Lukas Bunse Dr. med. Spontane Immunantworten gegen mutierte

Lukas Bunse
Dr. med.
Spontane Immunantworten gegen mutierte Isozitratdehydrogenase 1 in Gliompatienten
Fach: Neurologie
Doktorvater: Prof. Dr. Michael Platten
Maligne Hirntumoren gehören mit einer weltweiten Prävalenz von 3-4 pro 100.000 Menschen zu den
seltenen Erkrankungen. 80 % der malignen Hirntumoren sind Tumoren glialen Ursprungs (Gliome), die in
jedem Lebensalter, unabhängig von ethnischer Zugehörigkeit und Geschlecht auftreten. Die
Weltgesundheitsorganisation (WHO) unterteilt Gliome in WHO Grad I – IV. Bei Patienten, die an einem
diffusen (WHO°II) oder anaplastischen (WHO°III) Gliom erkranken, kann trotz Maximaltherapie mit
Operation und konsekutiver Radiochemotherapie der Krankheitsverlauf nur günstig beeinflusst werden. Ein
Rezidiv, häufig in einer noch bösartigeren Form (sekundäres Glioblastom WHO°IV), lässt sich bis heute
nicht sicher verhindern. Dem Wissen der Patienten um die hohe Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs mit
Symptomen wie Wesensveränderungen, Krampfanfällen, Lähmungserscheinungen und frühzeitigem Tod,
sind lediglich belastende Nachsorgeuntersuchungen und frustrane Folgetherapien entgegenzusetzen. Einen
überzeugenden therapeutischen Ansatz für diese Krankheitsphase gibt es nicht.
Das Hauptanliegen sollte sein, dem Immunsystem dieser immunkompetenten, häufig jungen Patienten mit
einer gezielten Immuntherapie die Möglichkeit zu geben, die nach der Standardtherapie zurückgebliebenen
Tumorzellen zu bekämpfen. 80 % diffuser und anaplastischer Gliome sowie sekundärer Glioblastome tragen
eine Punktmutation (R132H) im Gen der Isozitratdehydrogenase 1 (IDH1). Diese Dissertationsschrift hat
gezeigt, dass die IDH1(R132H)-Mutation spontan und spezifisch vom menschlichen Immunsystem erkannt
wird und sich damit als immuntherapeutische Zielstruktur eignet. Im Blut von 16 % (4 von 25) der Patienten
mit IDH1(R132H)-mutiertem Gliom konnten IDH1(R132H)-spezifische Th1-Zellen detektiert werden. Die
IFN-γ-Produktion dieser T-Zellen war abhängig von der IDH1(R132H)-Peptidpräsentation auf MHC-Klasse
II HLA-DR. Des Weiteren konnten IDH1(R132H)-spezifische IgG1 im Serum von 9,5 % (4 von 42) der
Patienten mit IDH1(R132H)-mutiertem Gliom identifiziert werden. Eine Restriktion der spontanen
Immunantwort auf einen oder mehrere HLA-Typen konnte nicht festgestellt werden. Im Blut eines Patienten
wurden sowohl IDH1(R132H)-spezifische Th1-Zellen als auch IgG1 detektiert.
Das mutierte IDH1(R132H)-Antigen ist besonders attraktiv, da die Punktmutation im IDH1-Gen das
früheste Ereignis der malignen Transformation gesunder Gliazellen zu diffusen und anaplastischen Gliomen
sowie sekundären Glioblastomen darstellt; folglich ist jede Tumorzelle betroffen. In Vorarbeiten wurde
bereits die therapeutische Effektivität einer IDH1(R132H)-spezifischen Immuntherapie in MHChumanisierten A2.DR1-Mäusen gezeigt. MHC-humanisierte A2.DR1-Mäuse tragen die humanen MHCKlasse I- und II-Moleküle HLA-A2 und HLA-DR1 und ermöglichen somit eine schnelle Translation
präklinischer Ergebnisse für die Anwendung am Patienten. Da für eine effektive Antitumoraktivität die
Präsentation des Antigens IDH1(R132H) im Tumorgewebe von entscheidender Bedeutung ist, wurde eine
Methode zur Visualisierung von Antigenpräsentation auf MHC-Klasse II-Molekülen im Tumorgewebe
etabliert. Diese Methode beruht auf dem für die Visualisierung von Protein-Protein-Interaktion etablierten
proximity ligation assay. Sowohl in der etablierten Gliomzelllinie LN229 und drei primären Gliomzelllinien
als auch in IDH1(R132H)-mutiertem Gliomgewebe konnte die Antigenpräsentation von IDH1(R132H)
visualisiert werden. Dies gilt auch für die Antigenpräsentation des etablierten tumorassoziierten Antigens
NY-ESO-1 in der Melanomzelllinie SK-Mel-37.
Basierend auf diesen Ergebnissen lässt sich schlussfolgern, dass eine IDH1(R132H)-gerichtete
Immuntherapie ein vielversprechender, neuartiger Therapieansatz für die Behandlung von Gliomen ist. Die
Ergebnisse meiner Arbeit haben zu einer klinischen Studie geführt, die seit Juni 2015 Patienten rekrutiert
(NCT-2013-0216). In dieser multizentrischen Phase-I-Studie zur Analyse der Sicherheit, Verträglichkeit und
Immunogenität sollen 39 Gliompatienten mit der IDH1(R132H)-Impfung behandelt werden.