Pathologie des Respirationstraktes (Teil 2: 1 Std.)

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Pathologie des Respirationstraktes (Teil 2: 1 Std.)
PD Dr. Dirk Theegarten
Institut für Pathologie, UK Essen
WS 2009/10
Internet: www.uni-due.de/~ht0214
Thema: Diffuse parenchymatöse Lungenerkrankungen (DPLD)
Einteilung der DPLD:
AJRCCM 2002; 165: 277-304
Diagnostisches Vorgehen bei DPLD
AJRCCM 2002; 165: 277-304
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1. Diffuse parenchymatöse Lungenerkrankungen mit bekannter Ursache
-
Arzneimittel-induzierte Lungenerkrankungen
Strahlen-induzierte Lungenerkrankungen
Lungenerkrankungen bei Kollagenosen und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
Lungenerkrankungen bei HIV-Infektion
Pneumokoniosen (s. Skript Teil 1)
Arzneimittel-induzierte Lungenerkrankungen
- Ergebnis einer direkten (toxischen oder idiosynkratischen)
- oder indirekten Wirkung (thrombembolisch, induzierte Immunsuppression) eines
Arzneimittels auf die Lunge
- Histologisch oft keine uniformen Muster,
- viele Arzneimittel (AM) können mehr als eine pulmonale Reaktion zeigen
- Wichtige Informationen: www.pneumotox.com
Die definitive Diagnose einer Arzneimittel-induzierten Lungenerkrankung erfordert:
- 1. die Einnahme erfolgte in zeitlichem Zusammenhang mit der Lungenerkrankung ohne
andere plausible Ursache
- 2. nach Einnahmestopp Verschwinden der Erkrankung, bei Wiedereinnahme erneute
Erkrankung
- 3. das angeschuldigtes AM ist das einzige eingenommene AM
- 4. das Krankheitsbild (klinisch, radiologisch, histologisch) ist typisch für das jeweilige AM
- 5. möglicherweise: der AM-Spiegel ist abnormal
Strahlen-induzierte Lungenschäden
Formen:
- Akute Pneumonitis (DAD), Strahlenfibrose, wandernde Infiltrate
Relevante Faktoren:
- bestrahltes Lungenvolumen, Gesamtdosis, Fraktionierung,
- vorherige Bestrahlung und / oder gleichzeitige Chemotherapie, Steroidentzug,
- Alter, präexistente Lungenerkrankung
2. Idiopathische interstitielle Pneumonien (ATS/ERS Klassifikation 2002)
Unterformen:
1. Idiopathische pulmonale Fibrose (IPF)/ kryptogene fibrosierende Alveolitis [= histologisch
usual interstitial pneumonia (UIP)]
2. Nichtspezifische interstitielle Pneumonie (NSIP)
3. Kryptogene organisierende Pneumonie (COP)
4. Akute interstitielle Pneumonie (AIP)
5. Respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung (RB-ILD)
6. Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP)
7. Lymphozytäre interstitielle Pneumonie (LIP)
8. Unklassifizierbare interstitielle Pneumonie
Wichtig: Gleiche histologische Muster auch bei anderen Ursachen !
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Radiologie und Differenzialdiagnose (AJRCCM 2002; 165: 277-304)
Die Rollen von Klinikern, Radiologen und Pathologen bei der Diagnose von DPLD
 Kliniker: Vorgeschichte (Exposition, Arzneimittel), Symptome und Zeichen (Alter,
Systemerkrankungen)
• Radiologen: Kenntnis, Identifikation u. Bericht Muster-spezifischer Veränderungen im
HRCT
• Pathologen: Kenntnis, Identifikation u. Bericht Muster-spezifischer Veränderungen in
der Histologie
Final: interdisziplinäre Fallevaluation
3. Granulomatöse diffuse parenchymatöse Lungenerkrankungen
-
Sarkoidose
Nekrotisierende sarkoide Granulomatose
Granulomatosen infektiöser Genese
Granulomatöse Vaskulitiden (M. Wegener, Churg-Strauss-Syndrom)
Exogen allergische Alveolitis (EAA) / Hypersensitivity Pneumonia
Sarkoidose
Systemerkrankung unklarer Ätiologie,
charakterisiert durch nicht-verkäsende Epitheloidzellgranulome in multiplen Organen,
in 90% Lunge und Hiluslymphknoten befallen
Inzidenz in Europa: 10:100,000. In China und Südostasien weitgehend unbekannt
Vermutete Pathogenese: übersteigerte zelluläre Immunantwort auf ein nicht identifiziertes
Antigen
- Häufung bei jungen Erwachsene, leichtes Überwiegen des weibl. Geschlechtes, Winter
und Frühling, Ausbrüche möglich, erhöhtes Risiko bei Medizinalpersonal
- Nachweis verschiedener fraglicher Agentien
- Genetische Prädisposition
-
Histologische Stadien der Sarkoidose:
- 1. Initialstadium mit lymphozytenreicher Alveolitis und wenigen kleinen Granulomen
3
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2. mittleres Stadium mit floriden zellreichen Granulomen
3. Spätstadium mit Vernarbung der Granulome und Fibrose
Klinische Manifestationen:
- 1. bihiläre Lymphadenopathie
- 2. bihiläre Lymphadenopathie mit Lungenherden
- 3. nur Lungenherde mit Übergang in Fibrose
- 4. schrumpfende Lungenfibrose
- Therapie: Kortikosteroide
-
Immunologie der Sarkoidose
- Verringerung der kutanen verzögerten Immunreaktion (Anergie)
- Verstärkte T-Helferzell-Antwort (Th-1) im Herd
- Hypergammaglobuminämie (Anstieg zirkulierender Immunkomplexe)
- B-Zell-Stimulation
- Verminderte Zahl zirkulierender T-Lymphozyten
- Verschiebung des CD4/CD8-Zell-Quotienten im Gewebe auf 10:1 (normal = 2:1), in der
BAL auf > 3:1
- Freisetzung von IF-gamma, IL-2 u.a. aus Lymphozyten
- Freisetzung von TNF-alpha, IL-12, IL-15 u.a. aus Makrophagen
Exogen allergische Alveolitis (EAA, Hypersensitivitätspneumonitis)
-
Immunulogische Reaktion auf inhalierte organische Antigene, selten auch auf einfache
Chemikalien
Komplexes Syndrom variabler Intensität, Klinik und Verlauf bei genetischer Disposition
Farmerlunge in 0,4 – 7% der Landarbeiter, Taubenzüchterlunge in 1 bis 10% der
Taubenhalter
Kombination einer Typ III- und Typ IV-Reaktion
In der Regel NW von Antikörpern (Präzipitine)
Lymphozytose in der Lavage
Lungenfunktionsstörung
radiologische Veränderungen (Aufnahme 4-10 h nach Antigenkontakt)
Klinische Untersuchung 4-10 h nach Antigenkontakt: Grippesymptome (91%),
Belastungsdyspnoe (83%), Husten (82%), Frösteln (56%), Auswurf (51%),
Abgeschlagenheit (47%)
Typisches histologisches Bild der EAA:
- bronchiolozentrische interstitielle Pneumonie
- locker geformte, nicht verkäsende Granulome
- Granulationsgewebspröpfe
Möglich: NSIP- oder UIP-Muster
BAL:
- deutliche Lymphozytose (bis über 50%)
- erhöhte Mastzellen (> 1%)
- CD4/CD8-Quotient unter 1
Akute, subakute und chronische Form
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Mögliche Allergene bei der EAA
Tierische Allergene:
- Vogel, Ratte, Maus, Schwein, Milch, Schalentier, Seidenwurm, Karminrot, Kornkäfer,
Protozoen, Fischmehl
Bakterien und Pilze:
- Kontakt mit Strohdächern, Luftbefeuchtung, Wasserdampf, Sauna, Waschmitteln,
Maschinenarbeit, Produktion von Heu und Stroh, Pilzen, Tabak, Käse, Wurst, Zuckerrohr,
Holz, Obst, Kork, Wein, Malz, Tomaten, Sommeralveolitis
Pflanzliche Allergene:
- Sojastaub, Paprika, Holzfasern, Mehle und Getreide, Pyrethrum, Alginat, Kaffee, Tee
Arzneimittel: Nitrofurantin, Penizillin, Minocyclin, Amiodaron, Goldsalz, Nomifensin,
Nilutamide, Methotrexat, Carbamazepin, …
Chemikalien: Isozyanat, Säureanhydrid, Paulis Reagens
4. Andere diffuse parenchymatöse Lungenerkrankungen
-
Langerhanszell´Histiozytose (Histiozytosis X)
Lymphangioleiomyomatose (LAM)
Eosinophile Pneumonien
Alveolarproteinosen
Hämorrhagie-Syndrome
Mikrolithiasis
Thema: Lungentumoren
Epidemiologie und Ätiologie des Lungenkarzinoms
Mortalitätsraten: Nigeria: 0,8/100.000, Deutschland: 42,7/100.000, Schottland: 81,9/100.000
Steigerung um das 45 – 60 fache von 1920 – 1980, folgend dem Rauchverhalten
Männer : Frauen = 6,4 : 1
60 % der Erkrankten über 60 Jahre und 5 % jünger als 40 Jahre
Ursachen:
85 % Inhalatives Zigarettenrauchen
8 % Berufsabhängige inhalative Exposition
5 % „Luftverschmutzung“ (urbaner Faktor, polyzyklische Kohlenwasserstoffe, Azau. Iminoarene)
2 % andere Faktoren
Verteilung der Lungenkarzinom-Typen nach dem Geschlecht
männlich weiblich
Kleinzelliges Karzinom
Großzelliges Karzinom
Plattenepithelkarzinom
Adenokarzinom
44%
28%
20%
9%
22%
42%
Vorstufen: Carcinoma in situ, Atypische adenomatöse Hyperplasie
TNM-Klassifikation: Tumor, LK
T1
Tumor < 3 cm, umgeben von Lungengewebe und der Pleura, ohne Infiltration
proximal des Lappenbronchus
T2
Tumor über 3 cm, Infiltration der Pleura, des Hauptbronchus bis 2 cm an die Carina
oder assoziierte Atelektase / Entzündung
T3
Infiltration der Brustwand, Diaphragma, mediastinale Pleura, parietales Perikard,
über 2 cm an der Carina, assoziierte Atelektase / Entzündung der ganzen Lunge
5
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T4
Infiltration der Nachbarorgane, maligner Pleuraerguss, Metastase im selben Lappen
N1
N2
N3
Metastasen bis zum ipsilateralen Hilus
ipsilaterale mediastinale Metastasen (auch subkarinal)
kontralaterale oder supraklavikuläre Metastasen
Tumorstadien (UICC)
Stadium IA
Stadium IB
Stadium IIA
Stadium IIB
Stadium IIIA
Stadium IIIB
Stadium IV
T1
T2
T1
T2
T3
T1, T2
T3
jedes T
T4
jedes T
N0
N0
N1
N1
N0
N2
N1, N2
N3
jedes N
jedes N
M1
Tumorstadium und Überleben in Prozent beim NSCLC
(Chest 2002; 122:1037)
Patholog. Stadium
3 J.
5 J.
klin. Stadium 3 J.
5 J.
pIA (n=511)
80
67
71
61
pIB (n=549)
67
57
46
38
pIIA (n=76)
66
55
38
34
pIIB (n=375)
46
39
33
24
pIIIA (n=399)
32
23
18
13
cIIIB (n=1.030)
7
5
cIV (n=1.427)
2
1
Tumor-Staging: Kleinzelliges Karzinom
Limited disease:
Befall einer Hemithoraxseite incl. Lymphknoten-Metastasen (hilär - mediastinal –
supraklavikulär jeweils ipsi- und kontralateral, ipsilateraler maligner Erguß)
– entspr. Stad. I – III
Extended disease:
ausgedehnter als limited disease
– entspr. Stad. IV
6
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WHO-Klassifikation des Lungenkarzinoms
Plattenepithelkarzinom
Kleinzelliges Karzinom
Adenokarzinom
Großzelliges Karzinom
Adenosquamöses Karzinom
Sarkomatoides Karzinom
Karzinoidtumor
Karzinome vom Speicheldrüsentyp
Plattenepithelkarzinom (PECA): Kennzeichen
• Größe stark variabel
• Grau-weiß bis gelb
• meist in Segment- oder Subsegmentbronchien
• in 2/3 zentral gelegen
• daher meist eher klinisch manifest
• Varianten: papillär, klarzellig, kleinzellig, basaloid
Prognose des PECA
• signifikant besser als beim Adenokarzinom in allen Stadien: 80% vs. 70% 5-JahresÜberleben bei resektablem Stadium I
• ausgedehnte Nekrose scheinbar schlechtere Prognose
• nur 30% resektabel
• bei nicht resektabelen Fällen: Gewichtsverlust, Performance-Status, Metastasenabhängige Symptome
• günstig: weibliches Geschlecht
• entscheidend: TNM-Stadium und Performance-Status
• G1: lokale Ausbreitung
• G3: Metastasierung
• günstig: peripherer Tumor mit alveolärer Ausbreitung
• Biomarker (Cyclin-abhängige Kinasen, Rb, P16INK4a, p53, FHIT, YB-1)
Kleinzelliges Karzinom: Kennzeichen
• perihiläre Massen mit ausgedehnten Nekrosen
• blass weiß
• häufige Lymphknotenbeteiligung
• in 5% peripherer Rundherd
• Variante: Kombination mit anderen Tumortypen
Ungünstige Prognose bei: extensive disease, geringem Performance-Status, erhöhtem
LDH-, AP-Spiegel, geringem Plasmaalbumin, geringem Natrium-Spiegel
Adenokarzinom: Kennzeichen
• einzeln oder multipel, sehr grössenvariabel
• Makroskopie: 1. peripher (grauweiss mit zentraler Fibrose, am häufigsten), 2. zentral /
endobronchial, 3. Pneumonie-artig, 4. diffus bilateral, 5. pseudomesotheliomatös, 6.
sekundär: Fibrose, Narbe
• Subtypen: azinär, papillär, bronchioloalveolär, solide (Kombination: gemischter
Subtyp)
• Varianten: fetal, muzinös, muzinöses Zystadenokarzinom, Siegelringzelltyp,
Klarzelltyp
Prognose: günstig: Milchglasphänomen, Bronchogramm, G1, zentrale Narbe unter 0,5
cm; ungünstig: papillärer Typ, hohe Mitosezahl, Nekrosen
5-JÜ für resezierbares bronchioloalveoläres Ca.: 100%
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•
Biomarker: p53, p185neu, cyclin D, bcl-2, LOH: 2q, 9p, 18q, 22q
Adenosquamöses Karzinom
• Definition: histologisch mehr als 10% von jeder Komponente, auch zusätzliche
grosszellige Anteile möglich
• ca. 0,4 - 4% aller Lungenkarzinome
• üblicherweise peripher, möglicherweise mit zentraler Narbe
• ungünstigere Prognose als beim Plattenepithel- oder Adenokarzinom
Sarkomatoides Karzinom
• 0,3 – 1,3 % aller malignen Lungentumoren
•
zentral oder peripher
•
pleomorpher Typ: meist Zigarettenraucher, häufig große Tumoren
mit
Thoraxinfiltration
•
Varianten: pleomorph, spindelzellig, riesenzellig, Karzinosarkom, Pulmoblastom
Prognose: stadienabhängig, ungünstiger als andere Nicht-kleinzellige Karzinome
•
5-JÜ (50% Stadium I): 20%
•
adjuvante Radio-Chemotherapie ohne Effekt
Grosszelliges Karzinom: Kennzeichen
• ca. 9% aller Lungenkarzinome
• grosser peripherer Tumor, Beteiligung von grossen und subsegmentalen Bronchien
möglich, oft Thoraxwandinfiltration
• blassrot-gelbbraun, häufig mit Nekrosen
• basaloider Typ meist exophytisch-endobronchial
• Varianten: grosszellig-neuroendokrin, basaloid, lymphoepithelial, klarzellig, rhabdoid,
Kombinationen
Prognose: Performance-Status und Stadium bei Diagnosestellung, günstig:
lymphoepithelialer Typ, ungünstig: basaloider Typ
• Prognose des grosszellig-neuroendokrinen Typs entspricht dem des kleinzelligen
Karzinoms (incl. Biomarker)
Karzinoidtumor
 50% inzidentel
 Klinisch knotiger, gut begrenzter Tumor
 Schnittfläche gelb-braum
 Oft Verkalkungen
 Häufig bronchiale Obstruktion
 Auch periphere Tumoren möglich
Karzinoidtumor: 2 Formen
1. Typisches Karzinoid (TC)
weniger als 2 Mitosen pro 10 HPF
keine Nekrosen
Atypien, erhöhte Zelldichte, lymphozytäres Infiltrat möglich
2. Atypisches Karzinoid (AC)
zwischen 2 bis 10 Mitosen pro 10 HPF
und / oder mit fokalen Nekrosen
Karzinoidtumor: Prognose
5-JÜ
Typ. Karzinoid
90-98%
Atyp. Karzinoid
61-73%
10-JÜ
82-95%
35-59%
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Prognose: stadiumabhängig
• ungünstig: AC über 3,5 cm, Gefäßinvasion, Polymorphismus, Mitoserate
• günstig: Pallisaden-, Papillenbildung, pseudoglanduläre Formationen
Karzinome vom Speicheldrüsentyp
• weniger als 1% aller Lungenkarzinome
• zentrale Atemwege
• keine Assoziation mit dem Zigarettenrauchen
• keine Geschlechterpräferenz
Formen:
• Mukoepidermoid-Karzinom
• Adenoidzystisches Karzinom
• Epitheliales-Myoepitheliales Karzinom
Tumoren der Lunge: Primärtumor oder Metastase
Formen von Metastasen:
Multiple runde Läsionen, selten isoliert
Lymphangitis carcinomatosa
Primärtumoren: Niere, Mamma, GI-Trakt, Sarkome
Wichtige Differenzialdiagnose
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