Nachdem Tacrolimus Hartkapseln Lactose enthalten, ist bei Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, mit Lapp-Lactase-Mangel oder einem GlucoseGalactose-Malabsorption besondere Vorsicht geboten. Dieses Arzneimittel enthält pro Dosis weniger als 1 mmol Natrium (23 mg), d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. 4.5 Wechselwirkungen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Metabolische Wechselwirkungen 9 Systemisch verfügbares Tacrolimus wird durch CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Es gibt auch Nachweise für eine gastrointestinale Verstoffwechselung durch CYP3A4 in der Darmwand. Durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann der Stoffwechsel von Tacrolimus beeinflusst und es können mithin die Blutspiegel von Tacrolimus heraufoder herabgesetzt werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den CYP3AStoffwechsel verändern oder auf andere Weise die Tacrolimus-Blutwerte beeinflussen können, empfiehlt sich daher, die Tacrolimus-Blutspiegel zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung gleichmäßiger Konzentrationen entsprechend einzustellen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Inhibitoren des Metabolismus Im klinischen Kontext wurde eine Erhöhung der Blutspiegel von Tacrolimus durch folgende Substanzen nachgewiesen: Stark ausgeprägte Wechselwirkungen wurden mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol und Voriconazol wie auch mit dem Macrolid-Antibiotikum Erythromycin und unter HIV-Proteasehemmern (z. B. Ritonavir) beobachtet. Unter gleichzeitiger Verwendung solcher Substanzen muss die Tacrolimus-Dosis bei fast allen Patienten reduziert werden. Schwächere Wechselwirkungen traten mit Clotrimazol, Clarithromycin, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol und Nefazodon auf. In vitro haben sich folgende Substanzen als potenzielle Hemmstoffe des TacrolimusStoffwechsels erwiesen sind: Bromocriptin, Cortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethisteron, Chinidin, Tamoxifen und Troleandomycin. Nach Berichten erhöht Grapefruitsaft den Tacrolimus-Blutspiegel und sollte daher vermieden werden. Lansoprazol und Ciclosporin können potenziell den CYP3A4-vermittelten Metabolismus von Tacrolimus hemmen und somit die Tacrolimus-VollblutKonzentrationen erhöhen. Induktoren des Metabolismus Im klinischen Kontext wurde eine Senkung der Blutspiegel von Tacrolimus durch folgende Substanzen nachgewiesen: Stark ausgeprägte Wechselwirkungen wurden mit Rifampicin, Phenytoin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) beobachtet, was bei fast allen Patienten eine Erhöhung der Tacrolimus-Dosis erfordert. Auch mit Phenobarbital wurden klinisch bedeutsame Wechselwirkungen festgestellt. Eine Herabsetzung der TacrolimusBlutspiegel trat unter Erhaltungsdosen von Kortikosteroiden auf. Beispielsweise bei akuten Abstoßungsreaktionen eingesetztes, hochdosiertes Prednisolon oder Methylprednisolon kann die Tacrolimusspiegel im Blut erhöhen oder senken. 10 Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid können die Tacrolimuskonzentrationen im Blut verringern. Wirkung von Tacrolimus auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel Als CYP3A4-Hemmer bekannt, kann Tacrolimus bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 verstoffwechselt werden, deren Stoffwechsel beeinträchtigen. Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus wird die Halbwertzeit von Ciclosporin verlängert, und es können zudem synergistische/additive nephrotoxische Effekte auftreten. Aus diesen Gründen ist die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus zu vermeiden und die Verabreichung von Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung muss mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Es konnte nachgewiesen werden, dass Tacrolimus den Phenytoinspiegel im Blut erhöht. Nachdem Tacrolimus die Clearance von Steroid-Kontrazeptiva herabsetzen und damit die Hormonexposition erhöhen kann, muss bei Entscheidungen über Empfängnisverhütungsmaßnahmen besonders vorsichtig vorgegangen werden. Zu den Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegen nur wenige klinische Daten vor, nach denen die Pharmakokinetik der Statine durch die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus kaum beeinflusst wird. In Tierversuchen wurde ermittelt, dass Tacrolimus potenziell die Clearance von Pentobarbital und Phenazon verringern und deren Halbwertzeit verlängern kann. Andere Wechselwirkungen, die zu klinisch abträglichen Effekten führen Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus und Arzneimitteln mit bekanntermaßen nephrotoxischen oder neurotoxischen Wirkungen kann diese Effekte verstärken (z. B. Aminoglykoside, Gyrasehemmer, Vancomycin, Sulfamethoxazol+Trimethaprim, nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs), Ganciclovir oder Aciclovir). Nach Gabe von Amphotericin B und Ibuprofen in Verbindung mit Tacrolimus wurde verstärkte Nephrotoxizität beobachtet. Nachdem unter Tacrolimus eine Hyperkaliämie oder eine Verstärkung einer bereits bestehenden Hyperkaliämie auftreten kann, ist eine hohe Kaliumzufuhr oder die Verwendung kaliumsparender Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren oder Spironolacton) zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Immunsuppressiva können das Ansprechen auf Impfungen beeinträchtigen und eine während der Behandlung mit Tacrolimus vorgenommene Immunisierung kann weniger wirksam sein. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden. Überlegungen zur Proteinbindung Tacrolimus wird in erheblichem Umfang an Plasmaproteine gebunden. Mögliche Wechselwirkungen mit weiteren Arzneimitteln mit bekanntlich hoher Affinität für Proteine (wie NSAIDs, orale Anticoagulantien oder orale Antidiabetika) sind zu berücksichtigen. 11 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Untersuchungen am Menschen zeigen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke passiert. Laut einer geringen Zahl von Untersuchungen an Transplantationspatientinnen liegen keine Hinweise darauf vor, dass unter Tacrolimus im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse beim Verlauf und beim Ergebnis der Schwangerschaft besteht. Es wurden jedoch Fälle von Fehlgeburten berichtet. Weitere einschlägige epidemiologische Daten sind gegenwärtig nicht verfügbar. Die Anwendung von Tacrolimus durch schwangere Frauen kommt in Betracht, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und wenn das potenzielle Risiko für den Fötus durch den wahrgenommenen Nutzen einer solchen Behandlung gerechtfertigt ist. Im Fall einer Exposition in utero wird eine Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere dessen Wirkung auf die Nieren) angeraten. Es besteht das Risiko einer Frühgeburt (<Woche 37) ebenso wie einer Hyperkaliämie des Neugeborenen, die sich allerdings spontan wieder normalisiert. Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosierungen, die beim Muttertier toxische Wirkung zeigten, eine embryofetale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3). Stillzeit Nach Untersuchungsdaten beim Menschen wird Tacrolimus in die Muttermilch ausgeschieden. Da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann, sollte während der Einnahme von Tacrolimus nicht gestillt werden. Fertilität Bei Ratten wurde ein negativer Effekt von Tacrolimus auf die männliche Fertilität in Form reduzierter Spermienzahl und -motilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen. Diese Effekte können bei Anwendung von Tacrolimus Hartkapseln zusammen mit Alkohol verstärkt werden. 4.8 Nebenwirkungen Häufig kann wegen der Grunderkrankung des Patienten und der gleichzeitigen Behandlung mit einer Vielzahl anderer Arzneimittel das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva nicht genau ermittelt werden. Viele der unten angeführten Nebenwirkungen sind reversibel und/oder sprechen auf eine Herabsetzung der Dosis an. Die orale Gabe scheint – im Vergleich zur intravenösen Applikation – die Inzidenz unerwünschter Arzneimittelwirkungen herabzusetzen. Nebenwirkungen sind nach ihrer Auftrittshäufigkeit in absteigender Reihenfolge angeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 – <1/100), selten (≥1/10.000 – <1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) sowie nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). 12 Nach der Markteinführung wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen mitgeteilt: Infektionen und parasitäre Erkrankungen Wie bei anderen hochwirksamen Immunsuppressiva ist bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Anfälligkeit für virale, bakterielle, mykotische und protozoale Infektionen häufig erhöht. Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infekte können sich lokal oder systemisch manifestieren. Unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich der Therapie mit Tacrolimus, wurde über Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) berichtet. Unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich der Therapie mit Tacrolimus, wurde über Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) berichtet. Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen) Bei Patienten unter Immunsuppressiva erhöht sich das Risiko einer Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen, einschließlich EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen und Hauttumoren im Kontext der Behandlung mit Tacrolimus berichtet. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig: Gelegentlich: Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose abnorme Erythrozytenwerte Blutgerinnungsstörungen, abnorme Gerinnungsund Blutungswerte, Panzytopenie, Neutropenie Selten: Thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie Nicht bekannt: Pure Red Cell Aplasia (PRCA) Agranulozytose, hämolytische Anämie Erkrankungen des Immunsystems Unter der Anwendung von Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Endokrine Erkrankungen Selten: Hirsutismus Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig: Hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie Häufig: Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberlastung, Hyperurikämie, Appetitverminderung, Anorexie, metabolische Azidose, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, andere Elektrolytstörungen Gelegentlich Dehydratation, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie, Hypoglykämie Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig: Häufig: Schlaflosigkeit Angsterscheinungen, Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression, depressive Verstimmung, Affektstörungen, 13 Alpträume, Halluzinationen, psychische Störungen Gelegentlich: Psychotische Störung Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Tremor, Kopfschmerzen Häufig: Gelegentlich: Selten Sehr selten: Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Parästhesien und Dysästhesien, periphere Neuropathien, Schwindelgefühl, Schreibstörung, Störungen des Nervensystems Koma, Blutungen im Zentralnervensystem und zerebrovaskuläre Ereignisse, Paralyse und Parese, Enzephalopathie, Sprach- und Sprechstörungen, Amnesie Hypertonie Myasthenie Augenerkrankungen Häufig: Gelegentlich: Selten: Verschwommenes Sehen, Photophobie, Augenerkrankungen Katarakt Blindheit Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig: Gelegentlich: Tinnitus Hörschwäche Selten: Neurosensorische Taubheit Sehr selten: Eingeschränktes Hörvermögen Herzerkrankungen Häufig: Ischämische Störungen der Herzkranzgefäße, Tachykardie Gelegentlich: Selten: Ventrikuläre Arrhythmien und Herzstillstand, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathien, vertrikuläre Hypertrophie, supraventrikuläre Arrhythmien, Palpitationen, Anomalien im EKG, abnorme Herzund Pulsfrequenz Perikarderguss Sehr selten: Anomalien im Echokardiogramm Gefäßerkrankungen Sehr häufig: Häufig: Gelegentlich: Hypertonie Hämorrhagies, thromboembolische und ischämische Störungen, periphere Gefäßerkrankungen, hypotensive Gefäßerkrankungen Infarkt, Thrombose der tiefen Beinvenen, Schock Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Gelegentlich: Dyspnoe, Erkrankungen des Lungenparenchyms, Pleuraerguss, Pharyngitis, Husten, Anschwellung und Entzündung der Nasenschleimhaut Ateminsuffizienz, Erkrankungen der Atemwege, Asthma Selten: Akutes Atemnotsyndrom Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Diarrhö, Übelkeit Häufig: Gastrointestinaler Entzündungszustand, Magen-Darm-Geschwür und Perforation, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt, 14 Gelegentlich: Selten: Stomatitis und Ulzeration, Aszites, Erbrechen, Schmerzen im Magen-Darm-Bereich und Abdomen, dyspeptische Zeichen und Symptome, Symptome der Obstipation, Flatulenz, Aufgeblähtheit und Überdehnung, lockerer Stuhl, gastrointestinale Symptome Ileus paralyticus, Peritonitis, akute und chronische Pankreatitis, erhöhte Blutamylasewerte, gastroösophagealer Reflux, beeinträchtigte Magenentleerung Subileus, Pankreaspseudozyste Erkrankungen von Leber und Gallenblase Häufig: Selten: Sehr selten: Anomale Leberenzymwerte und Leberfunktion, Cholestase und Gelbsucht, hepatozelluläre Schädigung und Hepatitis, Cholangitis Thrombose der Leberarterie, mit Venenverschluss einhergehende Lebererkrankung Leberinsuffizienz, Gallengangstenose Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Pruritus, Exanthem, Alopezie, Akne, starkes Schwitzen Gelegentlich: Dermatitis, Photosensibilität Selten: Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom) Sehr selten: Stevens–Johnson-Syndrom Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Selten: Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen Gelenkerkrankungen Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Erkrankungen der Nieren und Harnwege Sehr häufig: Nierenfunktionsstörung Häufig: Gelegentlich: Niereninsuffizienz, akute Niereninsuffizienz, Oligurie, Tubulusnekrose, toxische Nephropathie, Veränderungen des Harns, Störungen von Harnblase und Harnröhre Anurie, hämolytisches urämisches Syndrom Sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Blasenentzündung Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: Dysmenorrhö und Uterusblutungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Gelegentlich: Selten: Sehr selten: Asthenische Zustände, fieberhafte Störungen, Ödem, Schmerzen und Beschwerden, erhöhte Blutspiegel der alkalischen Phosphatase, Gewichtszunahme, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur Multiples Organversagen, grippeartige Erkrankung, Temperaturunverträglichkeit, Druckgefühl im Brustkorb, Zitterigkeit, Krankheitsgefühl, erhöhte LaktatdehydrogenaseKonzentrationen im Blut, Gewichtsabnahme Durst, Stürze, Beklemmungsgefühl im Brustkorb, beeinträchtige Beweglichkeit, Ulkus Zunahme des Fettgewebes 15 Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Häufig: 4.9 Primäre Funktionsstörung des Transplantats, Medikationsfehler, einschließlich eines versehentlichen, unbeabsichtigten oder nicht überwachten Austauschs von Tacrolimus-Formulierungen mit sofortiger oder verzögerter Wirkstoff-Freisetzung beobachtet. Es wurde über eine Reihe assoziierter Fälle einer Transplantatabstoßung berichtet (die Häufigkeit kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden). Überdosierung Erfahrungen zu Überdosierungen sind begrenzt. Es wurde über mehrere Fälle berichtet, in denen versehentlich in zu hohen Tacrolimus-Dosen eingenommen und in denen unter andere die folgenden Symptome beobachtet wurden: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie sowie erhöhte Spiegel von Blut-Harnstoff-Stickstoff, Serumkreatinin und Alaninaminotransferase. Ein spezifisches Antidot zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Fall einer Überdosierung sind allgemein unterstützende Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung einzuleiten. Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner geringen Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine kann angenommen werden, dass Tacrolimus nicht dialysierbar ist. Es liegen vereinzelte Erfahrungen über Patienten mit sehr hohen Tacrolimus-Konzentrationen im Plasma vor, bei denen der Einsatz von Hämofiltration oder Hämodiafiltration toxische Tacrolimusspiegel senken konnte. Im Falle einer oralen Intoxikation können eine Magenspülung und/oder die Einnahme von adsorbierenden Mitteln (z. B. Aktivkohle) von Nutzen sein, wenn sie kurz nach der Überdosierung eingesetzt werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Calcineurin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AD02 Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen Auf molekularer Ebene scheinen die Wirkungen von Tacrolimus durch seine Bindung an ein zytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt zu werden, das für die intrazelluläre Anreicherung der Substanz verantwortlich ist. Der Komplex aus FKBP12 und Tacrolimus geht eine spezifische und kompetitive Bindung mit Calcineurin ein und inhibiert Calcineurin, was in einer calciumabhängigen Hemmung von Signaltransduktionswegen in der T-Zelle führt. Hiermit wird die Transkription einer eigenständigen Gruppe von Zytokingenen verhindert. Tacrolimus ist ein sehr wirkungsintensives Immunsuppressivum mit in vitro wie auch in vivo nachgewiesener Aktivität. Insbesondere hemmt Tacrolimus die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die hauptsächlich für die Transplantatabstoßung verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die Aktivierung der T-Zellen und die von den T-Helferzellen abhängige 16 Proliferation der B-Zellen, ebenso wie die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukin-2, Interleukin-3 und γ-Interferon) sowie die Expression des Interleukin-2-Rezeptors. Ergebnisse aus klinischen Studien bei weiteren Organtransplantationen Tacrolimus hat sich zu einem anerkannten Therapeutikum für die primäre Immunsuppression nach Pankreas-, Lungen- und Darmtransplantationen etabliert. In prospektiven Studien wurde Tacrolimus bei circa 175 lungentransplantierten Patienten, bei 475 Patienten nach einer Pankreastransplantation und in 630 Fällen nach einer Darmtransplantation als primäres Immunsuppressivum verabreicht. Insgesamt erschien das Sicherheitsprofil von Tacrolimus in diesen veröffentlichten Studien ähnlich demjenigen zu sein, das aus den großen Studien mitgeteilt wurde, in denen Tacrolimus nach Leber-, Nieren- und Herztransplantationen zur primären Immunsuppression eingesetzt wurde. Die Wirksamkeit der Behandlung in den größten Studien wird für die einzelnen Indikationen im Folgenden mitgeteilt. Lungentransplantation Die Zwischenanalyse einer kürzlich durchgeführten multizentrischen Studie mit Tacrolimus berichtete über 110 Patienten, die nach 1:1-Randomisierung entweder Tacrolimus oder Ciclosporin erhielten. Zu Behandlungsbeginn wurde Tacrolimus in einer Dosierung von 0,01 bis 0,03 mg/kg KG/Tag als Dauerinfusion angewendet, orales Tacrolimus wurde in Dosen von 0,05 bis 0,3 mg/kg KG/Tag eingenommen. Im ersten Jahr nach der Transplantation waren akute Abstoßungsreaktionen bei den mit Tacrolimus versorgten Patienten weniger häufig zu beobachten als unter Ciclosporin (11,5 % versus 22,6 %). Ebenfalls weniger häufig kam es zu einer als Bronchiolitisobliterans-Syndrom bezeichneten chronischen Transplantatabstoßung, die im ersten Jahr nach Transplantation weniger häufig mitgeteilt wurde (2,86 % versus 8,57 %). Die Überlebensrate nach einem Jahr betrug 80,8 % in der Kohorte unter Tacrolimus und 83 % in der Ciclosporin-Gruppe (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22). In einer weiteren randomisierten Studie wurden 66 Patienten mit Tacrolimus und 67 mit Ciclosporin behandelt. Zu Behandlungsbeginn wurde Tacrolimus in einer Dosierung von 0,025 mg/kg KG/Tag als Dauerinfusion angewendet, orales Tacrolimus wurde in Dosen von 0,15 mg/kg KG/Tag eingenommen. Hieran schlossen sich Dosisanpassungen zum Erreichen der angestrebten Talspiegel von 10 – 20 ng/ml an. Die 1-Jahres-Überlebensrate lag in der Tacrolimus-Gruppe bei 83 % und in der Ciclosporin-Gruppe bei 71 %. Die 2-Jahre-Überlebensraten betrugen 76 % beziehungsweise 66 %. Die Anzahl akuter Abstoßungsreaktionen pro 100 Patiententage war in der Tacrolimus-Kohorte (0,85 Episoden) zahlenmäßig geringer als unter Ciclosporin (1,09 Episoden). Eine Bronchiolitis obliterans bildete sich bei 21,7 % der mit Tacrolimus behandelten Patienten aus, im Vergleich zu 38,0 % in der Ciclosporin-Gruppe (p=0,025). Die Anzahl von Fällen, die eine Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus erforderlich machten (n=13), war signifikant größer (p=0,02) als die Zahl der Patienten, die von Tacrolimus auf Ciclosporin umgestellt wurden (n=2) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580). In einer weiteren, an 2 Studienorten durchgeführten randomisierten Studie wurden 26 Patienten mit Tacrolimus und 24 mit Ciclosporin versorgt. Zu Behandlungsbeginn wurde Tacrolimus in einer Dosierung von 0,05 mg/kg KG/Tag als Dauerinfusion verabreicht, orales Tacrolimus wurde in Dosen von 0,1 -0,3 mg/kg KG/Tag eingenommen. Hieran schlossen sich Dosisanpassungen zum Erreichen der 17 angestrebten Talspiegel von 12–15 ng/ml an. Die Überlebensrate betrug nach 1 Jahr unter Tacrolimus 73,1 % und lag in der Ciclosporin-Gruppe bei 79,2 %. Bei den lungentransplantierten Patienten war die Zahl der Fälle ohne akute Transplantatabstoßung nach 6 Monaten (57,7 % versus 45,8 %) und nach 1 Jahr (50 % versus 33,3 %) in der Tacrolimus-Gruppe größer (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511). In allen 3 Studien waren die Überlebensraten vergleichbar. Die Häufigkeit akuter Abstoßungsreaktionen lag in allen 3 Studien unter Tacrolimus zahlenmäßig niedriger als in der Ciclosporin-Gruppe. In einer Studie war die Häufigkeit des Auftretens eines Bronchiolitis-obliterans-Syndroms bei den mit Tacrolimus behandelten Patienten signifikant geringer. Pankreastransplantation In eine multizentrische Studie mit oralem Tacrolimus wurden 205 Patienten eingeschlossen, die sich gleichzeitig einer Pankreas- und Nierentransplantation unterzogen und auf die Behandlung mit Tacrolimus (n=103) oder Ciclosporin (n=102) randomisiert wurden. Laut Prüfplan lag die Initialdosis von oralem Tacrolimus bei 0,2 mg/kg KG/Tag und wurde danach zum Erreichen der angestrebten Talspiegel von 8 bis 15 ng/ml am 5. Tag und Talspiegeln von 5 bis 10 ng/ml nach 6 Monaten entsprechend angepasst. Unter Tacrolimus war nach 1 Jahr eine signifikant höhere Pankreasüberlebensrate zu verzeichnen als unter Ciclosporin (91,3 % versus 74,5 %; p<0,0005). Demgegenüber war die Überlebensrate des Nierentransplantats in beiden Gruppen annähernd gleich. Insgesamt wurden 34 Patienten von Ciclosporin auf Tacrolimus umgestellt, während nur 6 Patienten unter Tacrolimus eine andere Therapie benötigten (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221). Darmtransplantation Aus einer monozentrischen Studie mit Tacrolimus als primäres Immunsuppressivum nach Darmtransplantationen wurden folgende Zahlen veröffentlicht: 155 Patienten (65 mit ausschließlichem Darmtransplantat, 75 mit Leber- und Darmtransplantat sowie 25 multiviszerale Transplantationen) unter Tacrolimus und Prednison zeigten eine (versicherungsmathematisch berechnete) Überlebensrate von 75 % nach 1 Jahr, 5 % nach 5 Jahren und 42 % nach 10 Jahren. In den ersten Jahren wurde orales Tacrolimus in einer Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag verabreicht. Im Verlauf von 11 Jahren wurden mit zunehmender Erfahrung immer bessere Ergebnisse erzielt. Es wird davon ausgegangen, dass die bei dieser Indikation und in dieser Zeitspanne realisierten Verbesserungen auf eine Reihe von Innovationen zurückzuführen sind: z. B. Methoden zur Früherkennung von Epstein-Barr (EBV)- und CMV-Infektionen, Knochenmarktransplantation, gleichzeitige Anwendung des Interleukin-2Antagonisten Daclizumab, niedrigere Initialdosen von Tacrolimus, die zu Talspiegeln zwischen 10 und 15 ng/ml führen und – seit neuestem – die Transplantatbestrahlung (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404). 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Es konnte nachgewiesen werden, dass Tacrolimus beim Menschen über den gesamten Magen-Darm-Trakt hinweg resorbiert wird. Nach der Einnahme der Tacrolimus Hartkapseln werden maximale Blutkonzentrationen (Cmax) nach durchschnittlich 1-3 Stunden erreicht. Bei einigen Menschen scheint die Resorption kontinuierlich über eine verlängerte Zeitspanne zu erfolgen, was zu einem relativ flachen 18 Resorptionsprofil führt. Die mittlere durchschnittliche Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Tacrolimus liegt zwischen 20 und 25 %. Bei den meisten Lebertransplantatempfängern unter oraler Anwendung von 0,30 mg/kg KG/Tag kam es innerhalb von 3 Tagen zu Steady-state-Konzentrationen. Bei gesunden Probanden wurde nachgewiesen, dass Tacrolimus Hartkapseln mit 0,5 mg, 1 mg und 5 mg bei Verabreichung als äquivalente Dosis bioäquivalent sind. Geschwindigkeit und Umfang der Resorption von Tacrolimus erreichen im nüchternen Zustand die höchsten Werte. In Anwesenheit von Nahrung sind diese beiden Parameter verringert, wobei dieser Effekt nach einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt am stärksten ausgeprägt ist. Demgegenüber ist er nach einer Mahlzeit mit hohem Kohlenhydratgehalt weniger stark. Bei stabilen Lebertransplantatempfängern verringerte sich die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Tacrolimus nach einer Mahlzeit mit mittelgradigem Fettgehalt (34 % der Kalorien). Es wurden im Vollblut Rückgänge von AUC (27 %) und Cmax (50 %) sowie eine Erhöhung von tmax (173 %) nachgewiesen. In einer Studie mit stabilen Nierentransplantatempfängern, die Tacrolimus unmittelbar nach einem standardmäßigen kontinentalen Frühstück einnahmen, war die Wirkung auf die orale Bioverfügbarkeit weniger deutlich ausgeprägt. Es wurden im Vollblut Rückgänge von AUC (2 bis 12 %) und Cmax (15 bis 38 %) sowie eine Erhöhung von tmax (38 bis 80 %) nachgewiesen. Die Resorption von Tacrolimus wird durch den Gallenfluss nicht beeinflusst. Im Steady-State besteht eine stark ausgeprägte Korrelation zwischen AUC und den Talspiegeln im Vollblut, so dass die Überwachung der Talspiegel im Vollblut gute Schätzwerte für die systemische Exposition bereitstellt. Distribution und Elimination Nach einer intravenösen Infusion kann die Disposition von Tacrolimus beim Menschen als zweiphasig beschrieben werden. Tacrolimus bindet im systemischen Kreislauf in hohem Maß an Erythrozyten, so dass das Konzentrationsverhältnis Vollblut zu Plasma annähernd 20:1 beträgt. Im Plasma wird Tacrolimus in starkem Umfang (> 98,8 %) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Serumalbumin und -1-saures Glykoprotein. Tacrolimus wird umfassend im Organismus verteilt. Im Steady-State beträgt das auf die Plasmaspiegel bezogene Verteilungsvolumen (gesunde Probanden) circa 1300 l. Auf der Grundlage von Vollblutkonzentrationen liegt das berechnete Verteilungsvolumen im Mittel bei 47,6 l. Tacrolimus ist eine durch eine niedrige Clearance gekennzeichnet und die durchschnittliche Gesamtkörper-Clearance, die über Vollblutkonzentrationen ermittelt wurde, beträgt bei gesunden Probanden 2,25 l/h. Bei erwachsenen Leber-, Nierenund Herztransplantationspatienten wurden Clearance-Werte von 4,1, 6,7 und 3,9 l/h 19 ermittelt. Lebertransplantierte Kinder zeigen eine Gesamtkörper-Clearance, die etwa doppelt so hoch wie bei erwachsenen Lebertransplantatempfängern liegt. Für die nach der Transplantation beobachteten höheren Clearance-Raten scheinen folgende Faktoren verantwortlich zu sein: niedriger Hämatokritwert und geringe Proteinkonzentrationen, die in einer Zunahme ungebundener Fraktionen von Tacrolimus resultieren, oder eine durch Behandlung mit Kortikosteroiden induzierte Verstärkung des Metabolismus. Tacrolimus zeigt eine lange und variable Halbwertzeit. Bei gesunden Probanden liegt die durchschnittliche Halbwertzeit im Vollblut bei ungefähr 43 Stunden, bei erwachsenen Lebertransplantationspatienten und bei lebertransplantierten Kindern belief sie sch im Mittel auf 11,7 beziehungsweise 12,4 Stunden, im Vergleich zu 15,6 Stunden bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten. Die kürzere Halbwertzeit bei Transplantatempfängern ist teilweise durch eine höhere ClearanceRate bedingt. Metabolisierung und Biotransformation Tacrolimus wird weitgehend in der Leber verstoffwechselt, vordringlich durch das Cytochrom P450-3A4. Außerdem wird Tacrolimus in der Darmwand in erheblichem Umfang metabolisiert. Es wurden mehrere Metabolite nachgewiesen, von denen nur einer in vitro eine mit dem Effekt von Tacrolimus vergleichbare immunsuppressive Aktivität aufweist. Die anderen Metabolite besitzen nur schwache oder überhaupt keine immunsuppressive Aktivität. Im systemischen Kreislauf wird lediglich einer der inaktiven Metabolite in geringen Konzentrationen nachgewiesen, so dass die Metabolite nicht zur pharmakologischen Wirkung von Tacrolimus beitragen. Ausscheidung Nach intravenöser wie auch nach oraler Verabreichung von 14C-markiertem Tacrolimus wurde der größte Teil der Radioaktivität in den Fäzes ausgeschieden. Annähernd 2 % der Radioaktivität wurden im Urin eliminiert. Weniger als 1 % von unverändertem Tacrolimus wurden im Urin und in den Fäzes nachgewiesen, was darauf verweist, dass Tacrolimus vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert wird, wobei die Elimination hauptsächlich über die Galle erfolgt. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In Toxizitätsstudien wurde bei der Ratte und beim Pavian nachgewiesen, dass Nieren und Pankreas die hauptsächlichen toxikologischen Zielorgane von Tacrolimus sind. Bei der Ratte verursachte Tacrolimus toxische Wirkungen auf das Nervensystem und die Augen, beim Kaninchen traten nach intravenöser Gabe von Tacrolimus reversible kardiotoxische Effekte auf. Eine embryofetale Toxizität stelle sich bei Ratte und Kaninchen nur nach Gabe von Dosen ein, die beim Muttertier eine signifikante Toxizität hervorrufen. Bei der Ratte war die Fortpflanzungsfunktion der weiblichen Tiere - einschließlich des Geburtsvorgangs - nach Applikation toxischer Dosen beeinträchtigt, zudem waren Geburtsgewicht, Lebensfähigkeit und Wachstum der Jungtiere herabgesetzt. Negative Auswirkungen auf die männliche Fertilität, wie verminderte Anzahl und Motilität der Spermien, wurden bei der Ratte beobachtet. 20 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Kapselinhalt: Lactose-Monohydrat Croscarmellose-Natrium (E 468) Hypromellose (E 464) Magnesiumstearat (E 470b) Kapselhülle: Gelatine Titandioxid (E 171) Eisenoxid gelb (E 172) (für 0,5 mg) Eisenoxid rot (E 172) (für 5 mg) Natriumlaurylsulfat Druckfarbe für Kapselhülle: Schellack, Propylenglycol, Kaliumhydroxid, Eisenoxid schwarz (E 172). 6.2 Inkompatibilitäten Tacrolimus ist nicht kompatibel mit PVC (Polyvinylchlorid). Sonden, Spritzen und andere Gerätschaften, die zur Herstellung einer Suspension aus dem Inhalt von Tacrolimus Hartkapseln verwendet werden, dürfen kein PVC enthalten. 6.3 Dauer der Haltbarkeit Für 0,5 und 1 mg: 2 Jahre Für 5 mg: 6 Monate 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Nach der Entnahme aus der Blisterpackung sind die Hartkapseln sofort einzunehmen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Blister (Alu/Alu) Für 0,5 mg: Packungen mit 20, 30, 50, 60 und 100 Hartkapseln. Für 1 mg: Packung mit 20, 30, 50, 60, 90 und 100 Hartkapseln. Für 5 mg: Packung mit 30, 50, 60 und 100 Hartkapseln. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 21 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. 7. INHABER DER ZULASSUNG Accord Healthcare Limited Sage House, 319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Vereinigtes Königreich 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) Tacrolimus Accord 0,5 mg Hartkapseln: 1-30059 Tacrolimus Accord 1 mg Hartkapseln: 1-30060 Tacrolimus Accord 5 mg Hartkapseln: 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Tacrolimus Accord 0,5 mg und 1 mg Hartkapseln: 16.2.2011 Tacrolimus Accord 5 mg Hartkapseln: 10. STAND DER INFORMATION 11/2012 VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten 22
