Modul 1: Arzneimittelerfassung ANTRAG AUF GENEHMIGUNG
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ANTRAG AUF GENEHMIGUNG VON STAMMZELLZUBEREITUNGEN AUS KNOCHENMARK, PERIPHEREM BLUT BZW. NABELSCHNURBLUT nach § 21a Abs. 1-3 des Arzneimittelgesetzes (AMG) MODUL 1 ARZNEIMITTELERFASSUNG Modul 1: Arzneimittelerfassung Inhaltsverzeichnis Modul 1 Seite 1.1 Inhaltsübersicht zum Antrag (Module 1-5) 1.2 Antragsformular 1.3 Produktinformation 1.4 Angaben zu den Sachverständigen 1.5 Risiken der Stammzellzubereitung 160114 pei-genehmigung-modul-1.doc Seite 2 von 24 Modul 1: Arzneimittelerfassung Modul 1.1 INHALTSÜBERSICHT ZUM ANTRAG (MODULE 1-5) Modul 1: Arzneimittelerfassung 1.1 Inhaltsübersicht zum Antrag (Module 1-5) 1.2 Antragsformular 1.2.1 Erklärung und Unterschrift des Antragstellers 1.2.2 Angaben zum Arzneimittel 1.2.3 Bevollmächtigte Personen, Herstellungsstätten, Prüflaboratorien 1.2.4. Verzeichnis der Anlagen 1.3 Produktinformation 1.3.1 Zusammenfassung der wesentlichen Merkmale des Arzneimittels 1.3.2 Wortlaut für die Behältnisbeschriftung, ggf. Wortlaut für die Beschriftung der äußeren Umhüllung, Wortlaut des Begleitdokuments 1.4 Angaben zu den Sachverständigen 1.4.1 Qualität 1.4.2 Präklinik 1.4.3 Klinik 1.5 Risiken der Stammzellzubereitung 1.5.1 Vigilanzsystem 1.5.2 Risikomanagementsystem bei der Herstellung Modul 2: Zusammenfassungen 2.1 Einleitung 2.2 Inhaltsverzeichnis 2.3 Zusammenfassende Beurteilung der Qualitätsdaten 2.4 Präklinischer Überblick zum Nachweis der Funktionalität und Risiken der Stammzellzubereitung 2.4.1 Übersicht der präklinischen Prüfstrategie 2.4.2 Pharmakodynamik 2.4.3 Pharmakokinetik 2.4.4 Toxikologie 2.4.5 Zusätzliche Angaben 2.4.6 Gesamtübersicht und Schlussfolgerungen 2.4.7 Literatur und Referenzen 2.5 Klinischer Überblick zum Nachweis der Funktionalität und Risiken der Stammzellzubereitung 2.5.1 Klinische Entwicklungsstrategie und Programm 2.5.2 Übersicht zur klinischen Pharmakologie 2.5.3 Übersicht zur Wirksamkeit/Funktionalität 2.5.4 Übersicht zur Sicherheit 2.5.5 Nutzen-Risiko-Bewertung 2.5.6 Zusätzliche Angaben 2.5.7 Literatur und Referenzen 2.6 Zusammenfassung der präklinischen Daten in Tabellenform zum Nachweis der Funktionalität und Risiken der Stammzellzubereitungen (sofern Originaldaten vorliegen) 2.6.1 Pharmakodynamik 2.6.2 Pharmakokinetik 2.6.3 Toxikologie 2.6.4 Zusätzliche Angaben 160114 pei-genehmigung-modul-1.doc Seite 3 von 24 Modul 1: Arzneimittelerfassung 2.7 Zusammenfassung der klinischen Daten in Tabellenform zum Nachweis der Funktionalität und Risiken der Stammzellzubereitungen (sofern Originaldaten vorliegen) 2.7.1 Klinische-pharmakologische Studien 2.7.2 Klinische Wirksamkeit 2.7.3 Klinische Sicherheit 2.7.4 Zusammenfassende Dokumentation einzelner Studien 2.7.5 Zusätzliche Angaben Modul 3: Qualität 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 Inhaltsverzeichnis Zusammensetzung der Stammzellzubereitung Ausgangsstoffe Herstellungsverfahren Prüfverfahren Qualität und Haltbarkeit Sonstige Angaben, Literatur und Referenzen Modul 4: Präklinische Studien (sofern Originaldaten vorliegen) 4.1 4.2 4.3 4.4 Inhaltsverzeichnis Tabellarische Auflistung aller präklinischen Studien Präklinische Studienberichte Sonstige Angaben, Literatur und Referenzen Modul 5: Klinische Studien (sofern Originaldaten vorliegen) 5.1 5.2 5.3 5.4 Inhaltsverzeichnis Tabellarische Auflistung aller klinischen Studien Klinische Studienberichte Sonstige Angaben, Literatur und Referenzen 160114 pei-genehmigung-modul-1.doc Seite 4 von 24 Modul 1: Arzneimittelerfassung ANTRAG AUF GENEHMIGUNG VON STAMMZELLZUBEREITUNGEN AUS KNOCHENMARK, PERIPHEREM BLUT BZW. NABELSCHNURBLUT nach § 21a Abs. 1-3 des Arzneimittelgesetzes (AMG) MODUL 1.2 ANTRAGSFORMULAR 160114 pei-genehmigung-modul-1.doc Seite 5 von 24 Modul 1: Arzneimittelerfassung 1.2.1 ERKLÄRUNG UND UNTERSCHRIFT BEANTRAGTE BEZEICHNUNG DER STAMMZELLZUBEREITUNG: ANTRAGSTELLER Name/Firma*: Anschrift: Land: Telefon: Telefax: E-Mail: FÜR DIE ANTRAGSTELLUNG BEVOLLMÄCHTIGTE PERSON: ** Name: Funktion: Der Antragsteller versichert, dass er alle zweckdienlichen Angaben, welche für die Bewertung der Qualität, Funktionalität, Risiken sowie der Anwendung des Arzneimittels relevant sind, in den Unterlagen des Antrags vollständig vorgelegt hat, dass er das Arzneimittel als pharmazeutischer Unternehmer unter seinem Namen in Verkehr bringen will, dass er die gesetzlichen Vorgaben der EG-Direktiven zur Gewinnung, Verarbeitung und Verteilung von Gewebe oder Gewebezubereitungen (2004/23/EG, 2006/17/EG, 2006/86/EG) und die Vorgaben geltender nationaler Richtlinien zur Transplantation von Stammzellen aus peripherem Blut, Nabelschnurblut bzw. Knochenmark erfüllt sowie darüber hinausgehende und davon abweichende Regelungen an den entsprechenden Stellen im Antrag (Module 2 bis 5) dargelegt hat. ANTRAGSTELLER BZW. BEVOLLMÄCHTIGTE PERSON: Unterschrift Name Ort * ** 160114 pei-genehmigung-modul-1.doc Datum (jjjj.mm.tt) Bei Eintrag in das Handelsregister, Kopie in Anlage 1.2.4.1 Vollmacht in Anlage 1.2.4.2 Seite 6 von 24 Modul 1: Arzneimittelerfassung 1.2.2 ANGABEN ZUM ARZNEIMITTEL 1.2.2.1 BEZEICHNUNG DES ARZNEILICH WIRKSAMEN BESTANDTEILS: Humane autologe Blutstammzellen Humane gerichtete allogene Blutstammzellen 1.2.2.2 KURZGEFASSTE ANGABE ZUR HERSTELLUNG DES ARZNEIMITTELS aus peripherem Blut aus Nabelschnurblut aus Knochenmark Zusätzliche Gewinnung von autologem Plasma Weitere Bearbeitung: Volumenreduktion Plasmareduktion MNC-Anreicherung Erythrozytendepletion T- Lymphozyten-Depletion B-Lymphozyten-Depletion Anreicherung CD34+ Zellen Anreicherung CD133+ Zellen Kryokonservierung Sonstige: 1.2.2.3 DARREICHUNGSFORM Suspension 1.2.2.4 ANWENDUNGSGEBIETE, ART UND DAUER DER ANWENDUNG a) ANWENDUNGSGEBIETE b) ART DER ANWENDUNG intravenöse Infusion intravenöse Infusion nach Auftauen intravenöse Infusion nach Auftauen und Waschen Sonstige: 160114 pei-genehmigung-modul-1.doc Seite 7 von 24 Modul 1: Arzneimittelerfassung c) DAUER DER ANWENDUNG Einmalige Gabe Sonstige: 1.2.2.5 PACKUNGSGRÖßE Das bestimmte Volumen wird für jede Packung angegeben. 1.2.2.6 DAUER DER HALTBARKEIT a) Dauer der Haltbarkeit im unversehrten Behältnis Stunden nach Entnahme oder Monate nach Kryokonservierung b) Dauer der Haltbarkeit nach Eröffnen des Behältnisses Zur unverzüglichen Infusion c) Dauer der Haltbarkeit nach Rekonstitution (Auftauen und Waschen) Zur unverzüglichen Infusion 1.2.2.7 LAGERUNGSBEDINGUNGEN Lagerung bei bis °C Sonstige Angaben: 1.2.2.8 TRANSPORTBEDINGUNGEN Transport bei bis °C Sonstige Angaben: 1.2.2.9 ABGABESTATUS Verschreibungspflichtig 160114 pei-genehmigung-modul-1.doc Seite 8 von 24 Modul 1: Arzneimittelerfassung 1.2.3 BEVOLLMÄCHTIGTE PERSONEN, HERSTELLUNGSSTÄTTEN, PRÜFLABORATORIEN 1.2.3.1 BEVOLLMÄCHTIGTE PERSON FÜR DIE KOMMUNIKATION ZWISCHEN ANTRAGSSTELLER UND PAUL-EHRLICH-INSTITUT WÄHREND DES VERFAHRENS, falls vom Antragsteller oder der für die Antragstellung bevollmächtigten Person abweichend Name: Vollmacht in Anlage 1.2.4.3 Firma: Anschrift: Land: Telefon: Telefax: E-Mail: 1.2.3.2 BEVOLLMÄCHTIGTE PERSON FÜR DIE KOMMUNIKATION ZWISCHEN GENEHMIGUNGSINHABER UND PAUL-EHRLICH-INSTITUT NACH DER GENEHMIGUNG, falls vom Antragsteller oder der für die Antragstellung bevollmächtigten Person abweichend Name: Vollmacht in Anlage 1.2.4.4 Firma Anschrift: Land: Telefon: Telefax: E-Mail: 1.2.3.3 QUALIFIZIERTE PERSON FÜR DIE ARZNEIMITTELSICHERHEIT (STUFENPLANBEAUFTRAGTER) Name: Firma Anschrift: Land: Deutschland Telefon: Telefax: E-Mail: 160114 pei-genehmigung-modul-1.doc Seite 9 von 24 Modul 1: Arzneimittelerfassung 1.2.3.4 HERSTELLER, HERSTELLUNGSSTÄTTEN, PRÜFLABORE, VERTRIEB, MITVERTRIEB 1.2.3.4.1 Hersteller, der die Stammzellzubereitung für das Inverkehrbringen freigibt nach § 16 der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV): Name/Firma: Anschrift: Land: Deutschland Telefon: Telefax: E-Mail: Für Stammzellzubereitungen aus peripherem Blut, Nabelschnurblut, ggf. Knochenmark: Kopie der Herstellungserlaubnisse nach § 13 AMG in Anlage 1.2.4.5 Für Stammzellzubereitungen aus Knochenmark: Kopie der Be- oder Verarbeitungserlaubnisse nach § 20c AMG in Anlage 1.2.4.6 1.2.3.4.2 Herstellungsstätte(n) a) Herstellungsstätte(n) in Deutschland Name/Firma: Anschrift: Telefon: Telefax: E-Mail: Name/Firma: Anschrift: Telefon: Telefax: E-Mail: 160114 pei-genehmigung-modul-1.doc Seite 10 von 24 Modul 1: Arzneimittelerfassung b) Herstellungsstätte(n) innerhalb des EWR Name/Firma: Anschrift: Land: Telefon: Telefax: E-Mail: Name/Firma: Anschrift: Land: Telefon: Telefax: E-Mail: c) Herstellungsstätte(n) außerhalb des EWR Name/Firma: Anschrift: Land: Telefon: Telefax: E-Mail: Name/Firma: Anschrift: Land: Telefon: Telefax: E-Mail: 160114 pei-genehmigung-modul-1.doc Seite 11 von 24 Modul 1: Arzneimittelerfassung 1.2.3.4.3 Kurze Beschreibung der Herstellungsschritte, die von der jeweiligen Herstellungsstätte ausgeführt werden: Ablaufplan zur Reihenfolge der am Herstellungsprozess beteiligten Herstellungsstätten in Anlage 1.2.4.7 Für Stammzellzubereitungen aus peripherem Blut, Nabelschnurblut, ggf. Knochenmark: Kopie weiterer Herstellungserlaubnisse gemäß § 13 AMG in Anlage 1.2.4.8 Für Stammzellzubereitungen aus Knochenmark: Kopie der Erlaubnisse für Gewinnung und Laboruntersuchungen gemäß § 20 b AMG in Anlage 1.2.4.9 Für Stammzellzubereitungen aus Knochenmark: Kopie weiterer Be- oder Verarbeitungserlaubnisse gemäß § 20 c AMG in Anlage 1.2.4.10 Kopie der Äquivalente von Erlaubnissen (entsprechend §§ 13, 20b bzw. 20c AMG bzw. GLP-Zertifikat) bei Gewinnung, Laboruntersuchung, Be- und Verarbeitung außerhalb Deutschlands in Anlage 1.2.4.11 1.2.3.4.4 Externe/s Prüflaboratorium/en Name/Firma: Anschrift: Land: Telefon: Telefax: E-Mail: Kopie der GLP-Zertifikate in Anlage 1.2.4.12 Für Stammzellzubereitungen aus Knochenmark mit externem Prüflabor: Kopie der Erlaubnisse zur Laboruntersuchung nach § 20 b AMG in Anlage 1.2.4.9 Kopie der Äquivalente von Erlaubnissen für Laboruntersuchung (entsprechend §§ 13 bzw. 20b AMG bzw. GLP-Zertifikat) bei Prüfung außerhalb Deutschlands in Anlage 1.2.4.13 160114 pei-genehmigung-modul-1.doc Seite 12 von 24 Modul 1: Arzneimittelerfassung 1.2.4 VERZEICHNIS DER ANLAGEN 1.2.4.1 Kopie des Handelsregisterauszugs 1.2.4.2 Vollmacht für die Antragstellung 1.2.4.3 Vollmacht für die Kommunikation während der Antragstellung 1.2.4.4 Vollmacht für die Kommunikation nach der Genehmigung 1.2.4.5 Kopie der Herstellungserlaubnisse gemäß § 13 AMG des Herstellers, der das Arzneimittel für das Inverkehrbringen freigibt 1.2.4.6 Kopie der Be- oder Verarbeitungserlaubnisse gemäß § 20c AMG des Herstellers, der das Arzneimittel für das Inverkehrbringen freigibt Ablaufplan zur Reihenfolge der am Herstellungsprozess beteiligten Herstellungsstätten Kopie der Herstellungserlaubnisse weiterer Herstellungsstätten gemäß § 13 AMG Kopie der Erlaubnisse für Gewinnung und Laboruntersuchung gemäß § 20 b AMG 1.2.4.7 1.2.4.8 1.2.4.9 1.2.4.10 Kopie weiterer Be- oder Verarbeitungserlaubnisse gemäß § 20c AMG 1.2.4.11 Kopie der Äquivalente von Erlaubnissen (entsprechend §§ 13, 20b bzw. 20c AMG bzw. GLP-Zertifikat) bei Gewinnung, Laboruntersuchung, Beund Verarbeitung außerhalb Deutschlands 1.2.4.12 Kopie von GLP-Zertifikaten 1.2.4.13 Kopie der Äquivalente von Erlaubnissen für Gewinnung und Laboruntersuchung (entsprechend §§ 13 bzw. 20b AMG bzw. GLPZertifikat) bei Entnahme und Prüfung außerhalb Deutschlands 1.2.4.14 Sonstige Anlagen 160114 pei-genehmigung-modul-1.doc Seite 13 von 24 Modul 1: Arzneimittelerfassung Modul 1.3 PRODUKTINFORMATION 1.3.1 ZUSAMMENFASSUNG DER WESENTLICHEN MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1.3.1.1 Bezeichnung der Stammzellzubereitung 1.3.1.2 Darreichungsform 1.3.1.3 Klinische Angaben 1.3.1.3.1 Art der Anwendung 1.3.1.3.2 Anwendungsgebiete 1.3.1.3.3 Gegenanzeigen 1.3.1.3.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung 1.3.1.3.5 Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und andere Inkompatibilitäten 1.3.1.3.6 Verwendung für besondere Personengruppen (z.B. Frauen in der Schwangerschaft und Stillzeit, Säuglinge, Kleinkinder) 1.3.1.3.7 Besondere Hinweise zur Anwendung (Dosierung, Überdosierung, Behandlungsdauer, Häufigkeit der Verabreichung, Notfallmaßnahmen) 1.3.1.3.8 Unerwünschte Reaktionen 1.3.1.4 Wirkungsweise, pharmakologische und toxikologische Eigenschaften 1.3.1.5 Pharmazeutische Angaben 1.3.1.5.1 Qualitative und quantitative Zusammensetzung 1.3.1.5.2 Angaben zur Haltbarkeit 1.3.1.5.3 Lager- und Transportbedingungen 1.3.1.5.4 Primärbehältnis (inkl. Handhabung, Entsorgung) 1.3.1.6 Inhaber der Genehmigung 160114 pei-genehmigung-modul-1.doc Seite 14 von 24 Modul 1: Arzneimittelerfassung 1.3.2 WORTLAUT FÜR DIE BEHÄLTNISBESCHRIFTUNG, GGF. WORTLAUT FÜR DIE BESCHRIFTUNG DER ÄUßEREN UMHÜLLUNG, BEGLEITDOKUMENT (GEBRAUCHSINFORMATION UND FACHINFORMATION) siehe http://www.pei.de/DE/infos/pu/genehmigungen/stammzellen-21aamg/genehmigungsantrag/genehmigungsantrag-scnode.html#doc3255836bodyText1 - „Mindestanforderungen für die Behältnisbeschriftung auf dem Primärbehältnis bzw. auf der äußeren Umhüllung von Stammzellzubereitungen“ ebenso wie “Muster-Gebrauchs- und Fachinformation für allogene hämatopoetische Stammzellen aus Knochenmark, peripherem Blut und Nabelschnurblut” bzw. „Muster-Gebrauchs- und Fachinformation für autologe hämatopoetische Stammzellen aus Knochenmark, peripherem Blut und Nabelschnurblut“ 1.3.2.1 Behältnisbeschriftung 1. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers, ggf. zusätzlich lokaler Ansprechpartner, Tel.-Nr., Fax-Nr. 2. Bezeichnung des Arzneimittels, Unterschiedliche Aufbereitungen, die unterschiedliche Zusammensetzungen bedingen, werden als einzelne Stärken definiert (siehe auch Modul 3 unter 3.1 Zusammensetzung der Stammzellzubereitung). Unterschiedliche Stärken sollen durch ein Suffix in der Arzneimittelbezeichnung erkennbar sein, z.B. „Humane allogene Blutstammzellen aus Apherese – CD34+ selektioniert, kryokonserviert“ 3. Chargennummer bzw. Präparatenummer (Identifikationsnummer des Präparates, möglichst zusätzlich als Barcode), einschließlich der eindeutige Kennung bei Transplantaten aus mehreren Endproduktbeuteln 4. ggf. Entnahmedatum: Entnommen am: TT.MM.JJJJ; Uhrzeit; ggf. Ende der Entnahme, Zeitzone 5. Verfalldatum: Verwendbar bis: TT.MM.JJJJ; Uhrzeit; Zeitzone, ggf. zusätzlich: zur sofortigen Transfusion nach Auftauen (und Waschen) 6. Empfängeridentifikation bei autologen Präparaten: Nur zur autologen Anwendung für: “Name, Vorname, Geb.-Datum“, ggf. Unterschrift des Empfängers, Anschrift des Transplantationszentrum (Tel.-Nr., Fax-Nr., ggf. Ansprechpartner) bei allogenen, gerichteten Präparaten: Zur Anwendung für Patient „Empfängeridentifikation: Name, Vorname, Geb.-Datum“ Anschrift des Transplantationszentrum (Tel.-Nr., Fax-Nr., ggf. Ansprechpartner) 7. Hinweise: Bei nachgewiesener Infektiosität oder bei fehlendem Testergebnis: „Biologische Gefahr“, positiv getestete Präparate entsprechend kennzeichnen Entsorgung nicht verwendeter Präparate … (entsprechend den Vorgaben der Krankeneinrichtung) 160114 pei-genehmigung-modul-1.doc Seite 15 von 24 Modul 1: Arzneimittelerfassung „Menschliche Zellen für die Transplantation, nicht bestrahlen, unverzüglich weitergeben“ Begleitdokument beachten 8. Blutgruppe: AB0- und Rh-Blutgruppe (ggf. HLA-Merkmale für allogene gerichtete Präparate aus Nabelschnurblut) 9. Darreichungsform: Suspension ggf. an dieser Stelle zusätzlich „zur sofortigen Transfusion nach Auftauen (und Waschen)“ 10. Inhalt: Individuelles Packungsvolumen (… ml Suspension) 11. Zusammensetzung: Zellzahl / Packungsvolumen (… x 106 CD34+; … x 108 NC bzw. CD45+ Zellen), Art und Menge der Stabilisatorlösung (... L/L XYZ-Stabilisator) und weitere Zusätze (z.B. ... L/L Kryokonservierungsmittel, Plasma) 12. Lagerung und Transport: +2 bis +6°C (nicht-kryokonservierte Präparate) ≤ 140°C (kryokonservierte Präparate) 13. Genehmigungsnummer: Gen.-Nr.: PEI.G.00000.00.1 1.3.2.2 Besonderheiten für kryokonservierte Stammzellpräparate Da nicht alle geforderten Angaben auf dem Kryoetikett Platz haben bzw. vor dem Einfrieren bereits bekannt sind, ist folgende Alternative möglich: A) Mindestangaben auf dem Kryoetikett (Angaben Nr. 1-4 und 6). B) Weitere gesetzlich geforderte Angaben für die Behältnisbeschriftung auf dem Transportbehältnis (Dewargefäß), das bei kryokonservierten Zellpräparaten als äußere Umhüllung fungiert (Angaben 1 bis 13). Das Etikett der äußeren Umhüllung und das Begleitdokument müssen dem Produkt eindeutig zuzuordnen sein, vorzugsweise mittels Barcode. Die Identifikationsnummer des Präparates muss die Zuordnung des Präparates zum Spender garantieren. Als Möglichkeit zur besseren Handhabung in der Praxis wird empfohlen, die Beschriftung der äußeren Umhüllung und des Begleitdokuments zu kombinieren: Das Begleitdokument wird in einer geschlossenen, fest auf dem Transportbehältnis angebrachten Klarsichttasche so angebracht, dass von außen die Angaben Nr. 1 bis 7 lesbar sind. Die Tasche darf sich nicht unbeschädigt entfernen lassen. A) Mindestangaben Kryoetikett 1. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers, ggf. zusätzlich lokaler Ansprechpartner, Tel.-Nr., Fax-Nr. 2. Bezeichnung des Arzneimittels, z.B. „Humane allogene Blutstammzellen aus Apherese – CD34+ selektioniert, kryokonserviert“ 3. Präparatenummer, zusätzlich als Barcode (Identifikationsnummer des Präparates), einschließlich der eindeutige Kennung bei Transplantaten aus mehreren Endproduktbeuteln 4. Entnahmedatum: Entnommen am: TT.MM.JJJJ; Uhrzeit; ggf. Ende der Entnahme, Zeitzone 6. Empfängeridentifikation 160114 pei-genehmigung-modul-1.doc Seite 16 von 24 Modul 1: Arzneimittelerfassung a) bei autologen Präparaten: Nur zur autologen Anwendung für: “Name, Vorname, Geb.-Datum“, ggf. Unterschrift des Empfängers, Anschrift des Transplantationszentrum (Tel.-Nr., Fax-Nr., ggf. Ansprechpartner) b) bei allogenen, gerichteten Präparaten: Zur Anwendung für Patient „Empfängeridentifikation: Name, Vorname, Geb.-Datum“ Anschrift des Transplantationszentrum (Tel.-Nr., Fax-Nr., ggf. Ansprechpartner) Hinweis: äußere Umhüllung und Begleitdokument beachten! B) Äußere Umhüllung (Transportbehältnis) Angaben Nr. 1 bis 13 160114 pei-genehmigung-modul-1.doc Seite 17 von 24 Modul 1: Arzneimittelerfassung 1.3.2.3. Begleitdokument (Gebrauchsinformation und Fachinformation) A) Präparate-spezifische Angaben (Textversion für allogene Präparate!) Angaben 1 bis 13, zusätzlich: 14. Datum der Abgabe: TT.MM.JJJJ; Uhrzeit; Zeitzone 15. Gehalt und Vitalität der Zellpopulation 16. Ergebnisse der Testung auf Infektionsparameter 17. Ergebnis der Testung auf Sterilität, ggf. Antibiogramm (ggf. nachzureichen) 18. Angaben zum Öffnen des Beutels, ggf. Auftau- und ggf. Waschanleitung 19. Weitere Angaben für den Anwender B) Allgemeine Produktinformationen 20. Klinische Angaben 20.1 Art der Anwendung zur i.v. Infusion, ggf. nach Auftauen, ggf. nach Auftauen und Waschen 20.2. Anwendungsgebiete Hämatologische und immunologische Rekonstitution des Knochenmarkes nach Konditionierungsbehandlung Rekonstitution des Knochenmarkes als blutbildendes Organ bei Hämoglobinopathien, bei Myelodysplasien sowie nach myeloablativer Therapie nach Konditionierungstherapie (Hochdosis-Chemotherapie, Hochdosis-Radiotherapie) bzw. bei Knochenmarkinsuffizienz bei folgenden Erkrankungen: maligne hämatologische lymphatische oder myeloische Systemerkrankungen nicht maligne angeborene oder erworbene hämatologische Erkrankungen metabolische Erkrankungen angeborene oder erworbene Immundefekte solide Tumore 20.3. Gegenanzeigen Absolute Kontraindikationen sind nicht bekannt. 20.4. Relative Kontraindikationen: Gravidität Stillzeit Unverträglichkeit bzw. bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe, z.B. Dimethylsulfoxid, Fruktose, weitere Relative Kontraindikationen sind entsprechend der Indikation zu bewerten. 20.5. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Das Stammzellpräparat muss ggf. HLA- und sollte AB0-kompatibel mit einem geeigneten Transfusionsbesteck (ohne Leukozytenfilter) transfundiert werden. Vor der Anwendung des Stammzellpräparates muss der Patient entsprechend der Grunderkrankung und den Standards des Transplantationszentrums konditioniert bzw. immunsuppressiv vorbehandelt worden sein. Vor der Gabe der Stammzellen sollte eine medikamentöse Prophylaxe gegenüber allergischen Reaktionen erfolgen und während und nach der Übertragung ein Monitoring der Vitalparameter beim Patienten stattfinden. 160114 pei-genehmigung-modul-1.doc Seite 18 von 24 Modul 1: Arzneimittelerfassung In dem Präparat können unterschiedliche Volumentanteile an Erythrozyten und Spenderplasma (siehe Präparate-spezifische Angaben) enthalten sein, so dass bei Blutgruppenunverträglichkeit eine unvermittelte bzw. auch verzögerte Hämolyse auftreten kann. Ggf. muss bei Überschreiten eines kritischen Hämatokrits eine Erythrozytendepletion des Präparates erfolgen. Um eine Alloimmunisierung Rh(D)-negativer Empfänger zu vermeiden, kann bei der Anwendung eines Rh(D)-positiven Transplantates Anti-D intravenös verabreicht werden. nur für kryokonservierte Präparate: Um die schädlichen Effekte des DMSO für Stammzellen bei Raumtemperatur gering zu halten, muss das Stammzelltransplantat unmittelbar nach dem Auftauen (bei 37 °C in einem geeigneten Gerät) und ggf. Waschen (siehe unter 22. Sonstige Hinweise: Waschanweisung) infundiert werden. Stammzellen sollen deshalb möglichst nicht länger als 15 min bei Raumtemperatur in DMSO-haltiger Lösung verbleiben. für alle Präparate: Bei zu hoher Infusionsgeschwindigkeit besteht in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten die Gefahr der Hypervolämie mit nachfolgendem Lungenödem. Bei den ersten klinischen Zeichen einer Kreislaufüberlastung müssen entsprechende intensivmedizinische Maßnahmen eingeleitet werden, um die vollständige Infusion des Transplantates zu ermöglichen. Wird die Infusion abgebrochen, muss das relative Risiko (verzögertes Engraftment und höhere transplantationsbedingte Mortalität durch niedrigere transplantierte Zellzahl) entsprechend der Indikation zur Transplantation und der aktuellen Situation des Patienten bewertet werden. 20.6. Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und andere Inkompatibilitäten Wechselwirkungen mit anderen Mitteln sind nicht bekannt. Wegen der Gefahr der hypotonen Lyse dürfen keine hypotonen Lösungen und wegen der Gefahr von Gerinnselbildung dürfen keine kalziumhaltigen Lösungen gleichzeitig in demselben Schlauchsystem gegeben werden. Die Beimischung von Medikamenten zum Stammzelltransplantat ist nicht zulässig. 20.7. Verwendung für besondere Personengruppen Verwendung bei Schwangerschaft und Stillzeit siehe Angaben unter 19.3.) Gegenanzeigen Anwendung bei Kindern, Neugeborenen: Bei bestimmungsgemäßem Gebrauch bestehen keine Einschränkungen. 20.8. Besondere Hinweise zur Anwendung a) Dosierung Die derzeit für eine erfolgreiche Transplantation empfohlene Mindestdosis ist für Stammzellpräparate aus peripherem Blut 4 x 106 CD34+ Zellen bzw. für Stammzellpräparate aus Knochenmark 2 x 108 kernhaltige Zellen bzw. für Stammzellpräparate aus Nabelschnurblut 3 x 107 kernhaltige Zellen pro kg Körpergewicht des Empfängers. nur für Stammzellzubereitungen aus Nabelschnurblut: Bei einem Mindestgehalt von … x 106 CD34+CD45+-Zellen bzw. … x 108 kernhaltigen Zellen im Stammzellpräparat ist die Anwendung auf Patienten mit einem Körpergewicht bis zu … kg begrenzt. Bei höher ausgewiesenem Gehalt an kernhaltigen Zellen pro Transplantat erhöht sich das mögliche Körpergewicht des Empfängers entsprechend. 160114 pei-genehmigung-modul-1.doc Seite 19 von 24 Modul 1: Arzneimittelerfassung b) Überdosierung Eine Gefahr der Überdosierung von Stammzellen besteht nicht. c) Häufigkeit der Verabreichung / Dauer der Behandlung Einmalige Gabe d) Notfallmaßnahmen Treten Unverträglichkeiten auf, so ist entsprechend der Indikation, der Situation des Patienten und der bereits applizierten Dosis zu bewerten, ob die Infusion fortzuführen oder abzubrechen ist. Eine Behandlung ist entsprechend der Schwere der Symptome nach den aktuellen Regeln der Notfalltherapie einzuleiten. 20.9. Unerwünschte Reaktionen Allergische Reaktionen bis hin zum Schock Graft-versus-Host-Reaktion Unverträglichkeitsreaktionen wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Kopfschmerzen z.B. gegen Dimethylsulfoxid, Fruktose, Fremdeiweiß, weitere Tachycardie, Blutdruckanstieg Posttransfusionelle Purpura Febrile Transfusionsreaktionen Hämolytische Reaktionen bei Blutgruppeninkompatibilität Immunisierung des Empfängers gegen Blutgruppen-Antigene des Spenders Immunisierung des Empfängers gegen HLA-Antigene Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI) (sofern Präparat Plasma enthält) urtikarielle Hautreaktionen und andere anaphylaktoide Reaktionen Unverträglichkeitsreaktionen z.B. gegen Dimethylsulfoxid, Fruktose, Fremdeiweiß, weitere Heparin-induzierte Thrombozytopenie (sofern Präparat Heparin enthält) Bei Neugeborenen sind bei schneller Infusion Herz-Kreislaufreaktionen infolge von Citratintoxikationen möglich. Bei der Anwendung von dem aus menschlichem Blut hergestellten Arzneimittel ist die Übertragung von Infektionskrankheiten durch Übertragung von Erregern - auch bislang unbekannter Natur - nicht völlig auszuschließen. Dies gilt auch für Hepatitis B und C und das erworbene Immundefektsyndrom (AIDS). Durch die Auswahl der Spender und Testung der Spenden ist dieses Risiko minimiert. 21. Wirkungsweise, pharmakologische und toxikologische Eigenschaften Die wirksamen Bestandteile des Stammzellpräparates sind morphologisch und funktionell intakte Stammzellen zur Rekonstitution der Hämatopoese. Dabei wird der Stammzellpopulation, die das CD-34-Antigen exprimiert, die größte hämatopoetische Potenz zugeschrieben. Sie stellt einen Anteil von bis zu 1 % der kernhaltigen Zellen. Nach der Transplantation sind die Stammzellen in der Lage, sich an Orten der Blutbildung anzusiedeln (Knochenmark, aber anfangs auch Milz, Leber und Lymphknoten). Innerhalb der nächsten 10 bis 30 Tage sind die ersten ausgereiften Blutzellen (Erythrozyten, Thrombozyten, Granulozyten und Lymphozyten) nachweisbar. Bis eine vollständige Hämatopoese etabliert ist vergehen einige Wochen bis Monate. Die Geschwindigkeit der Regeneration des Knochenmarks ist von der Anzahl der CD34+ Zellen, Infektionen, Alter des Patienten und anderen Faktoren abhängig. nur für kryokonservierte Präparate: 160114 pei-genehmigung-modul-1.doc Seite 20 von 24 Modul 1: Arzneimittelerfassung Um die Funktionsfähigkeit der Stammzellen über einen längeren Zeitraum zu erhalten, werden sie mit dem Kryoprotektivum Dimethylsulfoxid (DMSO) in einer Endkonzentration von …. vol% bei ≤ -140°C gelagert. Bei Raumtemperatur wirkt DMSO schädlich auf Stammzellen. Deshalb sollen die Stammzellen möglichst weniger als 15 min bei Raumtemperatur in DMSO-haltiger Lösung verbleiben. Unerwünschte Wirkungen durch den DMSO-Anteil im Kryokonservierungsmedium sind bei strikter Einhaltung der besonderen Hinweise zum Auftauen (und ggf. Waschen) aufgrund des toxikologischen Wirkungsprofils dieser Substanz nicht zu erwarten. Da der Kryokonservierungsprozeß für eine maximale Vitalität der weißen Zellen optimiert wurde, werden Erythrozyten und Thrombozyten weitgehend lysiert und verlieren ihre Funktionsfähigkeit. Ggf. Angaben zu weiteren körperfremden Bestandteilen, z.B. Heparin, EDTA, etc. 22. Primärbehältnis Kunststoffbeutel mit CE-Zertifikat 23. Sonstige Hinweise Qualitätssicherung Für die Transplantation von Stammzellpräparaten sind von den Einrichtungen der Krankenversorgung Maßnahmen im Rahmen der Qualitätssicherung zu ergreifen. Dazu gehören u.a. detaillierte Anweisungen für die Indikationsstellung abhängig vom klinischen Allgemeinzustand des Patienten bei unterschiedlichen Grunderkrankungen und die Dosierung, für Vorsorgemaßnahmen zur Erhaltung der Unversehrtheit des Transplantates und zur Nachuntersuchung des Patienten für die Feststellung des Transplantationserfolges einschließlich der patientenbezogenen Dokumentation. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Die ordnungsgemäße Entsorgung von angebrochenen bzw. nicht mehr verwendbaren Präparaten ist entsprechend den Vorgaben der Einrichtung der Krankenversorgung sicherzustellen. Die jeweils aktuellen Richtlinien zur Transplantation von Stammzellen sind zu berücksichtigen. nur für kryokonservierte Präparate: ggf. Waschanweisung 160114 pei-genehmigung-modul-1.doc Seite 21 von 24 Modul 1: Arzneimittelerfassung MODUL 1.4 ANGABEN ZU DEN SACHVERSTÄNDIGEN 1.4.1 QUALITÄT Beurteilung der Qualität des Arzneimittels durch : Name: Adresse: Datum und Unterschrift: ……………………………………… Ein kurzes Curriculum vitae, aus dem die Ausbildung, der berufliche Werdegang und die spezielle Expertise des Sachverständigen hervorgehen, ist beigefügt. 1.4.2 PRÄKLINIK Beurteilung der nichtklinischen Sicherheitsaspekte des Arzneimittels (Pharmakologie, Pharmakokinetik, Toxikologie) durch: Name: Adresse: Datum und Unterschrift: ……………………………………… Ein kurzes Curriculum vitae, aus dem die Ausbildung, der berufliche Werdegang und die spezielle Expertise des Sachverständigen hervorgehen, ist beigefügt. 1.4.3 KLINIK Beurteilung der klinischen Aspekte des Arzneimittels durch: Name: Adresse: Datum und Unterschrift: ……………………………………… Ein kurzes Curriculum vitae, aus dem die Ausbildung, der berufliche Werdegang und die spezielle Expertise des Sachverständigen hervorgehen, ist beigefügt. 160114 pei-genehmigung-modul-1.doc Seite 22 von 24 Modul 1: Arzneimittelerfassung MODUL 1.5 RISIKEN DER STAMMZELLZUBEREITUNG 1.5.1 VIGILANZSYSTEM Beschreibung des Verfahrens, wie in der Einrichtung auf Verdachtsfälle von Zwischenfällen und/oder unerwünschten Reaktionen reagiert wird (§ 63i AMG) 1.5.1.1 Schwerwiegende Zwischenfälle (§ 63i Abs.1, 2, 6 AMG) Dokumentation Risikobeurteilung Verfahren Produktrückrufe Meldung 1.5.1.2 Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen (§ 63i Abs.1, 2, 7 AMG) Dokumentation Risikobeurteilung Verfahren Produktrückrufe Meldung 1.5.1.3 Verfahren zur Rückverfolgbarkeit der Spende bei allogenen Spendern (§ 63 i Abs. 2 AMG) 1.5.1.4. Aktualisierte Berichte über die Unbedenklichkeit des Arzneimittels (§ 63i Abs. 4 AMG) 1.5.2 RISIKOMANAGEMENTSYSTEM Beschreibung aller Schritte bei Gewinnung, Herstellung und Prüfung, die besonders kritisch sind für Qualität und Sicherheit des Arzneimittels mit Erläuterung des jeweiligen Risikos. Beispiele: Kritischer Schritt bei: Risiko Erkennen des Risikos Gewinnung Spender mit Spenderauswahl: ungewöhnlichem epidemiologischem Hintergrund, z.B. regional gehäuftes Auftreten von HTLV I/II Infektionen in Rumänien. Gezielte Abfrage (z.B. nach Einreise aus Rumänien) Herstellung – Aggregate im Präparat vor Selektionsverfahren visuelle Kontrolle des Präparats vor der Weiterverarbeitung Verstopfen der Selektionssäule 160114 pei-genehmigung-modul-1.doc Seite 23 von 24 Reaktion als Ergebnis der Risikobewertung Spenderzurückweisung oder zusätzliche Testung (z.B. auf HTLV-I/II) und/oder Information des Anwenders z.B. Verdünnung Modul 1: Arzneimittelerfassung Prüfung Probentransport Verminderte Nachweisbarkeit von Virusgenom in NATTests bei nicht sachgemäßem Transport z.B. Kontrolle der Transportzeiten, der Probenart (EDTA-Blut, Serumröhrchen oder bereits separiertes Plasma, Serum) Ggf. Anforderung neuer Probe für NATTestung, Verwurf des Präparates oder Information des Anwenders bei autologen Präparaten Die Beschreibung mit den entsprechenden Tabellenabschnitten kann auch an den jeweiligen Stellen in Modul 3 erfolgen. 160114 pei-genehmigung-modul-1.doc Seite 24 von 24
