anhang i verzeichnis der bezeichnungen, der darreichungsformen

ANHANG I
VERZEICHNIS DER BEZEICHNUNGEN, DER DARREICHUNGSFORMEN, DER
STÄRKEN DER ARZNEIMITTEL, DER ARTEN DER ANWENDUNG, DER INHABER DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN, DER ART DER VERPACKUNG UND
DER PACKUNGSGRÖSSEN IN DEN MITGLIEDSTAATEN
75
Nationale Genehmigungen für das Inverkehrbringen
Mitgliedst Inhaber der
Phantasie- Stärke
aat
Genehmigung
bezeichnung
für das
Inverkehrbringe
n
Italien
A. Menarini
Industrie
Farmaceutiche
RI.E.nite S.R.L
Via Sette Santi, 3
IT-50131 Firenze
Darreichungsform
Osteotonina 50 I.E./ml Injektionslösung
100
I.E./ml
Art der Anwendung
Verpackung
Inhalt
Packungsgröße
(Konzentratio
n)
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1ml
Osteotonina 200
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Spray
I.E./Dosis
Durchstichflasch (12 Dosen)
e
Osteotonina 400
I.E./2ml
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Durchstichflasch Multidose 2 ml
e
5
1
Italien
Alfa Wassermann
S.P.A.
Contrada S.
Emidio
65020 Alanno
ITALIEN
Tonocalcin 50 I.E.
100 I.E.
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
Italien
Aventis Pharma
S.P.A.
Piazzale Turr, 5
IT-20100 Milano
Rulicalcin
50 I.E.
100 I.E.
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
Italien
Laboratorio
Chimico Garant
S.R.L.
Via Melchiorre
Gioia, 47
IT-20100 Milano
Salmocalcin 50 I.E.
100 I.E.
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Ampulle
1ml
Italien
Dompe'
Prontocalcin 50 I.E./0,5 Injektionslösung
Farmaceutica SPA
ml
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Ampulle
0,5 ml
2
6
Via S. Martino, 12
IT-20122 Milano
Prontocalcin 100
I.E./ml
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Ampulle
1 ml
5
Italien
Esseti Farmaceutici Biocalcin
S.P.A.
Via dei Mille, 40
IT-80046 Napoli
50 I.E./ml Injektionslösung
100
I.E./ml
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
Italien
F.I.R.M.A. SPA
Via di Scandicci,
37
IT-50143 Firenze
Calciben
Fiale
50 I.E.
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
Calciben
Fiale
100 I.E.
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
Calciben
Spray
200
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./Dosis
Durchstichflasch (12 Dosen)
e
1
Italien
Francia
Miadenil
Farmaceutici
Industria
Farmaco Biologica
S.R.L
Via dei Pestagalli,
7
20138 Milano
ITALIEN
50 I.E./ml Injektionslösung
100
I.E./ml
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Ampulle
1 ml
5
Italien
Instituto
Porostenina 50 I.E./ml Injektionslösung
Biochimico
100
Nazionale
I.E./ml
Savio SRL
Via E. Bazzano, 14
IT-16019 Ronco
Scrivia
Intramuskuläre Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
Italien
L P B Instituto
Miacalcic
Farmaceutico SPA 50 Fiale
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Ampulle
1 ml
5
50 I.E.
Injektionslösung
3
Strada Statale 233
(Varesina) Km
20,5
IT-21040 Origgio
Subkutane Anwendung
Miacalcic 100 I.E.
100 Fiale
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Miacalcic 200
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Spray
I.E./Dosis
Italien
Italien
Italien
Ampulle
1 ml
Durchstichflasch (12 Dosen)
e
5
1
Molteni
Calcitene
Farmaceutici
L. Molteni E C. Dei
F .Lli Alitti
Societa' di Esercizio
S.P.A.
Strada Statale 67
Tosco Romagnola
IT-50018 Frazione
Granatieri-Scandicci
Calcitene
50 I.E.
Injektionslösung
Zur Injektion
Ampulle
1 ml
100 I.E.
Injektionslösung
Zur Injektion
Ampulle
1 ml
La.Fa.Re. S.R.L.
Via Sacerdote
Benedetto
Cozzolino, 77
IT-80056 Ercolano
Resina (NA)
Salmofar
50 I.E.
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
Salmofar
100 I.E.
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
50 I.E.
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
100 I.E.
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Ampulle
1 ml
5
Laboratorio Italiano Calco
Biochimico
Farmaceutico
Lisapharma S.P.A.
Via Licinio 11-15
IT-22036 Erba
Calco
4
5
Subkutane Anwendung
Italien
Magis
Farmaceuticini
S.P.A.
Via Cacciamali, 34
36 38A
IT-25128 Brescia
Catonin
100
I.E./ml
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Italien
Novartis Farma
S.P.A.
Strada Statale 23
Km 20,5
IT-21040 Origgio
(VA)
Calcitonina
Sandoz Fiale
50 I.E.
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Calcitonina
Sandoz Fiale
100 I.E.
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Calcitonina
Sandoz Spray
200
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./Dosis
Durchstichflasch (12Dosen)
e
1 Durchstichflasche
Osteovis
50 I.E./
ml
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
Osteovis
100 I.E./
ml
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
Italien
Nuovo Consorzio
Sanitario Nazionale
S.R.L.
Via Svetonio, 6
IT-00136 Roma
1 ml
5
Ampulle +
Spritze
1 ml
Ampulle1 ml + 5
Spritzen
Ampulle +
Spritze
1 ml
Ampulle 1 ml + 5
Spritzen
Italien
Pierre Fabre Italia
S.P.A
Via G.G.
Winckelmann, 1
IT-20146 Milano
Ellecalcin
50 I.E./
ml
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
Italien
Procter & Gamble
Holding S.P.A.
Durchstichflaschee
Cesare Pavese, 385
Carbicalcin
0.25 mg
Pulver zur
Herstellung einer
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
5
IT-00144 Roma
(Rep: Mrs Silvia
Etock:T:39 06 500
90058, F:39 06 500
90092
Calcitonina 50 50 I.E./0.5 Injektionslösung
Armour
ml
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Fertigspritze
0.5 ml
6s
Calcitonina 100 100
Armour
I.E./ml
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Fertigspritze
1 ml
5
Calciosint
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
50 I.E./ml Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
Sical 100
100
I.E./ml
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
Sical 200
200
I.E./neb
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Italien
Pulizer Italiana
S.R.L.
Via Tiburtina, 1004
IT-00156 Roma
Italien
Rottapharm S.R.L. Sical 50
Via Valosa di Sopra,
9
IT-20052 Monza
Italien
Italien
Salus Researches
S.P.A.
Via Aurelia, 58
IT-00165 Roma
San Carlo
Farmaceutici SPA
Torre Maggiore
IT-00040 Santa
50 I.E./
ml
100 I.E./
ml
Ipocalcin Fiale 50 I.E./ml Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
Ipocalcin Fiale 100
I.E./ml
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
50 I.E./ml Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Ampulle
1 ml
5
Calcioton
6
Palomba
Pomezia
Calcioton
Italien
Sigma-Tau Industrie Eptacalcin
Farmaceutiche
RI.E.nite SPA
Durchstichflaschee
Shakespeare, 47
IT-00144 Roma
Eptacalcin
Italien
GlaxoSmithkline
Turbocalcin
Via Zambeletti
IT-20021 Baranzate
di Bollate (Milano)
Italien
So.Se.Pharm S.R.L. Steocin
Societa'Di
Servizio per
L'industria
Farmaceutica Ed Aff
Via dei Castelli
Romani, 22
IT-00040 Pomezia
(Roma)
Steocin
Tosi Farmaceutici
Osteocalcin
S.A.S.
Corso della Vittoria,
12/B
IT-28100 Novara
100
I.E./ml
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Ampulle
1 ml
5
50 I.E./0,5 Injektionslösung
ml
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Ampulle
0,5 ml
6 x 0,5 ml + 6 Spritzen
100
I.E./ml
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Ampulle
1 ml
5 x 1 ml + 5 Spritzen
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Ampulle
1 ml
50 I.E.
Pulver zur
Herstellung einer
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
+Ampulle
Lösungsmittel
1 ml + 2 ml
6 x 1 ml + 6 amp
Lösungsmittel
100 I.E.
Pulver zur
Herstellung einer
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle +
Ampulle
Lösungsmittel
1 ml + 2 ml
5 x 1 ml + 5 amp
Lösungsmittel
50 I.E./ml Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Ampulle
1 ml
5
7
FAGEN
S.S. 233 (Varesina)
Km. 20.5
Origgio Varese
Deutschlan ct-Arzneimittel
d
GmbH
Lengeder Str. 42a
D-13407 Berlin
Osteocalcin
100
I.E./ml
Injektionslösung
Calcitonina
Fagen
200 I.E.
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Ampulle
1 ml
5
Durchstichflasch (14 Dosen)
e
1 Durchstichflasche
Calcitonin von 100
Nasenspray Lösung
ct nasenspray I.E./Dosis
Nasale Anwendung
Spray
1,39 ml (14
Dosen)
1
Calcitonin von 100
Nasenspray Lösung
ct nasenspray I.E./Dosis
Nasale Anwendung
Spray
2,78 ml (28
Dosen)
1
Calcitonin 50
von ct Amp.
Subkutane Anwendung
Ampulle
5,10,20, 50
Subkutane Anwendung
Ampulle
5,10,20, 50
50 I.E./ml Injektionslösung
Calcitonin 100 100
von ct Amp.
I.E./ml
Deutschlan Ratiopharm GmbH
d
Graf-Arco-Str. 3
D-89079 Ulm
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Injektionslösung
CalcitoninRatiopharm
nasenspray
100
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./Dosis
Spray
1,39 ml (14
Dosen)
1
CalcitoninRatiopharm
nasenspray
100
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./Dosis
Spray
2,78 ml (28
Dosen)
1
Caltonin
Ratiopharma
nasenspray
100
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./Dosis
Durchstichflasch
e
Caltonin
nasenspray
100
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./Dosis
Durchstichflasch
e
Calcitonin50 I.E./ml Injektionslösung
Ratiopharm 50
Zur Injektion
Ampulle
1 ml
5, 10, 20, 50
CalcitoninRatiopharm
100
Zur Injektion
Ampulle
1 ml
5, 10, 20, 50
100
I.E./ml
Injektionslösung
8
Lachscalcitonin 50 I.E./ml Injektionslösung
– ratiopharm
50
Zur Injektion
Ampulle
1 ml
Lachscalcitonin 100
–ratiopharm
I.E./ml
100
Zur Injektion
Ampulle
1 ml
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Fertigspritze/Am 1 ml Ampulle
pulle
Fertigspritze: 5, 25
Ampullen 5, 10, 20 x1ml
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Fertigspritze/Am 1 ml Ampulle
pulle
Fertigspritze: 5, 25
Ampullen 5, 10, 20 x1ml
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5, 10, 20, 50
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5, 10, 20, 50
Osteoposan 50 50 I.E./ml Injektionslösung
Zur Injektion
Ampulle
1 ml
5, 10, 20, 50 (5x10)
Osteoposan
100
100
I.E./ml
Injektionslösung
Zur Injektion
Ampulle
1 ml
5, 10, 20, 50 (5x10)
Calcibio 50
50 I.E.
Injektionslösung
Intravenöse Anwendung
Intramuscular injection
Subcutaneous injection
Ampulle
1 ml
5, 10, 20, 50 (5x10)
Calcibio 100
100 I.E.
Injektionslösung
50 I.E.
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
Intramuskuläre Anwendung
Ampulle
1 ml
5, 10, 25
Injektionslösung
Deutschlan Jenapharm GmbH & Ostostabil 50 50 I.E./ml Injektionslösung
d
Co. KG
I.E
Otto-Schott-Str. 15
D-07745 Jena
Ostostabil 100 100
Injektionslösung
I.E
I.E./ml
Deutschlan Rotexmedica GmbH Calcitonin 50
d
Arzneimittelwerk
I.E. Bunsenstr. 4
Rotexmedica
D-22946 Trittau
50 I.E./ml Injektionslösung
Calcitonin 100 100
I.E I.E./ml
Rotexmedica
Deutschlan Hexal AG
d
Industriestr. 25
D-83607
Holzkirchen
Deutschlan TAD Pharma GmbH Osteos 50
d
Heinz-Lohman-Str. 5
D-27472 Cuxhaven
Injektionslösung
9
Deutschlan Wieb Pharm
d
Vertriebs GmbH
Johann-SebastianBach Str. 45
D-59457 Werl
Osteos 100
100 I.E.
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
Intramuskuläre Anwendung
Ampulle
1 ml
5, 10, 25
Calcitonin
Wieb 50 I.E
50 I.E.
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml (50
I.E/ml)
5, 20, 50 (5x10)
Calcitonin
Wieb 100 I.E
100 I.E.
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml (100
I.E/ml)
5, 20, 50 (5x10)
Zur Injektion
Fertigspritze
1 ml
5, 25
Injektionslösung
Zur Injektion
Fertigspritze
1 ml
5, 25
Calcitonin
50 I.E./ml Injektionslösung
Opfermann 50
I.E.
Zur Injektion
Ampulle
1 ml
5, 20, 50, 100
Calcitonin
100
Opfermann 100 I.E./ml
I.E.
Injektionslösung
Zur Injektion
Ampulle
1 ml
5, 20, 50, 100
Azucalcitonin
50 I.E.
50 I.E./ml Injektionslösung
Zur Injektion
Ampulle
5, 20, 50
Azucalcitonin
100 I.E.
100
I.E./ml
Zur Injektion
Ampulle
5, 20, 50
Azucalcit 50
I.E.
50 I.E./ml Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
Deutschlan ExterI.E.s Helathcare Calcitonin
50 I.E./ml Injektionslösung
d
BmbH
Exterius 50 I.E.
Robert-Kock-Str 2
D-51674 Wiehl
Calcitonin
Exterius 100
I.E.
Deutschlan Azupharma GmbH
d
& Co
Dieselstr.5
D-70839 Gerlingen
100
I.E./ml
Injektionslösung
10
1 ml
5, 20, 50
Azucalcit 100
I.E.
100
I.E./ml
Calcitonin
AZU
Nasenspray
100
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./Dosis
Spray
2 ml
1, 3 Durchstichflaschen
50 I.E./ml Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5, 10, 20, 50
Calcitonin
Stada 100 IE
100 I.E.
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5, 10, 20, 50
Calcitex 50
50 I.E.
Injektionslösung
Zur Injektion
Durchstichflasch
e+
Lösungsmittel
Ampulle
Calcitex 100
100 I.E.
Injektionslösung
Zur Injektion
Durchstichflasch
e+
Lösungsmittel
Ampulle
Pulver und
Lösungsmittel zur
Herstellung einer
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Durchstichflasch
e+
Lösungsmittel
Ampulle
(50 I.E./ml
5, , 50, 60
nach
Durchstichflaschen +
Wiederherstell Ampullen
ung)
Cibacalcin 0,5 0,5 mg
mg
Pulver und
Lösungsmittel zur
Herstellung einer
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Durchstichflasch
e+
Lösungsmittel
Ampulle
(100 I.E./ml
5, 50 Durchstichflaschen
nach
+ Ampullen
Wiederherstell
ung)
HumanCalcitoninNovartis
Pulver und
Lösungsmittel zur
Herstellung einer
Injektionslösung
Zur Injektion
Durchstichflasch
e+
Lösungsmittel
Ampulle
5, 50
Durchstichflasch (14 Dosen)
e
1
Deutschlan Stadapharm GmbH Calcitonin
d
Stadastr. 2-18
stada 50 IE
D-61118 Bad Vilbel
MIBE GmbH
Arzneimittel
Luise-Ullrich-Str. 6
D-82031
Deutschlan Novartis Pharma
Cibacalcin 0,25 0,25 mg
d
GmbH
mg
Roonstr. 25
D-90429 Nuernberg
0,5 mg
Miacalcic 200 200
I.E. Nasenspray I.E./neb
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
11
Ampulle
5, 20, 50
3, 5, 10, 20, 50, 60
Ostulex 200
200
I.E. Nasenspray I.E./neb
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Durchstichflasch (14 Dosen)
e
1
Karil 50 I.E.
50 I.E.
Injektionsloesu
ng
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
0,5 ml
5, 50, 100
Karil 50 I.E.
50 I.E.
Injektionsloesu
ng
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Fertigspritze
0,5 ml
5, 10, 20
Karil 100 I.E. 100 I.E.
Injektionsloesu
ng
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
Karil 100 I.E. 100 I.E.
Injektionsloesu
ng
Injektionslösung
Zur Injektion
Fertigspritze
1 ml
5, 10, 100
Karil 100 I.E
Nasenspray
100 I.E.
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Spray
2 ml
1
Karil 200 I.E.
Nasenspray
200 I.E.
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Durchstichflasch (14 Dosen)
e
1
Deutschlan Aventis Rhoned
Poulenc-Rorer
GmbH
nattermannallee 1
D-50829
Calsynar 100
100 I.E.
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Fertigspritze
5 x 1 ml,
2 x 5 à 1 ml,
5 x 5 à 1 ml
Griechenla Proel S.A. Koronis
nd
E.G.
Dilou 9
GR-12134 Peristeri
Nylex
100
I.E./ml
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
Nylex
100
I.E./ml
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Durchstichflasche 2 ml
(14 Dosen)
Nylex
100
I.E./ml
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Durchstichflasche 4 ml
(28 Dosen)
12
5, 10, 50, 100
1 ml
5
Griechenlan Pharmacia & Upjohn Ostosalm
d
Hellas A.E.
Mar. Antypa 62-66
GR-14121 N.
Irakleio, Attiki
Ostosalm
Griechenlan Iasis Chemipharma
d
A.E.
Ag. Kon/nou 40
GR-15124 Marousi
Griechenlan Aventis Pharma
d
A.E.B.E.
2, Aftokratoros
Nikolaou str.
GR-17971 Athens
50 I.E./ml Injektionslösung
100
I.E./ml
Ostosalm
50
I.E./dose
Ostosalm
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Intr.For.Inf
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Ampulle
1 ml
5
Injektionslösung
Durchstichflasche 2 ml
(14 Dosen)
100
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./dose
Durchstichflasche 1 ml
(7 Dosen)
Ostosalm
100
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./dose
Durchstichflasche 2 ml
(14 Dosen)
Calco
100I.E./ml Injektionslösung
Ampulle
5
Calco
100I.E./ml Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Durchstichflasche 0,9 ml
(7 Dosen)
Calco
100I.E./ml Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Durchstichflasche 1,8 ml
(14 Dosen)
Calco
100I.E./ml Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Durchstichflasche 3,6 ml
(28 Dosen)
Calsynar
100
I.E./ml
Ampulle
5
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Subkutane Anwendung
Intramuskuläre Anwendung
Subkutane Anwendung
13
1 ml
1 ml
Calsynar
100
I.E./ml
Calsynar
100
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./dose
Durchstichflasche 0,5 ml
(7 Dosen)
Calsynar
100
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./dose
Durchstichflasche Monodose
(7, 14, 28 Dosen)
Calsynar
200
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./dose
100
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
I.E./ml
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Intr. For Inf.
100
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./dose
Durchstichflasche 1,4 ml
(14 Dosen
Ampulle
5
Griechenlan Pharmanel
Tosicalcin
d
Pharmaceutical S.A.
Marathonos 106
GR-15344 |Gerakas
Tosicalcin
Greece
Alvia. S.A
18 km AthensMarathonos Ave.
Gr-153 44 Pallini
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Subkutane Anwendung
Fertigspritzen
1 ml
1 ml
5
Durchstichflasche 2 ml (15 Dosen)2 ml
Tosicalcin
100
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./dose
Durchstichflasche 4 ml (28 Dosen)4ml
Tosicalcin
200
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./dose
Durchstichflasche 2 ml (14 Dosen)2 ml
Calciplus
solution for
injection
100
Injektionslösung
IU/ampou
le
Ampulle
5
Calciplus nasal 100
spray 100
IU/puff
IU/dose
Nasenspray
Nasale Anwendung
Pulverisations
14, 28
Calciplus nasal 200
spray, 200
IU/puff
IU/dose
Nasenspray
Nasale Anwendung
Pulverisations
14
14
Griechenlan Genepharm S.A.
Genecalcin
d
18th Klm Marathonos
Ave.
GR-15344 Pallini
Genecalcin
Griechenlan Alfa Wassermann
d
Ditributor:
Demo Abee
21st Klm AthinaLamias Ave.
GR-14565 Athens
Tonocalcin
Tonocalcin
Griechenlan Farmedia S.A.
Ostifix
d
2b, Algaiou Pelagous
Str.
GR-15341 Ag.
Paraskevi
Athens
Ostifix
Ostifix
Griechenlan Anfarm Hellas S.A. Miadenil
d
Acharnon 442
GR-11143 Athina
Griechenlan Biomedica - Chemica Osticalcin
d
S.A.
25 G. Lyra Str.
14564 Kiphisia
Griechenland
100
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./dose
Durchstichflasche 2 ml
(14 Dosen)
100
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./dose
Durchstichflasche 4 ml
1x 4ml (28 Dosen), 2x4
ml (56 Dosen)
100
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./dose
Durchstichflasche 1,1 ml
(7 Dosen)
100
Nasenspray, Lösung
I.E./dose
100
Nasenspray, Lösung
I.E./dose
100
Injektionslösung
I.E./ml
100I.E./ml Injektionslösung
Nasale Anwendung
Durchstichflasche 2,1 ml
(14 Dosen)
Nasale Anwendung
Durchstichflasche 3,5 ml
(28 Dosen)
Zur Injektion
Ampulle
1 ml
5
Parenterale Anwendung
Ampulle
1 ml
5
50I.E./dos Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
e
100I.E./do Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
se
100I.E./ml Injektionslösung
Durchstichflasche 2 ml
(14 Dosen)
Ampulle
5
50I.E./dos Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
e
Durchstichflasche 2 ml
15
1 ml
Griechenlan V. Niadas & Sons
d
S.A.
Agias Marinas Str.
GR-19002 Peania Attica
Osticalcin
100I.E./ml Injektionslösung
Norcalcin
100I.E./do Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
se
Durchstichflasche 2 ml
(15 Dosen)
Norcalcin
100I.E./do Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
se
Durchstichflasche 4 ml
(28 Dosen)
Norcalcin
Norcalcin
Neostesin
50I.E./ml Injektionslösung
100I.E./ml Injektionslösung
100I.E./ml Injektionslösung
Ampulle
Ampulle
1 ml
1 ml
5
5
Neostesin
50I.E./ml Injektionslösung
Ampulle
1 ml
5
Neostesin
50I.E./dos Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
e
100I.E./do Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
se
50I.E./ml Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Neostesin
Griechenlan Kleva E.P.E.
Alciton
d
Parnithos Ave. 189
GR-13671 Acharnai
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
Durchstichflasche 2 ml
(14 Dosen)
Ampulle
1 ml
5
Ampulle
1 ml
5
Alciton
100I.E./ml Injektionslösung
Alciton
100I.E./do Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
se
Durchstichflasche 0,9 ml
(7 Dosen)
Alciton
100I.E./do Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
se
Durchstichflasche
1x14 Dosen x 10I.E./dose
Alciton
100I.E./do Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
se
Durchstichflasche
1x28 Dosen 1
100I.E./dose
16
Griechenlan Rafarm A.E.B.E.
d
Korinthou 12
GR-15451 N.
Psychiko
Rafacalcin
50I.E./dos Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
e
Durchstichflasche 2 ml
(14 Dosen)
Rafacalcin
100I.E./do Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
se
100I.E./do Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
se
50I.E./ml Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Durchstichflasche 2 ml
(14 Dosen)
Durchstichflasche 4 ml
(28 Dosen)
Ampulle
1 ml
5
Rafacalcin
Rafacalcin
Rafacalcin
Griechenlan Elpen S.A.
Tendolon
d
Pharmaceutical
Industry
21st Klm Marathonos
Ave.
GR-19009 Pikermi
Tendolon
100I.E./ml Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
50I.E./ml Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
100I.E./ml Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
Tendolon
100I.E./do Nasenspray, Lösung Intramuskuläre Anwendung
se
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Durchstichflasche 2 ml
(14 Dosen)
Tendolon
100I.E./do Nasenspray, Lösung Intramuskuläre Anwendung
se
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Durchstichflasche 4 ml
(28 Dosen)
100I.E./ml Injektionslösung
Fertigspritzen
5
Griechenlan FARAN S.A.
Latonina
d
Production &
Marketing of
Medicines
Achaias & Trizinias
145 64 Kifissia
Griechenland
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
17
1 ml
Latonina
100I.E./do Nasenspray, Lösung
se
Durchstichflasche 2 ml
Latonina
100I.E./do Nasenspray, Lösung
se
Durchstichflasche 3,5 ml
(28 Dosen)
Ampulle
5
Griechenlan Boehringer Ingelheim Crocalcin
d
Hellas S.A.
Ellinikou 2
GR-16777 Elliniko
Crocalcin
Crocalcin
Griechenlan Vocate Ltd.
d
Gounari 150
GR-16674 Ano
Glyfada
Griechenlan ADIPHARM Ltd
d
54 Marni street
GR-10437 Athens
Iricalcin
100I.E./ml Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
100I.E./do Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
se
100I.E./do Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
se
100I.E./do Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
se
1 ml
Durchstichflasche 2 ml
(15 Dosen)
Durchstichflasche 4 ml
(28 Dosen)
Durchstichflasche 1,3 ml
(14 Dosen)
Iricalcin
100I.E./do Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
se
Durchstichflasche 3,3 ml
(28 Dosen)
Iricalcin
100I.E./ml Injektionslösung
Ampulle
5
Salmoten
100I.E./ml Injektionslösung
Durchstichflasche 2 ml
(14 Dosen)
Salmoten
100I.E./ml Injektionslösung
Durchstichflasche 4 ml
(28 Dosen)
Salmoten
100I.E./do Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
se
Ampulle
5
Salmofar
100I.E./ml Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
18
1 ml
1 ml
Griechenlan Novartis (Hellas)
d
S.A.C.I
12 km of National
Road no1
GR-14451
Metamorphosi
Attikis, Athens
Cibacalcin
0,5mg
Miacalcic
100I.E./ml Injektionslösung
Miacalcic
100I.E./do Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
se
200I.E./do Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
se
50 I.E./ml Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Miacalcic
Irland
Novartis
miacalcic
Pharmaceuticals UK
Ltd
t/a Sandoz
Pharmaceuticals
Frimley Business
Park
Frimley Camberley
Surrey
UK
Miacalcic
100
I.E./ml
Pulver fuer
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
Durchstichflasche 2 ml
1
Durchstichflasche
(14 Dosen)
Ampulle
1 ml
5
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
miacalcic
400 I.E./2 Injektionslösung
ml
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Multidose
2 ml
Durchstichflasche
1
miacalcic
100 I.E.
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Durchstichflasche (14 Dosen)
1
miacalcic
200 I.E.
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Durchstichflasche (14 Dosen)
1
ostulex
200 I.E.
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Durchstichflasche (14 Dosen)
1
19
miakaril
200 I.E.
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Durchstichflasche (14 Dosen)
1
Rhone-Poulenc Rorer calsynar
50 Kings Hill Avenue
West Malling
Kent ME19 4AH
calsynar
100 I.E.
Injektionslösung
Nasale Anwendung
Durchstichflasche (14 Dosen)
1
200 I.E.
Injektionslösung
Nasale Anwendung
Durchstichflasche (14 Dosen)
1
NiederlandeNovartis Pharma
CalcitonineB.V.
Sandoz
Raapopseweg 1
NL-6824 DP Arnhem
PO-Box 241
NL-6800 LZ
Arnheim
100
I.E./ml
Injektionslösung
Intravenöse Anwendung
Ampulle
5
Portugal
0,25
mg/ml
Pulver und
Lösungsmittel zur
Herstellung einer
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampullen
1 ml
5
Pulver und
Lösungsmittel zur
Herstellung einer
Injektionslösung
50 I.E./ml Injektionslösung
100
I.E./ml
100
Injektionslösung
I.E./ml
Intramuskuläre Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampullen
2 ml
5
Ampulle
1 ml
5
Ampulle
1 ml
5
Spray
1 Einheit
1 x 14 Dosen, 1 x 28
Dosen
Irland
Novartis Farma,
Cibacalcina
Produtos
Farmacêuticos SA
Rua do Centro
Empresarial, Edifício
8
Quinta da Beloura
2710-444 Sintra
Portugal
Cibacalcina
Miacalcic
Miacalcic
0,5
mg/2ml
Miacalcic 200 200
Spray Nasal
I.E./dose
Intramuskuläre Anwendung
Subkutane Anwendung
Intravenöse Anwendung
Intramuskuläre Anwendung
Subkutane Anwendung
Intravenöse Anwendung
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
20
Portugal
Portugal
Aventis Pharma Lda. Calsyn
PRT Estrada
Nacional 249, km 15
P.º Box 39
2726-922 Mem
Martins
Portugal
Calsyn
Laboratórios Delta,
Lda
Rua Direita no°148
Massamá
2745-751 Queluz
Portugal
100
I.E./2ml
Injektionslösung
Intravenöse Anwendung
Durchstichflasche 2 ml
6
400
I.E./2ml
Injektionslösung
Intravenöse Anwendung
Durchstichflasche 2 ml
1
Calsyn
50 I.E./0,5 Injektionslösung
ml
Intravenöse Anwendung
Fertigspritze
0,5 ml
2,5
Calsyn
Monospray
100
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./dose
Flasche
1
1 x 14 Dosen, 1 x 28
Dosen
Calsyn
100
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./dose
50 I.E./ml Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Subkutane Anwendung
Intravenöse Anwendung
Flasche
1
1 x 7 Dosen
Ampulle
1 ml
5
Ampulle
1 ml
5
Spray
1 Einheit
1 x14 Dosen
Spray
1 Einheit, 2
Einheiten
1 x 14 Dosen, 1 x 28
Dosen
Ampulle
1 ml
5
Bionocalcin
Bionocalcin 100100
I.E./ml
Bionocalcin
Injektionslösung
50
Nebuliser, Lösung
I.E./dose
Intramuskuläre Anwendung
Subkutane Anwendung
Intravenöse Anwendung
Nasale Anwendung
Bionocalcin 100100
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./dose
Portugal
BYK Portugal –
Calcimon
Produtos Quimicos e
Farmacêuticos, Lda
Quinta da FonteEdíficio Gil Eanes
2780 –730 Paço
D’Arcos
50 I.E./ml Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Subkutane Anwendung
Intravenöse Anwendung
21
Portugal
Portugal
Portugal
Calcimon
100
I.E./ml
Calcimon
50
Nebuliser, Lösung
I.E./dose
Pharmacia
Salcat
Corporation
Laboratórios, Lda.
Avenida do forte, 3Edifício Suécia II
P.O. Box 206
2795-505 Carnaxide
Portugal
Salcat
Euro Labor
Ostinate 100
Laboratórios de
Síntese Quimica e
Especialidades
Farmaceuticas, S.A,
Rua Alfredo Silva,
n.º16, P.O. Box
60270
2720-028 Amadora
Portugal
Ostinate 200
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Subkutane Anwendung
Intravenöse Anwendung
Ampulle
1 ml
5
Nasale Anwendung
Spray
2 ml
1 x14 Dosen
100
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./dose
Flasche
1 Einheit
1 x 21 Einheiten, 1x 28
Einheiten
200
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./dose
Flasche
1 Einheit
1 x 7Dosen, 1x 14 Dosen
100 I.E.
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Flasche
1 Einheit
1 x 7Dosen, 1x 14 Dosen,
1 x 28 Dosen
200
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./dose
Flasche
1 Einheit
1x 14 Dosen, 1 x 28
Dosen
22
Portugal
Portugal
Portugal
Portugal
PH&T, SpA
Via Ariosto, 34
20145 Milano
Italien
Sociedade de
Produtos
Farmacêuticos
Wander Lda.
Rua do Centro
Empresarial, Edifício
8
Quinta da Beloura
2710-444 Sintra
Portugal
Laboratório Normal,
Produtos
Farmacêuticos,SA.
Rua do Centro
Empresarial, Edifício
8
Quinta da Beloura
2710-444 Sintra
Portugal
Probios Produtos
Químicos e
Farmacêuticos Lda
Rua João Chagas 53
– A, 2°- Escritório
201
1495-072 Algés
Portugal
Neostesin
50
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./dose
Flasche
1 ml
1
Neostesin
50
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./dose
Flasche
2 ml
1
Calcitonina
Wander 200
200
IU/dose
Nasale Anwendung
Spray
1 Einheit
1 x 14 Dosen
Osseocalcina
200
200
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./dose
Spray
1 Einheit
1 x 14 Dosen
1 x 28 Dosen
Calogen
100
I.E./ml
Ampullen
1 ml
6
Calogen
100
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./dose
Spray
1 Einheit
1 x 14 Dosen, 1 x 28
Dosen
Nebuliser, Lösung
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Subkutane Anwendung
Intravenöse Anwendung
23
Portugal
Portugal
Zambon-Produtos
Tonocaltin 100
Farmacêuticos, Lda.
Rua Comandandante
Enrique Maya n°1.
1500-370 Lisboa
Portugal
Sanofi-SyntelaboCalco
Produtos
Farmacêuticos SA
Praça Duque de
Saldanha nº1-4º
1050-094 Lisboa
100
Nebuliser Lösung
I.E./dose
Nasale Anwendung
Flasche
1 Einheit
1 x 7 Dosen, 1 x 14 Dosen
50 I.E./ml Injektionslösung
100
I.E./ml
Subkutane Anwendung
Intramuskuläre Anwendung
Ampulle
1 ml
5
Flasche
0,9 ml
1
Spray
1 Einheit (2 ml) 1
Ampulle
1 ml
Calco
Portugal
Spanien
50
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./dose
100
I.E./dose
Rotta Farmacêutica, Bionocálcio 100100
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Unipessoal Lda.
I.E./dose
R. Direita da
Massamá, 150
2745-751 Sintra
Almirall Calcitonina
100
Injection
Subkutane Anwendung
Prodesfarma S.A.
Almirall
I.E./ml
Intramuskuläre Anwendung
General Mitre, 151 injectable
08022 Barcelona
SPANIEN
Calcitonina
200
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Almirall 200 UI I.E./dose
monodosespray
nasal
Calcitonina
200
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Almirall 200 UI I.E./Durch
multidose spray stichflasch
nasal
e
Calcitonina
200
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Almirall 200 UI I.E./Durch
multidose spray stichflasch
nasal
e
24
10
Durchstichflasche
Monodose spray
28 Durchstichflaschen
Durchstichflasche (14 Dosen)
Monodose spray
1
Durchstichflasche (28 Dosen)
Monodose spray
2
Calogen spray
nasal 100
aerosol
Calogen
injectable
Spanien
Spanien
ICN-Iberica
c/Casanova, 27-31
08757 Corbera de
Llobregat
Barcelona
SPANIEN
100
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./NEB
Durchstichflasche (28 Dosen)
1 multidose
Durchstichflasche
100
I.E./ml
injection
Subkutane Anwendung
Intramuskuläre Anwendung
Ampulle
1 ml
10
Calcitonina
100
Hubber 100 UI I.E./ml
injectable
Injektionslösung
Subkutane Anwendung
Intramuskuläre Anwendung
Ampulle
1 ml
10
Calcitonina
200
Hubber 200 UI I.E./neb
solucion para
pulverazacion
nasal multidosis
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Durchstichflasche 14 Dosen
Calcitonina
Hubber Nasal
200 UI
monodosis
200
I.E./neb
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Durchstichflasche 14 Dosen
Calcitonina
Hubber Nasal
200 UI
monodosis
200
I.E./neb
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Durchstichflasche 28 Dosen
Aventis Pharma S.A. Calsynar 100
Martinez Villergas 52
28027 Madrid
SPANIEN
Calsynar 50
Calsynar
intranasal 200
UI monodosis
Calsynar
100
Durchstichflasche
I.E./Durch
stichflasch
e
Subkutane Anwendung
Intramuskuläre Anwendung
Durchstichflasche
1 Durchstichflasche + 1
Ampulle Lösungsmittel,
10 Durchstichflaschen +
10 Ampulle
Lösungsmittel
50
Durchstichflasche
Subkutane Anwendung
I.E./Durch
Intramuskuläre Anwendung
stichflasch
e
200 I.E. Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Durchstichflasche 2 ml
10 Durchstichflaschen 2
ml+ 10 Ampulle
Lösungsmittel
200
Durchstichflasche 1
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
25
Durchstichflasche (28 Dosen)
1 Durchstichflasche 14
Intranasal
Spanien
Spanien
Novartis
Pharmaceutica S.A.
Gran Vía de les Corts
Catalanes, 764
08013 Barcelona
SPANIEN
I.E./neb
Calsynar
200
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Intranasal
I.E./dose
Miacalcic 100 100
Injection
Parenterale Anwendung
I.E./ml
Ampullen
1 ml
1, 10
Miacalcic 200 200
Spray nasal
I.E./neb
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Durchstichflasche 1
1
Durchstichflasc
he 2 ml (14
Dosen/Durchsti
chflasche)
Miacalcic 200 200
Spray nasal
I.E./neb
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Durchstichflasche 2
2
Durchstichflasc
hen (2
ml/Durchstichfl
asche) (14
Dosen/Durchsti
chflasche)
Injektionslösung
Zur Injektion
Ampulle
1 ml
10
Kalsimin 50 UI 50 I.E./ml Injektionslösung
Zur Injektion
Ampulle
1 ml
10
Altana Pharma S.A Kalsimin 100
Francisca Delgado 11 UI
Parque Empressarial
Arroyo de la Veja
28 108 Alconbendas
Madrid
SPANIEN
100
I.E./ml
Kalsimin Nasal 50 I.E./neb Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Spanien
Durchstichflasc neb
he multiDosen
(28 Dosen)
Faes S.A.
Oseototal 100
Máximo Aguirre, 14 IU
Lejana
Vizcaya
100
I.E./ml
Injection
Subkutane Anwendung
Intramuskuläre Anwendung
26
Durchstichflasche (14 Dosen)
1
Ampulle
1, 10
1 ml
SPANIEN
Spanien
Laboratorio Padro
S.A
Gran Vía de les Corts
Catalanes, 764
08013 Barcelona
SPANIEN
Oseototal 200
Spray nasal
Aerosol
Ospor Spray
nasal
200
I.E./neb
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Durchstichflasche 2 ml (14 Dosen)1, 2
200
I.E./neb
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Durchstichflasche 2 ml (14
2
Dosen/Durchsti
chflasche)
Ospor Spray
nasal
200
I.E./neb
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Durchstichflasche 4 ml (14
2
Dosen/Durchsti
chflasche)
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Durchstichflasche (14 Dosen)
1 Durchstichflasche
10
Spanien
Laboratorios
CENTRUM S.A
Sagitario 14
03006 Alicante
SPANIEN
Osteobion 200 200
Solución para I.E./neb
pulverización
nasal
Spanien
Rottapharm
Carretera de
Barcelona, 2
46132 Almacera
(Valencia)
SPANIEN
Sical 50 UI
injectables
50 I.E./ml Injektionslösung
Zur Injektion
Ampulle
Sical 100 UI
injectables
100
I.E./ml
Zur Injektion
Ampulle
Sical nasal
50 I.E./neb Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Injektionslösung
27
1 ml
Durchstichflasche 2 ml
2
Spanien
Zambon
c/Haresme s/n Pol.
Urvasa
Sta Perpetua de
Mogoda
Barcelona
SPANIEN
Tonocaltin 100 100
IU
I.E./ml
Spray nasal
Injektionslösung
Zur Injektion
Tonocaltin 200 200
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
UI Solución
I.E./dose
para
pulverización
nasal
Tonocaltin 50 50 I.E./ml Injektionslösung
Zur Injektion
UI ampoule
Spanien
Spanien
Alcalá Farma , S.L
Ctra. M-300, km.
29,920
Alcalá de Henares
(Madrid)
Spanien
Ampulle
1 ,10
Durchstichflasche 2,1 ml (14 pul) 14 pulv
Ampulle
1 ml
10
Carbicalcin
Spray Nasal
40 I.E./neb Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Durchstichflasche (24 Dosen)
1
Carbicalcin
inyectable
40 I.E./ml Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Ampulle
1 ml
10
40 I.E./ml Injektionslösung
Zur Injektion
Ampulle
1ml
10
Ferrer Internacional, Diatin
S.A.
injectable
Grand Via Carlos III,
94
08028 Barcelona
SPANIEN
Diatin spray
nasal
40 I.E./neb Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
28
Durchstichflasche (24 Dosen)
1
Spanien
Spanien
Cepa Schwarz
Elcatonina
Pharma S.L
CEPA
Puerta de la
inyectable
Castellana 141
Ed. Cuzco IV Planta
15
28046 Madrid
Spanien
Elcatonina
CEPA Spray
nasal
I.F.C
Industrial
Farmaceutica
Cantabria, S.A.
C/ Arequipa, 1
28043 Madrid
SPANIEN
40 I.E./ml Injektionslösung
Zur Injektion
Ampulle
40 I.E./neb Nasenspray
Nasale Anwendung
Durchstichflasche 1
(24 Dosen)
Elcatonina
CEPA
injectable
40 I.E./ml Injektionslösung
Zur Injektion
Ampulle
10
Elcatonina
CEPA Spray
nasal
40 I.E./neb Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Durchstichflasche (24 Dosen)
1
Elcatonina UR 40 I.E./neb Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
40 UI aerosol
Durchstichflasche (24 Dosen)
1
Schweden Novartis Läkemedel Miacalcic
Novartis Sverige AB
Box 1150
S-18311 Täby
Schweden
100
I.E./ml
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Vereinigtes Novartis
Miacalcic
Königreich pharmaceuticals UK
ltd
Trading as: Sandoz
pharmaceuticals
Frimley business park
50 I.E./ml Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Frimley camberley
29
1 ml
1 ml
1 ml
Ampullen
10
5
UK – Surrey GU16
7SR
Miacalcic
100
I.E./ml
Injektionslösung
Miacalcic
200
I.E./ml
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Durchstichflasche (14 Dosen)
1
Miacalcic
400
I.E./2ml
Injektionslösung
Zur Injektion
Durchstichflasche 2 ml
1
Vereinigtes May & Baker Ltd
Calsynar
Königreich 50 Kings Hill Avenue
West Malling
Kent ME19 4AH
100
I.E./ml
Injection
Subkutane Anwendung
Intramuskuläre Anwendung
Ampulle
1, 4, 5
Calsynar
200
I.E./ml
Injection
Subkutane Anwendung
Intramuskuläre Anwendung
Ampulle
1, 4, 5
calcitonin
"Novartis"
100IE Ampullen
100
I.E./ml
Injection
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
calcitonin
50 I.E./ml Injection
"Novartis" 50IE
- Ampullen
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
Spray
(16 Dosen)
1, 3
Österreich Novartis Pharma
GmbH
Brunner Straße 59
A-1235 Wien
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
calcitonin
100
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
"Novartis" 100 I.E./dose
I.E. Nasalspray
30
Ampullen
calcitonin
"Novartis" 50
I.E. Nasalspray
Calcitonins
“Novartis” 200
IE nasalspray
calcitonin
"Novartis"
100IE Spritzampullen
cibacalcin 0,5
mg Doppelkammer
spritzampullen
cibacalcin 0,5
mg Trockensubstan
z mit
Lösungsmittel
Miacalcic 50IE
- Ampullen -
50
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./dose
Spray
(14 Dosen)
1, 3
200
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./dose
Spray
(14 Dosen)
1
100
I.E./ml
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5 ,20 , 25 ,
5 x5
0,5mg/ml Injektionslösung
Zur Injektion
Spritze
1, 5, 5 x 5
0,5mg
Pulver
Zur Injektion
Durchstichflasche
5 Durchstichflaschen + 5
Lösungsmittel
5 x 5 Durchstichflaschen
+ 5 Lösungsmittel
50 I.E./ml Injektionslösung
Zur Injektion
Ampulle
Injektionslösung
1 ml
5
Miacalcic 100 100
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E.- Nasalspray I.E./dose
Durchstichflasche (14 dose)
1, 3
Miacalcic 50 50
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E.- Nasalspray I.E./dose
Miacalcic 200 200
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E.- Nasalspray I.E./ml
Durchstichflasche (14 Dosen)
1,3
Durchstichflasche (14 Dosen)
1
Österreich F. Joh. Kwizda
Calco 100 mg
GesmbH.
Ampullen
Dr Karl Lueger-Ring
6
A- 1010 Wien
Calco 50 mg
Ampullen
100 mg/ml Injection
Subkutane Anwendung
Intramuskuläre Anwendung
Ampulle
1 ml
5
50 mg/ml Injection
Subkutane Anwendung
Intramuskuläre Anwendung
Ampulle
1 ml
5
31
Österreich UCB Pharma
GesmbH
Brünnerstraße 73/5
A-1210 Wien
Ucecal 50 I.E. 50 I.E./ml Injektionslösung
Injectionslösun
g
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
1, 5, 5x5
Ucecal 100 I.E. 100
Injectionslösun I.E./ml
g
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
1, 5, 5x5
Ucecal 100 I.E. 100
Nasalspray
I.E./ml
Injektionslösung
Nasale Anwendung
Durchstichflasche 0,1 ml
2,1 ml, 3,5 ml
Ucecal 200 I.E. 200
Nasalspray
I.E./ml
Injektionslösung
Nasale Anwendung
Durchstichflasche 0,1 ml
2,1 ml, 3,5 ml
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Fertigspritze
1 ml
5, 5x5
Zur Injektion
Fertigspritze
1ml
5, 5x5
1ml
5, 25
Österreich PHARMACIA &
casalm 100
I.E./ml Upjohn PharmaSpritzampullen
Handels GesmbH
Oberlaaerstraße 247251 A-1100 Wien
casalm 50
I.E./ml Spritzampullen
Österreich Nycomed Österreich ELCIMEN
St. Peter-Straße 25 Ampullen
A-4020 Linz
Österreich
Belgien
Aventis Pharma SA- Calsynar
Boulevard de la
Intranasal
Plaine 9
1150 Brussels
Belgien
Calsynar
Intranasal
Calsynar
100
I.E./ml
50 I.E./ml Injektionslösung
40 I.E./ml Injektionslösung
100 I.E./
dose
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
Durchstichflasche 0,1 ml
monodose
14 Durchstichflaschen
28 Durchstichflaschen
100 I.E./
dose
Nasenspray, Lösung
Nasale Anwendung
Durchstichflasche 14 Dosen
1
50 I.E./
0,5 ml
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle-Spritze 0,5 ml
5, 15, 30
32
Belgien
Belgien
Belgien
Sanico N.V.
Industrieterrein 4
2300 Turnhout
Belgien
Novartis Pharma
N.V.
Medialaan 40 bus1
1800 Vilvoorde
Belgien
Christiaens Pharma
S.C.
Chaussée de Gand
615
1080 Brussels
Belgien
Calsynar
100 I.E./
1 ml
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle-Spritze 1 ml
5, 15, 30
Calsynar
400 I.E./ 2 Injektionslösung
ml
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Durchstichflasche 2 ml
1 Durchstichflasche
multidose
Calcivera
100
Nasenspray, Lösung Nasale Anwendung
I.E./0,1 ml
Monodose 0,1 7 Dosen
ml
Miacalcic
Nasal
100
IU/Dosis
Nasenspray, Lösung
Nasale Anwendung
Durchstichflasche (14 Dosen)
1, 4
Miacalcic
Nasal
200
IU/Dosis
Nasenspray, Lösung
Nasale Anwendung
Durchstichflasche (14 Dosen)
1
Ostulex
200
IU/Dosis
Nasenspray, Lösung
Nasale Anwendung
Durchstichflasche (14 Dosen)
1
Miacalcic
Injektionslösung
Zur Injektion
Fertigspritze
0,5 ml
5,15, 30 x 0,5 ml
Miacalcic
50 IU/0,5
ml
50 IU/ml
Injektionslösung
Zur Injektion
Ampulle
1 ml
5
Miacalcic
100 IU/ml Injektionslösung
Zur Injektion
Fertigspritze
1 ml
5, 15, 30, x 1 ml
Steocalcin
50 IU/ml
Injektionslösung
Zur Injektion
Ampulle
1 ml
5
Steocalcin
50 IU/ml
Injektionslösung
Zur Injektion
Fertigspritzen
1 ml
5l
Steocalcin
100 IU/ml Injektionslösung
Zur Injektion
Ampulle
1 ml
5
33
Steocalcin
100 IU/ml Injektionslösung
Zur Injektion
Fertigspritzen
Steocalcin
Nasal
100
IU/Dosis
Nasenspray, Lösung
Nasale Anwendung
Durchstichflasche 1
Carbicalcin
40 UI/0,1
ml
Nasenspray, Lösung
Nasale Anwendung
Durchstichflasche 1,2 ml (12 Dosen) 1
Carbicalcin
40 UI/1 ml Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Ampulle
Nasale Anwendung
Durchstichflasche 1,2 ml (12 Dosen) 1
Intramuskuläre Anwendung
Zur Injektion
Ampulle
Ampulle
Nasale Anwendung
Durchstichflasche (14 Dosen)
1
200 IU/ dos Nasenspray, Lösung
Nasale Anwendung
Durchstichflasche (14 Dosen)
1
Dänemark Aventis Pharma A/S Calsynar
Slotsmarken 13
DK-2970 Hørsholm
200 IU/ml Injektionslösung
Parenterale Anwendung
Finnland
100 IU/ml Injektionslösung
Zur Injektion
Ampulle
1 ml
5
100 IU/dos Nasenspray, Lösung
Nasale Anwendung
Flasche
(14 Dosen)
1
Belgien
GlaxoSmithKline
S.A.
Boulevard du
Souverain 191
1160 Brussels
Belgien
Turbocalcin 40 UI/0,1
ml
Nasenspray, Lösung
Turbocalcin 40 UI/1 ml Injektionslösung
Dänemark Novartis Healthcare Miacalcic
100 IU/ml Injektionslösung
AS
Lyngbyvej 172
DK- 2100
Køpenhavn
Miacalcic
100 IU /dos Nasenspray, Lösung
Nasal
Miacalcic
Nasal
Novartis Finnland Oy miacalcic
Metsanneidonkuja 10
FI-02130 Espoo
miacalcic
Nasal
34
1 ml
1 ml
1 ml
1 ml
5, 15, 30 x 1 ml
(14 Dosen)
5
5
5
Frankreich Specia
Calsyn
15 rue de la Vanne
FR-92545 Montrouge
Cedex
50 IU
Pulver zur Herstellung
einer Injektionslösung
1 Durchstichflasche 50IU +
1 Ampulle 2 ml
Lösungsmittel
1 Durchstichflasche 50IU
Calsyn
100 IU
Pulver zur Herstellung
einer Injektionslösung
1 Durchstichflasche 100IU
+ 1 Ampulle Lösungsmittel
1 Durchstichflasche 100IU
Calsyn
50 IU/0.5
ml
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
0,5 ml
1
Calsyn
100 IU/1
ml
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
1
Frankreich Novartis Pharma S.A Miacalcic 50 50 IU/1 ml Injektionslösung
2-4 rue Lionel Terray UI/1ml
BP 308
FR-92506 Reuil
Malmaison Cedex
Miacalcic 80 80 IU/0,8 Injektionslösung
UI/0,8 ml
ml
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
0,8 ml
6
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Pulver Ampulle
Lösungsmittel
Ampulle
(0,25 mg) + 1 mg (1 Ampulle mit Pulver + 1
Ampulle mit Lösungsmittel)
x5
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Pulver Ampulle,
Lösungsmittel
Ampulle
(0,5 mg) + 1 mg (1 Ampulle mit Pulver + 1
Ampulle mit Lösungsmittel)
x5
Laboratoire
AVENTIS
46, quoi de la Rapée
75601 Paris Cedex
12
Cibacalcine
0.25 mg
Cibacalcine
0.50 mg
Frankreich GNR Pharma
Calcitonine
49, avenue Georges GNR 50
Pompidou
UI/1ml
50 IU/ml
Pulver und
Lösungsmittel zur
Herstellung einer
Injektionslösung
Pulver und
Lösungsmittel zur
Herstellung einer
Injektionslösung
Injektionslösung
1 ml
35
5
FR-92593 Levallois
Perret cedex
Ampulle
0,8 ml
6
Zur Injektion
Ampulle
1 ml
5
100 IU/ml Injektionslösung
Zur Injektion
Ampulle
1 ml
5
Frankreich Zambon Frankreich Cadens Gé
13 rue Rene Jacques
92138 Issy les
Moulineaux Cedex,
Frankreich
Cadens Gé
50 IU/ml
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
80
IU/0.8ml
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
0,8 ml
6
Frankreich Laboratoires Pharmy Calcitonine
II – Strategy senter Pharmy II
26, rue des Gaudines
FR-78100 Saint
German en Laye
Calcitonine
Pharmy II
50 IU/ml
Injektionslösung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
1 ml
5
100 IU/ml Injektionslösung
Ampulle
1 ml
5
Frankreich Pharmaceutique
Staporos 50 50 IU/ml Injektionslösung
Noroit
UI/1ml
7, rue Jean-Baptiste
Clément
FR-94250 Gentilly
Staporos 100 100 IU/ml Injektionslösung
UI/1ml
Ampulle
1 ml
5
Ampulle
1 ml
5, 6
Fertigspritze
1 ml
5
Frankreich Cephalon France
20 rue Charles
Martigny
94700 MaisonsAlfort
Calcitonine
GNR 80
UI/0.8 ml
Calcitonine
L.lafon
80 IU/0.8
ml
Injektionslösung
50 IU/ml
Injektionslösung
Calcitonine
L.Lafon
Staporos 50
UI/1ml
50 IU/ml
36
Staporos 100 100 IU/ml
UI/1ml
Luxemburg Aventis Pharma SA- Calsynar
NV
Intranasal
9 Boulevard de la
Plaine
B-1050 Bruxelles
Calsynar
1 ml
6
100 IU/0,1 Nasenspray, Lösung
ml
Nasale Anwendung
Flasche
0,1 ml
14
50 IU/0,5
ml
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Ampulle
0,5 ml
5, 15, 30
Ampulle
0,5 ml
5, 15, 30
Intramuskuläre Anwendung
Intravenöse Anwendung
Subkutane Anwendung
Pulver zur Herstellung Zur Injektion
einer
Injektionszubereitung
Flasche
2 ml
1
Durchstichflasche 0,25 mg
+Lösungsmittel
Ampulle
5, 20, 50, 60
Durchstichflasche +
Ampulle
Pulver zur Herstellung Zur Injektion
einer
Injektionszubereitung
Injektionslösung
Durchstichflasche 0,50 mg
+Lösungsmittel
Ampulle
Fertigspritze
0,5 ml
5, 20, 50, 60
Durchstichflasche +
Ampulle
50, 100
Injektionslösung
Calsynar
100 IU/0,5 Injektionslösung
ml
Calsynar
200 IU/2
ml
Luxemburg Novartis Pharma
Cibacalcin
GmBH
Roonstrasse 25
D-90429 Nuernberg
Cibacalcin
Fertigspritze
0.25 mg
0,5 mg
Injektionslösung
Karil
50 IU/0.5
ml
Karil
100 IU/ml Injektionslösung
Zur Injektion
Fertigspritze
1 ml
50, 100
Karil
50 IU/0,5
ml
Injektionslösung
Zur Injektion
Ampulle
0,5 ml
5, 50, 100
Karil
100 IU/ml Injektionslösung
Zur Injektion
Ampulle
1 ml
5, 50, 100
Karil
200
IU/Dosis
Nasale Anwendung
Flasche
2 ml
1
Nasenspray, Lösung
37
Luxemburg GlaxoSmithKline
S.A.
Boulevard du
Souverain 191
1160 Brussels
Miacalcic
200
IU/Dosis
Nasenspray, Lösung
Nasale Anwendung
Flasche
Ostulex
200
IU/Dosis
Nasenspray, Lösung
Nasale Anwendung
Durchstichflasche (14 Dosen)
1
Carbicalcin
40 UI/1 ml Nasenspray Lösung
Nasale Anwendung
Flasche
1 ml
1
Carbicalcin
40 UI/2 ml Nasenspray Lösung
Nasale Anwendung
Flasche
2 ml
1
Carbicalcin
40 UI/1 ml Injektionslösung
Intramuskulär
Ampulle
1 ml
5
200
IU/Dosis
Nasale Anwendung
Durchstichflasche (14 Dosen)
1 Durchstichflasche
Norwegen Novartis
Miacalcic
Postbox 237, Økern, Nasal
N- 0510 Oslo
Norwegen
Island
Thorarsen Lyf
Lynghals 13
110 Reykjavik,
Island
Nasenspray, Lösung
2 ml
1
Miacalcic inj. 100 IU/ml Injektionslösung
100 IE/ml
Miacalcic
100 IU/ml Injektionslösung
Zur Injektion
Ampulle
1 ml
5
Zur Injektion
Ampulle
1 ml
5
Miacalcic
100 IU/ml Nasenspray, Lösung
Nasale Anwendung
Durchstichflasche (14 Dosen)
1
Miacalcic
200 IU/ml Nasenspray, Lösung
Nasale Anwendung
Durchstichflasche (14 Dosen)
1
38
ANHANG II
WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND BEGRÜNDUNG FÜR
ÄNDERUNGEN DER ZUSAMMENFASSUNGEN DER MERKMALE DES
ARZNEIMITTELS, DIE VON DER EMEA VORGELEGT WURDEN
39
WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN
ZUSAMMENFASSUNG DER WISSENSCHAFTLICHEN BEURTEILUNG VON
ARZNEIMITTELN, DIE CALCITONINE ENTHALTEN (siehe Anhang I)
Calcitonin wird seit 1973 angewendet, als erstmals injizierbare Darreichungsformen zur Behandlung
bei Osteoporose-Indikationen zur Verfügung standen. Im Jahr 1987 wurden Präparate zur intranasalen
Anwendung verfügbar. In den Mitgliedstaaten ist Calcitonin für unterschiedliche Anwendungsgebiete
zugelassen, u. a. die Prophylaxe und Behandlung der Osteoporose unterschiedlicher Ätiologie,
Knochenschmerzen bei Osteolyse oder osteoporotischen Frakturen, Morbus Paget, tumorinduzierte
Hyperkalzämie und Sudeck-Syndrom.
Calcitonin unterschiedlichen Ursprungs ist in allen Mitgliedstaaten der EU zugelassen und wird seit
mehr als 20 Jahren in der klinischen Praxis eingesetzt.
§
ÜBERSICHT ÜBER DIE WIRKSAMKEIT
Eine Erörterung der Wirksamkeit von Arzneimitteln, die Calcitonine enthalten, fand im CPMP auf der
Grundlage der Beurteilungsberichte des Berichterstatters und des Mitberichterstatters sowie der von
den Inhabern der Genehmigungen für das Inverkehrbringen vorgelegten Daten statt. Die Überlegungen
zu diesem Thema sind im Folgenden zusammengefasst.
OSTEOPOROSE-INDIKATIONEN
-
Osteoporose bei Frauen in der Postmenopause, Behandlung der Osteoporose bei
Patienten mit bestätigter erniedrigter Knochenmineraldichte und/oder radiologischen
Zeichen einer Wirbelkörperdegeneration bei Frakturen, Behandlung der gesicherten
postmenopausalen Osteoporose
- Prävention der postmenopausalen Osteoporose, Prävention des beschleunigten Verlustes
von Knochensubstanz der Wirbelsäule bei gesunden postmenopausalen Frauen mit
Risikofaktoren für eine Osteoporose
In zahlreichen Publikationen werden die Auswirkungen von Calcitonin auf die Knochenmineraldichte
bzw. den Knochenmineralgehalt bei Osteoporose untersucht. In den meisten Studien wurde Calcitonin
intramuskulär oder subkutan in Dosen von 50 IE jeden zweiten Tag bis 100 IE täglich angewendet.
Die Studien sind relativ klein, die Methoden zur Messung der Knochensubstanz sind begrenzt, die
Randomisierung ist ungenügend beschrieben und die meisten Studien sind überhaupt nicht verblindet.
In einer Studie, in der Biopsien bei 30 Patienten entnommen wurden, ergaben sich keine Hinweise auf
einen Mineralisationsdefekt, und der Knochenumsatz war nicht abnormal unterdrückt.
Die in einer Fall-Kontroll-Studie dargelegten Daten über Frakturen sind sehr begrenzt. Es sind keine
randomisierten Prüfungen mit Frakturen als primärem Endpunkt durchgeführt worden.
Deshalb war der CPMP der Ansicht, dass die Wirksamkeit von injizierbarem Calcitonin bei der
Behandlung der gesicherten postmenopausalen Osteoporose nicht belegt ist.
Es sind keine Studien publiziert worden, in denen die Wirksamkeit von injizierbarem LachsCalcitonin zur Prävention der Osteoporose untersucht worden ist. Mehrere kontrollierte Studien zeigen
jedoch, dass täglich oder intermittierend verabreichtes Calcitonin die Knochenresorption verringert
und die Knochenmasse bzw. Knochenmineraldichte steigert, vor allem im Bereich der
Lendenwirbelsäule bei Patienten mit postmenopausaler Osteoporose. Darüber hinaus hemmt
Calcitonin die Knochenresorption, indem es einen beinahe sofortigen Ruhezustand der Osteoklasten
mit anschließendem allmählichem Rückzug der Osteoklasten herbeiführt und indem es weitere
Komponenten der Osteoklasten hemmt, die eine Rolle bei der Knochenresorption spielen. Deshalb
wird Calcitonin aufgrund seiner hemmenden Wirkungen auf die Osteoklasten erfolgreich zur Therapie
von Erkrankungen durch Knochenverlust mit beschleunigtem Knochenumsatz eingesetzt.
Deshalb war der CPMP der Ansicht, dass injizierbares Calcitonin bei der Prävention von akutem
Knochenverlust bedingt durch plötzliche Immobilisation wie etwa bei Patienten mit frischen
osteoporotischen Frakturen wirksam ist.
Die Wirksamkeit von intranasalem Calcitonin bei Patienten mit „gesicherter“ Osteoporose ist in
mehreren prospektiven Studien untersucht worden. Die publizierten Studien zeigen eine leichte
40
Zunahme der Knochenmasse in der Lendenwirbelsäule bei Patienten, die Lachs-Calcitonin intranasal
erhalten, im Vergleich zu Placebo (Calcium und Vitamin D).
Die Annahme, dass Calcitonin die Häufigkeit von Wirbelfrakturen verringert, wurde in mehreren,
häufig relativ kleinen, Studien untersucht. Die zentrale Studie für den Nachweis der Wirksamkeit der
intranasalen Formulierung zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose ist die PROOF-Studie
(Prevention Recurrence of Osteoporotic Fractures Study). Die PROOF-Studie war eine randomisierte,
doppelblinde, placebokontrollierte Studie über fünf Jahre an 1255 Patienten. Nach einer Änderung des
Prüfplans der PROOF-Studie stand der paarweise Vergleich von intranasalem Calcitonin 200 IE
versus Placebo bei neuen und sich verschlimmernden Frakturen in der Intention-to-treat-Gruppe im
Mittelpunkt der Zwischen- und Abschlussauswertungen.
Bei nicht vertebralen Frakturen, vor allem Hüftfrakturen, wurde eine signifikante Verringerung der
Frakturen für die 100-IE-Dosis beobachtet. Allerdings schloss die niedrige Anzahl der Hüft- und
Oberschenkelfrakturen eine aussagefähige statistische Analyse aus.
Deshalb war der CPMP der Ansicht, dass intranasales Calcitonin in einer Tagesdosis von 200 IE bei
der Behandlung der gesicherten postmenopausalen Osteoporose das Risiko von Wirbelfrakturen
wirksam senkt. Eine Verringerung von Hüftfrakturen ist nicht nachgewiesen worden.
In Studien zur Prävention der postmenopausalen Osteoporose mit intranasalem Calcitonin war die
Zunahme der Knochenmasse minimal (im Mittel 1,9 %) und niedriger als bei Hormonersatztherapie,
wobei jedoch keine direkten Vergleiche berichtet werden. Die Zunahme trat in den ersten 12 Monaten
ein, und danach war keine weitere Zunahme mehr zu beobachten. Daten über Frakturen liegen nicht
vor.
Deshalb war der CPMP der Ansicht, dass die Wirksamkeit von intranasalem Calcitonin bei der
Prävention der gesicherten postmenopausalen Osteoporose nicht belegt ist.
PRÄVENTION DES KNOCHENVERLUSTES BEI LÄNGERER IMMOBILISATION,
BESONDERS BEI PARAPLEGIE
Für das Anwendungsgebiet „Prävention des Knochenverlustes bei längerer Immobilisation, besonders
bei Paraplegie“ wurde im Nachgang zur Liste der Fragen (CPMP/1307/00) von keinem der Inhaber
der Genehmigungen für das Inverkehrbringen Literatur vorgelegt. Eine Suche in Medline durch den
Sachverständigen ergab keine relevante Literatur zu dieser Fragestellung.
Im Nachgang zur Liste der offenen Fragen an die Inhaber der Genehmigungen für das
Inverkehrbringen (CPMP/4421/00) wurden zwei Studien diskutiert ([1] Minaire P., Depassio J.,
Meunier P., Edouard C. et al., Calcitonin treatment of acute osteoporosis resulting from paraplegia;
Osteoporosis Proceeding of the International Symposium on osteoporosis 1984; 111-118. [2] Minaire
P., Meunier P., Edouard C., Messy P. et al., Acute osteoporosis in paraplegic patients:
pathophysiology and effects of treatment with calcitonin or dichlorodimenthylene diphasphonate in
osteoporosis. Menczel J. & Co. John Wiley & Sons, S. 412-428). In diesen Studien wurde die
Wirkung von Lachs-Calcitonin nach Immobilisation bei Paraplegikern untersucht. Die Ergebnisse der
beiden Studien decken sich nicht, weil die zweite Studie die in der ersten Studie festgestellte positive
Wirkung nicht bestätigt; in dieser ersten Studie wird angedeutet, dass Lachs-Calcitonin den
Knochenverlust bei Immobilisation infolge einer Paraplegie verhindern könnte.
Der CPMP war der Ansicht, dass die Wirksamkeit von injizierbarem und intranasalem Calcitonin in
der Indikation „Prävention des Knochenverlustes bei längerer Immobilisation, besonders bei
Paraplegie“ nicht belegt ist.
OSTEOPOROSE UND SCHMERZEN
- Schmerzen infolge von Wirbelfrakturen bei postmenopausaler Osteoporose
- Behandlung des Fraktursyndroms bei frischer akuter und schmerzhafter OsteoporoseKompression
- Osteoporose-induzierte Knochenschmerzen (chronische Schmerzen)
Zahlreiche klinische Studien mit Calcitonin zur Behandlung des Wirbelkompressionssyndroms bei
Osteoporose scheinen auf eine analgetische Wirkung von Calcitonin hinzudeuten, doch sind nur
41
wenige placebokontrollierte Studien durchgeführt worden. Es sind keine Vergleichsstudien mit
Analgetika durchgeführt worden.
Es wurden Studien durchgeführt, um festzustellen, ob die analgetische Wirkung von Calcitonin bei
osteoporotisch bedingten Schmerzen, vor allem beim Wirbelkompressionsfraktursyndrom, genutzt
werden könnte. Offene Studien haben zwar eine Schmerzlinderung gezeigt, doch die adäquate
Beurteilung des Endpunktes sollte sich auf placebokontrollierte, randomisierte Studien stützen.
In keiner der Studien ist eine radiologische Definition von Wirbelfrakturen bei der Aufnahme der
Patienten in die Studie festgelegt worden. Die Studien umfassten einen kleinen Stichprobenumfang,
und es wurde keine Berechnung des Stichprobenumfangs durchgeführt. Der Zeitabstand zwischen dem
Auftreten der Fraktur und der Behandlung wird in 3 Studien nicht angegeben. Die demografischen
Daten der Studienpopulation fehlten in der Regel. In den klinischen Prüfungen sind unterschiedliche
Dosen von Calcitonin verwendet worden. Die Beurteilungskriterien waren von Studie zu Studie
verschieden. Datenberichte fehlen in der Regel oder sind von ungenügender Qualität. Die statistischen
Methoden der meisten Studien wurden weder erklärt noch ausführlich beschrieben. Wiederholte
Messungen wurden durchgeführt, aber statistisch nicht adäquat ausgewertet. Wegen Nebenwirkungen
aus den Studien ausgeschiedene Patienten wurden weder analysiert noch berichtet.
Deshalb war der CPMP der Ansicht, dass die Wirksamkeit von injizierbarem und intranasalem
Calcitonin bei der Behandlung von Schmerzen infolge von Wirbelfrakturen bei postmenopausaler
Osteoporose, bei der Behandlung des Fraktursyndroms bei frischer akuter und schmerzhafter
Osteoporose-Kompression sowie bei Osteoporose-induzierten Knochenschmerzen (chronischen
Schmerzen) nicht belegt ist.
TUMORINDUZIERTE KNOCHENSCHMERZEN
Mehrere publizierte Studien zur Anwendung von Calcitoninen in diesem Anwendungsgebiet,
einschließlich mehrerer doppelblinder, placebokontrollierter und zahlreicher nicht kontrollierter
Studien, wurden vom CPMP ausgewertet.
Nach Auswertung dieser Studien war der CPMP der Auffassung, dass es unklar ist, welche Dosis
optimal ist, da die Wirkungen unterschiedlich sind und keine eindeutige Dosis-Wirkungs-Beziehung
festgestellt worden ist. Die optimale Dauer der Anwendung ist ebenfalls unklar.
Deshalb war der CPMP der Ansicht, dass die Wirksamkeit von injizierbarem und intranasalem
Calcitonin bei der Behandlung von tumorinduzierten Knochenschmerzen nicht belegt ist.
MORBUS PAGET
Calcitonin wird seit Ende der 1960er Jahre zur Behandlung des Morbus Paget eingesetzt und es liegen
zahlreiche Berichte über seine Wirksamkeit vor. Bei etwa 50-70 % der Patienten wird eine Remission
der Symptome, der radiologischen Zeichen und/oder der biochemischen Marker bei einer 80%igen
Reduktion der Marker des Knochenumsatzes erreicht.
Deshalb war der CPMP der Ansicht, dass injizierbares Calcitonin bei der Behandlung des Morbus
Paget wirksam ist.
Der CPMP stellte fest, dass die Wirksamkeit der injizierbaren Darreichungsform durch die Daten aus
der Literatur hinreichend belegt ist. Die Stellungnahme zur Wirksamkeit von intranasalem Calcitonin
in dieser Indikation weicht hiervon ab. In einer kleinen Studie von Gagel et al. (1988) wurden 7
Patienten mit intranasalem Calcitonin und 8 mit subkutan injiziertem Calcitonin behandelt. In der
nasal behandelten Gruppe betrug die Abnahme der Serumspiegel von alkalischer Phosphatase am
Ende der 3-monatigen Behandlung 33 %, während in der subkutan behandelten Gruppe eine Abnahme
von 40 % zu verzeichnen war. Die Unterschiede zwischen beiden Gruppen waren statistisch nicht
signifikant.
Deshalb war der CPMP der Ansicht, dass die Wirksamkeit von intranasalem Calcitonin bei der
Behandlung des Morbus Paget nicht belegt ist.
TUMORINDUZIERTE HYPERKALZÄMIE
Die Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie besteht in der Behandlung der Grundkrankheit
(falls möglich), einer Rehydratation und einer medikamentösen Behandlung mit dem Ziel der
42
Reduktion der übermäßigen osteoklastischen Knochenresorption. Die Inhaber von Genehmigungen für
das Inverkehrbringen hatten publizierte Daten über die Wirksamkeit von injizierbarem Calcitonin bei
der Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie vorgelegt. Es wurde gezeigt, dass Calcitonin das
Serumcalcium durch Hemmung der Knochenresorption und Steigerung der tubulären Rückresorption
von Calcium in der Niere verringert.
Deshalb war der CPMP der Ansicht, dass injizierbares Calcitonin bei der Behandlung der
tumorinduzierten Hyperkalzämie wirksam ist.
Im Nachgang zur Liste der offenen Fragen vom Dezember 2001 wurden keine neuen Daten vorgelegt,
die für die Wirksamkeit von intranasalem Calcium sprechen.
Da diese Indikation nicht durch wissenschaftliche Daten untermauert ist, war der CPMP deshalb der
Ansicht, dass die Wirksamkeit von intranasalem Calcitonin bei der Behandlung der tumorinduzierten
Hyperkalzämie nicht belegt ist.
SUDECK-SYNDROM (ALGODYSTROPHIE)
Es gibt kaum prospektive, randomisierte Studien in diesem
Anwendungsgebiet. Zu den
Einschränkungen im Design der Behandlungsstudien gehören die Anwendung unterschiedlicher
Kriterien, das Fehlen von placebobehandelten Gruppen, die fehlende Kontrolle der Symptomdauer
sowie kleine Patientenzahlen.
Deshalb war der CPMP der Ansicht, dass die Wirksamkeit von injizierbarem und intranasalem
Calcitonin bei der Behandlung des Sudeck-Syndroms (Algodystrophie) nicht belegt ist.
§
ÜBERSICHT DER SICHERHEIT
Calcitonin ist normalerweise sehr gut verträglich. In der WHO-Datenbank sind Berichte über
unerwünschte Ereignisse aus 28 Ländern über einen Zeitraum von etwa 25 Jahren aufgelistet. Die am
häufigsten berichteten Ereignisse waren Übelkeit (250), Erbrechen (148) und Flush (145).
In den 24 Jahren vom 12. Dezember 1975 bis zum 25. Oktober 1999 gingen insgesamt 160 Meldungen
über 323 unerwünschte Arzneimittelreaktionen im Zusammenhang mit Präparaten, die LachsCalcitonin enthalten, bei der Drug Alert Unit des Ausschusses für Arzneimittelsicherheit der Medicine
Control Agency ein. Drei der berichteten Ereignisse nahmen einen tödlichen Ausgang. Die tödlichen
Ereignisse waren eine unspezifische Tachykardie und zwei Fälle von Hyperkalzämie.
Schwere allergische Reaktionen sind selten. Die chronische Anwendung war mit einer Bildung von
Antikörpern verbunden, doch die klinische Bedeutung dieser Antikörperreaktion ist nicht bekannt.
Aufgrund der obigen Daten gilt die Anwendung von Calcitoninen als sicher.
§
SCHLUSSFOLGERUNG
INSGESAMT
ÜBER
DAS
NUTZEN-RISIKO-VERHÄLTNIS
Der CPMP kam zu dem Ergebnis, dass die therapeutische Wirksamkeit von injizierbaren
Calcitoninen bei der Prävention der postmenopausalen Osteoporose, beim Sudeck-Syndrom
(Algodystrophie), der Behandlung von Osteoporose-induzierten Schmerzen, der Behandlung der
gesicherten postmenopausalen Osteoporose und tumorinduzierten Knochenschmerzen nicht belegt ist
und dass die therapeutische Wirksamkeit von intranasalen Calcitoninen bei der Prävention der
postmenopausalen Osteoporose, beim Morbus Paget, der tumorinduzierten Hyperkalzämie, des
Sudeck-Syndroms (Algodystrophie), der Behandlung von Osteoporose-induzierten Schmerzen und
von tumorinduzierten Knochenschmerzen nicht belegt ist.
Darüber hinaus kam der CPMP zu dem Ergebnis, dass gemäß den verfügbaren Daten injizierbare
Calcitonine in der Prävention von akutem Knochenverlust infolge von plötzlicher Immobilisation wie
etwa bei Patienten mit frischen osteoporotischen Frakturen, bei Morbus Paget sowie bei
tumorinduzierter Hyperkalzämie wirksam sind und dass intranasale Calcitonine bei der Behandlung
der gesicherten postmenopausalen Osteoporose das Risiko von Wirbelfrakturen wirksam senken kann.
Eine Verringerung von Hüftfrakturen ist jedoch nicht nachgewiesen worden.
43
Deshalb war der CPMP der Ansicht, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Arzneimitteln, die
Calcitonine enthalten, in den vereinbarten eingeschränkten Anwendungsgebieten günstig ist und die
Genehmigungen für das Inverkehrbringen aufrechterhalten werden sollten. Eine Zusammenfassung
der Merkmale des Arzneimittels wird gemäß den in Anhang III des CPMP-Gutachtens dargelegten
Änderungen geändert.
BEGRÜNDUNG FÜR DIE ÄNDERUNG DER ZUSAMMENFASSUNGEN DER
MERKMALE DES ARZNEIMITELS
In Erwägung folgender Gründe:
- Der Ausschuss befasste sich mit dem Verfahren gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EWG des
Rates, einschließlich Änderungen, für Arzneimittel, die Calcitonine enthalten.
- Der Ausschuss kam überein, dass injizierbare Arzneimittel, die Calcitonine enthalten, bei der
Prävention der postmenopausalen Osteoporose, beim Sudeck-Syndrom (Algodystrophie), der
Behandlung von Osteoporose-induzierten Schmerzen, der Behandlung der gesicherten
postmenopausalen Osteoporose und bei tumorinduzierten Knochenschmerzen therapeutisch nicht
wirksam sind und dass intranasale Arzneimittel, die Calcitonine enthalten, bei der Prävention der
postmenopausalen Osteoporose, beim Morbus Paget, bei der tumorinduzierten Hyperkalzämie, beim
Sudeck-Syndrom (Algodystrophie), der Behandlung von Osteoporose-induzierten Schmerzen und bei
tumorinduzierten Knochenschmerzen therapeutisch nicht wirksam sind.
- Der Ausschuss kam überein, dass injizierbare Arzneimittel, die Calcitonine enthalten, bei der
Prävention von akutem Knochenverlust infolge von plötzlicher Immobilisation wie etwa bei Patienten
mit frischen osteoporotischen Frakturen, der Behandlung des Morbus Paget und der Behandlung der
tumorinduzierten Hyperkalzämie ihren Platz haben und dass intranasale Arzneimittel, die Calcitonine
enthalten, bei der Behandlung der gesicherten postmenopausalen Osteoporose zur Senkung des
Risikos von Wirbelfrakturen ihren Platz haben. Eine Verringerung von Hüftfrakturen ist nicht
nachgewiesen worden.
- Der Ausschuss war deshalb der Ansicht, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von injizierbaren
Arzneimitteln, die Calcitonine enthalten, bei der Prävention von akutem Knochenverlust infolge von
plötzlicher Immobilisation wie etwa bei Patienten mit frischen osteoporotischen Frakturen, beim
Morbus Paget und der tumorinduzierten Hyperkalzämie günstig ist.
- der Ausschuss war deshalb der Ansicht, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von intranasalen
Arzneimitteln, die Calcitonine enthalten, bei der Behandlung der gesicherten postmenopausalen
Osteoporose zur Senkung des Risikos von Wirbelfrakturen günstig ist. Eine Verringerung von
Hüftfrakturen ist nicht nachgewiesen worden,
44
ANHANG III
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
45
LACHS-CALCITONIN ZUR INJEKTION
46
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
{Bezeichnung des Arzneimittels <Stärke> <Darreichungsform>}
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
firmenspezifisch
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Calcitonin wird angewendet zur:
· Prävention eines akuten Verlustes an Knochenmasse nach einer plötzlichen Immobilisation zum
Beispiel bei Patienten mit einer vor kurzem erlittenen osteoporotischen Fraktur
· Behandlung des Morbus Paget
· Hyperkalzämie in Folge von malignen Erkrankungen
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion oder zur intravenösen Infusion (Produkt - spezifisch)
bei Personen, die mindestens 18 Jahre alt sind.
Um die Häufigkeit von Übelkeit und Erbrechen herabzusetzen, die vor allem zu Beginn der
Behandlung auftreten können, kann Lachs-Calcitonin vor dem Schlafengehen angewendet werden.
Prävention eines akuten Verlustes an Knochenmasse:
Die empfohlene Dosierung beträgt 100 I.E. pro Tag oder 50 I.E. zwei mal täglich subkutan oder
intramuskulär über 2 bis 4 Wochen. Vor Hydroxyprolin-Ausscheidung im UrinMobilisation kann die
Dosis unter Umständen auf 50 I.E. täglich reduziert werden. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden,
bis der Patient wieder vollständig mobilisiert ist.
Morbus Paget:
Die empfohlene Dosierung beträgt 100 I.E pro Tag subkutan oder intramuskulär. Klinische und
biochemische Veränderungen wurden jedoch auch mit einem Minimaldosis-Behandlungsschema von
50 I.E. dreimal wöchentlich erzielt. Die Dosierung muss den individuellen Bedürfnissen des Patienten
angepasst werden. Die Behandlungsdauer ist abhängig von der Indikation und dem Ansprechen des
Patienten. Die Wirkung von Calcitonin kann anhand der Messung geeigneter Marker der
Knochenresorption, wie beispielsweise der alkalischen Phosphatase oder der Hydroxyprolin- bzw.
Desoypyridinolin-Werte im Harn, überwacht werden. Wenn sich der Zustand des Patienten bessert,
kann die Dosis reduziert werden.
Hyperkalzämie infolge von Malignität
Die empfohlenen Initialdosis beträgt 100 I.E. alle 6 bis 8 Stunden mittels subkutaner oder
intramuskulärer Injektion. Außerdem kann Lachs-Calcitonin nach vorhergehender Rehydratation
intravenös injiziert werden.
47
Sollte das Ansprechen hierauf nach ein oder zwei Tagen nicht zufriedenstellend sein, kann die Dosis
auf maximal 400 I.E. alle 6 bis 8 Stunden erhöht werden. In schweren Fällen oder bei Notfällen
können über eine Zeitspanne von mindestens 6 Stunden bis zu 10 I.E. / kg Körpergewicht in 500 ml
0,9%iger w/v Natriumchloridlösung als intravenöse Infusion verabreicht werden.
Anwendung bei älteren Patienten und bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
Erfahrungen mit der Anwendung von Calcitonin bei älteren Patienten ergeben sich keine Hinweise auf
eine schlechtere Verträglichkeit oder auf einen geänderten Dosierungsbedarf. Dies trifft auch für
Patienten mit Leberfunktionsstörungen zu. Die metabolische Clearance ist bei Patienten mit
terminalem Nierenversagen sehr viel geringer als bei gesunden Probanden . Die klinische Relevanz
dieses Befundes ist jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.2).
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der sonstigen
Bestandteile .
Calcitonin ist außerdem bei Patienten mit Hypokalzämie kontraindizuiert
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Da Calcitonin ein Peptid ist, besteht die Möglichkeit systemischer allergischer Reaktionen.
Allergische Reaktionen, einschließlich Einzelfälle von anaphylaktischem Schock, wurden bei
Patienten beschrieben, die Calcitonin erhalten haben. Solche Reaktionen sollten von generalisierten
oder lokalen Rötungen (flush) unterschieden werden. Hierbei handelt es sich um häufige, nichtallergische Wirkungen von Calcitonin (siehe 4.8). Bei Patienten, mit Verdacht auf eine
Überempfindlichkeit gegen Calcitonin, muss vor Beginn der Behandlung ein Hauttest in durchgeführt
werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die Serum-Kalziumspiegel können zu Behandlungsbeginn vorübergehend unter die Normalwerte
absinken. Dies trifft insbesondere für Patienten mit ungewöhnlich hohen Knochenumsatzraten zu.
Dieser Effekt wird mit der Verringerung der Osteoklastenaktivität abgeschwächt. Bei Patienten unter
gleichzeitiger Behandlung mit Herzglykosiden oder Kalzium-Kanalblockern ist jedoch Vorsicht
geboten. Die Dosierungen dieser Arzneimittel müssen möglicherweise angesichts der Tatsache, dass
ihre Wirkungen durch Veränderungen der zellulären Elektrolytkonzentrationen modifiziert werden
können, erneut eingestellt werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Calcitonin und Bisphosphonaten können additive,
kalziumsenkende Effekte auftreten.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Zu Calcitonin wurden keine Studien an Schwangeren durchgeführt. Calcitonin darf während der
Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn die Behandlung vom Arzt als absolut
unerläßlich gehalten wird.
Es liegen keine Informationen darüber vor, ob die Substanz beim Menschen in die Muttermilch
übertritt. Bei Tieren wurde gezeigt, dass Calcitonin die Milchbildung hemmt und in die Muttermilch
übergeht (siehe 5.3). Deshalb wird empfohlen, während der Behandlung nicht zu stillen (siehe 4.4).
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Daten über die Auswirkung von Calcitonin zur Injektion auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen
von Maschinen liegen nicht vor. Calcitonin zur Injektion kann vorübergehend Schwindel hervorrufen
(siehe 4.8 „Nebenwirkungen“), durch die die Reaktionsfähigkeit der Patienten beeinträchtigt werden
48
könnte. Die Patienten müssen daher auf die Möglichkeit des Auftretens von vorübergehendem
Schwindel hingewiesen werden. In diesem Fall dürfen die Patienten weder Auto fahren noch
Maschinen bedienen
4.8
Nebenwirkungen
Häufigkeitsangaben: Sehr häufig (³1/10); häufig (³1/100, <1/10); gelegentlich (³1/1000, <1/100);
selten (³1/10000, <1/1000); sehr selten (<1/10000), einschließlich Einzelfälle.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit mit oder ohne Erbrechen treten bei ca. 10% der mit Calcitonin behandelten
Patienten auf. Dieser Effekt ist zu Beginn der Behandlung offensichtlicher und tendiert dazu, sich bei
fortgesetzter Anwendung oder bei Dosisreduktion abzumildern oder ganz zu verschwinden. Falls
erforderlich, kann ein Antiemetikum gegeben werden. Übelkeit / Erbrechen sind seltener, wenn die
Injektionen am Abend oder nach einer Mahlzeit gegeben werden.
Gelegentlich: Durchfall
Vaskuläre Störungen
Sehr häufig:
Hautrötung (“flush”) im Gesicht oder am Oberkörper. Dabei handelt es sich nicht um allergische
Reaktionen. Dieser Effekt ist auf die pharmakologische Wirkung zurückzuführen. Für gewöhnlich tritt
er innerhalb von 10 bis 20 Minuten nach der Anwendung auf.
Allgemeine Störungen und Beschwerden am Ort der Anwendung
Gelegentlich: Lokale Entzündungsreaktionen am Ort der subkutanen oder intramuskulären Injektion.
Haut- und subkutane Gewebsstörungen:
Gelegentlich: Hautausschlag
Störungen des Nervensystems
Gelegentlich: Metallischer Geschmack im Mund, Schwindel
Störungen des Uro-Genital-Systems
Gelegentlich: verstärkte Diurese
Metabolische und Ernährungsstörungen
Selten: Bei Patienten mit einem hohen Knochenstoffwechsel (Paget-Krankheit oder junge Patienten)
kann 4 bis 6 Stunden nach der Anwendung eine vorübergehende, üblicherweise asymptomatische
Senkung des Serumkalziums auftreten.
Untersuchungen
Selten: Bildung neutralisierender Antikörper gegen Calcitonin. Das Entstehen dieser Antikörper steht
normalerweise nicht mit einem Verlust der klinischen Wirksamkeit in Zusammenhang, auch wenn ihr
Vorhandensein bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten nach der Langzeitbehandlung mit
Calcitonin zu einem herabgesetzten Ansprechen auf das Präparat führen könnte. Das Vorhandensein
von Antikörpern scheint nicht mit den nur selten auftretenden allergischen Reaktionen in Beziehung
zu stehen. Eine Down-Regulation von Calcitonin Rezeptoren kann ebenfalls ein Grund für eine
verminderte klinische Ansprechbarkeit bei einem kleinen Prozentsatz von Patienten während der
Langzeitbehandlung sein.
Störungen des Immunsystems
Sehr selten: Schwere allergische Reaktionen wie beispielsweise Bronchospasmus, Anschwellen von
Zunge und Rachenraum und in Einzelfällen anaphylaktischer Schock.
4.9
Überdosierung
49
Es ist bekannt, dass Übelkeit, Erbrechen, Hautrötung (“flush”) und Schwindel dosisabhängig auftreten,
wenn Calcitonin parenteral gegeben wird. In einzelnen Dosen wurden bis zu 10.000 I.E. LachsCalcitonin zur Injektion gegeben, ohne dass andere Nebenwirkungen als Übelkeit und Erbrechen oder
eine übersteigerte pharmakologische Wirkungen aufgetreten wären.
Wenn Anzeichen einer Überdosierung auftreten, muss eine symptomatische Behandlung erfolgen.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antagonist des Parathormons („Antiparathormon“), ATC-Code:
H05 BA 01 (Lachs-Calcitonin)
Die pharmakologischen Eigenschaften der synthetischen und der rekombinanten Proteine sind
erwiesenermaßen qualitativ und quantitativ äquivalent.
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Als calcitropes Hormon hemmt Calcitonin die Knochenresorption aufgrund einer direkten Wirkung
auf die Osteoklasten. Durch die Hemmung der Osteoklastenaktivität über spezifische Rezeptoren
verringert Lachs-Calcitonin die Knochenresorption. In pharmakologischen Studien konnte eine
analgetische Wirkung von Calcitonin am Tiermodell nachgewiesen werden.
Bei Erkrankungen mit erhöhter Knochenresorption wie Morbus Paget oder bei einem akuten Verlust
an Knochenmasse nach plötzlichen Immobilisation reduziert Lachs-Calcitonin deutlich die
Knochenumbaurate.
Histomorphologische Studien sowohl am Knochen des Menschen wie auch des Tieres haben
nachgewiesen, dass die Anwendung von Calcitonin nicht zu Mineralisationsdefekten führt.
Sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Erkrankungen des Skelettsystems
einschließlich Morbus Paget und Osteoporose wurden nach der Behandlung mit Calcitonin
Verringerungen der Knochenresorption festgestellt, was auf der Grundlage einer Herabsetzung der
Hydroxyprolin- und Desoypyridinolin-Werte im Harn ermittelt wurde.
Die eine Senkung des Kalziums hervorrufende Wirkung des Calicitonins basiert sowohl auf einem
verringerten Efflux von Kalzium aus dem Knochen in die Extrazellularflüssigkeit als auch auf der
Hemmung der Kalzium-Rückresorption durch die Nierentubuli.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Generelle Eigenschaften des arzneilich wirksamen Bestandteils:
Lachs-Calcitonin wird schnell resorbiert und eliminiert.
Plasmaspitzenspiegel werden innerhalb der ersten Stunde nach der Gabe erreicht.
Tierstudien haben gezeigt, dass Calcitonin nach parenteraler Anwendung primär anhand von
Proteolyse in der Niere verstoffwechselt wird. Die Metaboliten besitzen nicht die spezifische
biologische Aktivität von Calcitonin.
Beim Menschen ist die Bioverfügbarkeit nach der subkutanen und intramuskulären Injektion hoch und
für beide Anwendungen ähnlich (71% beziehungsweise 66%).
Calcitonin besitzt eine kurze Resorptions- und Eliminationshalbwertzeit von 10-15 Minuten
beziehungsweise 50-80 Minuten. Calcitonin vom Lachs wird vor allem und nahezu ausschließlich in
den Nieren abgebaut, wobei pharmakologisch inaktive Fragmente des Moleküls entstehen. Deshalb ist
die metabolische Clearance bei Patienten mit terminalem Nierenversagen sehr viel geringer als bei
50
gesunden Probanden . Die klinische Relevanz dieses Befundes ist jedoch nicht bekannt
Die Plasmaprotein-Bindung beträgt 30 bis 40%.
Patienten-spezifische Merkmale
Es besteht eine Beziehung zwischen der subkutan verabreichten Dosis Calcitonin und den
Plasmaspitzenspiegeln. Nach parenteraler Anwendung von 100 I.E. Calcitonin liegte der
Plasmaspitzenspiegel zwischen circa 200 und 400 pg/ml. Höhere Blutspiegel können mit einer
erhöhten Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen einhergehen.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Es wurden die üblichen präklinischen Untersuchungen zur chronischen Toxizität,
Reproduktionstoxizität, Mutagenität und Kanzerogenität an Labortieren durchgeführt.
Lachs-Calcitonin besitzt weder ein embryotoxisches, teratogenes noch mutagenes Potenzial.
Bei Ratten, die synthetisches Calcitonin über 1 Jahr erhielten, wurde über eine erhöhte Inzidenz von
Hypophysentumoren berichtet.Man nimmt an, dass dieser Effekt speziesspezifisch ist und keine
klinische Relevanz besitzt.
Lachs-Calcitonin passiert nicht die Plazentaschranke.
Bei mit Calcitonin behandelten, laktierenden Tieren wurde eine Unterdrückung der Milchbildung
beobachtet. Calcitonine treten in die Milch über.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
6.2
Inkompatibilitäten
6.3
Dauer der Haltbarkeit
6.4
Besondere Lagerungshinweise
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
6.6
Hinweise für die Handhabung
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
{Name und Adresse}
8.
ZULASSUNGSNUMMERN
9.
DATUM DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
51
HUMAN-CALCITONIN ZUR INJEKTION
52
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
{Bezeichnung des Arzneimittels <Stärke> <Darreichungsform>}
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
firmenspezifisch
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung (firmenspezifisch)
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Calcitonin wird angewendet zur:
· Prävention eines akuten Verlustes an Knochenmasse nach einer plötzlichen Immobilisation zum
Beispiel bei Patienten mit einer vor kurzem erlittenen osteoporotischen Fraktur
· Behandlung des Morbus Paget
· Hyperkalzämie in Folge von malignen Erkrankungen
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion oder zur intravenösen Infusion (Produkt - spezifisch)
bei Personen, die mindestens 18 Jahre alt sind.
Um die Häufigkeit von Übelkeit und Erbrechen herabzusetzen, die vor allem zu Beginn der
Behandlung auftreten können, kann Human-Calcitonin vor dem Schlafengehen angewendet werden.
Prävention eines akuten Verlustes an Knochenmasse:
Die empfohlene Dosierung beträgt 0,5 mg einmal täglich oder 0,25 mg zweimal täglich subkutan oder
intramuskulär für 2 bis 4 Wochen. Vor der Mobilisation kann die Dosis unter Umständen auf 0,25 mg
täglich reduziert werden. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis der Patient wieder vollständig
mobilisiert ist.
Morbus Paget:
Die Dosierung muss den individuellen Bedürfnissen des Patienten angepasst werden. Als
Anfangsdosis werden 0,5 mg pro Tag subkutan oder intramuskulär während mehrerer Wochen
empfohlen. Je nach Reaktion des Patienten kann dann diese Dosis für die Dauertherapie auf 0,5 mg
zweimal pro Tag erhöht oder beispielsweise auf 0,25 mg pro Tag bzw. 0,5 mg 2-3 mal wöchentlich
gesenkt werden.
Zur Kontrolle der Wirksamkeit von Human-Calcitonin sollten die alkalische Phosphatase im Serum
und die Hydroxyprolin-Ausscheidung im Urinvor der Behandlung während der ersten drei Monate der
Behandlung und falls die Therapie fortgesetzt werden muss in Intervallen (von ungefaehr 3-6
Monaten) bestimmt werden. Klinische und radiologische Anhaltspunkte , wie auch Änderungen in
der Serum alkalischen Phosphatase und der Hydroxyprolin-Ausscheidung im Urin sollten eine
Richtlinie fuer die Dosisanpassung sein.
Die Behandlung sollte 6 Monate oder länger fortgeführt werden. Wenn es nach Abbruch der
Behandlung später erneut zu einer Verschlechterung des Zustandes kommt (deutlicher Anstieg der
53
biochemischen Parameter und das Wiederauftreten von Symptomen oder von radiologischen Zeichen),
sollte die Behandlung wieder aufgenommen werden.
Hyperkalzämie infolge von Malignität
Für die Akutbehandlung sind 0,5 mg Human-Calcitonin alle 6 Stunden durch eine langsame
intravenöse Injektion, nach vorangegangener Rehydration, zu geben.
Das Serum-Kalzium muss alle 6 Stunden bestimmt werden. 12 Stunden nach der Normalisierung des
Serum-Kalzium-Spiegels kann die Behandlung beendet werden.
Der therapeutische Effekt wird im Allgemeinen innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Behandlung
erzielt. Bei Patienten, die nicht ausreichend auf die Behandlung ansprechen, führt eine Dosiserhöhung
nicht zu einer weiteren Senkung des Serum-Kalzium-Spiegels. Einige Tage nach Beendigung der
Behandlung wird ein Wiederanstieg des Serum-Kalziums beobachtet.
Anwendung bei älteren Patienten und bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
Aus den Erfahrungen mit der Anwendung von Calcitonin bei älteren Patienten ergeben sich keine
Hinweise auf eine schlechtere Verträglichkeit oder auf einen geänderten Dosierungsbedarf. Dies trifft
auch für Patienten mit Leberfunktionsstörungen zu. Die metabolische Clearance ist bei Patienten mit
terminalem Nierenversagen sehr viel geringer als bei gesunden Probanden . Die klinische Bedeutung
dieses Befundes ist jedoch nicht bekannt (Siehe Abschnitt 5.2).
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der sonstigen
Bestandteile .
Calcitonin ist außerdem bei Patienten mit Hypokalzämie kontraindizuiert
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Da Calcitonin ein Peptid ist, besteht die Möglichkeit systemischer allergischer Reaktionen.
Allergische Reaktionen, einschließlich Einzelfälle von anaphylaktischem Schock, wurden bei
Patienten beschrieben, die Calcitonin erhalten haben. Solche Reaktionen sollten von generalisierten
oder lokalen Rötungen (flush) unterschieden werden. Hierbei handelt es sich um häufige, nichtallergische Wirkungen von Calcitonin (siehe 4.8).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die Serum-Kalziumspiegel können zu Behandlungsbeginn vorübergehend unter die Normalwerte
absinken. Dies trifft insbesondere für Patienten mit ungewöhnlich hohen Knochenumsatzraten zu.
Dieser Effekt wird mit der Verringerung der Osteoklastenaktivität abgeschwächt. Bei Patienten unter
gleichzeitiger Behandlung mit Herzglykosiden oder Kalzium-Kanalblockern ist jedoch Vorsicht
geboten. Die Dosierungen dieser Arzneimittel müssen möglicherweise angesichts der Tatsache, dass
ihre Wirkungen durch Veränderungen der zellulären Elektrolytkonzentrationen modifiziert werden
können, erneut eingestellt werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Calcitonin und Bisphosphonaten können additive,
kalziumsenkende Effekte auftreten.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Zu Calcitonin wurden keine Studien an Schwangeren durchgeführt. Aus Tierversuchen liegen keine
Ergebnisse vor, die zeigen dass humanes Calcitonin frei von Teratogenizität oder anderen den
Embryo/Fötus schädigenden Nebenwirkungen ist. Calcitonin darf während der Schwangerschaft nur
dann angewendet werden, wenn die Behandlung vom Arzt als absolut unerläßlich gehalten wird.
54
Es liegen keine Informationen darüber vor, ob die Substanz beim Menschen in die Muttermilch
übertritt. Deshalb wird empfohlen, während der Behandlung nicht zu stillen (siehe 4.4).
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Daten über die Auswirkung von Calcitonin zur Injektion auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen
von Maschinen liegen nicht vor. Calcitonin zur Injektion kann vorübergehend Schwindel hervorrufen
(siehe 4.8 „Nebenwirkungen“), durch die die Reaktionsfähigkeit der Patienten beeinträchtigt werden
könnte. Die Patienten müssen daher auf die Möglichkeit des Auftretens von vorübergehendem
Schwindel hingewiesen werden. In diesem Fall dürfen die Patienten weder Auto fahren noch
Maschinen bedienen
4.8
Nebenwirkungen
Häufigkeitsangaben: Sehr häufig (³1/10); häufig (³1/100, <1/10); gelegentlich (³1/1000, <1/100);
selten (³1/10000, <1/1000); sehr selten (<1/10000), einschließlich Einzelfälle.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit mit oder ohne Erbrechen treten bei ca. 10% der mit Calcitonin behandelten
Patienten auf. Dieser Effekt ist zu Beginn der Behandlung offensichtlicher und tendiert dazu, sich bei
fortgesetzter Anwendung oder bei Dosisreduktion abzumildern oder ganz zu verschwinden. Falls
erforderlich, kann ein Antiemetikum gegeben werden. Übelkeit / Erbrechen sind seltener, wenn die
Injektionen am Abend oder nach einer Mahlzeit gegeben werden.
Gelegentlich: Durchfall
Vaskuläre Störungen
Sehr häufig:
Hautrötung (“flush”) im Gesicht oder am Oberkörper. Dabei handelt es sich nicht um allergische
Reaktionen. Dieser Effekt ist auf die pharmakologische Wirkung zurückzuführen. Für gewöhnlich tritt
er innerhalb von 10 bis 20 Minuten nach der Anwendung auf.
Allgemeine Störungen und Beschwerden am Ort der Anwendung
Gelegentlich: Lokale Entzündungsreaktionen am Ort der subkutanen oder intramuskulären Injektion.
Haut- und subkutane Gewebsstörungen:
Gelegentlich: Hautausschlag
Störungen des Nervensystems
Gelegentlich: Metallischer Geschmack im Mund, Schwindel
Störungen des Uro-Genital-Systems
Gelegentlich: verstärkte Diurese
Metabolische und Ernährungsstörungen
Selten: Bei Patienten mit einem hohen Knochenstoffwechsel (Paget-Krankheit oder junge Patienten)
kann 4 bis 6 Stunden nach der Anwendung eine vorübergehende, üblicherweise asymptomatische
Senkung des Serumkalziums auftreten.
Störungen des Immunsystems:
Sehr selten: Schwere allergische Reaktionen wie beispielsweise Bronchospasmus, Anschwellen von
Zunge und Rachenraum und in Einzelfällen anaphylaktischer Schock.
Untersuchungen:
Das Risiko für das Auftreten neutralisierender Antikörper ist auch in der Langzeittherapie gering, weil
die Aminosäure-Sequenz identisch mit endogenem Human-Calcitonin ist.
4.9
Überdosierung
55
Es ist bekannt, dass Übelkeit, Erbrechen, Hautrötung (“flush”) und Schwindel dosisabhängig auftreten,
wenn Calcitonin parenteral gegeben wird. Es sind jedoch keine Fälle von Überdosierung bekannt.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antagonist des Parathormons („Antiparathormon“), ATC-Code:
H05 BA 03 (Human-Calcitonin, synthetisch)
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Als calcitropes Hormon hemmt Calcitonin die Knochenresorption aufgrund einer direkten Wirkung
auf die Osteoklasten. Durch die Hemmung der Osteoklastenaktivität über spezifische Rezeptoren
verringert Human-Calcitonin die Knochenresorption. In pharmakologischen Studien konnte eine
analgetische Wirkung von Calcitonin am Tiermodell nachgewiesen werden.
Bei Erkrankungen mit erhöhter Knochenresorption wie Morbus Paget oder bei einem akuten Verlust
an Knochenmasse nach plötzlichen Immobilisation reduziert Human-Calcitonin deutlich die
Knochenumbaurate.
Histomorphologische Studien sowohl am Knochen des Menschen wie auch des Tieres haben
nachgewiesen, dass die Anwendung von Calcitonin nicht zu Mineralisationsdefekten führt.
Sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Erkrankungen des Skelettsystems
einschließlich Morbus Paget und Osteoporose wurden nach der Behandlung mit Calcitonin
Verringerungen der Knochenresorption festgestellt, was auf der Grundlage einer Herabsetzung der
Hydroxyprolin- und Desoypyridinolin-Werte im Harn ermittelt wurde.
Die eine Senkung des Kalziums hervorrufende Wirkung des Calicitonins basiert sowohl auf einem
verringerten Efflux von Kalzium aus dem Knochen in die Extrazellularflüssigkeit als auch auf der
Hemmung der Kalzium-Rückresorption durch die Nierentubuli.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach intramuskulär und subkutan verabreichten Einzeldosen von synthetischem Humancalcitonin
erfolgt eine rasche systemische Aufnahme des exogenen Calcitonins. Die mittleren
Spitzenkonzentrationen im Serum werden mit beiden Verabreichungsarten innerhalb von 20 Minuten
erreicht. Die maximale Serumkonzentration beträgt im Durchschnitt 4 ng/ml nach intramuskulärer und
3-5 ng/ml nach subkutaner Injektion von 0,5 mg. Intramuskulär und subkutan verabreichte Dosen von
0,5 mg sind bioäquivalent im Hinblick auf die AUC-Werte im Serum. Die Spitzenkonzentrationen und
AUC-Werte des exogenen Calcitonins im Serum erhöhen sich proportional zur Dosis, wenn subkutan
0,25 mg bzw. 0,5 mg synthetisches Humancalcitonin verabreicht werden. Exogenes Calcitonin wird
aus dem Blutkreislauf rasch eliminiert; die mittlere apparente Halbwertszeit beträgt 1,1 h nach
intramuskulärer und 1,1-1,4 h nach subkutaner Anwendung .
Eine mittlere metabolische Clearance von etwa 600 ml/min wurde unter Steady-state-Bedingungen während konstanter intravenöser Infusion von Humancalcitonin - beibehalten. Nach intravenöser
Einzelinjektion wurde ein durchschnittlicher Wert von 720 ml/min gefunden. Das apparente
Verteilungsvolumen beträgt im Durchschnitt 11,4 l; bezogen auf ein Körpergewicht von 75 kg
entspricht dies 0,15 l/kg.
Nach einer intravenösen Einzelinjektion von synthetischem humanen 125I-Calcitonin wurden
innerhalb von 48 Stunden 95 % der Dosis im Urin ausgeschieden; dabei entfielen 2,4 % der Dosis auf
unverändertes 125I-Calcitonin, der Rest auf jodierte Abbauprodukte.
56
Humancalcitonin wird primär und fast ausschließlich in den Nieren abgebaut, wobei pharmakologisch
inaktive Bruchstücke des Moleküls entstehen. Die metabolische Clearance ist deshalb bei Patienten
mit terminaler Niereninsuffizienz wesentlich geringer als bei gesunden Personen. Es ist jedoch nicht
bekannt, welche klinische Bedeutung diesem Befund zukommt.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Untersuchungen in vitro an bakteriellen oder eukaryoten Zellen oder in vivo an Säugetieren zeigten
keine direkte mutagene Wirkung von Human-Calcitonin. Bakterielle Mutagenitätstests ergaben bei
Anwendung einer stoffwechselaktivierenden Methode positive Resultate. Diese Befunde sind
höchstwahrscheinlich auf die Oxydation von hydrolytisch freigesetzten Aminosäuren zurückzuführen
oder Zeichen eines durch Hydrolyseprodukte veränderten Bak terienwachstums und werden nicht als
Hinweis auf mutagene Effekte von Human-Calcitonin betrachtet.
Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor.
Reproduktionstoxikologische Untersuchungen am Tier wurden mit mit Human-Calcitonin nicht
durchgeführt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
6.2
Inkompatibilitäten
6.3
Dauer der Haltbarkeit
6.4
Besondere Lagerungshinweise
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
6.6
Hinweise für die Handhabung
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
{Name und Adresse}
8.
ZULASSUNGSNUMMERN
9.
DATUM DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
57
ELCATONIN ZUR INJEKTION
58
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
{ Phantasiebezeichnung des Arzneimittels <Stärke> <Darreichungsform>}
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Elcatonin ist identisch mit Aal-Calcitonin
firmenspezifisch
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Elcatonin wird angewendet zur:
· Prävention eines akuten Verlustes an Knochenmasse nach einer plötzlichen Immobilisation zum
Beispiel bei Patienten mit einer vor kurzem erlittenen osteoporotischen Fraktur
· Behandlung des Morbus Paget)
· Hyperkalzämie in Folge von malignen Erkrankungen
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Zur intramuskulären Injektion oder zur intravenösen Infusion bei Personen, die mindestens 18 Jahre
alt sind.
Um die Häufigkeit von Übelkeit und Erbrechen herabzusetzen, die vor allem zu Beginn der Behandlung auftreten können, kann Elcatonin vor dem Schlafengehen angewendet werden.
Prävention eines akuten Verlustes an Knochenmasse:
Die empfohlene Dosierung beträgt 40 I.E. pro Tag intramuskulär über 2 bis 4 Wochen. Vor
Mobilisation kann die Dosis unter Umständen auf 40 I.E. an jedem weiteren Tag reduziert werden. Die
Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis der Patient wieder vollständig mobilisiert ist.
Morbus Paget:
Die empfohlene Dosierung beträgt 40 I.E pro Tag intramuskulär. Klinische und biochemische
Veränderungen wurden jedoch auch mit einem Minimaldosis-Behandlungsschema von 40 I.E. dreimal
wöchentlich, erzielt. Die Wirkung von Calcitonin kann anhand der Messung geeigneter Marker der
Knochenresorption, wie beispielsweise der alkalischen Phosphatase oder der Hydroxyprolin- bzw.
Desoypyridinolin-Werte im Harn, überwacht werden. Die Dosierung muss den individuellen
Bedürfnissen des Patienten angepasst werden. Die Behandlungsdauer ist abhängig von der Indikation
und dem Ansprechen des Patienten, sollte jedoch mindestens drei Monate betragen. Wenn sich der
Zustand des Patienten bessert, kann die Dosis reduziert werden.
Hyperkalzämie infolge von Malignität
Die empfohlenen Initialdosis beträgt 40 I.E. alle 6 bis 8 Stunden mittels intramuskulärer Injektion.
Außerdem kann Elcatonin nach vorhergehender Rehydratation intravenös injiziert werden.
59
Sollte das Ansprechen hierauf nach ein oder zwei Tagen nicht zufriedenstellend sein, kann die Dosis
auf maximal 80 I.E. alle 6 bis 8 Stunden erhöht werden.
Anwendung bei älteren Patienten und bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
Erfahrungen mit der Anwendung von Calcitonin bei älteren Patienten ergaben keine Hinweise auf eine
schlechtere Verträglichkeit oder auf einen geänderten Dosierungsbedarf. Dies trifft auch für Patienten
mit Leberfunktionsstörungen zu. Die metabolische Clearance ist bei Patienten mit terminalem
Nierenversagen sehr viel geringer als bei gesunden Probanden . Die klinische Relevanz dieses Befundes ist jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.2).
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der sonstige Bestndteile
.
Calcitonin ist außerdem bei Patienten mit Hypokalzämie kontraindiziert.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Da Calcitonin ein Peptid ist, besteht die Möglichkeit systemischer allergischer Reaktionen. Allergische Reaktionen, einschließlich Einzelfälle von anaphylaktischem Schock, wurden bei Patienten beschrieben, die Calcitonin erhalten haben. Solche Reaktionen sollten von generalisierten oder lokalen
Rötungen (flush) unterschieden werden. Hierbei handelt es sich um häufige, nicht-allergische Wirkungen von Calcitonin (siehe 4.8). Bei Patienten, mit Verdacht auf eine Überempfindlichkeit gegen
Elcatonin, sollte vor Beginn der Behandlung ein Hauttest durchgeführt werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die Serum-Kalziumspiegel können zu Behandlungsbeginn mit Elcatonin vorübergehend unter die
Normalwerte absinken. Dies trifft insbesondere für Patienten mit ungewöhnlich hohen
Knochenumsatzraten zu. Dieser Effekt wird mit der Verringerung der Osteoklastenaktivität
abgeschwächt. Bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Herzglykosiden oder KalziumKanalblockern ist jedoch Vorsicht geboten. Die Dosierungen dieser Arzneimittel müssen
möglicherweise angesichts der Tatsache, dass ihre Wirkungen durch Veränderungen der zellulären
Elektrolytkonzentrationen modifiziert werden können, erneut eingestellt werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Calcitonin und Bisphosphonaten können additive, kalziumsenkende Effekte auftreten.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Zu Elcatonin wurden keine Studien an Schwangeren durchgeführt. Elcatonin darf während der
Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn die Behandlung vom Arzt als absolut unerläßlich gehalten wird.
Es liegen keine Informationen darüber vor, ob die Substanz beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Deshalb wird empfohlen, während der Behandlung nicht zu stillen (siehe 4.4).
60
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Daten über die Auswirkung von Elcatonin zur Injektion auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen
von Maschinen liegen nicht vor. Elcatonin zur Injektion kann vorübergehend Schwindel hervorrufen
(siehe 4.8 „Nebenwirkungen“), durch die die Reaktionsfähigkeit der Patienten beeinträchtigt werden
könnte. Die Patienten müssen daher auf die Möglichkeit des Auftretens von vorübergehendem
Schwindel hingewiesen werden. In diesem Fall dürfen die Patienten weder Auto fahren noch Maschinen bedienen
4.8
Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen, die bei der Behandlung mit Elcatonin beobachteten wurden, sind die gleichen,
die nach der Gabe von Lachs-Calcitonin beobachtet wurden.
Häufigkeitsangaben: Sehr häufig (³1/10); häufig (³1/100, <1/10); gelegentlich (³1/1000, <1/100);
selten (³1/10000, <1/1000); sehr selten (<1/10000), einschließlich Einzelfälle.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit mit oder ohne Erbrechen treten bei ca. 10% der mit Calcitonin behandelten Patienten auf. Dieser Effekt ist zu Beginn der Behandlung offensichtlicher und tendiert dazu, sich bei fortgesetzter Anwendung oder bei Dosisreduktion abzumildern oder ganz zu verschwinden. Falls erforderlich, kann ein Antiemetikum gegeben werden. Übelkeit / Erbrechen sind seltener, wenn die Injektionen am Abend oder nach einer Mahlzeit gegeben werden.
Gelegentlich: Durchfall
Vaskuläre Störungen
Sehr häufig:
Hautrötung (“flush”) im Gesicht oder am Oberkörper. Dabei handelt es sich nicht um allergische Reaktionen. Dieser Effekt ist auf die pharmakologische Wirkung zurückzuführen. Für gewöhnlich tritt er
innerhalb von 10 bis 20 Minuten nach der Anwendung auf.
Allgemeine Störungen und Beschwerden am Ort der Anwendung
Gelegentlich: Lokale Entzündungsreaktionen am Ort der intravenöse oderintramuskulären Injektion.
Haut- und subkutane Gewebsstörungen:
Gelegentlich: Hautausschlag
Störungen des Nervensystems
Gelegentlich: Metallischer Geschmack im Mund, Schwindel
Störungen des Uro-Genital-Systems
Gelegentlich: verstärkte Diurese
Metabolische und Ernährungsstörungen
Selten: Bei Patienten mit einem hohen Knochenstoffwechsel (Paget-Krankheit oder junge Patienten)
kann 4 bis 6 Stunden nach der Anwendung eine vorübergehende, üblicherweise asymptomatische
Senkung des Serumkalziums auftreten.
Untersuchungen
Selten: Bildung neutralisierender Antikörper gegen Calcitonin. Das Entstehen dieser Antikörper steht
normalerweise nicht mit einem Verlust der klinischen Wirksamkeit in Zusammenhang, auch wenn ihr
Vorhandensein bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten nach der Langzeitbehandlung mit Calcitonin zu einem herabgesetzten Ansprechen auf das Präparat führen könnte. Das Vorhandensein von Antikörpern scheint nicht mit den nur selten auftretenden allergischen Reaktionen in Beziehung zu stehen. Eine Down-Regulation von Calcitonin Rezeptoren kann ebenfalls ein Grund für eine verminderte
klinische Ansprechbarkeit bei einem kleinen Prozentsatz von Patienten während der Langzeitbehandlung sein.
61
Störungen des Immunsystems
Sehr selten: Schwere allergische Reaktionen wie beispielsweise Bronchospasmus, Anschwellen von
Zunge und Rachenraum und in Einzelfällen anaphylaktischer Schock.
4.9
Überdosierung
Es ist bekannt, dass Übelkeit, Erbrechen, Hautrötung (“flush”) und Schwindel dosisabhängig auftreten,
wenn Calcitonin parenteral gegeben wird.
Wenn Anzeichen einer Überdosierung auftreten, muss eine symptomatische Behandlung erfolgen.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antagonist des Parathormons („Antiparathormon“), ATC-Code:
H05B A04 (Elcatonin)
Die pharmakologischen Eigenschaften der synthetischen und der rekombinanten Proteine sind erwiesenermaßen qualitativ und quantitativ äquivalent.
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Als calcitropes Hormon hemmt Calcitonin die Knochenresorption aufgrund einer direkten Wirkung
auf die Osteoklasten. Durch die Hemmung der Osteoklastenaktivität über spezifische Rezeptoren verringert Calcitonin die Knochenresorption. In pharmakologischen Studien konnte eine analgetische
Wirkung von Calcitonin am Tiermodell nachgewiesen werden.
Bei Erkrankungen mit erhöhter Knochenresorption wie Morbus Paget oder bei einem akuten Verlust
an Knochenmasse nach plötzlichen Immobilisation reduziert Calcitonin deutlich die Knochenumbaurate.
Histomorphologische Studien sowohl am Knochen des Menschen wie auch des Tieres haben nachgewiesen, dass die Anwendung von Calcitonin nicht zu Mineralisationsdefekten führt.
Sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Erkrankungen des Skelettsystems einschließlich Morbus Paget und Osteoporose wurden nach der Behandlung mit Calcitonin Verringerungen der Knochenresorption festgestellt, was auf der Grundlage einer Herabsetzung der Hydroxyprolinund Desoypyridinolin-Werte im Harn ermittelt wurde.
Die eine Senkung des Kalziums hervorrufende Wirkung des Calicitonins basiert sowohl auf einem
verringerten Efflux von Kalzium aus dem Knochen in die Extrazellularflüssigkeit als auch auf der
Hemmung der Kalzium-Rückresorption durch die Nierentubuli.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Generelle Eigenschaften des arzneilich wirksamen Bestandteils:
Elcatonin wird schnell resorbiert und eliminiert.
Plasmaspitzenspiegel werden innerhalb der ersten Stunde nach der Anwendung erreicht.
Tierstudien haben gezeigt, dass Elcatonin nach parenteraler Anwendung primär anhand von Proteolyse
in der Niere verstoffwechselt wird. Die Metaboliten besitzen nicht die spezifische biologische
Aktivität von Elcatonin.
Beim Menschen ist die Bioverfügbarkeit nach der intramuskulären Injektion ähnlich hoch wie bei
anderen Calcitoninen.
Elcatonin besitzt eine kurze Resorptions- und Eliminationshalbwertzeit von etwa 4 Stunden. Elcatonin
und seine Metaboliten werden vollständig zu 73 % in den Nieren und zu 7 % in der Galle abgebaut.
62
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Es wurden die üblichen präklinischen Untersuchungen zur chronischen Toxizität, Reproduktionstoxizität und Mutagenität an Labortieren durchgeführt.
Elcatonin besitzt weder ein embryotoxisches, teratogenes noch mutagenes Potenzial.
Elcatonin passiert nicht die Plazentaschranke.
Bei mit Calcitonin behandelten, laktierenden Tieren wurde eine Unterdrückung der Milchbildung beobachtet. Calcitonine treten in die Milch über.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
6.2
Inkompatibilitäten
6.3
Dauer der Haltbarkeit
6.4
Besondere Lagerungshinweise
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
6.6
Hinweise für die Handhabung
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
{Name und Adresse}
8.
ZULASSUNGSNUMMERN
9.
DATUM DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
63
INTRANASALEM LACHS-CALCITONIN
64
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
firmenspezifisch
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
firmenspezifisch
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Nasenspray, Lösung
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Behandlung der gesicherten postmenopausalen Osteoporose zur Risikoreduktion von vertebralen
Frakturen. Eine Reduktion von Hüftfrakturen wurde nicht nachgewiesen.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die empfohlene Dosierung von intranasalem Calcitonin beträgt für die Behandlung der gesicherten
postmenopausalen Osteoporose 200 I.E. einmal täglich . Es wird empfohlen, intranasales Calcitonin
gemeinsam mit einer ausreichenden Menge von Kalzium und Vitamin D anzuwenden.
Die Anwendung erfolgt im Zuge einer Langzeitbehandlung (siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische
Eigenschaften).
Anwendung bei älteren Patienten und bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen:
Aus den umfassenden Erfahrungen mit der Anwendung von intranasalem Calcitonin bei älteren
Patienten ergeben sich keine Hinweise auf eine schlechtere Verträglichkeit oder auf einen geänderten
Dosierungsbedarf. Dies trifft auch für Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen zu.
Anwendung bei Kindern:
Da intranasales Calcitonin für postmenopausale Frauen indiziert ist, ist seine Anwendung bei Kindern
nicht vorgesehen.
Hinweis:
Genaue Instruktionen zur Anwendung durch die Patientin enthält die Packungsbeilage.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Calcitonin (siehe Kapitel 4.8 Nebenwirkungen) oder gegenüber einem der
sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels (siehe Kapitel 6.1 Hilfsstoffe).
Calcitonin ist auch bei Patienten mit Hypocalcämie kontraindiziert.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Vor Behandlungsbeginn soll eine Untersuchung der Nase durchgeführt werden. Im Falle von
Beschwerden in der Nase darf mit der Behandlung nicht begonnen werden. Wenn schwere
Ulzerationen der Nasenschleimhaut auftreten (z.B. Penetration unter die Mukosa oder gleichzeitige
65
schwere Blutungen) muss intranasales Calcitonin abgesetzt werden. Im Falle nicht schwerwiegender
Ulzerationen soll die Anwendung bis zur Abheilung vorübergehend unterbrochen werden.
Da Calcitonin ein Peptid ist, besteht die Möglichkeit systemischer allergischer Reaktionen.
Allergische Reaktionen, einschließlich Einzelfälle von anaphylaktischem Schock, wurden bei
Patienten beschrieben, die intranasales Calcitonin angewendet haben. Bei Patienten, bei denen der
Verdacht auf Überempfindlichkeit gegenüber Calcitonin besteht, soll vor Behandlungsbeginn ein
Hauttest in Erwägung gezogen werden.
Der Hilfsstoff Benzalkoniumchlorid kann Reizungen der Nasenschleimhaut hervorrufen.(Firmen spezifisch)
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Über Arzneimittel-Wechselwirkungen mit Lachs-Calcitonin wurde bisher nicht berichtet.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Da intranasales Calcitonin zur Anwendung bei postmenopausalen Frauen vorgesehen ist, wurden
keine entsprechenden Studien bei schwangeren Frauen oder stillenden Müttern durchgeführt. Daher
darf intranasales Calcitonin bei diesen Patienten nicht angewendet werden. In tierexperimentellen
Untersuchungen wurde jedoch gezeigt, dass intranasales Calcitonin kein embryotoxisches oder
teratogenes Potenzial besitzt.
Bei Tieren überwindet Lachs-Calcitonin offensichtlich nicht die Plazentaschranke. Es ist nicht
bekannt, ob Lachs-Calcitonin in die menschliche Muttermilch übertritt. Bei Tieren reduziert LachsCalcitonin die Milchsekretion und wird mit der Milch ausgeschieden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es liegen keine Daten über die Auswirkung von intranasalem Calcitonin auf die Fahrtüchtigkeit und
auf das Bedienen von Maschinen vor. Intranasales Calcitonin kann vorübergehend Schwindel
hervorrufen (siehe 4.8 Nebenwirkungen). Dadurch kann die Reaktionsfähigkeit der Patienten
beeinträchtigt werden. Die Patienten müssen daher auf die Möglichkeit des Auftretens von
vorübergehendem Schwindel hingewiesen werden. In diesem Fall dürfen die Patienten weder Auto
fahren noch Maschinen bedienen.
4.8
Nebenwirkungen
Häufigkeitsangaben: Sehr häufig (³1/10); häufig (³1/100, <1/10); gelegentlich (³1/1000, <1/100);
selten (³1/10000, <1/1000); sehr selten (<1/10000), einschließlich Einzelfälle.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Übelkeit, Durchfall, abdominale Schmerzen
Gelegentlich: Erbrechen
Vaskuläre Störungen
Häufig: Flush
Gelegentlich: Hypertension
Respiratorische Störungen
Sehr häufig: Rhinitis (einschließlich trockene Nase, geschwollene Schleimhäute der Nase, verstopfte
Nase, Niesen, allergische Rhinitis), unspezifische Symptome der Nase (z. B. Reizung des
Nasenganges, Bläschen, schaler Geruch, Erytheme, Abschürfungen).
Gelegentlich: Ulcerative Rhinitis, Sinusitis, Epistaxis, Pharingitis
selten: Husten
66
Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen (in ca. 80% der Fälle) von leichter Natur und erfordern
in weniger als 5% der Fälle einen Abbruch der Behandlung.
Störungen des Nervensystems
Gelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen, Störungen des Geschmacksempfindens
Störungen der Sinnesorgane
Selten: Sehstörungen
Haut- und subkutane Gewebsstörungen:
Gelegentlich: Ödeme (im Gesicht, an den Extremitäten und generalisiert)
Störungen der Skelettmuskulatur
Häufig: Skelettmuskelschmerzen
Gelegentlich: Arthralgien
Störungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen wie generalisierte Hautreaktionen, Flush, Ödeme (im
Gesicht, an den Extremitäten und generalisiert), Hypertension, Arthralgien und Pruritus
Sehr selten: Allergische und anaphylaktoide Reaktionen ( wie z.B. Tachykardie, Hypotonie,
Kreislaufkollaps und anaphylaktischer Schock)
Untersuchungen
Selten: Bildung neutralisierender Antikörper gegen Calcitonin. Das Entstehen dieser Antikörper steht
normalerweise nicht mit einem Verlust der klinischen Wirksamkeit in Zusammenhang, auch wenn ihr
Vorhandensein bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten nach der Langzeitbehandlung mit
Calcitonin zu einem herabgesetzten Ansprechen auf das Präparat führen könnte. Das Vorhandensein
von Antikörpern scheint nicht mit den nur selten auftretenden allergischen Reaktionen in Beziehung
zu stehen. Eine Down-Regulation von Calcitonin Rezeptoren kann ebenfalls ein Grund für eine
verminderte klinische Ansprechbarkeit bei einem kleinen Prozentsatz von Patienten während der
Langzeitbehandlung mit hohen Dosen zu sein.
Allgemeine Störungen
Häufig: Müdigkeit
Gelegentlich: Grippeähnliche Symptome
4.9
Überdosierung
Es ist bekannt, dass Übelkeit, Erbrechen, Flush und Schwindel dosisabhängig auftreten, wenn
Calcitonin parenteral angewendet wird. Parenteral verabreichte Einzeldosen (bis zu 10.000 I.E.) von
Lachs-Calcitonin hatten außer Übelkeit und Erbrechen und Verstärkung von pharmakologischen
Effekten keine Nebenwirkungen. Diese Ereignisse können daher auch im Falle einer Überdosierung
von intranasalem Calcitonin erwartet werden. Intranasales Calcitonin wurde jedoch als Einmalgabe in
einer Dosierung von bis zu 1600 I.E. und in Dosierungen von bis zu 800 I.E. pro Tag über 3 Tage
verabreicht, ohne dass dabei schwerwiegende Nebenwirkungen aufgetreten wären. Es wurde über
Einzelfälle von Überdosierungen berichtet.
Im Falle des Auftretens von Überdosierungserscheinungen erfolgt die Behandlung symptomatisch.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antagonist des Parathormons („Antiparathormon“), ATC-Code:
H05 BA 01 (Lachs-Calcitonin)
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
67
Als calcitropes Hormon hemmt Calcitonin die Knochenresorption aufgrund einer direkten Wirkung
auf die Osteoklasten. Durch die Hemmung der Osteoklastenaktivität über spezifische Rezeptoren
verringert Lachs-Calcitonin die Knochenresorption.
Bei Erkrankungen mit erhöhter Knochenresorption wie Osteoporose reduziert Calcitonin deutlich die
Knochenumbaurate.
Histomorphologische Studien sowohl am Knochen des Menschen wie auch des Tieres haben
nachgewiesen, dass die Anwendung von Calcitonin nicht zu Mineralisationsdefekten führt.
In pharmakologischen Studien konnte eine analgetische Wirkung von Calcitonin am Tiermodell
nachgewiesen werden.
Beim Menschen bewirkt intranasales Calcitonin einen klinisch relevanten, biologischen Effekt. Dies
wurde durch den beobachteten Anstieg der Kalzium-, Phosphat- und Natriumausscheidung über die
Niere (Reduktion der tubulären Wiederaufnahme) und eine Abnahme der Ausscheidung von
Hydroxyprolin über die Niere gezeigt. Bei der Langzeitanwendung unterdrückt intranasales Calcitonin
signifikant die Bildung biochemischer Marker des Knochenumbaus wie Serum C-Telopeptid (sCTX)
und skelettspezifischer Isoenzyme der alkalischen Phosphatase.
Intranasales Calcitonin bewirkt eine statistisch signifikante Zunahme der Knochendichte (BMD) der
Lendenwirbelsäule um 1 - 2%, die vom ersten Jahr an vorhanden ist und auch nach 5 Jahren erhalten
bleibt. An der Hüfte bleibt die Knochendichte erhalten.
In einer 5-Jahresstudie bei postmeonpausalen Frauen (PROOF-Studie) bewirkte die Gabe von 200 I.E.
intranasalem Lachs-Calcitonin bei allen Patientinnen eine 33%-ige Risikoreduktion für das Auftreten
von vertebralen Frakturen. Das relative Risiko des Auftretens neuer vertebraler Frakturen im
Vergleich zu Plazebo (alleinige Behandlung mit Vitamin D und Kalzium) bei allen Patientinnen, die
mit einer täglichen Dosierung von 200 I.E. behandelt wurden, betrug 0,67 (95% CI: 0,47-0,97). Das
absolute Risiko des Entstehens vertebraler Frakturen innerhalb von 5 Jahren wurde von 25,9% in der
Plazebogruppe auf 17,8% in der Gruppe mit 200 IE reduziert. Eine Reduktion von Hüftfrakturen
wurde nicht gezeigt.
Die empfohlene Dosis von intranasalem Lachs-Calcitonin zur Behandlung der erwiesenen
postmenopausalen Osteoporose beträgt 200 IE einmal täglich. Höhere Dosierungen waren nicht
wirksamer.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Parameter von intranasal appliziertem Lachs-Calcitonin sind aufgrund der
unzureichenden Empfindlichkeit und der unsicheren Spezifität der verfügbaren Immuno-Assay
Methoden, die bis heute in den Studien verwendet wurden, schwierig zu quantifizieren. Die
Bioverfügbarkeit einer Dosis von 200 I.E. liegt im Verhältnis zur parenteralen Anwendung zwischen
2 % und 15 %. Lachs-Calcitonin wird rasch von der Nasenschleimhaut resorbiert, wobei maximale
Plasmakonzentrationen innerhalb der ersten Stunde nach Anwendung erreicht werden. Die
Eliminationshalbwertszeit wurde mit ca. 16 - 43 min berechnet. Es ergaben sich keine Hinweise auf
eine Akkumulation nach Mehrfachgabe. Dosen, die über der empfohlenen Dosierung liegen, führen zu
einem höheren Blutspiegel (wie durch einen Anstieg der AUC gezeigt wurde), die relative
Bioverfügbarkeit erhöht sich jedoch nicht. Wie bei anderen Polypeptid-Hormonen ist eine
Überwachung der Plasmaspiegel von Lachs-Calcitonin wenig sinnvoll, weil die Plasmaspiegel keine
direkte Aussage im Hinblick auf den therapeutischen Erfolg zulassen. Daher sollten zur Beurteilung
der Wirksamkeit von Calcitonin klinische Parameter herangezogen werden.
Die Proteinbindung im Plasma beträgt 30 bis 40%.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
68
Es wurden die üblichen präklinischen Untersuchungen zur chronischen Toxizität,
Reproduktionstoxizität, Mutagenität und Kanzerogenität an Labortieren durchgeführt. Darüber hinaus
wurde in Studien an Hunden und Affen die nasale Verträglichkeit untersucht.
Lachs-Calcitonin besitzt weder ein embryotoxisches, teratogenes noch mutagenes Potenzial. Die
tägliche intranasale Anwendung über 26 Wochen von hohen Dosen von Calcitonin Formulierungen,
die 0,01% Benzalkoniumchlorid enthalten, wurde von Affen gut vertragen.
Bei Ratten, die synthetisches Calcitonin über 1 Jahr erhielten, wurde über eine erhöhte Inzidenz von
Hypophysentumoren berichtet.Man nimmt an, dass dieser Effekt speziesspezifisch ist und keine
klinische Relevanz besitzt.
Lachs-Calcitonin passiert nicht die Plazentaschranke.
Bei mit Calcitonin behandelten, laktierenden Tieren wurde eine Unterdrückung der Milchbildung
beobachtet. Calcitonine treten in die Milch über.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
6.2
Inkompatibilitäten
6.3
Dauer der Haltbarkeit
6.4
Besondere Lagerungshinweise
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
6.6
Hinweise für die Handhabung
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
{Name und Adresse}
8.
ZULASSUNGSNUMMERN
9.
DATUM DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
69
INTRANASALEM ELCATONIN
70
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
firmenspezifisch
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Elcatonin ist identisch mit Aal-Calcitonin
firmenspezifisch
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Nasenspray, Lösung
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Behandlung der gesicherten postmenopausalen Osteoporose zur Risikoreduktion von vertebralen
Frakturen. Eine Reduktion von Hüftfrakturen wurde nicht nachgewiesen.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die empfohlene Dosierung von intranasalem Calcitonin beträgt für die Behandlung der gesicherten
postmenopausalen Osteoporose 80 I.E. einmal täglich . Es wird empfohlen, intranasales Calcitonin
gemeinsam mit einer ausreichenden Menge von Kalzium und Vitamin D anzuwenden.
Die Anwendung erfolgt im Zuge einer Langzeitbehandlung (siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische
Eigenschaften).
Anwendung bei älteren Patienten und bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen:
Aus den umfassenden Erfahrungen mit der Anwendung von intranasalem Calcitonin bei älteren Patienten ergeben sich keine Hinweise auf eine schlechtere Verträglichkeit oder auf einen geänderten
Dosierungsbedarf. Dies trifft auch für Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen zu.
Anwendung bei Kindern:
Da intranasales Calcitonin für postmenopausale Frauen indiziert ist, ist seine Anwendung bei Kindern
nicht vorgesehen.
Hinweis:
Genaue Instruktionen zur Anwendung durch die Patientin enthält die Packungsbeilage.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Calcitonin (siehe Kapitel 4.8 Nebenwirkungen) oder gegenüber einem der
sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels (siehe Kapitel 6.1 Hilfsstoffe).
Calcitonin ist auch bei Patienten mit Hypocalcämie kontraindiziert.
71
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Vor Behandlungsbeginn soll eine Untersuchung der Nase durchgeführt werden. Im Falle von
Beschwerden in der Nase darf nicht mit der Behandlung begonnen werden. Wenn schwere Ulzerationen der Nasenschleimhaut auftreten (z.B. Penetration unter die Mukosa oder gleichzeitige schwere
Blutungen) muss intranasales Calcitonin abgesetzt werden. Im Falle nicht schwerwiegender Ulzerationen muss die Anwendung bis zur Abheilung vorübergehend unterbrochen werden.
Da Calcitonin ein Peptid ist, besteht die Möglichkeit systemischer allergischer Reaktionen. Allergische Reaktionen, einschließlich Einzelfälle von anaphylaktischem Schock, wurden bei Patienten
beschrieben, die intranasales Calcitonin angewendet haben. Bei Patienten, bei denen der Verdacht auf
Überempfindlichkeit gegenüber Calcitonin besteht, muss vor Behandlungsbeginn ein Hauttest in Erwägung gezogen werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Über Arzneimittel-Wechselwirkungen mit Elcatonin wurde bisher nicht berichtet.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Da intranasales Calcitonin zur Anwendung bei postmenopausalen Frauen vorgesehen ist, wurden
keine entsprechenden Studien bei schwangeren Frauen oder stillenden Müttern durchgeführt. Daher
darf intranasales Calcitonin bei diesen Patienten nicht angewendet werden. In tierexperimentellen Untersuchungen wurde jedoch gezeigt, dass intranasales Calcitonin kein embryotoxisches oder teratogenes Potenzial besitzt.
Bei Tieren überwindet Elcatonin offensichtlich nicht die Plazentaschranke. Es ist nicht bekannt, ob
Elcatonin in die menschliche Muttermilch übertritt. Es wird daher empfohlen, wahrend der
Schwangerschaft nicht zu stillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es liegen keine Daten über die Auswirkung von intranasalem Calcitonin auf die Fahrtüchtigkeit und
auf das Bedienen von Maschinen vor. Intranasales Calcitonin kann vorübergehend Schwindel hervorrufen (siehe 4.8 Nebenwirkungen). Dadurch kann die Reaktionsfähigkeit der Patienten beeinträchtigt
werden. Die Patienten müssen daher auf die Möglichkeit des Auftretens von vorübergehendem
Schwindel hingewiesen werden. In diesem Fall dürfen die Patienten weder Auto fahren noch
Maschinen bedienen.
4.8
Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit Elcatonin beobachtet wurden, sind die
gleichen, die nach der Gabe von Lachs-Calcitonin auftraten.
Häufigkeitsangaben: Sehr häufig (³1/10); häufig (³1/100, <1/10); gelegentlich (³1/1000, <1/100);
selten (³1/10000, <1/1000); sehr selten (<1/10000), einschließlich Einzelfälle.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Übelkeit, Durchfall, abdominale Schmerzen
Gelegentlich: Erbrechen
Vaskuläre Störungen
Häufig: Flush
Gelegentlich: Hypertension
Respiratorische Störungen
72
Sehr häufig: Rhinitis (einschließlich trockene Nase, geschwollene Schleimhäute der Nase, verstopfte
Nase, Niesen, allergische Rhinitis), unspezifische Symptome der Nase (z. B. Reizung des Nasenganges, Bläschen, schaler Geruch, Erytheme, Abschürfungen).
Gelegentlich: Ulcerative Rhinitis, Sinusitis, Epistaxis, Pharingitis
selten: Husten
Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen (in ca. 80% der Fälle) von leichter Natur und erfordern
in weniger als 5% der Fälle einen Abbruch der Behandlung.
Störungen des Nervensystems
Gelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen, Störungen des Geschmacksempfindens
Störungen der Sinnesorgane
Selten: Sehstörungen
Haut- und subkutane Gewebsstörungen:
Gelegentlich: Ödeme (im Gesicht, an den Extremitäten und generalisiert)
Störungen der Skelettmuskulatur
Häufig: Skelettmuskelschmerzen
Gelegentlich: Arthralgien
Störungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen wie generalisierte Hautreaktionen, Flush, Ödeme (im
Gesicht, an den Extremitäten und generalisiert), Hypertension, Arthralgien und Pruritus
Sehr selten: Allergische und anaphylaktoide Reaktionen ( wie z.B. Tachykardie, Hypotonie, Kreislaufkollaps und anaphylaktischer Schock)
Untersuchungen
Selten: Bildung neutralisierender Antikörper gegen Calcitonin. Das Entstehen dieser Antikörper steht
normalerweise nicht mit einem Verlust der klinischen Wirksamkeit in Zusammenhang, auch wenn ihr
Vorhandensein bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten nach der Langzeitbehandlung mit Calcitonin zu einem herabgesetzten Ansprechen auf das Präparat führen könnte. Das Vorhandensein von
Antikörpern scheint nicht mit den nur selten auftretenden allergischen Reaktionen in Beziehung zu
stehen. Eine Down-Regulation von Calcitonin Rezeptoren kann ebenfalls ein Grund für eine verminderte klinische Ansprechbarkeit bei einem kleinen Prozentsatz von Patienten während der Langzeitbehandlung mit hohen Dosen zu sein
Allgemeine Störungen
Häufig: Müdigkeit
Gelegentlich: Grippeähnliche Symptome
4.9
Überdosierung
Es ist bekannt, dass Übelkeit, Erbrechen, Flush und Schwindel dosisabhängig auftreten, wenn Calcitonin parenteral verabreicht wird. Es wurden bislang keine Fälle von Überdosierungen berichtet.
Im Falle des Auftretens von Überdosierungserscheinungen erfolgt die Behandlung symptomatisch.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antagonist des Parathormons („Antiparathormon“), ATC-Code:
H05 BA 04 (Elcatonin)
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
73
Als calcitropes Hormon hemmt Calcitonin die Knochenresorption aufgrund einer direkten Wirkung
auf die Osteoklasten. Durch die Hemmung der Osteoklastenaktivität über spezifische Rezeptoren verringert Elcatonin die Knochenresorption.
Bei Erkrankungen mit erhöhter Knochenresorption wie Osteoporose reduziert Calcitonin deutlich die
Knochenumbaurate.
Histomorphologische Studien sowohl am Knochen des Menschen wie auch des Tieres haben nachgewiesen, dass die Anwendung von Calcitonin nicht zu Mineralisationsdefekten führt.
In pharmakologischen Studien konnte eine analgetische Wirkung von Calcitonin am Tiermodell nachgewiesen werden.
Beim Menschen bewirkt intranasales Calcitonin einen klinisch relevanten, biologischen Effekt. Dies
wurde durch den beobachteten Anstieg der Kalzium-, Phosphat- und Natriumausscheidung über die
Niere (Reduktion der tubulären Wiederaufnahme) und eine Abnahme der Ausscheidung von Hydroxyprolin über die Niere gezeigt. Bei der Langzeitanwendung unterdrückt intranasales Calcitonin signifikant die Bildung biochemischer Marker des Knochenumbaus wie Serum C-Telopeptid (sCTX) und
skelettspezifischer Isoenzyme der alkalischen Phosphatase.
Intranasales Calcitonin bewirkt eine statistisch signifikante Zunahme der Knochendichte (BMD) der
Lendenwirbelsäule um 1 - 2%, die vom ersten Jahr an vorhanden ist und auch nach 5 Jahren erhalten
bleibt. An der Hüfte bleibt die Knochendichte erhalten.
In einer 5-Jahresstudie bei postmeonpausalen Frauen (PROOF-Studie) bewirkte die Gabe von 200
I.E. intranasalem Lachs-Calcitonin bei allen Patientinnen eine 33%-ige Risikoreduktion für das
Auftreten von vertebralen Frakturen. Das relative Risiko des Auftretens neuer vertebraler Frakturen im
Vergleich zu Plazebo (alleinige Behandlung mit Vitamin D und Kalzium) bei allen Patientinnen, die
mit einer täglichen Dosierung von 200 I.E. behandelt wurden, betrug 0,67 (95% CI: 0,47-0,97). Das
absolute Risiko des Entstehens vertebraler Frakturen innerhalb von 5 Jahren wurde von 25,9% in der
Plazebogruppe auf 17,8% in der Gruppe mit 200 IE reduziert. Eine Reduktion von Hüftfrakturen
wurde nicht gezeigt.
Die empfohlene Dosis von intranasalem elcatonin zur Behandlung der erwiesenen postmenopausalen
Osteoporose beträgt 80 IE einmal täglich. Höhere Dosierungen waren nicht wirksamer.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Parameter von intranasal appliziertem Elcatonin sind aufgrund der
unzureichenden Empfindlichkeit und der unsicheren Spezifität der verfügbaren Immuno-Assay
Methoden, die bis heute in den Studien verwendet wurden, schwierig zu quantifizieren. Die Bioverfügbarkeit einer Dosis von 40 I.E. liegt im Verhältnis zur parenteralen Anwendung zwischen 45 %
und 53 %. Intranasales Calcitonin wird rasch von der Nasenschleimhaut resorbiert, wobei maximale
Plasmakonzentrationen innerhalb der ersten Stunde nach Anwendung erreicht werden. Dosen, die
über der empfohlenen Dosierung liegen, führen zu einem höheren Blutspiegel (wie durch einen
Anstieg der AUC gezeigt wurde), die relative Bioverfügbarkeit erhöht sich jedoch nicht. Wie bei
anderen Polypeptid-Hormonen ist eine Überwachung der Plasmaspiegel von elcatonin wenig sinnvoll,
weil die Plasmaspiegel keine direkte Aussage im Hinblick auf den therapeutischen Erfolg zulassen.
Daher sollten zur Beurteilung der Wirksamkeit von Calcitonin klinische Parameter herangezogen
werden.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Es wurden die üblichen präklinischen Untersuchungen zur chronischen Toxizität, Reproduktionstoxizität und Mutagenität an Labortieren durchgeführt. Darüber hinaus wurde in Studien an
Hunden und Ratten die nasale Verträglichkeit untersucht.
74
Elcatonin besitzt weder ein embryotoxisches, teratogenes noch mutagenes Potenzial. Die tägliche
intranasale Anwendung über 12 Wochen von hohen Dosen von Elcatonin Formulierungen, die 2 %
Glycyrrhizinsäure enthalten, wurde von Ratten und Hunden gut vertragen.
Elcatonin passiert nicht die Plazentaschranke.
Bei mit Calcitonin behandelten, laktierenden Tieren wurde eine Unterdrückung der Milchbildung beobachtet. Calcitonine treten in die Milch über.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
6.2
Inkompatibilitäten
6.3
Dauer der Haltbarkeit
6.4
Besondere Lagerungshinweise
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
6.6
Hinweise für die Handhabung
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
{Name und Adresse}
8.
ZULASSUNGSNUMMERN
9.
DATUM DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
75