1 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Tacrolimus Accord 0,5 mg Hartkapseln
Tacrolimus Accord 1 mg Hartkapseln
Tacrolimus Accord 5 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Für 0,5 mg
Jede Kapsel enthält 0,5 mg Tacrolimus (als Tacrolimus-Monohydrat).
Sonstige Bestandteile: 50,14 mg Lactose-Monohydrat.
Für 1 mg:
Jede Kapsel enthält 1 mg Tacrolimus (als Tacrolimus-Monohydrat).
Sonstige Bestandteile: 48,68 mg Lactose-Monohydrat.
Für 5 mg:
Jede Kapsel enthält 5 mg Tacrolimus (als Tacrolimus-Monohydrat).
Sonstiger Bestandteil: 98,86 mg Lactose-Monohydrat.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel
Für 0,5 mg:
Hellgelbe / hellgelbe Hartgelatinekapseln, ungefähr 11,40 mm, Größe „5”, Aufdruck
„TCR“ auf der Kappe und „0,5” auf dem Kapselkörper, gefüllt mit weißem bis
grauweißem körnigem Pulver.
Für 1 mg:
Weiße / weiße Hartgelatinekapseln, ungefähr 11,40 mm, Größe „5”, Aufdruck „TCR“
auf der Kappe und „1” auf dem Kapselkörper, gefüllt mit weißem bis grauweißem
körnigem Pulver.
Für 5 mg:
Pinkfarbene / pinkfarbene Hartgelatinekapseln, ungefähr 14,30 mm, Größe „4”,
Aufdruck „TCR“ auf der Kappe und „5” auf dem Kapselkörper, gefüllt mit
weißem bis grauweißem körnigem Pulver.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Prophylaxe
der
Transplantatabstoßung
Herztransplantatempfängern.
bei
Behandlung der Transplantatabstoßung, die
Immunsuppressiva als therapieresistent erweist.
Leber-,
sich
Nieren-
gegenüber
oder
anderen
1
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung mit Tacrolimus erfordert eine engmaschige Überwachung des
Patienten durch entsprechend qualifiziertes und ausgestattetes Personal. Verordnen
dieses Arzneimittels oder Vornehmen von Änderungen in der immunsuppressiven
Therapie ist Ärzten vorbehalten, die mit der immunsuppressiven Therapie und der
Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind.
Versehentliches, unbeabsichtigtes oder nicht überwachtes Umstellen von TacrolimusFormulierungen mit sofortiger oder verzögerter Wirkstoff-Freisetzung kann den
Patienten gefährden. Angesichts klinisch bedeutsamer Unterschiede bei der
systemischen Exposition mit Tacrolimus kann dies zu Transplantatabstoßung oder
erhöhter Inzidenz von Nebenwirkungen führen, einschließlich unzureichender oder
übermäßiger Immunsuppression. Die Erhaltungstherapie hat mit einer einzigen
Formulierung von Tacrolimus und dem entsprechenden täglichen Dosierungsregime
zu erfolgen. Änderungen der Formulierung oder des Regimes haben nur unter
engmaschiger Überwachung durch einen Spezialisten für Transplantationsmedizin zu
erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Nach Umstellen auf eine alternative
Formulierung muss ein Therapeutic Drug Monitoring durchgeführt werden und es
sind Dosisanpassungen vorzunehmen, um sicherzustellen, dass die systemische
Exposition mit Tacrolimus aufrechterhalten wird.
Allgemeines
Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind nur als Leitlinien gedacht. Die
Dosierung von Tacrolimus Hartkapseln sollte vordringlich auf der klinischen
Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall sowie auf Kontrollen
der Blutspiegel beruhen (siehe unten die empfohlenen angestrebten Konzentrationen
im Vollblut). Sollten klinische Zeichen einer Transplantatabstoßung auftreten, ist eine
Umstellung der immunsuppressiven Therapie zu erwägen.
Tacrolimus kann intravenös oder oral verabreicht werden. In der Regel beginnt die
Behandlung mit der oralen Gabe. Erforderlichenfalls kann der Kapselinhalt in Wasser
suspendiert und über eine Magensonde zugeführt werden.
Tacrolimus Hartkapseln wird normalerweise in Verbindung mit anderen
Immunsuppressiva in der ersten postoperativen Phase verabreicht. Die Dosierung
richtet sich dabei nach der gewählten immunsuppressiven Medikation.
Art der Anwendung
Es wird empfohlen, die Tagesdosis in zwei Gaben zu verabreichen (z. B. morgens und
abends). Nach der Entnahme aus der Blisterpackung sind die Kapseln sofort mit etwas
Flüssigkeit (am besten mit Wasser) einzunehmen.
Zum Gewährleisten einer maximalen Resorption sind die Kapseln im nüchternen
Zustand oder mindestens 1 Stunde vor beziehungsweise 2 – 3 Stunden nach einer
Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).
Behandlungsdauer
Zur Unterdrückung der Transplantatabstoßung muss die Immunsuppression
aufrechterhalten bleiben. Folglich kann die maximale Dauer der oralen Therapie nicht
angegeben werden.
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Dosierungsempfehlungen — Lebertransplantation
Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Erwachsene
Die orale Behandlung mit Tacrolimus sollte mit einer Initialdosis von 0,10 –
0,20 mg/kg KG/Tag (in zwei gesonderten Dosen, z. B. morgens und abends)
beginnen. Die Einnahme der Kapseln ist ca. 12 Stunden nach Abschluss der Operation
einzuleiten.
Sollte der klinische Zustand des Patienten die Einnahme der Kapseln nicht erlauben,
muss die Behandlung in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in Dosen von 0,01 –
0,05 mg/kg KG/Tag durchgeführt werden.
Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Kinder
Als orale Initialdosis sind 0,30 mg/kg KG/Tag (einzunehmen in zwei getrennten
Dosen, z. B. morgens und abends) zu verabreichen. Sollte der klinische Zustand des
Patienten die Einnahme der Kapseln nicht erlauben, muss die Behandlungintravenös
in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in einer Dosis von 0,05 mg/kg KG/Tag
erfolgen.
Dosisanpassung in der Phase nach Transplantation bei Erwachsenen und Kindern
Nach der Transplantation wird in der Regel die Dosierung der Tacrolimus
Hartkapseln reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig verabreichte
immunsuppressive Medikamente abgesetzt werden, so dass der Patient Tacrolimus
Hartkapseln als Monotherapie erhält. Weitere Dosisanpassungen können später
erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der
Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.
Behandlung der Transplantatabstoßung – Erwachsene und Kinder
Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere Dosen der
Tacrolimus Hartkapseln, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige
Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei Anzeichen von
Toxizität (z. B. stark ausgeprägte Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8) muss die
Dosis der Tacrolimus Hartkapseln möglicherweise herabgesetzt werden.
Nach einer Umstellung auf Tacrolimus Hartkapseln muss die Therapie mit der für die
primäre Immunsuppression empfohlenen oralen Initialdosis beginnen.
Nähere Angaben zur Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus siehe Abschnitt
,,Dosisanpassungen bei speziellen Patientengruppen“.
Dosierungsempfehlungen — Nierentransplantation
Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Erwachsene
Die orale Behandlung mit Tacrolimus sollte mit 0,20 - 0,30 mg/kg KG/Tag (unterteilt
in zwei getrennte Dosen, z. B. morgens und abends) eingeleitet werden. Mit der
oralen Therapie sollte in den ersten 24 Stunden nach der Transplantation begonnen
werden.
Sollte der klinische Zustand des Patienten die Einnahme der Kapseln nicht erlauben,
muss die Behandlung intravenös in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in Dosen
von 0,05 – 0,10 mg/kg KG/Tag erfolgen.
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Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Kinder
Als orale Initialdosis sind 0,30 mg/kg KG/Tag (einzunehmen in zwei getrennten
Dosen, z. B. morgens und abends) zu verabreichen. Sollte der klinische Zustand des
Patienten die Einnahme der Kapseln nicht erlauben, muss intravenös in Form einer
24-Stunden-Dauerinfusion in einer Dosis von 0,075 - 0,100 mg/kg KG/Tag erfolgen.
Dosisanpassung in der Phase nach Transplantation bei Erwachsenen und Kindern
Nach der Transplantation wird in der Regel die Dosierung der Tacrolimus
Hartkapseln reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig verabreichte
immunsuppressive Medikamente abgesetzt werden, so dass der Patient eine auf
Tacrolimus
Hartkapseln
basierende
Zweifachtherapie
erhält.
Weitere
Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von
Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation
verändern kann.
Behandlung der Transplantatabstoßung – Erwachsene und Kinder
Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere Dosen der
Tacrolimus Hartkapseln, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige
Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei Anzeichen von
Toxizität (z. B. stark ausgeprägte Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8) muss die
Dosis der Tacrolimus Hartkapseln möglicherweise herabgesetzt werden.
Nach einer Umstellung auf Tacrolimus Hartkapseln muss die Therapie mit der für die
primäre Immunsuppression empfohlenen oralen Initialdosis beginnen.
Nähere Angaben zur Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus siehe Abschnitt
,,Dosisanpassungen bei speziellen Patientengruppen“.
Dosierungsempfehlungen — Herztransplantation
Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Erwachsene
Tacrolimus Hartkapseln können in Verbindung mit Antikörperinduktion (was einen
späteren Beginn der Behandlung mit Tacrolimus Hartkapseln ermöglicht) oder
alternativ bei Patienten im klinisch stabilen Zustand ohne Antikörperinduktion
eingesetzt werden.
Die orale Behandlung mit Tacrolimus Hartkapseln nach einer Antikörperinduktion
sollte mit 0,075 mg/kg KG/Tag (unterteilt in zwei getrennte Dosen, z. B. morgens und
abends) eingeleitet werden. Die orale Therapie sollte innerhalb von 5 Tagen nach der
Transplantation beginnen, sobald sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat. Falls
der klinische Zustand des Patienten eine Einnahme der Kapseln nicht erlaubt, muss
intravenös in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion bei Dosen von
0,01-0,02 mg/kg KG/Tag behandelt werden.
Eine alternative Strategie wurde veröffentlicht, bei der orales Tacrolimus innerhalb
von 12 Stunden nach der Transplantation verabreicht wurde. Dieser Ansatz war
Patienten ohne Organversagen (z. B. ohne eingeschränkte Nierenfunktion)
vorbehalten. In solchen Fällen wurde die Anfangsdosis orales Tacrolimus von 2 –
4 mg/Tag in Verbindung mit Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden oder mit
Sirolimus und Kortikosteroiden verabreicht.
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Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Kinder
Bei Herztransplantationen im Kindesalter wurden Tacrolimus Hartkapseln mit und
ohne Antikörperinduktion eingesetzt.
Bei Patienten ohne Antikörperinduktion, die Tacrolimus zunächst intravenös erhalten,
beträgt die empfohlene Initialdosis 0,03 – 0,05 mg/kg KG/Tag als 24-stündige
Dauerinfusion. Dabei sollen Vollblutkonzentrationen von Tacrolimus zwischen 15 bis
25 ng/ml erreicht werden. Sobald die klinischen Gegebenheiten dies erlauben, sollte
auf eine orale Therapie umgestellt werden. Die orale Therapie ist mit einer Tagesdosis
von 0,30 mg/kg KG 8 bis 12 Stunden nach dem Absetzen der intravenösen Infusion
einzuleiten.
Bei einer oralen Anfangsbehandlung mit Tacrolimus Hartkapseln nach einer
Antikörperinduktion sollte mit 0,10 - 0,30 mg/kg KG/Tag (unterteilt in zwei getrennte
Dosen, z. B. morgens und abends) eingeleitet werden.
Dosisanpassung in der Phase nach Transplantation – Erwachsene und Kindern
Die Dosis der Tacrolimus Hartkapseln wird normalerweise in der Phase nach der
Transplantation reduziert. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein,
da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des
Patienten nach der Transplantation verändern kann.
Behandlung der Transplantatabstoßung – Erwachsene und Kinder
Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere Dosen der
Tacrolimus Hartkapseln, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige
Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt.
Bei Erwachsenen sind nach Umstellung auf Tacrolimus Hartkapseln als orale
Initialdosis 0,15 mg/kg KG/Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, z. B.
morgens und abends) zu verabreichen.
Bei Kindern sind nach Umstellung auf Tacrolimus Hartkapseln als orale Initialdosis
0,20 - 0,30 mg/kg KG/Tag (einzunehmen in zwei getrennten Dosen, z. B. morgens
und abends) zu verabreichen.
Nähere Angaben zur Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus Hartkapseln siehe
Abschnitt ,,Dosisanpassungen bei speziellen Patientengruppen“.
Dosierungsempfehlungen — Behandlung der Transplantatabstoßung, andere
Organe
Die Dosierungsempfehlungen für Lungen-, Pankreas- und Darmtransplantationen
beruhen auf einer begrenzten Zahl von Ergebnissen prospektiver klinischer Studien.
Bei lungentransplantierten Patienten wurde die orale Gabe von Tacrolimus
Hartkapseln
mit
0,10
–
0,15
mg/kg KG/Tag
eingeleitet.
Nach
Pankreastransplantationen
wurden
0,2
mg/kg KG/Tag
und
nach
Darmtransplantationen 0,3 mg/kg KG/Tag als orale Initialdosis verabreicht.
Dosisanpassungen bei speziellen Patientengruppen
Ethnische Zugehörigkeit:
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Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen Patienten mit schwarzer Hautfarbe höhere
Tacrolimus-Dosen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.
Geschlecht:
Es gibt keinen Hinweis darauf, dass männliche und weibliche Patienten
unterschiedliche Dosen benötigen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
Damit die Talspiegel im Blut innerhalb des empfohlenen Zielbereichs gehalten
werden, kann bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen eine
Dosisreduktion erforderlich sein.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Nachdem die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von
Tacrolimus ausübt, sollte eine Dosisanpassung nicht erforderlich sein. Aufgrund des
nephrotoxischen Potenzials von Tacrolimus wird jedoch empfohlen, eine
engmaschige Überwachung der Nierenfunktion (einschließlich regelmäßiger
Bestimmung der Kreatininspiegel im Serum, Berechnung der Kreatinin-Clearance
und Überwachung des Harnvolumens) durchzuführen.
Patienten im Kindesalter
In der Regel werden bei Kindern vergleichbare Blutspiegel erst nach Gabe einer Dosis
erreicht, die 1,5- bis 2-mal höher als die Erwachsenendosis ist.
Ältere Patienten
Es gibt bislang keine Nachweise dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung
erforderlich ist.
Umstellung von Ciclosporin
Bei der Umstellung von Ciclosporin-basierter Therapie auf Tacrolimus-basierte
Therapie ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5). Die Behandlung mit
Tacrolimus Hartkapseln darf erst nach Prüfung der Ciclosporin-Blutspiegel und des
klinischen Zustands des Patienten eingeleitet werden. Solange hohe
Ciclosporinspiegel vorliegen, darf die Behandlung nicht begonnen werden. In der
Praxis wurde die Behandlung mit Tacrolimus Hartkapseln 12 bis 24 Stunden nach
dem Absetzen von Ciclosporin eingeleitet. Wegen einer möglichen Beeinträchtigung
der Ciclosporin-Clearance müssen auch nach der Umstellung die Ciclosporinspiegel
im Blut überwacht werden.
Empfehlungen zu den angestrebten Talspiegeln im Vollblut
Vordringlich sollte die Dosierung auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und
Verträglichkeit im jeweiligen Einzelfall beruhen.
Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der
Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays wie der
halbautomatisierte Mikropartikel-Enzym-Immunassay (MEIA) herangezogen werden.
In der klinischen Praxis müssen die in der Literatur veröffentliche Konzentrationen
unter Berücksichtigung der genutzten Methoden sorgfältig mit individuellen Werten
verglichen werden. Nach gegenwärtiger Praxis werden Vollblutkonzentrationen mit
Immunassay-Methoden überwacht.
6
Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Talspiegel von Tacrolimus
angezeigt. Unter oraler Behandlung sollte die Bestimmung der Talspiegel ca.
12 Stunden nach Verabreichung des Präparates. d. h. unmittelbar vor der nächsten
Gabe, erfolgen. Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach den
klinischen Notwendigkeiten. Nachdem es sich bei Tacrolimus Hartkapseln um ein
Präparat mit langsamer Clearance handelt, können Veränderungen der Blutspiegel erst
mehrere Tage nach Anpassung der Dosis nachweisbar sein. In der ersten Zeit nach der
Transplantation sind die Talspiegel ungefähr circa zweimal wöchentlich und in der
Phase unter Erhaltungstherapie in regelmäßigen Zeitabständen zu kontrollieren. Eine
Überwachung der Tacrolimus-Talspiegel im Blut ist auch nach Dosisanpassungen,
Änderungen der immunsuppressiven Pharmakotherapie oder nach gleichzeitiger Gabe
von Substanzen, welche die Konzentration von Tacrolimus im Vollblut verändern
können, durchzuführen (siehe Abschnitt 4.5).
Klinische Studien legen nahe, dass eine erfolgreiche Behandlung in den meisten
Fällen möglich ist, wenn die Tacrolimus-Talspiegel unter 20 ng/ml gehalten werden.
Der klinische Zustand des Patienten ist bei einer Beurteilung der Spiegel im Vollblut
zu berücksichtigen.
In der klinischen Praxis liegen die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut in der
ersten Zeit nach Lebertransplantationen gewöhnlich im Bereich zwischen 5 und
20 ng/ml und bei nieren- und herztransplantierten Patienten zwischen 10 und
20 ng/ml. Unter der anschließenden Erhaltungstherapie von Leber-, Nieren- und
Herztransplantatempfängern lagen die Konzentrationen im Allgemeinen zwischen 5
und 15 ng/ml.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Macrolide oder einen der in
Abschnitt 6.1 aufgelisteten sonstigen Bestandteile.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Überwachung in der Phase nach Transplantation
In der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemäßig zu
überwachen:
Blutdruck,
EKG,
neurologischer
Status,
Sehvermögen,
Blutzuckerspiegel (Nüchternwerte), Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und
Nierenfunktion, hämatologische Parameter, Blutgerinnung und Plasmaproteine.
Sollten klinisch bedeutsame Veränderungen auftreten, ist eine Anpassung der
immunsuppressiven Therapie zu erwägen.
Fehler bei der Arzneimittelgabe
Es wurden Medikationsfehler, einschließlich eines versehentlichen, unbeabsichtigten
oder nicht überwachten Austauschs von Tacrolimus-Formulierungen mit sofortiger
oder verzögerter Wirkstoff-Freisetzung beobachtet. Dies führte zu schwerwiegenden
unerwünschten Ereignissen, einschließlich Transplantatabstoßung oder weiteren
Nebenwirkungen, die eine Konsequenz der übermäßigen oder unzureichenden
Exposition mit Tacrolimus sein könnten. Die Erhaltungstherapie hat mit einer
einzigen Formulierung von Tacrolimus und dem entsprechenden täglichen
Dosierungsregime zu erfolgen. Änderungen der Formulierungen oder Behandlung
haben nur unter engmaschiger Überwachung durch einen Spezialisten für
Transplantationsmedizin zu erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
7
Pflanzliche Präparate
Wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Senkung der Tacrolimusspiegel im
Blut und einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen
können, ist die Einnahme pflanzlicher Präparate, die Johanniskraut (Hypericum
perforatum) enthalten, oder anderer pflanzlichen Präparate während einer Behandlung
mit vermeiden (siehe 4.5, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen).
Diarrhö
Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der
Tacrolimus-Konzentrationen angezeigt, weil die Tacrolimus-Spiegel im Blut unter
diesen Umständen erhebliche Schwankungen zeigen können.
Ciclosporin
Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus ist zu vermeiden und die
Verabreichung von Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung muss
mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
Herzerkrankungen
Selten wurden Fälle einer als Kardiomyopathie berichtete Ventrikel- oder
Septumhypertrophie beobachtet. Diese war in den meisten Fällen reversibel und trat
primär bei Kindern auf, deren Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut weit über den
empfohlenen Höchstwerten lagen. Zu den weiteren Faktoren, die das Risiko für
solche klinischen Erscheinungen erhöhen, zählen: bereits bestehendes Herzleiden,
Anwendung
von
Kortikosteroiden,
Hypertonie,
Nierenoder
Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberlastung und Ödem. Folglich
müssen stark gefährdete Patienten, besonders kleinere Kinder und Patienten unter
erheblicher Immunsuppression, vor und nach der Transplantation anhand von
Echokardiogramm oder EKG überwacht werden (z. B. initial nach 3 Monaten und
dann nach 9-12 Monaten). Bei Auftreten von Anomalien sollte die Herabsetzung der
Dosis Tacrolimus Hartkapseln oder eine Umstellung auf ein anderes
Immunsuppressivum in Betracht gezogen werden. Tacrolimus kann das QT-Intervall
verlängern, aber gegenwärtig liegt kein eindeutiger Nachweis dafür vor, dass es
Torsades de pointes hervorruft. Bei Patienten mit einem kongenitalen Long-QTSyndrom oder mit Verdacht auf dieses ist Vorsicht geboten.
Mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) assoziierte lymphoproliferative
Erkrankungen
Von Patienten unter Tacrolimus Hartkapseln wurde über Epstein-Barr-Virus (EBV)assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen berichtet. Auf Tacrolimus Hartkapseln
umgestellte Patienten sollten nicht gleichzeitig mit Antilymphozyten behandelt
werden. Nach Berichten sollen EBV-VCA-negative Kinder unter 2 Jahren ein
erhöhtes Risiko für das Entstehen einer lymphoproliferativen Erkrankung zeigen. Vor
Einleiten von Tacrolimus sollte bei dieser Patientengruppe folglich die EBV-VCASerologie untersucht werden. Unter der Behandlung wird eine sorgfältige Kontrolle
anhand von EBV-PCR empfohlen. Ein positives Ergebnis mit EBV-PCR kann über
Monate hinweg bestehen bleiben und ist an sich nicht indikativ für eine
lymphoproliferative Erkrankung oder ein Lymphom.
Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
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Bei Patienten unter Tacrolimus wurde über die Ausbildung eines Posterioren
Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Treten bei Patienten, die
Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderter
Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen auf, ist eine radiologische
Untersuchung (z.B. MRI) durchzuführen. Sollte PRES diagnostiziert werden, ist eine
angemessene therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krämpfen und das sofortige
Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Nachdem
angemessene Maßnahmen ergriffen wurden, erholen sich die meisten Patienten
vollständig.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA)
Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Behandlung erhielten, wurden Fälle von PRCA
berichtet. Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus
B19-Infektion, Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die mit einer PRCA
assoziiert sind.
Risiko für opportunistische Infektionen
Bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie, einschließlich der Einnahme von
Tacrolimus, besteht ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (mit
Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen). Hierzu gehören BK-Virus-assoziierte
Nephropathie
und
eine
JC-Virus-assoziierte
progressive
multifokale
Leukoenzephalopathie (PML). Häufig gehen diese Infektionen mit einer hohen
Gesamt-Immunsuppression
einher
und
können
zu
ernsthaften
oder
lebensbedrohlichen Erkrankungen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei
immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit
neurologischen Symptomen erwägen müssen.
Lichtempfindlichkeit
Wie bei anderen Immunsuppressiva ist die Einwirkung von Sonnen- oder UV-Licht
angesichts des potenziellen Risikos für maligne Hautveränderungen durch geeignete
Kleidung und Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit hohem Schutzfaktor
einzuschränken.
Sonstiges
Wie bei anderen immunsuppressiven Präparaten ist nicht bekannt, wie hoch das
Risiko für das Auftreten eines sekundären Karzinoms ist (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Patienten unter Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen
beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Nachdem Tacrolimus Hartkapseln Lactose enthalten, ist bei Patienten mit der seltenen
hereditären Galactose-Intoleranz, mit Lapp-Lactase-Mangel oder einem GlucoseGalactose-Malabsorption besondere Vorsicht geboten.
Dieses Arzneimittel enthält pro Dosis weniger als 1 mmol Natrium (23 mg), d. h. es
ist nahezu „natriumfrei“.
4.5
Wechselwirkungen
Wechselwirkungen
mit
anderen
Arzneimitteln
und
sonstige
Metabolische Wechselwirkungen
9
Systemisch verfügbares Tacrolimus wird durch CYP3A4 in der Leber metabolisiert.
Es gibt auch Nachweise für eine gastrointestinale Verstoffwechselung durch CYP3A4
in der Darmwand. Durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die als
Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann der Stoffwechsel von
Tacrolimus beeinflusst und es können mithin die Blutspiegel von Tacrolimus heraufoder herabgesetzt werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den CYP3AStoffwechsel verändern oder auf andere Weise die Tacrolimus-Blutwerte beeinflussen
können, empfiehlt sich daher, die Tacrolimus-Blutspiegel zu überwachen und die
Tacrolimus-Dosis
zur
Aufrechterhaltung
gleichmäßiger
Konzentrationen
entsprechend einzustellen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Inhibitoren des Metabolismus
Im klinischen Kontext wurde eine Erhöhung der Blutspiegel von Tacrolimus durch
folgende Substanzen nachgewiesen:
Stark ausgeprägte Wechselwirkungen wurden mit Antimykotika wie Ketoconazol,
Fluconazol, Itraconazol und Voriconazol wie auch mit dem Macrolid-Antibiotikum
Erythromycin und unter HIV-Proteasehemmern (z. B. Ritonavir) beobachtet. Unter
gleichzeitiger Verwendung solcher Substanzen muss die Tacrolimus-Dosis bei fast
allen Patienten reduziert werden.
Schwächere Wechselwirkungen traten mit Clotrimazol, Clarithromycin, Josamycin,
Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol
und Nefazodon auf.
In vitro haben sich folgende Substanzen als potenzielle Hemmstoffe des TacrolimusStoffwechsels erwiesen sind: Bromocriptin, Cortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden,
Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethisteron, Chinidin,
Tamoxifen und Troleandomycin.
Nach Berichten erhöht Grapefruitsaft den Tacrolimus-Blutspiegel und sollte daher
vermieden werden.
Lansoprazol und Ciclosporin können potenziell den CYP3A4-vermittelten
Metabolismus von Tacrolimus hemmen und somit die Tacrolimus-VollblutKonzentrationen erhöhen.
Induktoren des Metabolismus
Im klinischen Kontext wurde eine Senkung der Blutspiegel von Tacrolimus durch
folgende Substanzen nachgewiesen:
Stark ausgeprägte Wechselwirkungen wurden mit Rifampicin, Phenytoin oder
Johanniskraut (Hypericum perforatum) beobachtet, was bei fast allen Patienten eine
Erhöhung der Tacrolimus-Dosis erfordert. Auch mit Phenobarbital wurden klinisch
bedeutsame Wechselwirkungen festgestellt. Eine Herabsetzung der TacrolimusBlutspiegel trat unter Erhaltungsdosen von Kortikosteroiden auf.
Beispielsweise bei akuten Abstoßungsreaktionen eingesetztes, hochdosiertes
Prednisolon oder Methylprednisolon kann die Tacrolimusspiegel im Blut erhöhen
oder senken.
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Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid können die Tacrolimuskonzentrationen im
Blut verringern.
Wirkung von Tacrolimus auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel
Als CYP3A4-Hemmer bekannt, kann Tacrolimus bei gleichzeitiger Anwendung mit
Arzneimitteln, die durch CYP3A4 verstoffwechselt werden, deren Stoffwechsel
beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus wird die Halbwertzeit von Ciclosporin
verlängert, und es können zudem synergistische/additive nephrotoxische Effekte
auftreten. Aus diesen Gründen ist die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und
Tacrolimus zu vermeiden und die Verabreichung von Tacrolimus im Anschluss an
eine Ciclosporin-Behandlung muss mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und
4.4).
Es konnte nachgewiesen werden, dass Tacrolimus den Phenytoinspiegel im Blut
erhöht.
Nachdem Tacrolimus die Clearance von Steroid-Kontrazeptiva herabsetzen und damit
die Hormonexposition erhöhen kann, muss bei Entscheidungen über
Empfängnisverhütungsmaßnahmen besonders vorsichtig vorgegangen werden.
Zu den Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegen nur wenige
klinische Daten vor, nach denen die Pharmakokinetik der Statine durch die
gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus kaum beeinflusst wird.
In Tierversuchen wurde ermittelt, dass Tacrolimus potenziell die Clearance von
Pentobarbital und Phenazon verringern und deren Halbwertzeit verlängern kann.
Andere Wechselwirkungen, die zu klinisch abträglichen Effekten führen
Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus und Arzneimitteln mit bekanntermaßen
nephrotoxischen oder neurotoxischen Wirkungen kann diese Effekte verstärken (z. B.
Aminoglykoside, Gyrasehemmer, Vancomycin, Sulfamethoxazol+Trimethaprim,
nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs), Ganciclovir oder Aciclovir).
Nach Gabe von Amphotericin B und Ibuprofen in Verbindung mit Tacrolimus wurde
verstärkte Nephrotoxizität beobachtet.
Nachdem unter Tacrolimus eine Hyperkaliämie oder eine Verstärkung einer bereits
bestehenden Hyperkaliämie auftreten kann, ist eine hohe Kaliumzufuhr oder die
Verwendung kaliumsparender Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren oder
Spironolacton) zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).
Immunsuppressiva können das Ansprechen auf Impfungen beeinträchtigen und eine
während der Behandlung mit Tacrolimus vorgenommene Immunisierung kann
weniger wirksam sein. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden
werden.
Überlegungen zur Proteinbindung
Tacrolimus wird in erheblichem Umfang an Plasmaproteine gebunden. Mögliche
Wechselwirkungen mit weiteren Arzneimitteln mit bekanntlich hoher Affinität für
Proteine (wie NSAIDs, orale Anticoagulantien oder orale Antidiabetika) sind zu
berücksichtigen.
11
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Untersuchungen am Menschen zeigen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke passiert.
Laut einer geringen Zahl von Untersuchungen an Transplantationspatientinnen liegen
keine Hinweise darauf vor, dass unter Tacrolimus im Vergleich zu anderen
Immunsuppressiva ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse beim Verlauf und
beim Ergebnis der Schwangerschaft besteht. Es wurden jedoch Fälle von
Fehlgeburten berichtet.
Weitere einschlägige epidemiologische Daten sind
gegenwärtig nicht verfügbar. Die Anwendung von Tacrolimus durch schwangere
Frauen kommt in Betracht, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und
wenn das potenzielle Risiko für den Fötus durch den wahrgenommenen Nutzen einer
solchen Behandlung gerechtfertigt ist. Im Fall einer Exposition in utero wird eine
Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von
Tacrolimus (insbesondere dessen Wirkung auf die Nieren) angeraten. Es besteht das
Risiko einer Frühgeburt (<Woche 37) ebenso wie einer Hyperkaliämie des
Neugeborenen, die sich allerdings spontan wieder normalisiert.
Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosierungen, die beim
Muttertier toxische Wirkung zeigten, eine embryofetale Toxizität (siehe
Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Nach Untersuchungsdaten beim Menschen wird Tacrolimus in die Muttermilch
ausgeschieden. Da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann,
sollte während der Einnahme von Tacrolimus nicht gestillt werden.
Fertilität
Bei Ratten wurde ein negativer Effekt von Tacrolimus auf die männliche Fertilität
in Form reduzierter Spermienzahl und -motilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen
Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen. Diese Effekte
können bei Anwendung von Tacrolimus Hartkapseln zusammen mit Alkohol verstärkt
werden.
4.8
Nebenwirkungen
Häufig kann wegen der Grunderkrankung des Patienten und der gleichzeitigen
Behandlung mit einer Vielzahl anderer Arzneimittel das Nebenwirkungsprofil von
Immunsuppressiva nicht genau ermittelt werden.
Viele der unten angeführten Nebenwirkungen sind reversibel und/oder sprechen auf
eine Herabsetzung der Dosis an. Die orale Gabe scheint – im Vergleich zur
intravenösen Applikation – die Inzidenz unerwünschter Arzneimittelwirkungen
herabzusetzen. Nebenwirkungen sind nach ihrer Auftrittshäufigkeit in absteigender
Reihenfolge angeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich
(≥1/1.000 – <1/100), selten (≥1/10.000 – <1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) sowie
nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
12
Nach der Markteinführung wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen
mitgeteilt:
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Wie bei anderen hochwirksamen Immunsuppressiva ist bei Patienten, die mit Tacrolimus
behandelt werden, die Anfälligkeit für virale, bakterielle, mykotische und protozoale
Infektionen häufig erhöht. Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infekte
können sich lokal oder systemisch manifestieren.
Unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich der Therapie mit Tacrolimus, wurde über
Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver
multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) berichtet.
Unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich der Therapie mit Tacrolimus, wurde über
Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver
multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) berichtet.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)
Bei Patienten unter Immunsuppressiva erhöht sich das Risiko einer
Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen,
einschließlich EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen und Hauttumoren
im Kontext der Behandlung mit Tacrolimus berichtet.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig:
Gelegentlich:
Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose
abnorme Erythrozytenwerte
Blutgerinnungsstörungen,
abnorme
Gerinnungsund
Blutungswerte, Panzytopenie, Neutropenie
Selten:
Thrombotische thrombozytopenische Purpura,
Hypoprothrombinämie
Nicht bekannt:
Pure Red Cell Aplasia (PRCA)
Agranulozytose, hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems
Unter der Anwendung von Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide
Reaktionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Endokrine Erkrankungen
Selten:
Hirsutismus
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig:
Hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie
Häufig:
Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie,
Hypokalzämie, Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberlastung,
Hyperurikämie, Appetitverminderung, Anorexie, metabolische
Azidose, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie,
Hypertriglyceridämie, andere Elektrolytstörungen
Gelegentlich
Dehydratation, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie,
Hypoglykämie
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig:
Häufig:
Schlaflosigkeit
Angsterscheinungen, Verwirrtheit und Desorientiertheit,
Depression, depressive Verstimmung, Affektstörungen,
13
Alpträume, Halluzinationen, psychische Störungen
Gelegentlich:
Psychotische Störung
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:
Tremor, Kopfschmerzen
Häufig:
Gelegentlich:
Selten
Sehr selten:
Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Parästhesien und
Dysästhesien, periphere Neuropathien, Schwindelgefühl,
Schreibstörung, Störungen des Nervensystems
Koma, Blutungen im Zentralnervensystem und zerebrovaskuläre
Ereignisse, Paralyse und Parese, Enzephalopathie, Sprach- und
Sprechstörungen, Amnesie
Hypertonie
Myasthenie
Augenerkrankungen
Häufig:
Gelegentlich:
Selten:
Verschwommenes Sehen, Photophobie, Augenerkrankungen
Katarakt
Blindheit
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig:
Gelegentlich:
Tinnitus
Hörschwäche
Selten:
Neurosensorische Taubheit
Sehr selten:
Eingeschränktes Hörvermögen
Herzerkrankungen
Häufig:
Ischämische Störungen der Herzkranzgefäße, Tachykardie
Gelegentlich:
Selten:
Ventrikuläre Arrhythmien und Herzstillstand, Herzinsuffizienz,
Kardiomyopathien, vertrikuläre Hypertrophie, supraventrikuläre
Arrhythmien, Palpitationen, Anomalien im EKG, abnorme Herzund Pulsfrequenz
Perikarderguss
Sehr selten:
Anomalien im Echokardiogramm
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig:
Häufig:
Gelegentlich:
Hypertonie
Hämorrhagies, thromboembolische und ischämische Störungen,
periphere Gefäßerkrankungen, hypotensive Gefäßerkrankungen
Infarkt, Thrombose der tiefen Beinvenen, Schock
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig:
Gelegentlich:
Dyspnoe, Erkrankungen des Lungenparenchyms, Pleuraerguss,
Pharyngitis, Husten, Anschwellung und Entzündung der
Nasenschleimhaut
Ateminsuffizienz, Erkrankungen der Atemwege, Asthma
Selten:
Akutes Atemnotsyndrom
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig:
Diarrhö, Übelkeit
Häufig:
Gastrointestinaler Entzündungszustand, Magen-Darm-Geschwür
und Perforation, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt,
14
Gelegentlich:
Selten:
Stomatitis und Ulzeration, Aszites, Erbrechen, Schmerzen im
Magen-Darm-Bereich und Abdomen, dyspeptische Zeichen und
Symptome, Symptome der Obstipation, Flatulenz, Aufgeblähtheit
und Überdehnung, lockerer Stuhl, gastrointestinale Symptome
Ileus paralyticus, Peritonitis, akute und chronische Pankreatitis,
erhöhte
Blutamylasewerte,
gastroösophagealer
Reflux,
beeinträchtigte Magenentleerung
Subileus, Pankreaspseudozyste
Erkrankungen von Leber und Gallenblase
Häufig:
Selten:
Sehr selten:
Anomale Leberenzymwerte und Leberfunktion, Cholestase und
Gelbsucht, hepatozelluläre Schädigung und Hepatitis,
Cholangitis
Thrombose der Leberarterie, mit Venenverschluss einhergehende
Lebererkrankung
Leberinsuffizienz, Gallengangstenose
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig:
Pruritus, Exanthem, Alopezie, Akne, starkes Schwitzen
Gelegentlich:
Dermatitis, Photosensibilität
Selten:
Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom)
Sehr selten:
Stevens–Johnson-Syndrom
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig:
Selten:
Gelenkschmerzen,
Rückenschmerzen
Gelenkerkrankungen
Muskelkrämpfe,
Gliederschmerzen,
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig:
Nierenfunktionsstörung
Häufig:
Gelegentlich:
Niereninsuffizienz,
akute
Niereninsuffizienz,
Oligurie,
Tubulusnekrose, toxische Nephropathie, Veränderungen des
Harns, Störungen von Harnblase und Harnröhre
Anurie, hämolytisches urämisches Syndrom
Sehr selten:
Nephropathie, hämorrhagische Blasenentzündung
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich:
Dysmenorrhö und Uterusblutungen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig:
Gelegentlich:
Selten:
Sehr selten:
Asthenische Zustände, fieberhafte Störungen, Ödem, Schmerzen
und Beschwerden, erhöhte Blutspiegel der alkalischen
Phosphatase, Gewichtszunahme, gestörtes Empfinden der
Körpertemperatur
Multiples Organversagen, grippeartige Erkrankung,
Temperaturunverträglichkeit, Druckgefühl im Brustkorb,
Zitterigkeit, Krankheitsgefühl, erhöhte LaktatdehydrogenaseKonzentrationen im Blut, Gewichtsabnahme
Durst, Stürze, Beklemmungsgefühl im Brustkorb, beeinträchtige
Beweglichkeit, Ulkus
Zunahme des Fettgewebes
15
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig:
4.9
Primäre Funktionsstörung des Transplantats, Medikationsfehler,
einschließlich eines versehentlichen, unbeabsichtigten oder nicht
überwachten Austauschs von Tacrolimus-Formulierungen mit
sofortiger oder verzögerter Wirkstoff-Freisetzung beobachtet. Es
wurde
über
eine
Reihe
assoziierter
Fälle
einer
Transplantatabstoßung berichtet (die Häufigkeit kann auf
Grundlage der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).
Überdosierung
Erfahrungen zu Überdosierungen sind begrenzt. Es wurde über mehrere Fälle
berichtet, in denen versehentlich in zu hohen Tacrolimus-Dosen eingenommen und in
denen unter andere die folgenden Symptome beobachtet wurden: Tremor,
Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie sowie
erhöhte Spiegel von Blut-Harnstoff-Stickstoff, Serumkreatinin und
Alaninaminotransferase.
Ein spezifisches Antidot zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Fall einer
Überdosierung sind allgemein unterstützende Maßnahmen und eine symptomatische
Behandlung einzuleiten. Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner geringen
Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine kann
angenommen werden, dass Tacrolimus nicht dialysierbar ist. Es liegen vereinzelte
Erfahrungen über Patienten mit sehr hohen Tacrolimus-Konzentrationen im Plasma
vor, bei denen der Einsatz von Hämofiltration oder Hämodiafiltration toxische
Tacrolimusspiegel senken konnte. Im Falle einer oralen Intoxikation können eine
Magenspülung und/oder die Einnahme von adsorbierenden Mitteln (z. B. Aktivkohle)
von Nutzen sein, wenn sie kurz nach der Überdosierung eingesetzt werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Calcineurin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AD02
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Auf molekularer Ebene scheinen die Wirkungen von Tacrolimus durch seine Bindung
an ein zytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt zu werden, das für die intrazelluläre
Anreicherung der Substanz verantwortlich ist. Der Komplex aus FKBP12 und
Tacrolimus geht eine spezifische und kompetitive Bindung mit Calcineurin ein und
inhibiert Calcineurin, was in einer calciumabhängigen Hemmung von
Signaltransduktionswegen in der T-Zelle führt. Hiermit wird die Transkription einer
eigenständigen Gruppe von Zytokingenen verhindert.
Tacrolimus ist ein sehr wirkungsintensives Immunsuppressivum mit in vitro wie auch
in vivo nachgewiesener Aktivität.
Insbesondere hemmt Tacrolimus die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die
hauptsächlich für die Transplantatabstoßung verantwortlich sind. Tacrolimus
unterdrückt die Aktivierung der T-Zellen und die von den T-Helferzellen abhängige
16
Proliferation der B-Zellen, ebenso wie die Bildung von Lymphokinen (wie
Interleukin-2, Interleukin-3 und γ-Interferon) sowie die Expression des
Interleukin-2-Rezeptors.
Ergebnisse aus klinischen Studien bei weiteren Organtransplantationen
Tacrolimus hat sich zu einem anerkannten Therapeutikum für die primäre
Immunsuppression nach Pankreas-, Lungen- und Darmtransplantationen etabliert. In
prospektiven Studien wurde Tacrolimus bei circa 175 lungentransplantierten
Patienten, bei 475 Patienten nach einer Pankreastransplantation und in 630 Fällen
nach einer Darmtransplantation als primäres Immunsuppressivum verabreicht.
Insgesamt erschien das Sicherheitsprofil von Tacrolimus in diesen veröffentlichten
Studien ähnlich demjenigen zu sein, das aus den großen Studien mitgeteilt wurde, in
denen Tacrolimus nach Leber-, Nieren- und Herztransplantationen zur primären
Immunsuppression eingesetzt wurde. Die Wirksamkeit der Behandlung in den größten
Studien wird für die einzelnen Indikationen im Folgenden mitgeteilt.
Lungentransplantation
Die Zwischenanalyse einer kürzlich durchgeführten multizentrischen Studie mit
Tacrolimus berichtete über 110 Patienten, die nach 1:1-Randomisierung entweder
Tacrolimus oder Ciclosporin erhielten. Zu Behandlungsbeginn wurde Tacrolimus in
einer Dosierung von 0,01 bis 0,03 mg/kg KG/Tag als Dauerinfusion angewendet,
orales Tacrolimus wurde in Dosen von 0,05 bis 0,3 mg/kg KG/Tag eingenommen. Im
ersten Jahr nach der Transplantation waren akute Abstoßungsreaktionen bei den mit
Tacrolimus versorgten Patienten weniger häufig zu beobachten als unter Ciclosporin
(11,5 % versus 22,6 %). Ebenfalls weniger häufig kam es zu einer als Bronchiolitisobliterans-Syndrom bezeichneten chronischen Transplantatabstoßung, die im ersten
Jahr nach Transplantation weniger häufig mitgeteilt wurde (2,86 % versus 8,57 %).
Die Überlebensrate nach einem Jahr betrug 80,8 % in der Kohorte unter Tacrolimus
und 83 % in der Ciclosporin-Gruppe (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004;
Abstract 22).
In einer weiteren randomisierten Studie wurden 66 Patienten mit Tacrolimus und 67
mit Ciclosporin behandelt. Zu Behandlungsbeginn wurde Tacrolimus in einer
Dosierung von 0,025 mg/kg KG/Tag als Dauerinfusion angewendet, orales
Tacrolimus wurde in Dosen von 0,15 mg/kg KG/Tag eingenommen. Hieran schlossen
sich Dosisanpassungen zum Erreichen der angestrebten Talspiegel von 10 – 20 ng/ml
an. Die 1-Jahres-Überlebensrate lag in der Tacrolimus-Gruppe bei 83 % und in der
Ciclosporin-Gruppe bei 71 %. Die 2-Jahre-Überlebensraten betrugen 76 %
beziehungsweise 66 %. Die Anzahl akuter Abstoßungsreaktionen pro 100
Patiententage war in der Tacrolimus-Kohorte (0,85 Episoden) zahlenmäßig geringer
als unter Ciclosporin (1,09 Episoden). Eine Bronchiolitis obliterans bildete sich bei
21,7 % der mit Tacrolimus behandelten Patienten aus, im Vergleich zu 38,0 % in der
Ciclosporin-Gruppe (p=0,025). Die Anzahl von Fällen, die eine Umstellung von
Ciclosporin auf Tacrolimus erforderlich machten (n=13), war signifikant größer
(p=0,02) als die Zahl der Patienten, die von Tacrolimus auf Ciclosporin umgestellt
wurden (n=2) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).
In einer weiteren, an 2 Studienorten durchgeführten randomisierten Studie wurden
26 Patienten mit Tacrolimus und 24 mit Ciclosporin versorgt. Zu Behandlungsbeginn
wurde Tacrolimus in einer Dosierung von 0,05 mg/kg KG/Tag als Dauerinfusion
verabreicht, orales Tacrolimus wurde in Dosen von 0,1 -0,3 mg/kg KG/Tag
eingenommen. Hieran schlossen sich Dosisanpassungen zum Erreichen der
17
angestrebten Talspiegel von 12–15 ng/ml an. Die Überlebensrate betrug nach 1 Jahr
unter Tacrolimus 73,1 % und lag in der Ciclosporin-Gruppe bei 79,2 %. Bei den
lungentransplantierten Patienten war die Zahl der Fälle ohne akute
Transplantatabstoßung nach 6 Monaten (57,7 % versus 45,8 %) und nach 1 Jahr
(50 % versus 33,3 %) in der Tacrolimus-Gruppe größer (Treede et al., J Heart Lung
Transplant 2001; 20:511).
In allen 3 Studien waren die Überlebensraten vergleichbar. Die Häufigkeit akuter
Abstoßungsreaktionen lag in allen 3 Studien unter Tacrolimus zahlenmäßig niedriger
als in der Ciclosporin-Gruppe. In einer Studie war die Häufigkeit des Auftretens eines
Bronchiolitis-obliterans-Syndroms bei den mit Tacrolimus behandelten Patienten
signifikant geringer.
Pankreastransplantation
In eine multizentrische Studie mit oralem Tacrolimus wurden 205 Patienten
eingeschlossen, die sich gleichzeitig einer Pankreas- und Nierentransplantation
unterzogen und auf die Behandlung mit Tacrolimus (n=103) oder Ciclosporin (n=102)
randomisiert wurden. Laut Prüfplan lag die Initialdosis von oralem Tacrolimus bei
0,2 mg/kg KG/Tag und wurde danach zum Erreichen der angestrebten Talspiegel von
8 bis 15 ng/ml am 5. Tag und Talspiegeln von 5 bis 10 ng/ml nach 6 Monaten
entsprechend angepasst. Unter Tacrolimus war nach 1 Jahr eine signifikant höhere
Pankreasüberlebensrate zu verzeichnen als unter Ciclosporin (91,3 % versus 74,5 %;
p<0,0005). Demgegenüber war die Überlebensrate des Nierentransplantats in beiden
Gruppen annähernd gleich. Insgesamt wurden 34 Patienten von Ciclosporin auf
Tacrolimus umgestellt, während nur 6 Patienten unter Tacrolimus eine andere
Therapie benötigten (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).
Darmtransplantation
Aus einer monozentrischen Studie mit Tacrolimus als primäres Immunsuppressivum
nach Darmtransplantationen wurden folgende Zahlen veröffentlicht: 155 Patienten (65
mit ausschließlichem Darmtransplantat, 75 mit Leber- und Darmtransplantat sowie 25
multiviszerale Transplantationen) unter Tacrolimus und Prednison zeigten eine
(versicherungsmathematisch berechnete) Überlebensrate von 75 % nach 1 Jahr, 5 %
nach 5 Jahren und 42 % nach 10 Jahren. In den ersten Jahren wurde orales Tacrolimus
in einer Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag verabreicht. Im Verlauf von 11 Jahren wurden
mit zunehmender Erfahrung immer bessere Ergebnisse erzielt. Es wird davon
ausgegangen, dass die bei dieser Indikation und in dieser Zeitspanne realisierten
Verbesserungen auf eine Reihe von Innovationen zurückzuführen sind: z. B.
Methoden zur Früherkennung von Epstein-Barr (EBV)- und CMV-Infektionen,
Knochenmarktransplantation, gleichzeitige Anwendung des
Interleukin-2Antagonisten Daclizumab, niedrigere Initialdosen von Tacrolimus, die zu Talspiegeln
zwischen 10 und 15 ng/ml führen und – seit neuestem – die Transplantatbestrahlung
(Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Es konnte nachgewiesen werden, dass Tacrolimus beim Menschen über den gesamten
Magen-Darm-Trakt hinweg resorbiert wird. Nach der Einnahme der Tacrolimus
Hartkapseln werden maximale Blutkonzentrationen (Cmax) nach durchschnittlich 1-3
Stunden erreicht. Bei einigen Menschen scheint die Resorption kontinuierlich über
eine verlängerte Zeitspanne zu erfolgen, was zu einem relativ flachen
18
Resorptionsprofil führt. Die mittlere durchschnittliche Bioverfügbarkeit von oral
verabreichtem Tacrolimus liegt zwischen 20 und 25 %.
Bei den meisten Lebertransplantatempfängern unter oraler Anwendung von
0,30 mg/kg KG/Tag kam es innerhalb von 3 Tagen zu Steady-state-Konzentrationen.
Bei gesunden Probanden wurde nachgewiesen, dass Tacrolimus Hartkapseln mit
0,5 mg, 1 mg und 5 mg bei Verabreichung als äquivalente Dosis bioäquivalent sind.
Geschwindigkeit und Umfang der Resorption von Tacrolimus erreichen im
nüchternen Zustand die höchsten Werte. In Anwesenheit von Nahrung sind diese
beiden Parameter verringert, wobei dieser Effekt nach einer Mahlzeit mit hohem
Fettgehalt am stärksten ausgeprägt ist. Demgegenüber ist er nach einer Mahlzeit mit
hohem Kohlenhydratgehalt weniger stark.
Bei stabilen Lebertransplantatempfängern verringerte sich die Bioverfügbarkeit von
oral verabreichtem Tacrolimus nach einer Mahlzeit mit mittelgradigem Fettgehalt
(34 % der Kalorien). Es wurden im Vollblut Rückgänge von AUC (27 %) und Cmax
(50 %) sowie eine Erhöhung von tmax (173 %) nachgewiesen.
In einer Studie mit stabilen Nierentransplantatempfängern, die Tacrolimus
unmittelbar nach einem standardmäßigen kontinentalen Frühstück einnahmen, war die
Wirkung auf die orale Bioverfügbarkeit weniger deutlich ausgeprägt. Es wurden im
Vollblut Rückgänge von AUC (2 bis 12 %) und Cmax (15 bis 38 %) sowie eine
Erhöhung von tmax (38 bis 80 %) nachgewiesen.
Die Resorption von Tacrolimus wird durch den Gallenfluss nicht beeinflusst.
Im Steady-State besteht eine stark ausgeprägte Korrelation zwischen AUC und den
Talspiegeln im Vollblut, so dass die Überwachung der Talspiegel im Vollblut gute
Schätzwerte für die systemische Exposition bereitstellt.
Distribution und Elimination
Nach einer intravenösen Infusion kann die Disposition von Tacrolimus beim
Menschen als zweiphasig beschrieben werden.
Tacrolimus bindet im systemischen Kreislauf in hohem Maß an Erythrozyten, so dass
das Konzentrationsverhältnis Vollblut zu Plasma annähernd 20:1 beträgt. Im Plasma
wird Tacrolimus in starkem Umfang (> 98,8 %) an Plasmaproteine gebunden,
hauptsächlich an Serumalbumin und -1-saures Glykoprotein.
Tacrolimus wird umfassend im Organismus verteilt. Im Steady-State beträgt das auf
die Plasmaspiegel bezogene Verteilungsvolumen (gesunde Probanden) circa 1300 l.
Auf der Grundlage von Vollblutkonzentrationen liegt das berechnete
Verteilungsvolumen im Mittel bei 47,6 l.
Tacrolimus ist eine durch eine niedrige Clearance gekennzeichnet und die
durchschnittliche Gesamtkörper-Clearance, die über Vollblutkonzentrationen ermittelt
wurde, beträgt bei gesunden Probanden 2,25 l/h. Bei erwachsenen Leber-, Nierenund Herztransplantationspatienten wurden Clearance-Werte von 4,1, 6,7 und 3,9 l/h
19
ermittelt. Lebertransplantierte Kinder zeigen eine Gesamtkörper-Clearance, die etwa
doppelt so hoch wie bei erwachsenen Lebertransplantatempfängern liegt. Für die nach
der Transplantation beobachteten höheren Clearance-Raten scheinen folgende
Faktoren verantwortlich zu sein: niedriger Hämatokritwert und geringe
Proteinkonzentrationen, die in einer Zunahme ungebundener Fraktionen von
Tacrolimus resultieren, oder eine durch Behandlung mit Kortikosteroiden induzierte
Verstärkung des Metabolismus.
Tacrolimus zeigt eine lange und variable Halbwertzeit. Bei gesunden Probanden liegt
die durchschnittliche Halbwertzeit im Vollblut bei ungefähr 43 Stunden, bei
erwachsenen Lebertransplantationspatienten und bei lebertransplantierten Kindern
belief sie sch im Mittel auf 11,7 beziehungsweise 12,4 Stunden, im Vergleich zu
15,6 Stunden bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten. Die kürzere
Halbwertzeit bei Transplantatempfängern ist teilweise durch eine höhere ClearanceRate bedingt.
Metabolisierung und Biotransformation
Tacrolimus wird weitgehend in der Leber verstoffwechselt, vordringlich durch das
Cytochrom P450-3A4. Außerdem wird Tacrolimus in der Darmwand in erheblichem
Umfang metabolisiert. Es wurden mehrere Metabolite nachgewiesen, von denen nur
einer in vitro eine mit dem Effekt von Tacrolimus vergleichbare immunsuppressive
Aktivität aufweist. Die anderen Metabolite besitzen nur schwache oder überhaupt
keine immunsuppressive Aktivität. Im systemischen Kreislauf wird lediglich einer der
inaktiven Metabolite in geringen Konzentrationen nachgewiesen, so dass die
Metabolite nicht zur pharmakologischen Wirkung von Tacrolimus beitragen.
Ausscheidung
Nach intravenöser wie auch nach oraler Verabreichung von 14C-markiertem
Tacrolimus wurde der größte Teil der Radioaktivität in den Fäzes ausgeschieden.
Annähernd 2 % der Radioaktivität wurden im Urin eliminiert. Weniger als 1 % von
unverändertem Tacrolimus wurden im Urin und in den Fäzes nachgewiesen, was
darauf verweist, dass Tacrolimus vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert
wird, wobei die Elimination hauptsächlich über die Galle erfolgt.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Toxizitätsstudien wurde bei der Ratte und beim Pavian nachgewiesen, dass Nieren
und Pankreas die hauptsächlichen toxikologischen Zielorgane von Tacrolimus sind.
Bei der Ratte verursachte Tacrolimus toxische Wirkungen auf das Nervensystem und
die Augen, beim Kaninchen traten nach intravenöser Gabe von Tacrolimus reversible
kardiotoxische Effekte auf.
Eine embryofetale Toxizität stelle sich bei Ratte und Kaninchen nur nach Gabe von
Dosen ein, die beim Muttertier eine signifikante Toxizität hervorrufen. Bei der Ratte
war die Fortpflanzungsfunktion der weiblichen Tiere - einschließlich des
Geburtsvorgangs - nach Applikation toxischer Dosen beeinträchtigt, zudem waren
Geburtsgewicht, Lebensfähigkeit und Wachstum der Jungtiere herabgesetzt.
Negative Auswirkungen auf die männliche Fertilität, wie verminderte Anzahl und
Motilität der Spermien, wurden bei der Ratte beobachtet.
20
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt:
Lactose-Monohydrat
Croscarmellose-Natrium (E 468)
Hypromellose (E 464)
Magnesiumstearat (E 470b)
Kapselhülle:
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Eisenoxid gelb (E 172) (für 0,5 mg)
Eisenoxid rot (E 172) (für 5 mg)
Natriumlaurylsulfat
Druckfarbe für Kapselhülle: Schellack, Propylenglycol, Kaliumhydroxid, Eisenoxid
schwarz (E 172).
6.2
Inkompatibilitäten
Tacrolimus ist nicht kompatibel mit PVC (Polyvinylchlorid). Sonden, Spritzen und
andere Gerätschaften, die zur Herstellung einer Suspension aus dem Inhalt von
Tacrolimus Hartkapseln verwendet werden, dürfen kein PVC enthalten.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
Für 0,5 und 1 mg:
2 Jahre
Für 5 mg:
6 Monate
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Nach der Entnahme aus der Blisterpackung sind die Hartkapseln sofort einzunehmen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Blister (Alu/Alu)
Für 0,5 mg: Packungen mit 20, 30, 50, 60 und 100 Hartkapseln.
Für 1 mg: Packung mit 20, 30, 50, 60, 90 und 100 Hartkapseln.
Für 5 mg: Packung mit 30, 50, 60 und 100 Hartkapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
21
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige
Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen
Anforderungen zu entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319, Pinner Road,
North Harrow, Middlesex,
HA1 4HF,
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
Tacrolimus Accord 0,5 mg Hartkapseln: 1-30059
Tacrolimus Accord 1 mg Hartkapseln: 1-30060
Tacrolimus Accord 5 mg Hartkapseln:
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG
DER ZULASSUNG
Tacrolimus Accord 0,5 mg und 1 mg Hartkapseln: 16.2.2011
Tacrolimus Accord 5 mg Hartkapseln:
10.
STAND DER INFORMATION
11/2012
VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT:
Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten
22