FACHINFORMATION 1. BEZEICHNUNG DES
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FACHINFORMATION 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Glorianna 0,03 mg/0,15 mg überzogene Tabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 Tablette enthält 30 Mikrogramm Ethinylestradiol und 150 Mikrogramm Levonorgestrel. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 1 überzogene Tablette enthält 52,353 mg Lactosemonohydrat und 12,030 mg Sucrose Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Überzogene Tablette. Weiße, runde, beidseitig gewölbte, überzogene Tabletten. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Orale Kontrazeption. Bei der Entscheidung, Glorianna 0,03 mg/0,15 mg überzogene Tabletten1 zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofaktoren der einzelnen Frauen, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Glorianna 0,03 mg/0,15 mg überzogene Tabletten mit dem anderer kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (KHK) verglichen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Wie Glorianna anzuwenden ist Es muss jeden Tag eine Tablette an 21 aufeinanderfolgenden Tagen eingenommen werden. Daran schließt sich eine 7-tägige Einnahmepause an, bevor mit der Einnahme der Tabletten aus der nächsten Packung begonnen wird. Während der Einnahmepause kommt es gewöhnlich zu einer Entzugsblutung. Diese Monatsblutung sollte normalerweise 2 bis 3 Tage nach der Einnahme der letzten Tablette einsetzen und kann noch anhalten, wenn mit der Einnahme aus der nächsten Packung begonnen wird. Wie mit der Einnahme von Glorianna Tabletten zu beginnen ist 1 Im Folgendem Glorianna genannt. Mat.‐Nr.:331521 Seite1 Keine vorangegangene Einnahme eines hormonalen Kontrazeptivums (im letzten Monat); mit der Tabletteneinnahme wird an Tag 1 der natürlichen Monatsblutung der Frau begonnen (d. h. am ersten Tag der Menstruationsblutung). Falls mit der Einnahme erst zwischen Tag 2 und 5 der Monatsblutung begonnen wird, sollten während der ersten 7 Tage der Tabletteneinnahme zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen (z. B. eine Barrieremethode) getroffen werden. Wechsel von einem anderen Kombinationspräparat zur hormonalen Empfängnisverhütung (orales Kontrazeptivum, Vaginalring, transdermales Pflaster) Mit der Einnahme von Glorianna Tabletten sollte vorzugsweise am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette des zuvor angewendeten oralen Kombinationskontrazeptivums (oder nach der Entfernung des Vaginalrings oder Pflasters) begonnen werden, spätestens aber am Tag nach der üblichen tablettenfreien (ringfreien, pflasterfreien) Pause oder Einnahme der letzten wirkstofffreien Tablette des zuvor angewendeten hormonalen Kontrazeptivums. Wechsel von einem Gestagenmonopräparat (Minipille, Injektion, Implantat) oder einem Intrauterinsystem (IUS) Die Frau kann von der Minipille jeden Tag (von einem Implantat oder einem IUS am Tag der Entfernung, von einem Injektionspräparat zu dem Zeitpunkt, an dem die nächste Injektion fällig wäre) auf Glorianna Tabletten umsteigen, sollte aber in allen Fällen angewiesen werden, in den ersten 7 Tagen der Tabletteneinnahme eine zusätzliche Barrieremethode anzuwenden. Nach einem Abort im ersten Trimenon Mit der Tabletteneinnahme kann sofort begonnen werden. In diesem Fall sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Maßnahmen erforderlich. Nach einer Geburt oder einem Abort im zweiten Trimenon Zur Einnahme in der Stillzeit siehe Abschnitt 4.6 „Schwangerschaft und Stillzeit“. Nach einer Geburt oder einem Abort im zweiten Trimenon sollte mit der Tabletteneinnahme am 21. bis 28. Tag begonnen werden. Bei späterem Einnahmebeginn wird empfohlen, während der ersten 7 Tage der Tabletteneinnahme zusätzlich eine Barrieremethode anzuwenden. Hat in der Zwischenzeit bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden, ist vor dem Beginn der KOK-Einnahme eine Schwangerschaft auszuschließen oder die erste Monatsblutung abzuwarten. Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme Glorianna enthält eine sehr niedrige Dosis der beiden Hormone, so dass die Wirksamkeitsspanne des Kontrazeptionsschutzes schmal ist, wenn eine Tablette vergessen wird. Nimmt die Anwenderin eine Tablette weniger als 12 Stunden zu spät ein, wird der Kontrazeptionsschutz dadurch nicht beeinträchtigt. Die Tabletteneinnahme soll so bald wie möglich nachgeholt und die nächsten Tabletten zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Wenn die Einnahmezeit um mehr als 12 Stunden überschritten wurde, kann der Kontrazeptionsschutz herabgesetzt sein. Für das Vorgehen bei versäumter Einnahme gelten die folgenden zwei Grundregeln: 1. Die Tabletteneinnahme darf nie länger als 7 Tage unterbrochen werden. Mat.‐Nr.:331521 Seite2 2. Eine regelmäßige Tabletteneinnahme über 7 zusammenhängende Tage ist erforderlich, um wirkungsvoll die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse zu unterdrücken. Daraus ergibt sich folgendes Vorgehen für die tägliche Tabletteneinnahme: Woche 1 Die Einnahme der vergessenen Tablette soll so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass zwei Tabletten zur gleichen Zeit einzunehmen sind. Die weitere Tabletteneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit. Während der folgenden 7 Tage sollte zusätzlich eine Barrieremethode (z. B. ein Kondom) angewendet werden. Hat in den vorangegangenen 7 Tagen ein Geschlechtsverkehr stattgefunden, sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Das Risiko einer Schwangerschaft ist umso größer, je mehr Tabletten vergessen wurden und je näher dies zeitlich bei der hormonfreien Einnahmephase liegt. Woche 2 Die Einnahme der vergessenen Tablette soll so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass zwei Tabletten zur gleichen Zeit einzunehmen sind. Die weitere Tabletteneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit. Vorausgesetzt, dass die Tabletteneinnahme an den 7 Tagen vor der ersten vergessenen Tablette korrekt erfolgt ist, sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Schutzmaßnahmen erforderlich. Wenn die Tabletteneinnahme jedoch nicht korrekt erfolgt ist oder wenn mehr als 1 Tablette vergessen wurde, ist die Anwendung zusätzlicher Schutzmaßnahmen für die nächsten 7 Tage zu empfehlen. Woche 3 Ein vollkommener Kontrazeptionsschutz kann aufgrund der bevorstehenden 7-tägigen hormonfreien Einnahmephase nicht mehr gewährleistet werden. Durch eine Anpassung des Einnahmeschemas kann jedoch eine Beeinträchtigung des Kontrazeptionsschutzes vermieden werden. Wird eine der beiden folgenden Einnahmemöglichkeiten angewendet, sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Maßnahmen erforderlich, vorausgesetzt, dass die Tabletteneinnahme an den 7 Tagen vor der ersten vergessenen Tablette korrekt erfolgt ist. Andernfalls sollte die erste der beiden Möglichkeiten befolgt und in den nächsten 7 Tagen zusätzliche Schutzmaßnahmen angewendet werden. 1. Die Einnahme der letzten vergessenen Tablette soll so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass zwei Tabletten zur gleichen Zeit einzunehmen sind. Die weitere Tabletteneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit, bis die Tabletten aufgebraucht sind. Mit der Einnahme aus der nächsten Blisterpackung muss dann sofort begonnen werden, d. h., die 7-tägige Einnahmepause entfällt. Es ist unwahrscheinlich, dass es vor Aufbrauchen der zweiten Packung zu einer Entzugsblutung kommt, allerdings können noch während der Tabletteneinnahme Schmier- oder Durchbruchblutungen auftreten. 2. Es kann auch ein Abbruch der Einnahme der Tabletten aus der aktuellen Packung empfohlen werden. In diesem Fall schließt sich eine 7-tägige Einnahmepause an, die Tage der vergessenen Tabletteneinnahme eingerechnet. Danach wird mit der Tabletteneinnahme aus der neuen Packung begonnen. Wenn die Einnahme mehrerer Tabletten vergessen wurde und während der anschließenden normalen Einnahmepause keine Entzugsblutung auftritt, sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Verhalten bei gastrointestinalen Störungen Mat.‐Nr.:331521 Seite3 Bei schweren gastrointestinalen Störungen erfolgt die Resorption möglicherweise unvollständig und es sollten zusätzliche kontrazeptive Maßnahmen ergriffen werden. Bei Erbrechen oder schweren Durchfällen innerhalb von 3 bis 4 Stunden nach der Einnahme einer Tablette empfiehlt sich ein Vorgehen wie bei einer vergessenen Tabletteneinnahme. Falls die Anwenderin ihren gewohnten Einnahmerhythmus nicht verändern will, muss sie die Ersatztablette(n) aus einer anderen Packung einnehmen. Verschieben der Entzugsblutung Um die Entzugsblutung hinauszuschieben, soll unmittelbar nach Aufbrauchen der Tabletten aus der aktuellen Packung direkt mit der Einnahme aus der nächsten Packung ohne Einnahmepause begonnen werden. Die Entzugsblutung kann so lange wie gewünscht hinausgeschoben werden, maximal bis die Tabletten aus der zweiten Packung aufgebraucht sind. Während dieser Einnahmeverlängerung kann es zu Durchbruch- oder Schmierblutungen kommen. Nach der üblichen 7-tägigen Einnahmepause wird die Einnahme von Glorianna wie gewohnt fortgesetzt. Zum Verschieben der Menstruation auf einen anderen als nach dem bisherigen Einnahmeschema üblichen Wochentag kann empfohlen werden, die bevorstehende Einnahmepause um eine beliebige Anzahl von Tagen zu verkürzen. Je kürzer das Intervall, desto unwahrscheinlicher kommt es zu einer Entzugsblutung bzw. desto häufiger treten während der nächsten Packung Durchbruch- und Schmierblutungen auf (wie beim Verschieben der Entzugsblutung). 4.3 Gegenanzeigen Kombinierte orale Kontrazeptiva (KOK) dürfen bei Vorliegen einer der unten aufgeführten Erkrankungen nicht angewendet werden. Sollte eine dieser Erkrankungen zum ersten Mal während der KOK-Einnahme auftreten, muss die Einnahme sofort beendet werden. Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe Levonorgestrel, Ethinylestradiol oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Vorliegen einer oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) o Venöse Thromboembolie – bestehende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Vorgeschichte (z. B. tiefe Venenthrombose [TVT] oder Lungenembolie [LE]) o Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine venöse Thromboembolie, wie z. B. APC-Resistenz (einschließlich Faktor-V-Leiden), Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel oder Protein-S-Mangel o Größere Operationen mit längerer Immobilisierung (siehe Abschnitt 4.4) o Hohes Risiko für eine venöse Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4) Vorliegen einer oder Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE) o Arterielle Thromboembolie – bestehende ATE, ATE in der Vorgeschichte (z. B. Myokardinfarkt) oder Erkrankung im Prodromalstadium (z. B. Angina Pectoris) o Zerebrovaskuläre Erkrankung – bestehender Schlaganfall, Schlaganfall oder prodromale Erkrankung (z. B. transitorische ischämische Attacke [TIA]) in der Mat.‐Nr.:331521 Seite4 Vorgeschichte o o o Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine arterielle Thromboembolie, wie z. B. Hyperhomocysteinämie und AntiphospholipidAntikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupusantikoagulans) Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Vorgeschichte Hohes Risiko für eine arterielle Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4) oder eines schwerwiegenden Risikofaktors wie: • Diabetes mellitus mit Gefäßschädigung • Schwere Hypertonie • Schwere Dyslipoproteinämie Pankreatitis oder Pankreatitis in der Anamnese, in Verbindung mit einer schweren Hypertriglyzeridämie Bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, Leberfunktionswerte noch nicht normalisiert haben Bestehende oder vorausgegangene Lebertumoren (benigne oder maligne) Bekannte oder vermutete durch steroidale Geschlechtshormone beeinflusste maligne Erkrankungen (z. B. der Genitalorgane oder der Brüste) Diagnostisch nicht abgeklärte vaginale Blutungen Amenorrhö unbekannter Ursache solange sich die 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Warnhinweise Die Eignung von Glorianna sollte mit der Frau besprochen werden, falls eine der im Folgenden aufgeführten Erkrankungen oder Risikofaktoren vorliegt. Bei einer Verschlechterung oder dem ersten Auftreten einer dieser Erkrankungen oder Risikofaktoren ist der Anwenderin anzuraten, sich an Ihren Arzt zu wenden, um zu entscheiden, ob die Anwendung von Glorianna beendet werden sollte. Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) Die Anwendung jedes kombinierten hormonalen Kontrazeptivums (KHK) erhöht das Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Arzneimittel, die Levonorgestrel enthalten, wie Glorianna sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Die Entscheidung, Glorianna anzuwenden, sollte nur nach einem Gespräch mit der Frau getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht: - das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Glorianna, Mat.‐Nr.:331521 Seite5 - wie ihre vorliegenden individuellen Risikofaktoren dieses Risiko beeinflussen, - und dass ihr Risiko für VTE in ihrem allerersten Anwendungsjahr am höchsten ist. Es gibt zudem Hinweise, dass das Risiko erhöht ist, wenn die Anwendung eines KHK nach einer Unterbrechung von 4 oder mehr Wochen wieder aufgenommen wird. Ungefähr 2 von 10.000 Frauen, die kein KHK anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Verlauf eines Jahres eine VTE. Bei einer einzelnen Frauen kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit von ihren zugrunde liegenden Risikofaktoren bedeutend höher sein (siehe unten). Aus der Gesamtheit der epidemiologischen Studiendaten wird abgeleitet, dass im Verlauf eines Jahres 6 bis 12 von 10.000 Frauen, die ein niedrig dosiertes (< 50 µg Ethinylestradiol)-KHK anwenden, eine VTE erleiden. Es wird geschätzt, dass im Verlauf eines Jahres ungefähr 62 von 10.000 Frauen, die ein Levonorgestrel-haltiges KHK anwenden, eine VTE erleiden. Die Anzahl an VTE pro Jahr ist niedriger als die erwartete Anzahl während der Schwangerschaft oder in der Zeit nach der Geburt. VTE verlaufen in 1-2 % der Fälle tödlich. Äußerst selten wurde bei Anwenderinnen von KHK über eine Thrombose in anderen Blutgefäßen berichtet, wie z. B. in Venen und Arterien von Leber, Mesenterium, Nieren oder Retina. Risikofaktoren für VTE Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von KHK kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren vorliegen (siehe Tabelle). Glorianna ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt – in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis als ungünstig erachtet wird, darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3). Tabelle: Risikofaktoren für VTE Risikofaktor Anmerkung Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m²) Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu. Besonders wichtig, wenn weitere Risikofaktoren vorliegen. 2 Mittelwert der Spannweite 5-7 pro 10.000 Frauenjahre, auf der Grundlage eines relativen Risikos für Levonorgestrel-haltige KHK versus Nichtanwendung von ungefähr 2,3 bis 3,6 Mat.‐Nr.:331521 Seite6 Längere Immobilisierung, größere Operationen, jede Operation an Beinen oder Hüfte, neurochirurgische Operation oder schweres Trauma Hinweis: Eine vorübergehende Immobilisierung einschließlich einer Flugreise von > 4 Stunden Dauer kann ebenfalls einen Risikofaktor für eine VTE darstellen, insbesondere bei Frauen mit weiteren Risikofaktoren. Familiäre Vorbelastung (jede venöse Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, z. B. jünger als 50 Jahre). Andere Erkrankungen, die mit einer VTE verknüpft sind. Zunehmendes Alter In diesen Fällen ist es ratsam, die Anwendung der Tablette (bei einer geplanten Operation mindestens vier Wochen vorher) zu unterbrechen und erst zwei Wochen nach der kompletten Mobilisierung wieder aufzunehmen. Es ist eine andere Verhütungsmethode anzuwenden, um eine ungewollte Schwangerschaft zu verhindern. Eine antithrombotische Therapie muss erwogen werden, wenn Glorianna nicht vorab abgesetzt wurde. Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Frau zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Anwendung eines KHKs getroffen wird. Krebs, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisches urämisches Syndrom, chronisch entzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) und Sichelzellkrankheit Insbesondere älter als 35 Jahre Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens einer Venenthrombose. Das erhöhte Risiko einer Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der 6-wöchigen Dauer des Wochenbetts muss berücksichtigt werden (Informationen zur „Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6). Symptome einer VTE (tiefe Beinvenenthrombose und Lungenembolie) Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden. Bei einer tiefen Beinvenenthrombose (TVT) können folgende Symptome auftreten: - unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang einer Beinvene; Mat.‐Nr.:331521 Seite7 - Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur beim Stehen oder Gehen bemerkt wird; Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder entfärbte Haut am Bein. Bei einer Lungenembolie (LE) können folgende Symptome auftreten: - plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens; - plötzlich auftretender Husten möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse; - stechender Brustschmerz; - starke Benommenheit oder Schwindelgefühl; - schneller oder unregelmäßiger Herzschlag. Einige dieser Symptome (z. B. „Kurzatmigkeit“, „Husten“) sind unspezifisch und können als häufiger vorkommende und weniger schwerwiegende Ereignisse fehlinterpretiert werden (z. B. als Atemwegsinfektionen). Andere Anzeichen für einen Gefäßverschluss können plötzlicher Schmerz sowie Schwellung und leicht bläuliche Verfärbung einer Extremität sein. Tritt der Gefäßverschluss im Auge auf, können die Symptome von einem schmerzlosen verschwommenen Sehen bis zu einem Verlust des Sehvermögens reichen. In manchen Fällen tritt der Verlust des Sehvermögens sehr plötzlich auf. Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE) Epidemiologische Studien haben die Anwendung von KHK mit einem erhöhten Risiko für arterielle Thromboembolie (Myokardinfarkt) oder apoplektischen Insult (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arterielle thromboembolische Ereignisse können tödlich verlaufen. Risikofaktoren für ATE Das Risiko für arterielle thromboembolische Komplikationen oder einen apoplektischen Insult bei Anwenderinnen von KHK erhöht sich bei Frauen, die Risikofaktoren aufweisen (siehe Tabelle). Glorianna ist kontraindiziert bei Frauen, die einen schwerwiegenden oder mehrere Risikofaktoren für eine ATE haben, die sie einem hohen Risiko für eine Arterienthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt – in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko betrachtet werden. Bei Vorliegen eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3). Tabelle: Risikofaktoren für ATE Risikofaktor Anmerkung Zunehmendes Alter Insbesondere älter als 35 Jahre Mat.‐Nr.:331521 Seite8 Rauchen Frauen ist anzuraten, nicht zu rauchen, wenn Sie ein KHK anwenden möchten. Frauen über 35 Jahren, die weiterhin rauchen, ist dringend zu empfehlen, eine andere Verhütungsmethode anzuwenden. Hypertonie Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m²) Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu. Familiäre Vorbelastung (jede arterielle Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, d h jü l 50 J h ) Migräne Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Frau zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Anwendung eines KHKs getroffen wird. Andere Erkrankungen, die mit unerwünschten Gefäßereignissen verknüpft sind. Besonders wichtig bei Frauen mit zusätzlichen Risikofaktoren. Ein Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrads der Migräne während der Anwendung von KHK (die einem zerebrovaskulären Ereignis vorausgehen kann) kann ein Grund für ein sofortiges Absetzen sein. Diabetes mellitus, Hyperhomocysteinämie, Erkrankung der Herzklappen und Vorhofflimmern, Dyslipoproteinämie und systemischer Lupus erythematodes. Symptome einer ATE Beim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden. Bei einem apoplektischen Insult können folgende Symptome auftreten: - plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche in Gesicht, Arm oder Bein, besonders auf einer Köperseite; - plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsverlust oder Koordinationsstörungen; - plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwierigkeiten; - plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen; - plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache; - Verlust des Bewusstseins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall. Mat.‐Nr.:331521 Seite9 Vorübergehende Symptome deuten auf eine transitorische ischämische Attacke (TIA) hin. Bei einem Myokardinfarkt (MI) können folgende Symptome auftreten: - Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oder unterhalb des Sternums; - in den Rücken, Kiefer, Hals, Arm, Magen ausstrahlende Beschwerden; - Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl; - Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl; - extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit; - schnelle oder unregelmäßige Herzschläge. Tumoren In einigen epidemiologischen Untersuchungen wurde ein erhöhtes Risiko für Zervixkarzinome bei Langzeitanwenderinnen von KOK berichtet. Es ist jedoch weiterhin umstritten, inwieweit hierbei Störeffekte wie das Sexualverhalten und andere Faktoren, wie das humane Papillomavirus (HPV), eine Rolle spielen. Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ergeben, dass das relative Risiko (RR) für die Diagnose eines Mammakarzinoms bei Frauen, die zu dem betreffenden Zeitpunkt KOK einnehmen, geringfügig erhöht ist (RR = 1,24). Nach Absetzen des KOK verschwindet das erhöhte Risiko im Laufe von 10 Jahren allmählich. Da Mammakarzinome vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist die Anzahl der zusätzlich diagnostizierten Brustkrebsfälle bei Anwenderinnen, die zu diesem Zeitpunkt ein KOK einnehmen oder kürzlich eingenommen haben, gering im Verhältnis zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken. Diese Studien liefern keine Hinweise auf einen ursächlichen Zusammenhang. Die beobachtete Risikoerhöhung kann auf eine frühzeitigere Diagnosestellung von Brustkrebs bei KOK-Anwenderinnen, die biologischen Wirkungen eines KOK oder eine Kombination aus beidem zurückzuführen sein. Bei Frauen, die irgendwann einmal ein KOK eingenommen haben, befindet sich der diagnostizierte Brustkrebs tendenziell in einem weniger fortgeschrittenen klinischen Stadium als bei Frauen, die noch nie ein KOK angewendet haben. In seltenen Fällen wurde über benigne Lebertumoren und noch seltener über maligne Lebertumoren bei KOK-Anwenderinnen berichtet. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu lebensbedrohlichen intraabdominellen Blutungen. Differentialdiagnostisch sollte an einen Lebertumor gedacht werden, wenn bei Frauen unter KOK-Anwendung starke Oberbauchschmerzen, eine Lebervergrößerung oder Zeichen einer intraabdominellen Blutung auftreten. Sonstige Erkrankungen Frauen mit einer Hypertriglyzeridämie oder einer diesbezüglichen positiven Familienanamnese können unter der Einnahme eines KOK ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Pankreatitis haben. Mat.‐Nr.:331521 Seite10 Obwohl bei vielen Frauen, die ein KOK verwenden, von einem geringfügigen Blutdruckanstieg berichtet wurde, ist ein klinisch relevanter Blutdruckanstieg selten. Nur in diesen seltenen Fällen ist ein sofortiges Absetzen des KOK gerechtfertigt. Ein systematischer Zusammenhang zwischen der Anwendung eines KOK und einem klinischen Blutdruckanstieg ist nicht belegt. Wenn unter der Anwendung eines KOK bei bereits bestehender Hypertonie anhaltend erhöhte Blutdruckwerte oder ein signifikanter Blutdruckanstieg nicht adäquat auf eine antihypertensive Therapie ansprechen, muss das KOK abgesetzt werden. Wo es angezeigt erscheint, kann die Einnahme eines KOK wieder aufgenommen werden, sobald sich die Blutdruckwerte unter der antihypertensiven Therapie normalisiert haben. Über ein Auftreten bzw. eine Verschlechterung folgender Erkrankungen wurde sowohl in der Schwangerschaft als auch unter KOK-Anwendung berichtet, wobei ein Zusammenhang mit der KOK-Anwendung nicht eindeutig nachgewiesen werden konnte: cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus, Gallensteine, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom, Sydenham-Chorea, Herpes gestationis, Otosklerose-bedingter Hörverlust, depressive Verstimmung. Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogene Estrogene Symptome eines Angioödems hervorrufen oder verschlechtern. Akute oder chronische Leberfunktionsstörungen können eine Unterbrechung der Einnahme des KOK erforderlich machen, bis sich die Leberfunktionswerte normalisiert haben. Bei Wiederauftreten eines erstmalig während einer Schwangerschaft oder einer früheren Anwendung von steroidalen Sexualhormonen aufgetretenen cholestatischen Ikterus und/oder Pruritus müssen KOK abgesetzt werden. Obwohl KOK einen Einfluss auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz haben können, liegen keine Hinweise für eine Notwendigkeit zur Änderung der Therapieregime bei Diabetikerinnen vor, die niedrig dosierte KOK anwenden. Dennoch sollten Diabetikerinnen, insbesondere in der ersten Zeit der KOK-Anwendung, sorgfältig überwacht werden. Unter der KOK-Anwendung wurde von einer Verschlechterung endogener Depressionen, Epilepsie, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa berichtet. Gelegentlich können Chloasmen auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Veranlagung für Chloasmen sollten während der KOKEinnahme Sonnenlicht oder ultraviolette Bestrahlung meiden. Reduzierte Wirksamkeit Die Wirksamkeit von KOK kann herabgesetzt sein, wenn die Einnahme von Tabletten vergessen wurde, wenn während der Einnahme Erbrechen oder Durchfälle auftreten oder wenn gleichzeitig andere Arzneimittel eingenommen werden. Zyklusstörungen Bei allen KOK kann es, insbesondere in den ersten Monaten nach der Einnahme, zu unregelmäßigen Blutungen (Schmier- oder Durchbruchblutungen) kommen. Daher ist eine Abklärung unregelmäßiger Blutungen erst nach einer Anpassungsphase von ungefähr drei Zyklen sinnvoll. Von den Anwenderinnen von Glorianna berichteten mehr als 50% in den ersten 6 Mat.‐Nr.:331521 Seite11 Monaten der Einnahme Durchbruchblutungen). über Blutungsunregelmäßigkeiten (Schmier- und/oder Persistieren die Blutungsunregelmäßigkeiten oder treten sie erstmals nach zuvor regelmäßigen Zyklen auf, sollten nichthormonale Ursachen in Betracht gezogen und geeignete diagnostische Maßnahmen ergriffen werden, um eine maligne Erkrankung oder eine Schwangerschaft auszuschließen. Dies kann auch eine Kürettage beinhalten. Es ist möglich, dass es bei manchen Frauen in der Einnahmepause zu keiner Entzugsblutung kommt. Falls das KOK vorschriftsmäßig, wie unter Abschnitt 4.2 beschrieben, eingenommen wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wurde das KOK allerdings vor der ersten ausgebliebenen Entzugsblutung nicht vorschriftsmäßig eingenommen oder ist bereits zum zweiten Mal die Abbruchblutung ausgeblieben, muss vor der weiteren Einnahme eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Patientinnen mit den seltenen hereditären Problemen einer Galactoseintoleranz, einem LappLactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption dürfen dieses Medikament nicht erhalten. Patientinnen mit den seltenen hereditären Problem einer Fructoseintoleranz, einer GlucoseGalactose-Malabsorption oder einem Sucrase-Isomaltase-Mangel dürfen dieses Medikament nicht erhalten. Ärztliche Untersuchung/Beratung Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Glorianna muss eine vollständige medizinische Anamnese (einschließlich Familienanamnese) erhoben und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Der Blutdruck sollte gemessen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Gegenanzeigen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) orientiert. Es ist wichtig, die Frau auf die Informationen zu venösen und arteriellen Thrombosen hinzuweisen, einschließlich des Risikos von Glorianna im Vergleich zu anderen KHK, die Symptome einer VTE und ATE, die bekannten Risikofaktoren und darauf, was im Falle einer vermuteten Thrombose zu tun ist. Die Anwenderin ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen. Die Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollte den gängigen Untersuchungsleitlinien entsprechen und individuell auf die Frau abgestimmt werden. Die Anwenderinnen sind darüber aufzuklären, dass hormonale Kontrazeptiva nicht vor HIVInfektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Hinweis: Die Fachinformationen gleichzeitig verordneter Arzneimittel sollten auf mögliche Wechselwirkungen überprüft werden. Wirkung anderer Arzneimittel auf Glorianna Es können Wechselwirkungen mit Arzneimitteln vorkommen, die mikrosomale Enzyme induzieren. Dies kann eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen zur Folge haben und zu Durchbruchblutungen und/oder kontrazeptivem Versagen führen. Mat.‐Nr.:331521 Seite12 Herabgesetzte Resorption: Wirkstoffe, die die gastrointestinale Motilität erhöhen wie z. B. Metoclopramid können die Hormonaufnahme vermindern. Vorgehensweise Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen der Behandlung beobachtet werden. Der maximale enzyminduzierende Effekt wird üblicherweise innerhalb weniger Wochen beobachtet. Nach Beendigung der Therapie kann der enzyminduzierende Effekt noch bis zu 4 Wochen anhalten. Kurzzeitige Behandlung Frauen, die mit Leberenzym-induzierenden Arzneimitteln behandelt werden, sollten vorübergehend eine Barrieremethode oder eine andere Verhütungsmethode zusätzlich zu dem KOK anwenden. Die Barrieremethode muss während der gesamten Dauer der gleichzeitigen Anwendung der Arzneimittel und bis zu 28 Tage nach Absetzen der Behandlung verwendet werden. Wenn eines dieser Arzneimittel auch dann noch weiter eingenommen werden muss, wenn eine Blisterpackung des KOK aufgebraucht ist, sollte direkt ohne das übliche einnahmefreie Intervall mit der Einnahme aus der nächsten Blisterpackung des KOK begonnen werden. Langzeitbehandlung Bei Frauen, die längerfristig mit Leberenzym-induzierenden Wirkstoffen behandelt werden, wird die Anwendung einer anderen zuverlässigen, nichthormonalen Verhütungsmethode empfohlen. Die folgenden Wechselwirkungen sind in der Literatur beschrieben. Substanzen, die die Clearance von KOK erhöhen (verminderte Wirksamkeit von KOK durch Enzyminduktion), wie z. B: Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Rifampicin und die zur Behandlung einer HIV-Infektion verwendeten Arzneimittel Ritonavir, Nevirapin und Efavirenz und möglicherweise auch Felbamat, Griseofulvin, Oxcarbazepin, Topiramat und Produkte, die das pflanzliche Heilmittel Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Substanzen mit unterschiedlicher Wirkung auf die Clearance von KOK Viele HIV/HCV-Proteaseinhibitoren und nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Hemmer können bei gleichzeitiger Verabreichung mit KOK die Plasmakonzentrationen von Estrogenen und Gestagenen erhöhen oder senken. Diese Veränderungen können in einigen Fällen klinisch relevant sein. Daher sollten die Fachinformation der gleichzeitig verordneten HIV/HCV-Arzneimittel auf mögliche Wechselwirkungen und damit verbundene Empfehlungen überprüft werden. Im Zweifel sollte von Frauen während einer Therapie mit Proteaseinhibitoren oder nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern eine zusätzliche Barrieremethode zur Empfängnisverhütung verwendet werden. Mat.‐Nr.:331521 Seite13 Wirkung von Glorianna auf andere Arzneimittel Orale Kontrazeptiva können den Stoffwechsel bestimmter anderer Wirkstoffe beeinflussen. Entsprechend können Plasma- und Gewebekonzentrationen entweder erhöht (z. B. Ciclosporin) oder erniedrigt (z. B. Lamotrigin) werden. Laboruntersuchungen Die Anwendung von kontrazeptiv wirkenden Steroiden kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen. Darunter fallen unter anderem die biochemischen Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion sowie die Plasmaspiegel von (Carrier-) Proteinen (z. B. des Kortikosteroid-bindenden Globulins und der Lipid-/Lipoproteinfraktionen), die Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels sowie die Parameter von Blutgerinnung und Fibrinolyse. Im Allgemeinen bleiben diese Veränderungen jedoch innerhalb des Normbereiches. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Glorianna ist während einer Schwangerschaft nicht indiziert. Tritt unter der Anwendung von Glorianna Tabletten eine Schwangerschaft ein, ist das Präparat sofort abzusetzen. In den meisten epidemiologischen Untersuchungen fand sich jedoch weder ein erhöhtes Risiko für Missbildungen bei Kindern, deren Mütter vor der Schwangerschaft KOK eingenommen hatten, noch eine teratogene Wirkung bei versehentlicher Einnahme eines KOK während der frühen Schwangerschaft. Das erhöhte VTE-Risiko in der Zeit nach der Geburt sollte vor der erneuten Anwendung nach einer Anwendungspause bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Stillzeit Geringe Mengen der kontrazeptiven Steroide und/oder deren Metaboliten können in die Muttermilch übergehen und Auswirkungen auf das Kind haben. KOK können die Laktation beeinflussen, da sie die Menge der Muttermilch vermindern und deren Zusammensetzung verändern können. Daher wird die Anwendung von kombinierten oralen Kontrazeptiva im Allgemeinen nicht empfohlen, solange der Säugling nicht vollständig abgestillt ist. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Glorianna hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. 4.8 Nebenwirkungen Die häufigsten Arzneimittelnebenwirkungen bei KOK-Anwenderinnen sind Kopfschmerzen (17 – 24 % der Frauen). Mat.‐Nr.:331521 Seite14 Weitere Nebenwirkungen, die bei Anwenderinnen von kombinierten hormonalen Kontrazeptiva einschließlich Glorianna berichtet wurden, sind: Organsystem Häufig (≥1/100 bis <1/10) Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100) Übelkeit, Bauchschmerzen Erbrechen, Durchfall Augenerkrankungen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erkrankungen des Immunsystems Untersuchungen Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Erkrankungen des Nervensystems Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gefäßerkrankungen Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000) Kontaktlinsenunverträglichkeit Überempfindlichkeit Gewichtszunahme Gewichtsabnahme Flüssigkeitsretention Kopfschmerzen Migräne Depressive Verstimmung, Stimmungsschwankungen Empfindlichkeit der Brust, Brustschmerzen Hautausschlag Verminderte Libido Gesteigerte Libido Vergrößerung der Brust Brustausfluss, Scheidenausfluss Urtikaria Erythema nodosum, Erythema multiforme Venöse Thromboembolie (VTE), Arterielle Thromboembolie (ATE) *Es wird der jeweils zutreffendste MedDRA-Begriff (Version 7.0) verwendet, um eine bestimmte Reaktion zu beschreiben. Synonyme oder ähnliche Zustände sind nicht separat aufgeführt, sollten aber ebenfalls in Betracht gezogen werden. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Bei Anwenderinnen von KHK wurde ein erhöhtes Risiko für arterielle und venöse thrombotische und thromboembolische Ereignisse einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, Venenthrombose und Lungenembolie beobachtet, die in Abschnitt 4.4 eingehender behandelt werden. Die folgenden schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse wurden bei Frauen unter der Einnahme von KOK berichtet und sind im Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung näher beschrieben: - venöse thromboembolische Störungen; arterielle thromboembolische Störungen; Hypertonie; Lebertumoren; Mat.‐Nr.:331521 Seite15 - Das Auftreten oder die Verschlechterung von Erkrankungen, für die ein Zusammenhang mit der KOK-Einnahme nicht eindeutig ist: Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Epilepsie, Migräne, Endometriose, Uterusmyom, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes, Herpes gestationis, Sydenham-Chorea, hämolytisch-urämisches Syndrom, cholestatischer Ikterus; Die Diagnosehäufigkeit von Brustkrebs unter Anwenderinnen oraler Kontrazeptiva (OK) ist nur geringfügig erhöht. Da Brustkrebs vor dem 40. Lebensjahr selten ist, ist das zusätzliche Risiko, an Brustkrebs zu erkranken im Verhältnis zum Gesamtrisiko gering. Eine Kausalität in Verbindung mit der Einnahme von KOK ist nicht bekannt. Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen und 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“. Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogene Estrogene Symptome eines Angioödems hervorrufen oder verschlechtern. Wechselwirkungen Durchbruchblutungen und/oder Versagen der kontrazeptiven Wirkung können aufgrund von Wechselwirkungen von KOK mit anderen Arzneimitteln (enzyminduzierende Arzneimittel) auftreten (siehe Abschnitt 4.5.) Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de anzuzeigen. 4.9 Überdosierung Es liegen bislang keine Berichte über durch eine Überdosierung hervorgerufene schwerwiegende unerwünschte Wirkungen vor. Symptome, die durch eine Überdosierung hervorgerufen werden können, sind Übelkeit, Erbrechen und bei jungen Mädchen leichte vaginale Blutungen. Es gibt kein Antidot und die Behandlung muss symptomatisch erfolgen. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Gestagene und Estrogene, fixe Kombinationen, ATC-Code: G03AA07 Mat.‐Nr.:331521 Seite16 Die kontrazeptiven Wirkungen von KOK beruhen auf der Interaktion verschiedener Faktoren, als deren wichtigste die Ovulationshemmung und Endometriumsveränderungen anzusehen sind. Kombinierte orale Kontrazeptiva haben bei korrekter Einnahme eine Versagensrate von etwa 1 % pro Jahr (Methodenversagen). Wenn die Tabletteneinnahme vergessen wird oder nicht korrekt erfolgt (Anwendungsfehler), ist mit einer höheren Versagensrate zu rechnen. Die kontrazeptiven Wirkungen von KOK beruhen auf der Interaktion verschiedener Faktoren, als deren wichtigste die Ovulationshemmung und Endometriumsveränderungen anzusehen sind. Klinische Prüfungen wurden bei 2.498 Frauen im Alter von 18 bis 40 Jahren durchgeführt. Der aus diesen Studien berechnete Gesamt-Pearl-Index beträgt 0,69 (95 %-Konfidenzintervall 0,30 – 1,36) basierend auf 15.026 Behandlungszyklen. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Levonorgestrel Resorption Levonorgestrel wird nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert. Maximale Konzentrationen des Wirkstoffs im Serum von etwa 2,3 ng/ml werden etwa 1,3 Stunden nach Einnahme einer Glorianna Tablette erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt nahezu 100 %. Distribution Levonorgestrel wird an Serumalbumin und Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) gebunden. Nur 1,1 % der Gesamtwirkstoffkonzentration im Serum liegen als freies Steroid vor, etwa 65 % werden spezifisch an SHBG und circa 35 % werden unspezifisch an Albumin gebunden. Der Ethinylestradiol-induzierte Anstieg der SHBG-Konzentration beeinflusst die relative Distribution von Levonorgestrel in verschiedene Proteinfraktionen. Die Induktion des Bindungsproteins ruft einen Anstieg der SHBG-gebundenen Fraktion und einen Abfall in der Albumin-gebundenen Fraktion hervor. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Levonorgestrel beträgt 129 l nach Einnahme einer Einzeldosis. Metabolismus Levonorgestrel wird über die bekannten Abläufe der Steroidmetabolisierung vollständig metabolisiert. Die metabolische Clearance von Levonorgestrel im Serum beträgt etwa 1,0 ml/min/kg. Elimination Die Levonorgestrelspiegel im Serum fallen in zwei Phasen ab. Die terminale Phase ist gekennzeichnet durch eine Halbwertszeit von etwa 25 Stunden. Levonorgestrel wird nicht in unveränderter Form ausgeschieden. Seine Metaboliten werden in Urin und Faeces (biliär) mit einem Exkretionsverhältnis von etwa 1 : 1 ausgeschieden. Die Halbwertszeit der Metabolitenausscheidung beträgt circa 1 Tag. Steady-State-Bedingungen Während fortgesetzter Behandlung mit Glorianna Tabletten steigen die Levonorgestrelspiegel im Serum um etwa das 3fache an bis in der zweiten Hälfte des Behandlungszyklus Steady StateBedingungen erreicht sind. Die Pharmakokinetik von Levonorgestrel wird von den SHBGSpiegeln im Serum beeinflusst, die unter der Anwendung von Estradiol um das 1,5–1,6fache ansteigen. Daher sind im Steady-State die Clearance im Serum und das Verteilungsvolumen geringfügig herabgesetzt (0,7 ml/min/kg und etwa 100 l). Mat.‐Nr.:331521 Seite17 Ethinylestradiol Resorption Ethinylestradiol wird nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert. Maximale Konzentrationen des Wirkstoffs im Serum von etwa 50 pg/ml werden innerhalb von 1–2 Stunden nach Einnahme einer Glorianna Tablette erreicht. Während der Resorption und der First passMetabolisierung in der Leber wird Ethinylestradiol weitgehend metabolisiert, was in einer mittleren oralen Bioverfügbarkeit von etwa 45 % resultiert (interindividuelle Schwankung circa 20–65 %). Distribution Ethinylestradiol wird in hohem Maße (etwa 98 %), aber unspezifisch an Albumin im Serum gebunden und induziert einen Anstieg der Serumkonzentrationen von SHBG. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Ethinylestradiol beträgt 2,8–8,6 l/kg. Metabolismus Ethinylestradiol wird durch präsystemische Konjugation in der Schleimhaut des Dünndarms und in der Leber abgebaut. Es wird primär über eine aromatische Hydroxylierung metabolisiert. Dabei fallen verschiedene hydroxilierte und methylierte Metaboliten an, die sowohl in freier Form als auch als Glucuronid- und Sulfatkonjugate im Serum vorliegen. Die metabolische Clearance im Serum beträgt 2,3–7 ml/min/kg. Elimination Die Ethinylestradiolspiegel im Serum nehmen zweiphasisch ab, wobei Phase 1 durch eine Halbwertszeit von etwa 1 Stunde und Phase 2 durch eine Halbwertszeit von 10-20 Stunden gekennzeichnet ist. Ethinylestradiol wird nicht in unveränderter Form ausgeschieden. Seine Metaboliten werden in Faeces und Urin mit einem Exkretionsverhältnis von 4 : 6 ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit der Metaboliten beträgt circa 1 Tag. Steady-State-Bedingungen Während fortgesetzter Behandlung mit Glorianna Tabletten steigen die Ethinylestradiolkonzentration im Serum um etwa das Doppelte an. Aufgrund der variablen Halbwertszeit im Hinblick auf die terminale Phase bei der Clearance im Serum und der täglichen Verabreichung werden Steady-State-Bedingungen innerhalb etwa einer Woche erreicht. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Präklinische Studien (unersucht wurden allgemeine Toxizität, Genotoxizität, karzinogenes Potenzial und Reproduktionstoxizität) zeigten ausschließlich Effekte, die anhand des bekannten Hormonprofils von Ethinylestradiol und Levonorgestrel erklärt werden können. Es sollte jedoch bedacht werden, dass steroidale Sexualhormone das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumoren fördern können. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Tablettenkern: Mat.‐Nr.:331521 Seite18 Lactose-Monohydrat Maisstärke Talkum Povidon K- 25 Magnesiumstearat (Ph.Eur.) Überzug: Sucrose Talkum Calciumcarbonat Povidon K- 90 Glycerol Macrogol 6000 Titandioxid (E171) Carnaubawachs 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25 °C lagern. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Die Tabletten sind verpackt in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen Präsentation: Packungsgrößen: 21 überzogene Tabletten (1 Blisterpackung zu 21) 63 überzogene Tabletten (3 Blisterpackung zu 21) 126 überzogene Tabletten (6 Blisterpackung zu 21) 273 überzogene Tabletten (13 Blisterpackung zu 21) 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. 7. INHABER DER ZULASSUNG Zentiva Pharma GmbH 65927 Frankfurt am Main Mat.‐Nr.:331521 Seite19 Telefon: (01 80) 2 02 00 10* Telefax: (01 80) 2 02 00 11 Mitvertrieb Winthrop Arzneimittel GmbH 65927 Frankfurt am Main Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 65926 Frankfurt am Main 8. ZULASSUNGSNUMMER 74474.00.00 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Januar 2010 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. Februar 2015 10 STAND DER INFORMATION März 2016 11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig. *0,06 €/Anruf (dt. Festnetz); max. 0,42 €/min (Mobilfunk). Mat.‐Nr.:331521 Seite20
