DP IV-Inhibitoren – Wirkstoffe gegen Diabetes
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DP IV-Inhibitoren* Wirkstoffe gegen Diabetes Typ II mit neuartigem Wirkmechanismus Wikipedia Key-words: DP IV-Inhibitoren, Dipeptidyl Peptidase IV, Sitagliptin, Inkretin-Effekt, Januvia, Antidiabetika. Das Hormon Glucagon-like Peptide (GLP-1) regt die Freisetzung des Insulins an. Dipeptidyl Peptidase IV (DP IV) baut GLP-1 ab. Inhibitoren der DP IV verhindern diesen Abbau und bewirken damit die Insulinfreisetzung indirekt. Es handelt sich um einen neuen Wirkmechanismus, der eine orale Applikation des Pharmakons gestattet. Die DP IV-Hemmer sind eine neuartige Wirkstoffgruppe auf dem Gebiet der Antidiabetika. Grundsätzlich ist zwischen zwei Typen von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV zu unterscheiden, den „Einschluß“-Inhibitoren und den „Transtion state“-Hemmern. 1. Einschluß-Inhibitoren: Es handelt sich um Verbindungen, die in die hydrophobe Tasche des aktiven Zentums der DP IV eintauchen. Entscheidend ist, dass Reste des Wirkstoffmoleküls für eine hydrophobe Wechselwirkung befähigt sind, und dass ein oder mehrere positive Ladungsträger im Molekül das Eindringen in die negativ geladene Umgebung des aktiven Zentrums auf dem Wege bis hin in die hydrophobe Tasche erleichtern. Dazu gehören die Aktivitäts-hemmenden Dipeptide und die -Aminoacyl-Pyrrolidide (WikipediaDipeptidyl Peptidase IV) bzw. die -Aminoacyl-Thiazolidide oder die Aminoacyl-Oxazolidide. Besonders von Interesse sind in letzter Zeit die ß-Aminoacylamide vom Typ: R3 R1 N N R2 O Schema 1: ß-Aminoacyl-amide geworden. Alle in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen dieses Strukturtyps (PDBCode: 2BUC, 2IIV, 1X70, 2IIT und 2BUB) wurden auf ihre Wirksamkeit gegen Diabetes Typ II getestet. Die Verbindung 1X70 wurde im Oktober 2006 unter der Bezeichnung Sitagliptin als Wirkstoff gegen Diabetes Typ II anerkannt (USA) und wird unter der Bezeichnung Januvia als Medikament vertrieben (WikipediaSitagliptin). PDB-Code 2BUC 2IIV 1X70 Inhibitor Referenz Nordhoff, S., Cerezo-Galvez, S., Feurer, A., Hill, O., Matassa, V.G., Metz, G., Rummey, C., Thiemann, M., Edwards, P.J. The Reversed Binding of BPhenethylamine Inhibitors of Dpp-Iv. X-Ray Structures and Properties of Novel Fragment and Elaborated Inhibitors. Bioorg.Med.Chem.Lett. v16 pp.1744 , 2006 Biftu, T., Feng, D., Qian, X., Liang, G.B., Kieczykowski, G., Eiermann, G., He, H., Leiting, B., Lyons, K., Petrov, A., Sinha-Roy, R., Zhang, B., Scapin, G., Patel, S., Gao, Y.D., Singh, S., Wu, J., Zhang, X., Thornberry, N.A., Weber, A.E. (3R)-4-[(3R)-3Amino-4-(2,4,5trifluorophenyl)butanoyl]-3-(2,2,2trifluoroethyl)-1,4-diazepan-2-one, a selective dipeptidyl peptidase IV inhibitor for the treatment of type 2 diabetes Bioorg.Med.Chem.Lett. v17 pp.49-52 , 2007 Kim, D., Wang, L., Beconi, M., Eiermann, G.J., Fisher, M.H., He, H., Hickey, G.J., Kowalchick, J.E., Leiting, B., Lyons, K., Marsilio, F., McCann, M.E., Patel, R.A., Petrov, A., Scapin, G., Patel, S.B., Roy, R.S., Wu, J.K., Wyvratt, M.J., Zhang, B.B., Zhu, L., Thornberry, N.A., Weber, A.E. (2R)-4-Oxo-4[3-(Trifluoromethyl)-5,6dihydro[1,2,4]triazolo[4,3a]pyrazin- 7(8H)-yl]-1-(2,4,5trifluorophenyl)butan-2-amine: A Potent, Orally Active Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes J.Med.Chem. v48 pp.141151 , 2005 2IIT 2BUB 1N1M Biftu, T., Feng, D., Qian, X., Liang, G.B., Kieczykowski, G., Eiermann, G., He, H., Leiting, B., Lyons, K., Petrov, A., Sinha-Roy, R., Zhang, B., Scapin, G., Patel, S., Gao, Y.D., Singh, S., Wu, J., Zhang, X., Thornberry, N.A., Weber, A.E. (3R)-4-[(3R)-3Amino-4-(2,4,5trifluorophenyl)butanoyl]-3-(2,2,2trifluoroethyl)-1,4-diazepan-2-one, a selective dipeptidyl peptidase IV inhibitor for the treatment of type 2 diabetes Bioorg.Med.Chem.Lett. v17 pp.49-52 , 2007 Nordhoff, S., Cerezo-Galvez, S., Feurer, A., Hill, O., Matassa, V.G., Metz, G., Rummey, C., Thiemann, M., Edwards, P.J. The Reversed Binding of BetaPhenethylamine Inhibitors of Dpp-Iv: X-Ray Structures and Properties of Novel Fragment and Elaborated Inhibitors. Bioorg.Med.Chem.Lett. v16 pp.1744 , 2006 Rasmussen, H.B., Branner, S., Wiberg, F.C., Wagtmann, N.R. Crystal structure of human dipeptidyl peptidase IV/CD26 in complex with a substrate analogue Nat.Struct.Biol. v10 pp.19-25 , 2003 2AJD Engel, M., Hoffmann, T., Manhart, S., Heiser, U., Chambre, S., Huber, R., Demuth, H.U., Bode, W. Rigidity and flexibility of dipeptidyl peptidase IV: crystal structures of and docking experiments with DPIV. J.Mol.Biol. v355 pp.768783 , 2006 CH3 1NU8 H3C CH3 O H2N O CH3 N O N H OH Tabelle 1 Thoma, R., Loeffler, B., Stihle, M., Huber, W., Ruf, A., Hennig, M. Structural Basis of ProlineSpecific Exopeptidase Activity as Observed in Human Dipeptidyl Peptidase-IV. Structure v11 pp.947-959 , 2003 In der Abbildung 1 sind diese Sachverhalte in 1b) und 1d) [Sitagliptin] dargestellt. Die Abbildung 1a) demonstriert den Einschluss von Dipeptiden bzw -AminoacylPyrrolididen am Beispiel des Valin-Pyrrolidids: a) b) c) d) e) f) Abbildung 1: a) Val-Pyrrolidid mit aktiver Triade der DP IV (1N1M), b) sekundäre ß-Aminosäureamide (siehe Tabelle 1), c) Diprotin A (grün) und Pro-boroPro (rot) (2AJD) als Transition stateInhibitoren, d) 1X70 (siehe Tabelle 1) mit aromatischen Resten in der Bindetasche, e) ValPyrrolidid mit aromatischen Resten in der Bindetasche, f) Pro-boroPro mit aromatischen Resten in der Bindetasche. 2. Transition state-Inhibitoren Die Abbildung 1c) zeigt die Transition state-Inhibitoren Pro-boroPro und Diprotin A. Es ist deutlich die Ausbildung des tetrahedralen Intermediats in TI1 zu sehen, das durch Andocken das aktiven Serinrestes der Triade entsteht. Die Transition state-Hemmer bilden zwar das TI1 aus, sind aber aus stereoelektronischen und sterischen Gründen nicht in der Lage, die Spaltung zum Acylenzym und die Ausbildung des TI2 zu vollziehen. Die Substratspaltung wird hier beim TI1 unterbrochen. Der bereits andernorts (WikipediaDipeptidyl Peptidase IV) postulierte SubstratErkennungskomplex (siehe Schema 2) dirigiert das sich bei der Reaktion mit der aktiven Serin-Hydroxylgruppe ausbildende tetrahedrale Intermediat in eine für die Substratspaltung geeignete Konformation. O O H N N H N OH N O O Enzym O N H HN O O Enzym Schema 2 Der Übergang von der zunächst entstehenden N-H...O=C Wasserstoffbrüche zu einer bevorzugten –O-H.....O--Brücke ergibt sich zwanglos aus der Konformation (Abbildung 2). Abbidung 2 In der Abbildung 3 ist die elektronische Wechselwirkung des –O-H....O--Komplexes im Falle der Substratspaltung demonstriert (vergl. Auch WikipediaDipeptidyl Peptidase IV). Diese ist bei den Inhibitoren entweder nicht vorhanden (z. B. Einschluß-Hemmer) oder gestört (vergl. WikipediaDipeptidyl Peptidase IV). Abbildung 3 Besonders von Interesse ist der sich bildende Transition state-Komplex bei der Reaktion von Carbobenzoxy-alanyl-isoleucyl-boronsäure mit Elastase (Takahashi, L.H., Radkarishnan, R. Rosenfeld, R.E. jr., Meyer, E.F. jr.: Crystallographic analysis of the inhibition of porcine elastase by a peptidyl boronic acid, Biochemistry 28, 1989,p. 76107617). Hier wird eine ungewöhnliche His-Boronsäure-Bindung geknüpft (Schema 3): N R N B OH O Enzym Enzym Schema 3 Dieser Fakt steht im Einklang mit dem von Bachovchin et. al. postulierten Mechanismus (Ash, E.L., Sudmeier, J.L., Day, R.M., Vincent, M., Torchilin, E.V.,Haddat, K.C., Bradshaw, E.M.,Stanford, D.G. Bachovchin, W.W.: Unusual 1H NMR chemical shifts support (His)C1-H....O=C H-Bond: PNAS 97, 2000, p. 10371-10376); Schema 4a. unter der Annahme von 4b 4c. His57 N H N NHR' O R O A Ser195 His57 N N H H O R B B O OH - HOH Ser195 His57 N R N B OH O Ser 195 C Schema 4 Die hier dargelegten Fakten lassen den Schluss zu, dass alle angeführten DP IVInhibitoren, einschließlich der bei Wikipedia Dipeptidyl Peptidase IV, mehr oder weniger potente Wirkstoffe gegen Diabetes Typ II sind. Es wird der Gedanke provoziert, dass nach Kenntnis der dargelegten Röntgenkristallstrukturanalysen eine Konstruktion von Wirkstoffen erfolgen kann, die beide Wirkprinzipien, die der Einschluß- und die der Transtion state-Inhibitoren noch besser miteinander verknüpfen. Nach der Abbildung 1f) kämen unter anderem Verbindungen wie Phe-boroPro, (FnPhe)-boroPro [n = Fortho , Fpara], Val-boroPro, Ile-boroPro oder -Z-Lys-boroPro, um nur einige zu nennen, in Frage. Dies wäre um so interessanter, wenn der Wirkstoffabbau innerhalb der gewünschten Wirkungsdauer zu vernachlässigen ist und auch die Toxikologie stimmt. Anmerkung: * Im internationalen Schrifttum sind für das Enzym Dipeptidyl Peptidase IV die Kürzel, entweder DPP IV oder DP IV gebräuchlich. Prinzipiell wird hier DP IV ( Dipeptidyl Peptidase IV) verwendet, es sei denn, andere zitierte Autoren haben die Bezeichnung DPP IV gewählt. Prof. Dr. A. Barth Mühlweg 24 D-06114 Halle/Saale E-mail: [email protected] [email protected] Germany PD Dr. Iris Thondorf Institut für Biochemie und Biotechnologie der Universität Halle Kurt-Mothes-Straße 3 D-06120 Halle/Saale E-mail: [email protected] Germany
