Buchstabe H - Extras Springer
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H Haemophilus aegyptius Gotthard Ruckdeschel, München Therapie Augentropfen oder -salben mit Chloramphenicol, Rifampicin, Sulfonamiden oder Chinolonen (Norfloxacin, Ciprofloxacin). Schlüsselliteratur Erregerbezeichnung Haemophilus aegyptius Taxonomie Familie: Pasteurellaceae Gattungen: Pasteurella, Haemophilus, Actinobacillus Gattung Haemophilus: 16 Arten H. aegyptius hat zu H. influenzae enge genetische und biochemische Verwandtschaft, daher im strengen Sinne H. influenzae als Biotyp zuzuordnen. Historie Von Robert Koch 1883 in Ägypten im Eiter von akuter Konjunktivitis gesehen, 1886 von J.E. Weeks gezüchtet, bis 1950 als Koch-Weeks-Bazillen bezeichnet. Erkrankungen H. aegyptius verursacht eine akute oder subakute eitrige Konjunktivitis bei Kindern, in warmen Ländern (Nordafrika, Südstaaten der USA). Diagnostik Mikroskopie: Schlankes, nicht bekapseltes gramnegatives Stäbchen. Kultur: Anspruchsvoll, wächst auf Kochblut-Agar. Differenzierung: nach Wuchsfaktoren und biochemischen Kriterien. Pathogenitätsmechanismen: Spezifische Virulenzfaktoren sind nicht bekannt. 1. Albritton, W.L. Infections due to Haemophilus species other than H. influenzae. Ann. Rev. Microbiol. 36: 199 – 216, 1982 2. Kilian, M. (Hrsg.) Haemophilus, Pasteurella und Actinobacillus. Academic Press London, 1981 Haemophilus ducreyi Gotthard Ruckdeschel, München Erregerbezeichnung Haemophilus ducreyi Taxonomie Familie Pasteurellaceae Gattungen: Pasteurella, Haemophilus, Actinobacillus Gattung Haemophilus: 16 Arten Historie Von A. Ducrey 1889 erstmals in Präparaten aus Ulcus molle gesehen. Erkrankungen Ulcus molle (weicher Schanker, engl. chancroid), eine sexuell übertragbare Krankheit, weiche Ulzerationen im Genitalbereich mit inguinaler Lymphadenitis. Diagnostik Mikroskopie: gramnegative kokkoide Stäbchen, in Abstrichen oft fischzugartig angeordnet. 221 Haemophilus influenzae Kultur: schwierig, aber nur durch Züchtung sichere Diagnose. Kochblut-Agar mit Vancomycin (3 mg/l), eine Woche Bebrütung bei 31 – 34 °C und 5 % CO2. Kleine, bräunlich gefärbte, sehr feste Kolonien. Biochemische Differenzierung: Abhängigkeit von X-Faktor (Hämin). Pathogenitätsmechanismen: nicht näher bekannt. Unterschiede der Lipopolysaccharide bei virulenten und avirulenten Stämmen, Resistenz gegen Phagozytose und Serumbakterizidie. Therapie Erythromycin, Cotrimoxazol, Kombination von Aminopenicillinen und Betalaktamase-Inhibitoren, zur Eindosisbehandlung Ciprofloxacin oder Ceftriaxon. Betalaktamasebildung regional sehr häufig. Spezifische Merkmale entfällt Transmission H. ducreyi wird über sexuelle Kontakte übertragen, begünstigt durch Läsionen im Genitalbereich. Wirtsbereich Nur beim Menschen, symptomlose Träger werden vermutet. Risikogruppen Bevölkerungsgruppen mit schlechter persönlicher Hygiene. Epidemiologie Nur sporadisch in westlichen Ländern, häufig in Südostasien; in Schwarzafrika häufigste Ursache von Genitalulzerationen; Eintrittspforte für HIV. Prävention entfällt Referenzzentren entfällt 222 Schlüsselliteratur 1. Albritton, W.L. Infections due to Haemophilus species other than H. influenzae. Ann. Rev. Microbiol. 36: 199 – 216, 1982 2. Albritton, W.L. Biology of Haemophilus ducreyi. Microbiol. Rev. 53: 377 – 389, 1989 3. Morse, S.A. Chancroid and Haemophilus ducreyi. Clin. Microbiol. Rev. 2: 137 – 157, 1989 4. Trees, D.L., S.A. Morse. Chancroid and Haemophilus ducreyi: an update. Clin. Microbiol. Rev. 8: 357 – 375, 1995 Haemophilus influenzae Gotthard Ruckdeschel, München Erregerbezeichnung Haemophilus influenzae Taxonomie Familie Pasteurellaceae Gattungen: Pasteurella, Haemophilus, Actinobacillus Gattung Haemophilus: 16 Arten Historie Von Richard Pfeiffer während der Grippepandemie von 1889/92 entdeckt, zunächst als Erreger der Influenzae angesehen; nach der Pandemie 1918/19 Zweifel an der ätiologischen Bedeutung; die Entdeckung des Influenzae-Virus (1933) klärt die Frage. Erkrankungen Erkrankungen bei Kindern: durch den Kapseltyp b eitrige Meningitis, Epiglottitis, seltener Otitis, Sinusitis, Pneumonie, septische Arthritis und Weichteilinfektionen. Immunität unbekannter Dauer, nicht nach Meningitis. Erkrankungen bei allen Altersklassen: durch unbekapselte Erreger häufig akute Tracheobronchitis, sekundäre bronchopulmonale Infektionen, akute Exazerbationen der chronischen Bronchitis, seltener Endokarditis, Abdominal- und Genitalinfektionen. Haemophilus influenzae Diagnostik Mikroskopie: Unbegeißelte gramnegative Stäbchen (0,3 – 0,5 × 0,5 – 3 ? m), Stämme mit Kapsel meist kokkoid, kapsellose oft auffallend pleomorph mit filamentösen Formen. Kultur: Fakultativ-anaerobe, mikroaerophile Bakterien, relativ anspruchsvoll. Anzüchtung auf Kochblut-Agar und Nährböden, die spezielle Wuchsfaktoren (X=Hämin, V=Nikotinamid-adenin-dinucleotid) enthalten. Wachstum auch auf Blutagar in der Nähe von Staphylococcus aureus-Kolonien (Ammen- oder Satellitenphänomen); die Hämolyse setzt NAD frei. Kolonien klein (1 mm [Oslash]), glatt, konvex, hellgrau, bekapselte Stämme wachsen größer, erscheinen opaleszent und glänzen. Antigennachweis: Nachweis der Kapselsubstanz des Typs b durch Latexagglutination im Liquor bei Meningitis. Biochemische Differenzierung: Auf Haemophilus verdächtige Kolonien (Ammenkultur oder die nicht so typische Koloniemorphologie) müssen differenziert werden. Die normale Oropharyngealflora birgt verschiedene Haemophilusarten, regelmäßig H. parainfluenzae und oft H. haemolyticus, H. parahaemolyticus, H. aphrophilus sowie H. paraphrophilus. Geprüft wird die Abhängigkeit von Xund V-Faktor (für X-Faktor auch Porphyrintest), Haemolyse, Indolbildung, Urease und Ornithindecarboxylase. Serologische Differenzierung: Kapseltragende H. influenzae lassen sich in 6 Typen (a-f) gliedern. Stämme des Typs b verursachen die schweren Infektionen im Kindesalter, die anderen Typen sind pathogenetisch unauffällig. Die Typen lassen sich durch Latexagglutination, direkte Immunfluoreszenz und andere immunologische Methoden bestimmen. Pathogenitätsmechanismen: Kapselsubstanz (Polyribitolphosphat) des Typs b als wichtiger Virulenzfaktor fördert die Invasion und blockiert die Phagozytose; daneben Neuraminidase, Endopeptidase, Glykopeptid, Lipopolysaccharid, Endotoxin. Durch Zilien Adhärenz am oropharyngealen und tracheobronchialen Epithel. Häufig endogene Infektionen. Therapie Klassische Therapie mit Aminopenicillinen (Ampicillin, Amoxycillin). Schwere Infektionen wegen des Risikos der Ampicillinresistenz parenteral mit Cefotaxim und Analogen, Cefotiam, Cefuroxim, Aminopenicillin und Betalaktamase-Inhibitor (Clavulansäure, Sulbactam, Tazobactam). Leichtere Infektionen mit Oralcephalosporinen oder Aminopenicillin mit Betalaktamase-Inhibitor. Ampicillinresistenz durch Plasmid-kodierte Betalaktamase, in Mittel- und Nordeuropa 10 %, USA, Spanien, Italien bis 50 %; dabei oft Multiresistenz (Chloramphenicol, Tetrazykline, Cotrimoxazol). Spezifische Merkmale entfällt Transmission Übertragung durch Kontakt- und Tröpfcheninfektion, begünstigt durch enge Lebensverhältnisse. Hohes Übertragungsrisiko bei Kindern. Wirtsbereich Nur beim Menschen, vorwiegend Nasopharynx, seltener Mundhöhle, Genitalschleimhaut. Keimträger häufig unter Kindern und Erwachsenen. Risikogruppen Kleinkinder bis zum 2. Lebensjahr, Patienten mit Virusinfektionen der Atemwege und Defekten der mukoziliären Clearance. Epidemiologie Häufungen in Kinderheimen und Krankenhäusern, Epidemien nicht bekannt. 223 H Hafnia Prävention Aktive Impfung mit Kapselpolysaccharid des Typs b, empfohlen für Kinder bis zum 6. Lebensjahr, gute Schutzwirkung, deutlicher Rückgang der Infektionen durch den Typ b. Erkrankungen Erkrankungen durch Hafnia alvei sind selten. Es lassen sich lokalisierte und generalisierte Krankheitsbilder unterscheiden. Passiver Schutz durch Typ b-Hyperimmunglobulin bei hohem Infektionsrisiko. Lokalisierte Prozesse: postoperative Wundheilungsstörungen, Pneumonien, Abszesse, Harnwegsinfektionen Chemoprophylaxe mit Rifampicin oral zum Schutz vor Kontaktinfektionen bei Meningitis. Generalisierte Prozesse: durch Übertritt in die Blutbahn kann es zur Sepsis kommen. Referenzzentren entfällt Diagnostik Mikroskopie: gramnegative Stäbchenbakterien mit einem Durchmesser von 1 ? m und einer Länge von 2 – 5 ? m. Peritrich begeißelt. Schlüsselliteratur 1. Brandis, H., H.J. Eggers, W. Köhler, G. Pulverer (Hrsg.) Medizinische Mikrobiologie. 7. Auflage, Gustav Fischer Verlag Stuttgart, 1994 2. Kilian, M. (Hrsg.) Haemophilus, Pasteurella und Actinobacillus. Academic Press London, 1981 3. Mandell, G.L., R.G. Douglas, J.E. Bennett (eds.) Principles and Practice of Infectious Diseases. 3rd edition, Churchill Livingstone Inc. New York, 1990 4. Sell, S.H., P.F. Wright (eds.) Haemophilus influenzae. Epidemiology, immunology and prevention of disease. Elsevier Biomedical New York, 1982 Kulturelle Anzüchtung: siehe E. coli Biochemische Differenzierung: – enzymatische Spaltung von Glukose – die meisten Stämme können Citrat, Acetat und Malonat als einzige Kohlenstoffquelle verwerten – Nitratreduktion – Lysindecarboxylase positiv – Ornithindecarboxylase positiv Serologische Differenzierung: Es wurden 68 O- und 64 H-Antigentypen nachgewiesen (Matsumoto 1963). Hafnia Phagentypisierung: (Speziallaboratorien) Uwe Ullmann, Kiel Therapie siehe Enterobacter Erregerbezeichnung Hafnia alvei Taxonomie Familie: Enterobacteriaceae Gattung: Hafnia Historie Hafnia ist die alte Bezeichnung für den Namen von Kopenhagen. 224 Spezifische Merkmale Transmission mit hoher Wahrscheinlichkeit Schmierinfektion Wirtsbereich Hafnia alvei kommt im Darm von Menschen, Tieren und Vögeln vor, aber auch in Wasser, Abwasser, Mist sowie im Erdreich. Hakenwürmer Risikogruppen Risikogruppen für Hafnia-alvei-Infektionen sind immunsupprimierte und abwehrgeschwächte Patienten. Epidemiologie Durch Hafnia alvei bedingte Erkrankungen sind sehr selten und werden allenfalls im Hospital als krankenhauserworbene Infektionen registriert. Prävention s. fakultativ pathogene E. coli Referenzzentren Schlüsselliteratur s. E. coli Hakenwürmer Peter Kimmig, Stuttgart Erregerbezeichnung Hakenwürmer, Hookworms Ancylostoma duodenale, Necator americanus, A. braziliense, A. caninum u. a.(Hakenwürmer von Hund und Katze) Morphologie rötlich gefärbte Fadenwürmer mit schneidenden Zähnen bzw. Platten in der Mundöffnung; Größe der Männchen von A. duodenale 10 × 0,45 mm von N. americanus 7 × 0,3 mm mit einer Bursa copulatrix am Hinterende; Größe der Weibchen von A. duodenale 12 × 0,6 mm, von N.americanus 10 × 0,35 mm. Tierische Hakenwürmer: Beim Menschen treten nur wandernde Larven auf. Taxonomie Klasse Nematoda, Familie Ancylostomatidae, Gattung Ancylostoma und Necator Historie Seit dem Altertum bekannt, erste genaue Beschreibung aber erst 1843 durch Dubini. Darstellung der filariformen Larven durch Perroncito 1880, Aufklärung des vollständigen Lebenskreislaufes 1896 – 1897 durch A. Looss durch Versuche mit Ancylostoma caninum. Wesentliche klinische und epidemiologische Erkenntnisse während des Baues des St. Gotthard Tunnels. Erkrankungen/Register Bei Massenbefall und bestehender Sensibilisierung werden durch eindringende Parasiten kutane entzündliche Infiltrationen verursacht. Die durch wandernde Larven verursachte pulmonale Phase ist durch granulomatöse und allergisch-infiltrative Reaktionen mit resultierenden passageren Pneumonien gekennzeichnet. Das wesentliche pathogene Agens stellen die Adultwürmer dar, die durch Abbeißen von Darmzotten Schleimhauterosionen v. a. aber Blutungen verursachen; je nach Wurmlast und Spezies kommt es dabei zu einer mehr oder weniger ausgeprägten Eisenmangel-Anämie und Hypalbuminämie. A. duodenale verursacht einen Blutverlust von ca 0,1 – 0.5 ml pro Tag, bei N. americanus sind die Schädigungen wesentlich (ca 10fach) geringer. Bei Befall des Menschen mit infektiösen Larven tierischer Hakenwürmer v. a. von Hund und Katze kommt es zum sog. Hautmaulwurf (creeping eruption, Larva migrans cutanea); das Krankheitsbild ist charakterisiert durch entzündliche Reaktionen im Corium, die im Gefolge der im basalen Epithel minierende Larve auftreten. Makroskopisch stellt sich der Wanderweg als serpiginöser, erhabener, roter Streifen in der Haut dar, der täglich einige mm an Länge zunimmt (Lebensdauer der Larve ca 10 Tage). Beim Verschlucken infektiöser Larven sind auch Wanderungen in inneren Organen möglich. Diagnostik/Symptome Der Nachweis einer Hakenwurminfektion erfolgt über den mikroskopischen Nachweis der charakteristischen Eier, am effektivsten mit einem Anreicherungsver225 H Hakenwürmer fahren. Die Eier der beiden Hakenwurmarten sind nicht differenzierbar; sie sind dünnschalig, haben eine ovale Form und eine Größe von 60 × 40 ? . Speziesdifferenzierungen sind an L3-Larven in Kotkulturen möglich. Akute Erscheinungen können bei Massenbefall und/oder bei sensibilisierten Personen in Form juckender erythematöser oder papulöser Hautveränderungen auftreten, die durch wandernde humane oder tierische Hakenwurmlarven verursacht werden; die pulmonale Phase kann sich in Form von Dyspnoe, Husten und anderen pneumonischen Symptomen äußern. Die intestinale Phase geht mit uncharakteristischen gastrointestinalen Beschwerden wie Oberbauchschmerzen, Inappetenz, Völlegefühl, Meteorismus, Flatulenz, Opstipation oder Diarroe einher. Chronische Erscheinungen in Form von Anämie-bedingter Blässe, Müdikeit, Leistungsschwäche und Symptome einer Mehrbelastung des Herzens finden sich bei stärkeren Infektionen; speziell bei schlechten Ernährungsbedingungen kommt es durch den chronischen Eiweißverlust zu einer Kwashiorkor-artigen Systematik mit Ödemen und Depigmentierungen von Haut und Haaren, die im Kindesalter mit Wachstums und Entwicklungsstörungen einhergeht. Therapie Eine ätiologische Therapie in der migratorischen Phase existiert nicht, zur Behandlung der Adulten beider Hakenwurmarten sind die Benzimidazolcarbamate Mebendazol und Albendazol Mittel der Wahl, am effektivsten bei 3 tägiger Gabe; ebenfalls wirksam ist Pyrantel, v. a. bei N. americanus. Larva migrans cutanea: Lokale Applikation von Tiabendazol oder Ivermectin. Spezifische Merkmale Die Adultwürmer leben im Dünndarm, wo sie sich von Darmzotten ernähren. Die Weibchen legen ca 28 000 (A.duodenale) bzw. ca 10 000 (N. americanus) Eier pro Tag, ihre Lebensdauer beträgt 4 – 5 Jahre. Die Embryonierung der Eier beginnt unmittelbar nach der Ablage; bei 226 Absetzen des Stuhl in warme feuchte Böden schlüpfen nach 48 Stunden die (rhabditiformen) Erst-Larven, die hier heranwachsen und sich häuten, um nach 5 – 8 Tagen das dritte, filariforme Stadium zu erreichen. Diese infektiösen Stadien nehmen keine Nahrung mehr auf, bleiben unter günstigen Bedingungen jedoch wochenlang lebensfähig. Bei Kontakt mit der menschlichen Haut dringen sie ein, erreichen über Kapillaren den venösen Blutstrom, um mit diesem eine Wanderung über Herz und Lunge durchzuführen. Hier angekommen dringen sie in den Alveolen ein und erreichen über den Bronchialbaum den Rachen, wo sie abgeschluckt werden und auf diese Weise in den Dünndarm gelangen. Die Gesamtentwicklung vom Ei bis zum Adultwurm wird mit 5 – 6 Wochen angegeben. Transmission Die Infektion erfolgt durch aktives Eindringen der Hakenwurmlarven durch die intakte Haut, auch orale Infektionen durch Aufnahme filariformer Larven sind möglich. Wirtsbereich Die humanen Hakenwurm-Arten können sich nur im Menschen entwickeln. Die beim Menschen ausschließlich Wanderlarven ausbildenden, tierischen Hakenwurm-Spezies haben in Caniden und Feliden ihre eigentlichen Wirte, der Mensch ist Fehlwirt. Risikogruppen In Endemiegebieten ist generell die arme Bevölkerung (Barfußgehen!) ländlicher Bereiche exponiert, unter dieser speziell Kinder. In gemäßigten Breiten gilt die Hakenwurminfektion in Bergwerken und bei Tunnelbauten als Berufserkrankung (Grubenwurm). Epidemiologie Hakenwürmer kommen ganz überwiegend in tropischen und subtropischen Ländern vor, in gemäßigten Zonen waren sie in Bergwerken verbreitet. A. duodenale kommt überwiegend in Afrika und Hantaviren Südasien vor (Hakenwurm der alten Welt), N. americanus ist ungeachtet seines Namens faktisch weltweit in tropischen Zonen verbreitet, wobei sich die Verbreitungsareale überlappen. Weltweit sind ca-900 Mio Menschen von Hakenwürmer infiziert, lokal kann die Prävalenz bis zu 90 % betragen. Begünstigend sind feuchte, schattige, warme Plätze mit sandigem Untergrund; auslösend wirken primitive hygienische Verhältnisse, bei denen Fäkalien wahllos im Freien abgesetzt werden; Mistkäfer tragen zur Kontamination des Bodens bei. Prävention Generell: Hygienische Entsorgung menschlicher Fäkalien in Gruben, keine Verwendung als Dünger. Individuell: Kein Barfußgehen in endemischen Gebieten, kein Sitzen auf nacktem Boden. Referenzzentren Offizielle Referenzzentren existieren nicht; als fachlich qualifiziert anzusehen sind sämtliche parasitologischen und tropenmedizinischen Institutionen. Schlüsselliteratur Lang, W. Hrsg.: Tropenmedizin in Klinik und Praxis, 2. Aufl. Georg Thieme Verlag Stuttgart, N.Y., 1996. Mehlhorn, H., D. Eichenlaub, T. Löscher, W. Peters: Diagnostik und Therapie der Parasitosen des Menschen, 2. Aufl. Gustav Fischer Verlag Stuttgart, Jena, N.Y. 1995. Beaver, P.C., R.C. Jung, E.W. Cupp: Clinical Parasitology, 9th edition, Lea & Febiger, Philadelphia 1984. Despommier, D.D., R. Gwadz, P.J. Hotez: Parasitic diseases, 3rd ed. Springer Verlag, N.Y., Heidelberg, Berlin, 1995. Hantaviren Lothar Zöller, Koblenz Erregerbezeichnung Hantavirus Morphologie Es handelt sich um sphärische, behüllte Virionen mit einem Durchmesser von ca. 90 – 100 nm. Die Viruspartikel enthalten drei separate Nukleokapside, die aus dem viralen Nukleokapsidprotein, jeweils einem der drei Segmente des RNA-Genoms sowie einer RNA-Polymerase bestehen. In die Hülle sind zwei Glykoproteine (G1, G2) integriert, die typspezifische antigene Determinanten tragen (vgl. auch Bunyaviridae). Taxonomie Familie Bunyaviridae, Genus Hantavirus. Unterhalb der Genusebene werden die bisher bekannten Isolate bzw. die mit Hilfe der Polymerasekettenreaktion (PCR) nachgewiesenen viralen Genome oder Genomfragmente aufgrund des Verwandtschaftsgrades ihrer Nukleinsäurebzw. der daraus abgeleiteten Aminosäuresequenzen in verschiedene genetische Gruppen eingeteilt (Tab.1), die mit den immunologisch definierten Serotypen korrespondieren und mit jeweils spezifischen Nagerspezies als Reservoiren assoziiert sind. Innerhalb der genetischen Gruppen wurden wiederum verschiedene Subtypen höheren Homologiegrades beschrieben, die zum Teil ebenfalls mit einem bestimmten Reservoirwirt oder aber einer besonderen Krankheitsausprägung beim Menschen assoziiert sein sollen. Die Vielfalt der genetischen Gruppen und ihre Wirtsspezifität wird auf eine Koevolution der Hantaviren und ihrer Nagerwirte zurückgeführt. Historie Während des Koreakrieges erkrankten über 3000 amerikanische und koreanische Soldaten an einem Krankheitsbild 227 H Hantaviren Tab. 1. Hantavirus-Serotypen (genetische Gruppen) Serotyp Klinische Manifestation Hauptreservoir Verbreitungsgebiet Hantaan Virus HFRS, Koreanisches Hämorrhagisches Fieber (KHF) HFRS, Nephropathia epidemica HFRS, KHF, mildere Verlaufsform Apodemus agrarius (Brandmaus) Apodemus flavicollis (Gelbhalsmaus) Clethrionomys glareolus (Rötelmaus) Rattus norvegicus (Wanderratte) Rattus rattus (Hausratte) Apodemus flavicollis (Gelbhalsmaus) Peromyscus maniculatus (Hirschmaus) Südostasien Südosteuropa Puumala Virus Seoul Virus Belgrad Virus HFRS, KHF-ähnliche schwere Verlaufsform Hantavirus-Lungensyndrom Four Corners Virus (Syn. Sin Nombre V., Muerto Canyon V.) Bayou Virus Hantavirus-Lungensyndrom Black Creek Hantavirus-LungenCanal Virus syndrom Prospect Hill keine Virus Thottapalayam keine Virus Thailand Virus keine Tula Virus nicht bekannt mit hoher Letalität, das als Koreanisches Hämorrhagisches Fieber bezeichnet wurde. Erst 1978 gelang es dem Virologen Ho Wang Lee, das ätiologisch verantwortliche Virus aus dem Lungengewebe der Brandmaus Apodemus agrarius zu isolieren. Es wurde nach dem Grenzfluß zwischen Nord- und Südkorea als Hantaan Virus bezeichnet. Durch die Adaptation des Virus an Vero-E6-Zellen wurden die Voraussetzungen für die Viruscharakterisierung geschaffen. Das Hantaan Virus wurde dem neugeschaffenen Genus Hantavirus in der Familie Bunyaviridae zugeordnet. Mit Hilfe seroepidemiologischer Studien wurde nachgewiesen, daß auch die in Nordeuropa bereits Anfang des Jahrhunderts beschriebene Nephropathia epidemica durch Hantaviren hervorgerufen wird. Während des Zweiten Weltkriegs waren Tausende deutscher Soldaten in Finnland daran erkrankt. Analysen 228 Mittel- u. Nordeuropa weltweit Südosteuropa, Balkan USA (mit Ausnahme der Ostküste) unbekannt, nicht P. maniculatus Sigmodon hispidus (Baumwollratte) Microtus pennsylvanicus USA, Ostküste USA, Südosten, Florida USA Suncus murinus Indien Bandicota indica Microtus arvalis Südostasien Osteuropa historischer Fallberichte machen es wahrscheinlich, daß es sich auch bei der im ersten Weltkrieg beschriebenen Feldnephritis (auch Kriegsnephritis) um eine Hantavirusinfektion gehandelt hat. Erkrankungen/Register Die durch die Serotypen Hantaan, Seoul, Puumala und Belgrad hervorgerufenen Krankheitsbilder faßt man unter dem Begriff „Hämorrhagisches Fieber mit Renalem Syndrom (HFRS)“ zusammen. Der Serotyp Puumala ist der Erreger der auch als Nephropathia epidemica bezeichneten, meist mild verlaufenden HFRS-Variante. Im Mai 1993 wurde eine neue Manifestationsform der Hantavirus-Infektion, das Hantavirus-Lungensyndrom, in den Vereinigten Staaten beschrieben. Einige Hantavirus-Serotypen wurden bisher nicht mit Erkrankungen beim Menschen in Verbindung gebracht (Tab.1). Hantaviren Nach einer Inkubationszeit von 5 – 35 Tagen beginnen die klinischen Manifestationen des HFRS meist abrupt mit hohem Fieber, das über drei bis vier Tage anhält. Unspezifische Allgemeinsymptome wie Schüttelfrost, Photophobie, Pharynxerythem, Husten und Konjunktivitis stehen zunächst im Vordergrund. Nach 3 – 6 Tagen haben die meisten Patienten ausgeprägte Lumbalgien, die auch unilateral auftreten und urologische Schmerzursachen vortäuschen können. Gelegentlich treten abdominale Schmerzen, Nausea und Erbrechen auf. Bereits während der Fieberphase beginnt der Anstieg der Retentionswerte. Ca. 4 – 10 Tage nach Fieberbeginn erreichen sie ihr Maximum, während die unspezifischen Allgemeinsymptome bereits wieder abgeklungen sind. Im Vordergrund der Symptomatik stehen jetzt die renalen Manifestationen. Typisch ist eine Oligurie, die sich bis zur dialysepflichtigen Niereninsuffizienz entwickeln kann. Die beim schweren HFRS im Anschluß an die Fieberphase meist auftretende hypotensive oder Schockphase fehlt in der Regel bei der Infektion durch den Serotyp Puumala. Eine polyurische Phase leitet schließlich die Rekonvaleszenz ein. Das durch Viren des Hantaan-Serotyps verursachte Erkrankungsbild, das in Südostasien als Koreanisches Hämorrhagisches Fieber bezeichnet wird, verläuft schwer. Ausgeprägte hämorrhagische Komplikationen, die letztlich die Prognose bestimmen, sind ebenso häufig (80 % der Fälle) wie eine Beteiligung des ZNS. Die Letalität beträgt ca. 4 – 6 %. Das durch den Serotyp Puumala hervorgerufene Krankheitsbild unterscheidet sich vom Koreanischen Hämorrhagischen Fieber durch seinen milderen Verlauf. Ausgeprägte Blutungskomplikationen sind selten. Die Letalität beträgt unter 1 % . Nur ca. 5 – 10 % der Infektionen werden klinisch manifest. Allerdings werden auch bei der Puumala-Virus-Infektion schwere Verläufe beschrieben. Auf die Möglichkeit schwerer Lungensyndrom-ähnlicher Krankheitsbilder durch Infektionen mit diesem Serotyp wurde anhand von Kasuistiken aus Deutschland hingewiesen. Nahezu alle Patienten weisen einen Kreatininanstieg auf, bei ca. der Hälfte erreicht er Werte über 6 mg/dl. Fast immer ist auch eine Proteinurie vorhanden. Eine Thrombopenie läßt sich bei 50 % der in Deutschland erkrankten Patienten nachweisen, nur in 19 % der Fälle erreicht sie jedoch Werte unter 50000/mm3. Bei ca. 80 % der Patienten wird eine für Virusinfektionen ungewöhnliche Leukocytose, beobachtet. In einem Teil der Fälle weist eine Transaminasenerhöhung auf die bestehende Begleithepatitis hin. Prädilektionsalter des HFRS ist das 20. – 40. Lebensjahr. Männer erkranken häufiger als Frauen. Nur selten werden Erkrankungen bei Kindern beobachtet. Beim Hantavirus-Lungensyndrom dauert die Prodromalphase nur 2 – 3 Tage. Danach entwickelt sich ein rasch fortschreitendes interstitielles Lungenödem, das innerhalb von Stunden in eine akute respiratorische Insuffizienz übergehen kann. Während der Prodromalphase zeigen die Patienten nur unspezifische Symptome. Fieber und Myalgien stehen dabei im Vordergrund. Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhöen können auftreten. Bei fast allen Patienten findet man eine typische Trias, bestehend aus einer Leukocytose (20000 – 30000/ mm3) mit einer für virale Infektionen ungewöhnlichen Linksverschiebung, dem Auftreten atypischer blastenähnlicher Lymphocyten im Blutbild sowie einer Thrombopenie. Bei den am Hantavirus-Lungensyndrom erkrankten Patienten tritt keine Nierenbeteiligung auf. Ebenso gibt es im Gegensatz zur Puumala-Infektion keinen Anhalt für asymptomatische oder blande Verläufe. Die Letalität des HantavirusLungensyndroms beträgt 60 – 70 %. Diagnostik/Symptome Die Diagnose der Hantavirus-Infektion wird durch den spezifischen Antikörpernachweis gestellt. 229 H Hantaviren Indirekter Immunfluoreszenztest (IFT): Virusinfizierte Vero-E6-Zellen dienen als Antigen. Der Test ist geeignet zum Nachweis von IgG- und IgM-Antikörpern. Der IgM-IFT besitzt allerdings im Vergleich zum ELISA eine etwas geringere Sensitivität und wird rascher wieder negativ. Der IgG-IFT eignet sich auch zur Bestätigung positiver ELISA-Ergebnisse. Enzymimmuntests (ELISA): Beschrieben wurden IgG- und IgM-ELISAs im Format klassischer indirekter Tests mit viralen Antigenen oder gentechnisch hergestelltem Nukleokapsidprotein an der Festphase. Ein hochempfindlicher IgMNachweis gelingt mit Hilfe des ? -captureELISA, bei dem ebenfalls native oder gentechnisch hergestellte Hantavirus-Antigene verwendet werden können. Bereits in der frühesten Krankheitsphase reagieren die meisten Patientenseren positiv. Maximale Extinktionen werden zwischen dem 8. und 25. Tag erreicht. Nach 2 – 3 Monaten sind bei der Mehrzahl der Patienten keine IgM-Antikörper mehr nachweisbar. Immunblot: Mit dem Test können Antikörper gegen die Hantavirus-Strukturproteine, hauptsächlich gegen das Nukleokapsidprotein, nachgewiesen werden. Im Zweifelsfall kann der Immunblot als Bestätigungstest eingesetzt werden. Neutralisationstest: Der Test dient dem Nachweis typspezifischer neutralisierender Antikörper. PCR: Über ihre praktische Anwendung in der Diagnostik liegen nur beschränkte Erfahrungen vor. Beim Hantavirus-Lungensyndrom konnte Virusgenom (FCV) in der frühen Krankheitsphase regelmäßig aus peripheren Blutmonocyten, gelegentlich aus Lymphocyten, Plasma oder Blutkuchen nachgewiesen werden. Über die Wertigkeit der PCR für den Nachweis des durch den Hantaan- oder PuumalaSerotyp hervorgerufenen HFRS liegen bislang kaum Daten vor. 230 Therapie Das HFRS wird in erster Linie symptomatisch behandelt. Bei schweren HFRSFällen erwies sich die frühzeitige antivirale Chemotherapie mit Ribavirin als erfolgreich, für das Hantavirus-Lungensyndrom fehlen bisher entsprechende Daten. Spezifische Merkmale Genom: Hantaviren besitzen wie alle Bunyaviren ein Minus-Einzelstrang-RNAGenom, das aus drei Segmenten besteht (L- (=Large), M (=Medium) und S =(Small) Segment). Das S-Segment kodiert für ein ca. 48 KDa großes Nukleokapsidprotein, das M-Segment für die beiden Glykoproteine, die Molekulargewichte von ca. 64 KD bzw. 54 KD besitzen. Das Genomprodukt des M-Segments wird als Polyprotein translatiert und beim Membrandurchtritt in die einzelnen Strukturproteine prozessiert. Das L-Segment kodiert für die virale Polymerase. Im Gegensatz zu anderen Genera der Familie Bunyaviridae ist bei den Hantaviren keine „ambisense“-Kodierungsstrategie bekannt (vgl. Bunyaviridae). Immunantwort: HFRS-Patienten entwikkeln schon sehr früh nach Infektionsbeginn virusspezifische Antikörper vom IgM- und IgG-Typ, die hauptsächlich gegen das Nukleokapsidprotein gerichtet sind. Die IgG-Antikörperantwort erreicht ihr Maximum innerhalb einiger Wochen und persistiert über viele Jahre, wahrscheinlich sogar lebenslang. Ebenso setzt bereits früh die Antikörperbildung gegen das virale Glykoprotein G1 ein. Antikörper gegen das Hüllglykoprotein G2 werden hingegen erst in der Rekonvaleszenzphase nachweisbar. Neutralisationsrelevante Epitope befinden sich auf den Glykoproteinen. Zwischen den Serotypen bestehen ausgeprägte Kreuzreaktionen. Transmission Hantaviren induzieren in den Nagerspezies persistierende Infektionen, wobei die Tiere selbst nicht erkranken und die Erreger in Speichel, Urin und Fäces in großer Menge ausscheiden. Die Übertragung Hantaviren auf den Menschen erfolgt durch Aerosole, kontaminierten Staub, oder direkten Kontakt mit den Ausscheidungen der Nager, wobei die Atemwege offenbar als Eintrittspforte fungieren. In proteinhaltigem Material getrocknet bleiben Hantaviren tagelang infektiös. Für eine Übertragung von Mensch zu Mensch gibt es hingegen bisher keine Hinweise. Wirtsbereich Reservoirwirte sind verschiedene Nager, wobei die Assoziation zwischen Virus und Wirtsspezies serotypspezifisch ist (Tab.1). Die Populationsdynamik unterliegt einer drei- bis vierjährigen Periodik, die mit Häufigkeitsgipfeln der Hantavirus-Infektionen in diesem zeitlichen Abstand einhergeht. Risikogruppen Ein erhöhtes Erkrankungsrisiko ergibt sich aus vermehrter Exposition gegenüber den Reservoirwirten. Bei Waldarbeitern, Gestütsarbeitern u. a. wurde eine Antikörperprävalenz von bis zu 26 % gefunden. Bei Soldaten wurden immer wieder kleinere, in Kriegszeiten auch größere Ausbrüche von Hantavirus-Infektionen beschrieben. In Deutschland existieren Endemiegebiete mit erhöhter Antikörperprävalenz in der Normalbevölkerung (Schwäbische Alb, Eifel, Unterfranken). Epidemiologie Hantaviren sind weltweit verbreitet. Im gesamten südostasiatischen Raum sowie im östlichen Rußland und in Südeuropa, vornehmlich in Griechenland, herrscht der Hantaan-Serotyp vor. In Zentral- und Nordeuropa ist der Serotyp Puumala endemisch. Sein Hauptreservoirwirt ist die Rötelmaus (Clethrionomys glareolus). Aber auch in anderen Nagerspezies wie Microtus-Arten, Mus musculus oder sogar Insektivora wie Spitzmäusen wurden Viren des Puumala-Typs nachgewiesen. Der Serotyp Belgrad kommt auf dem Balkan vor und koexistiert dort mit dem Serotyp Puumala. Der Seoul-Serotyp wurde weltweit in Rattenpopulationen nachgewiesen. Dieser Serotyp tritt darüber hin- aus auch als Erreger einer durch Laboratoriumstiere, insbesondere Ratten übertragenen Form des HFRS auf. Hauptreservoirwirt des Four Corners Virus ist Peromyscus maniculatus (Hirschmaus), die mit Ausnahme der Ostküste nahezu auf dem gesamten Gebiet der Vereinigten Staaten vorkommt. Weltweit beträgt die Inzidenz der Hantavirus-Infektionen bis zu 200.000 Fälle jährlich. Allein in China werden pro Jahr bis zu 150.000 Fälle beobachtet. Jeweils bis zu 2.000 Fälle treten jährlich in Korea und anderen südostasiatischen Ländern auf, in Rußland sind es über 10.000. Jeweils einige Hundert klinisch manifeste Erkrankungen können in Zentral- Nordund Südeuropa erwartet werden. In Deutschland wurden durch verschiedene Labors bislang ca. 400 klinische Fälle diagnostiziert. Die durchschnittliche Antikörperprävalenz in Deutschland liegt nach Seroprävalenzstudien bei 1,85 % und reicht von 1,2 % bis 3,1 %. In Ostdeutschland ist die Durchseuchung der Bevölkerung mit einer Antikörperprävalenz von 1,2 % am niedrigsten. Bis zum Mai 1995 waren dem CDC insgesamt 107 Fälle von Hantavirus-Lungensyndrom bekannt, von denen 59 tödlich ausgingen. Prävention Das Risiko, an einer Hantavirus-Infektion zu erkranken, kann nur durch Vermeidung der Exposition gegenüber den Nagerwirten gemindert werden. Zur Erprobung von Totimpfstoffen am Menschen laufen gegenwärtig größere Studien in südostasiatischen Ländern. Referenzzentren In Deutschland gibt es kein Referenzzentrum für Hantaviren. Eine aktuelle Liste der diagnostischen Institute, die Hantavirus-Infektionen nachweisen, gibt das Robert-Koch-Institut in Berlin heraus. Schlüsselliteratur 1. Lee HW, Dalrymple JL. Manual of hemorrhagic fever with renal Syndrome (1989). WHO Collaborating Center for Virus Reference and Research, Seoul 231 H Helicobacter pylori Erregerbezeichnung Helicobacter pylori Erkrankungen Alle mit H. pylori infizierten Personen entwickeln eine entzündliche Reaktion der Magenschleimhaut, die in der Regel im Magenantrum besonders ausgeprägt ist (chronische Typ B-Gastritis). H. pylori ist daher als obligat pathogener Erreger anzusehen. Auf dem Boden der durch die H. pylori-Infektion ausgelösten Gastritis (die selbst entweder asymptomatisch sein oder auch zu uncharakteristischen Oberbauchbeschwerden führen kann) können verschiedene Folgekrankheiten entstehen. Die H. pylori-Gastritis heilt in der Regel nicht spontan aus, nur im hohen Alter kann es infolge einer Schleimhautatrophie zur spontanen Elimination der Erreger kommen. Taxonomie Gattung Helicobacter weitere Spezies in dieser Gattung u. a.: H. mustelae (Frettchen), H. felis (Katzen, Hunde), H. heilmannii (Mensch) Peptisches Ulcus duodeni: Das Zwölffingerdarmgeschwür kommt praktisch ausschließlich bei Patienten vor, die mit H. pylori infiziert sind. Die Eradikation der H. pylori-Infektion verhindert Ulkusrückfälle mit großer Sicherheit. 2. Zöller, L., Krüger, D.H. Hantaviren: Neue Infektionserreger mit wachsender Bedeutung. Die Gelben Hefte 1996, S. 31 – 41 Haplorchis (siehe Darmegel) Helicobacter pylori Sebastian Suerbaum, Bochum Historie Die Gegenwart spiralförmiger Bakterien in der Magenschleimhaut wurde erstmals Ende des letzten Jahrhunderts (Bizzozero, 1893) beschrieben und in jahrzehntelangen Abständen mehrfach wieder beobachtet. Diese Beobachtungen wurden jedoch auf Kontaminationen zurückgeführt und nicht weiter beachtet. 1983 gelang es den Australiern Robin Warren und Barry Marshall durch Anwendung mikroaerophiler Kulturbedingungen aus endoskopisch gewonnenen Magenbiopsien spiralförmige gram-negative Bakterien anzuzüchten, die sie zunächst als Campylobacter pyloridis bezeichneten. Da dieser Name gegen die Regeln der lateinischen Grammatik verstieß, wurden die Bakterien wenig später in Campylobacter pylori umbenannt. Detailliertere taxonomische Untersuchungen zeigten dann, daß der Erreger gravierende Unterschiede zu Campylobacter sp. aufwies, so daß er 1989 in eine neue Gattung Helicobacter überführt wurde. 232 Peptisches Ulcus ventriculi: Der größte Teil der Magengeschwüre (ca. 70 %) sind Folge einer H. pylori-Infektion; Rezidive können durch H. pylori-Eradikation verhindert werden. Die restlichen 30 % der Magengeschwüre werden durch H. pylori-unabhängige Noxen ausgelöst (insbesondere die Einnahme nicht-steroidaler Antirheumatika). Magenkarzinom: Die H. pylori-Infektion ist ein wichtiger Risikofaktor für die Entstehung des Magenadenokarzinoms. Das Karzinomrisiko ist um so größer je früher die Infektion erworben wurde. Magenlymphom: Die Magenschleimhaut ist bei gesunden Personen praktisch frei von lymphatischem Gewebe. Die H. pylori-Infektion führt häufig zur Bildung von Lymphfollikeln in der Submukosa (sekundäres MALT). Sie ist daher die Voraussetzung für die Entstehung von malignen Non-Hodgkin-Lymphomen des Magens. Helicobacter pylori Diagnostik Infektionsnachweis: Am häufigsten wird der Nachweis der H. pylori-Infektion im Rahmen einer endoskopischen Untersuchung (Ösophagogastroduodenoskopie) erbracht. Hierzu stehen folgende Methoden zur Verfügung: Biopsie-Ureasetest („Urease-Schnelltest“): Dieser Test nutzt die starke Ureasebildung des Erregers aus. Eine oder zwei Biopsien werden in ein Ureasetestmedium (verschiedene kommerzielle Anbieter, z. B. CLO-Test®) gegeben. Nach kurzer Inkubationszeit kommt es durch die Wirkung der präformierten Helicobacter-Urease zur Alkalisierung und zur Verfärbung des Testmediums. Der Test ist einfach, preiswert und relativ zuverlässig. Vorbehandlung mit Protonenpumpenhemmern kann die Sensitivität verringern. Histologie: Bei entsprechender Erfahrung des Pathologen erlaubt die histologische Untersuchung auch eine Beurteilung über das Vorliegen einer H. pyloriInfektion. Unter Umständen sind spezielle Färbungen (z. B. Warthin-Starry-Versilberungsfärbung) notwendig. Kultur: Die Kultur erfolgt auf Blutagaroder Kochblutagarplatten in mikroaerophiler Atmosphäre (z. B. im Anaerobentopf mit Campylobacter-Gasgenerator). Der Verwendung eines Antibiotikasupplements (z. B. Skirrow’sches Supplement) ist sinnvoll. Inkubation 3 – 7 Tage bei 37 °C. Identifizierung durch charakteristische Kulturmorphologie (bis 1,5 mm große, transparente, glänzende, glatte, konvexe Kolonien), positive Katalaseund Oxidasereaktion und Nachweis von Ureasebildung. Charakteristisch sind außerdem Resistenz gegen Nalidixinsäure und Empfindlichkeit gegen Cephalotin. Wegen der Empfindlichkeit des Erregers ist rascher Transport ins Labor, u. U. unter Verwendung eines Transportmediums (z. B. Port-a-germ pylori®) notwendig. Wegen der langen Kulturzeit und suboptimalen Sensitivität wird die kulturelle Anzüchtung nicht in allen Fällen durchgeführt. Wichtigste Gründe, eine Kultur durchzuführen sind die Notwendigkeit einer Resistenzbestimmung bei therapeutischen Problemen (z. B. nach erfolglosem ersten Eradikationsversuch, s. u.) und der Wunsch nach Erregertypisierung (Virulenzfaktornachweis, molekulares Fingerprinting). Für die Resistenztestung von H. pylori-Stämmen gibt es keine verbindlichen Richtlinien. Bewährt haben sich die MHK-Bestimmung mit dem Agardilutionstest (die sich nur für die Testung größerer Serien lohnt) und für Einzelisolate die Testung mit EpsilometerTeststreifen. Neben diesen Methoden stehen auch nicht-invasive diagnostische Methoden zur Verfügung: Serologie: Es gibt zahlreiche kommerziell erhältliche serologische Testkits (ELISA, Immunoblot, Schnelltests zur Durchführung durch den Arzt während der Sprechstunde). Die Qualität dieser Tests ist sehr variabel. Sensitivität und Spezifität der besseren Tests liegen zwischen 90 und 95 %. Die Titer fallen nach Eradikation nur langsam ab, daher ist die Serologie nur bedingt zur Verlaufskontrolle geeignet. Atemtests: Diese Tests machen sich, wie der Biopsie-Ureasetest, die starke Ureasebildung zunutze. Dem Probanden wird oral Harnstoff zugeführt, der mit dem stabilen (nicht-radioaktiven) Kohlenstoffisotop 13C markiert ist. Die Wirkung der Urease führt bei Infizierten zur Freisetzung von 13CO2 in die Ausatemluft. Die Auswertung der Atemproben erfolgt durch Massenspektrometrie. Der Test ist sehr zuverlässig und eignet sich sehr gut zur Therapiekontrolle, da er nach erfolgreicher Eradikation sofort negativ wird. Typisierungsmethoden: Die Spezies H. pylori zeichnet sich durch eine ungewöhnlich hohe genetische Variabilität aus. Dies kann zum „Fingerprinting“ von individuellen Isolaten genutzt werden. Zahlreiche Methoden zur molekularen Typisierung von H. pylori-Stämmen sind beschrieben worden. Beispiele sind Restriktionsanalysen genomischer DNA, die 233 H Helicobacter pylori Untersuchung von PCR-Restriktionsfragmentpolymorphismen, die sog. RAPDPCR und die direkte Sequenzierung von PCR-amplifizierten Genfragmenten (z. B. flaB-Flagellingen, ureC-Ureasegen). Diese Methoden ermöglichen es, die Identität bzw. Verwandtschaft von Isolaten zu untersuchen und so beispielsweise Infektketten aufzuklären. Möglicherweise wird in der Zukunft auch der Nachweis bestimmter Virulenzfaktoren (z. B. des VacA-Toxins, s. u.) eine klinische Bedeutung erlangen, solche Methoden werden zur Zeit noch validiert. Therapie H. pylori ist in vitro gegen die meisten Antibiotika empfindlich. Dennoch war es außerordentlich schwierig, effiziente Therapieformen für die H. pylori-Infektion zu etablieren, wahrscheinlich weil die üblichen Antibiotika im Magen nur eine stark eingeschränkte Wirksamkeit besitzen. Werden Antibiotika als Monotherapie eingesetzt, lassen sich die Erreger zwar während der Therapie nicht mehr nachweisen, werden jedoch nicht vollständing eliminiert, so daß es nach Beendigung der Therapie zur Rekrudeszenz kommt. Monotherapien (wie auch viele Kombinationstherapien) haben daher keinen verläßlichen Effekt. Ziel der Therapie der H. pylori-Infektion ist die komplette Eradikation des Erregers (definiert als ein negativer Erregernachweis mindestens vier Wochen nach Therapieende). Es sollten außerhalb von klinischen Studien nur Therapieschemata mit nachgewiesener Wirksamkeit eingesetzt werden, da sich aus in vitro-Daten die klinische Wirksamkeit einer Therapie nicht vorhersagen läßt. Die derzeit effektivsten Therapieschemata sind Kombinationen von zwei Antibiotika (z. B. Clarithromycin kombiniert mit Amoxicillin oder Metronidazol) mit einem Säuresekretionshemmer (bevorzugt einem Protonenpumpenblocker), mit denen sich bei guter Patientencompliance Eradikationsraten um 95 % erreichen lassen. Spezifische Merkmale H. pylori besiedelt im Körper eine ökologische Nische, die für praktisch alle anderen Bakterien nicht zugänglich ist. Zahlreiche Eigenschaften des Erregers können als spezifische Anpassungen an das Leben in diesem Habitat und damit als Pathogenitätsfaktoren angesehen werden. Urease: Alle H. pylori-Isolate bilden das Enzym Urease in großen Mengen. Durch Spaltung von Harnstoff werden Ammoniak und Kohlendioxid freigesetzt. Es wird angenommen, daß so die Mikroumgebung des Bakteriums neutralisiert wird und sich der Erreger während des Aufenthalts im Magenlumen vor der Säure schützt. Außerdem ermöglicht es die Urease H. pylori, Harnstoff als Stickstoffquelle für seine Aminosäuresynthese zu nutzen. Tierexperimente mit urease-negativen Mutanten haben gezeigt, daß Urease ein für die Pathogenität des Bakteriums essentieller Faktor ist. Beweglichkeit: H. pylori ist ein stark bewegliches Bakterium. Charakteristisch ist, daß die Beweglichkeit auch unter Bedingungen erhöhter Viskosität erhalten bleibt. Das Bakterium verdankt die Beweglichkeit einem Bündel von Geißeln (Flagellen), die an einem Pol der Zelle entspringen. Jede Geißel ist von einer Membranhülle umgeben, die das Flagellenfilament vor der Desintegration durch Säure schützt. Auch die Beweglichkeit ist für H. pylori ein essentieller Pathogenitätsfaktor. Adhärenz: H. pylori adhäriert stark an verschiedene Zellkulturlinien. Die Adhärenz bewirkt bei der Zielzelle ein Rearrangement des Zytoskeletts (Aktinkondensation) und die Ausbildung sog. Adhärenzplattformen (adherence pedestals). Es wird angenommen, daß H. pylori mehrere verschiedene Adhärenzfaktoren besitzt. Die Bedeutung von Adhärenz für die Infektion ist noch nicht eindeutig bewiesen. Zytotoxin (VacA): Etwa die Hälfte aller H. pylori-Stämme bilden ein Zytotoxin 234 Helicobacter pylori (vakuolisierendes Zytotoxin, VacA-Toxin). Toxinbildende Stämme werden signifikant häufiger von Ulkuspatienten isoliert als von Patienten, die „nur“ eine Gastritis haben. Gereinigtes Toxin kann im Tiermodell Magenschleimhautulzerationen induzieren. Das Toxin wird daher als ein wichtiger Virulenzfaktor des Erregers angesehen. Die Tatsache, daß sich H. pylori-Stämme in ihrer Fähigkeit zur Toxinbildung unterscheiden ist wahrscheinlich eine der bakteriellen Ursachen für die unterschiedlichen klinischen Verläufe der H. pylori-Infektion bei verschiedenen Patienten. Zytokininduktoren (Pic-Proteine). Die Induktion der Bildung des potenten Zytokins Interleukin 8 scheint eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der H. pyloriGastritis zu spielen. H. pylori-Stämme unterscheiden sich erheblich in ihrer Fähigkeit, die Bildung von IL-8 zu induzieren. An dieser Induktion ist eine Gruppe von Genen (pic-Gene für „permits induction of cytokines“) beteiligt, die auf einer sog. Pathogenitätsinsel (cag-Pathogenitätsinsel) lokalisiert sind. Bei Patienten mit Magenkarzinom werden praktisch ausschließlich solche H. pylori-Stämme gefunden, bei denen die pic-Gene vorhanden sind. Transmission Die Übertragungswege der H. pylori-Infektion sind bisher nur unzureichend untersucht. Es wird angenommen, daß die Infektion vorwiegend von Mensch zu Mensch übertragen wird. Ob hierbei oral-orale oder fäkal-orale Transmission die Hauptrolle spielt, ist nicht sicher bekannt. Parenterale und sexuelle Übertragung spielen keine Rolle. Ein Sonderfall der Transmission ist die direkte Inokulation über kontaminierte Endoskope oder pH-Sonden, die vor der Erkennung dieses Risikos zu Serien von „epidemischer Hypochlorhydrie“ geführt hat. Wirtsbereich Bakterien der Gattung Helicobacter haben ein sehr enges Wirtsspektrum. H. pylori wird in der Natur nur beim Menschen und bei einigen Primaten gefunden. Kürzlich wurde berichtet, daß Katzen aus einer bestimmten Labortierzucht mit H. pylori infiziert waren. Ob die Infektion von Katzen auch in der freien Natur vorkommt und epidemiologische Bedeutung hat, ist noch ungeklärt. Im Labor lassen sich unter bestimmten Bedingungen auch Mäuse, Ratten und gnotobiotische Ferkel mit H. pylori infizieren. Dies sind wichtige Tiermodelle für das Studium der H. pylori-Infektion. Risikogruppen Die H. pylori-Infektion ist dort häufig, wo ungünstige hygienische Bedigungen herrschen und/oder Menschen sehr eng beieinander wohnen (ein extremes Beispiel sind U-Boot-Besatzungen, für die ein erhöhtes H. pylori-Infektionsrisiko gezeigt werden konnte). Zwillingsuntersuchungen haben gezeigt, daß genetische Faktoren die Wahrscheinlichkeit einer H. pylori-Infektion beeinflussen, diese Faktoren sind jedoch noch nicht definiert. Menschen der Blutgruppe 0 haben ein erhöhtes Risiko für bestimmte Folgeerkrankungen der H. pylori-Infektion, was möglicherweise mit der Affinität von H. pylori für die Lewisb-Blutgruppensubstanz zusammenhängt. Als einzige bisher identifizierte Berufsgruppe scheinen Gastroenterologen ein berufsbedingt erhöhtes Risiko für eine H. pylori-Infektion zu haben. Epidemiologie Die H. pylori-Infektion ist weltweit verbreitet. Die lokale Prävalenz der Infektion variiert jedoch stark. In einigen Entwicklungsländern sind über 90 % der Bevölkerung infiziert, in den westlichen Industrienationen liegt die Gesamtprävalenz zwischen 25 und 50 %. Da die Infektion normalerweise lebenslang bestehenbleibt, nimmt die altersspezifische Prävalenz mit zunehmendem Lebensalter zu. Diese Zunahme unterliegt einem Kohortenphänomen, weil besonders die Lebensbedingungen in der Kindheit die Infektionswahrscheinlichkeit eines Individuums bestimmen. So sind beispielsweise Alterskohorten, in deren Kindheit 235 H Hendersonula toruloidea ein Krieg geherrscht hat, besonders infektionsgefährdet. Auf das Kohortenphänomen wird zurückgeführt, daß die Prävalenz der H. pylori-Infektion in allen Industrienationen deutlich rückläufig ist. Die Epidemiologie der H. pylori-Infektion ist bisher nur unvollständig untersucht und es gibt viele offene Fragen. Hierzu gehören die Fragen nach dem vorherrschenden Transmissionsweg (s.o.), nach möglichen epidemiologisch bedeutsamen Umweltreservoirs oder nach der Entstehung der Stammheterogenität innerhalb der Spezies H. pylori, um nur einige zu nennen. Alles deutet jedoch darauf hin, daß sowohl in Industrienationen als auch in Entwicklungsländern der größte Teil der Infektionen in der Kindheit erworben wird und daß prophylaktische Strategien bei der Transmission im Kindesalter angreifen müssen. Prävention Verbesserung der allgemeinen sozioökonomischen Bedingungen und der Hygiene reduziert die Prävalenz der H. pyloriInfektion. Da nicht genau bekannt ist, wie die Transmission erfolgt, gibt es zur Zeit keine spezifischen Empfehlungen zur Expositionsprophylaxe. Eine Impfung gegen H. pylori befindet sich in der Entwicklung. Schlüsselliteratur 1. Malfertheiner, P. (Hg.) Helicobacter pylori – Von der Grundlage zur Therapie. 2. Aufl. 1996. Thieme (Stuttgart, New York) 2. Malfertheiner, P., Mégraud, F., Michetti, P., Price, A. (Hg.) The Year in Helicobacter pylori. Seit 1994 jährlich erscheinendes Supplement von Current Opinion in Gastroenterology 3. Calam, J., Clinicians’ guide to Helicobacter pylori. 1. Aufl. 1996. Chapman & Hall Medical (London, Glasgow) Hendersonula toruloidea (Tradierter Name: Nattrassia mangiferae) Renate Blaschke-Hellmessen, Dresden Erregerbezeichnung Nattrassia mangiferae (H. Syd. und Syd.) Sutton und Dyko, 1989 (Opportunistischer, imperfekter Pilz). Morphologie N. mangiferae gehört zu den langsam wachsenden Pilzen. Kolonie: Oberseite: Braun oder schwarz, glatte und flaumige Kolonien. Unterseite: Braun bis schwarz. Mikromorphologie der Kulturform: Kurze hyaline Hyphen mit unseptierten terminalen Erweiterungen und pigmentierte, septierte Hyphen, die in lange Ketten von Arthrosporen zerfallen. Taxonomie Klasse: Coelomycetes, Gattung: Nattrassia. Bildung dunkler Pyknidien (Fruchtkörper mit Konidien). Historie 1989 Revision der Gattung Hendersonula durch Sutton und Dyko. Danach wird Hendersonula toruloidea Nattrass, 1933 als Synonym von Nattrassia mangiferae betrachtet. Erkrankungen/Register N. mangiferae ist bei folgenden Krankheitsbildern nachgewiesen worden: 1. Nagelmykosen und Hauterkrankungen der Füße, 2. Noduläre subkutane Phaeohyphomykosen (Befall der Subkutis im Anschluß an ein Trauma und verruköse Dermatitis des Gesichts bei Immundefekt). Diagnostik/Symptome Die mykologische Diagnostik basiert auf dem mikroskopischen und kulturellen Pilznachweis. 236 Hepatitis A Virus (HAV) Mikroskopische Untersuchung von Haut- und Nagelmaterial bzw. Gewebeproben und Eiter (bei letzteren Anwendung der PAS- und Gomori-Grocott-Färbung): Hyaline hefeartige Zellen und hyaline oder braune Pilzfäden. Kulturelle Anzüchtung auf speziellen festen Nährmedien innerhalb von 10 – 20 Tagen bei 30 – 37 °C. Differenzierung und sorgfältige Abklärung der ätiologischen Bedeutung nachgewiesener Schwärzepilze für den einzelnen Erkrankungsfall. Therapie Vorgehen bei der nodulären subkutanen Phaeohyphomykose: 1. Chirurgische Behandlung, 2. Medikamentöse Behandlung mit 5-Flucytosin, Amphotericin B und Itraconazol. Transmission Aufnahme der Pilzelemente aus der Umwelt des Menschen. Epidemiologie Die bisherigen Beobachtungen beschränken sich auf Einzelfälle. Referenzzentren Keine. Schlüsselliteratur 1. Gentles, J.C. und Evans, E.G.V.: Infection of the feet and nails with Hendersonula toruloidea. Sabouraudia 8, 72 – 75 (1970). 2. Campbell, C.K. et al.: Fungal infection of skin and nails by Hendersonula toruloidea. Br. J. Derm. 89, 45 – 50 (1973). 3. Sutton, B.C. und Dyko, B.J.: Revision of Hendersonula. Mycol. Res. 93, 466 – 488 (1989). 4. De Hoog GS, Guarro J. 1995. Atlas of clinical fungi. Centraalbureau voor Schimmelcultures, Baarn, The Netherlands. 5. Kwon-Chung KJ, Bennett JE. 1992. Medical Mycology, 2nd ed. Chapter 23: Phaeohyphomycosis, p. 669. Lea & Febiger, Philadelphia, London. Hepatitis A Virus (HAV) Angelika Vallbracht, Bremen Erregerbezeichnung Hepatitis A Virus (HAV) Morphologie Das Virion besteht aus einem nichtumhüllten Partikel mit einem Durchmesser von ca. 27nm. Das ikosaedrische Kapsid enthält jeweils 60 Kopien der 3 Hauptstrukturproteine VP1, VP2 und VP3. Bisher ist nicht bekannt, ob auch das kleine Protein VP4 im Virionkapsid integriert ist. Taxonomie Genus Hepatovirus in der Familie Picornaviridae. Das Virus enthält eine einzelsträngige RNA im positiv-sense in einer Größe von ca. 7.500 Nukleotiden. Historie Hepatitis-Epidemien werden seit dem 5. Jahrhundert vor Christus berichtet. Im Zweiten Weltkrieg wurde die „Infektiöse Hepatitis“ klar von der „Serumhepatitis“ abgegrenzt und als Hepatitis A bezeichnet. Erkrankungen/Register Die klinische Manifestation der akuten HAV-Infektion reicht von der asymptomatischen Infektion bis hin zur fulminanten Hepatitis mit Todesfolge. Der Schweregrad der Erkrankung ist altersabhängig. Die asymptomatische oder zumindest anikterische Infektion findet sich insbesondere im frühen Kindesalter. Die pathologischen Läsionen der akuten Hepatitis A sind gekennzeichnet durch eine hepatozelluläre Nekrose im periportalen Bereich mit ausgedehnten entzündlichen Infiltraten. Häufig sind Cholestasezeichen zu beobachten. Protrahierte, relapsierende Hepatitis: Neben der normalen Verlaufsform der akuten HAV-Infektion, bei der sich eine 237 H Hepatitis A Virus (HAV) Einsatz von Interferon bei der fulminanten Hepatitis A wird diskutiert. –––– ---––– –--– normaler Verlauf protrahierter, relapsierender biphasischer Verlauf protrahierter Verlauf protrahierter, relapsierender multiphasischer Verlauf Abb. 1. Schematische Darstellung verschiedener Verlaufsformen der klinisch-manifesten Hepatitis-A-Virusinfektion Normalisierung der Serumtransaminasewerte nach ca. 3 Wochen einstellt, nehmen ca. 15 % der Krankheitsfälle einen protrahierten und teilweise relapsierenden Verlauf ohne aber in die Chronizität überzugehen. In Abbildung 1 sind beispielhaft solche protrahierten Krankheitsverläufe schematisch dargestellt. Aplastische Anämie: Neben einem häufig zu beobachtenden transienten Effekt des HAV auf das hämatopoetische System werden seltene Fälle schwerer Panzytopenien beschrieben, die mit einer Letalität von über 90 % einhergehen. Diagnostik/Symptome Die Diagnostik der akuten HAV-Infektion erfolgt routinemäßig über den Nachweis von anti-HAV-IgM. IgM anti-HAV verschwindet typischerweise innerhalb 3 Monaten, ist aber insbesondere bei protrahierten Verlaufsformen auch bis zu einem Jahr nach Ikterusbeginn nachweisbar. Therapie Eine HAV-spezifische Therapie steht nicht zur Verfügung. Der therapeutische 238 Spezifische Merkmale Natural History und Pathogenese: HAV wird üblicherweise über den faecal-oralen Weg übertragen. Eine Replikation des Virus im Oropharynx oder intestinalen Bereich konnte nicht sicher nachgewiesen werden, sodaß der Weg, über den HAV die Leber erreicht, bisher nicht identifiziert ist. Bereits 2 Wochen vor Ablauf der ca. vierwöchigen Inkubationszeit und Beginn der klinischen Symptomatik wird das in der Leber replizierte Virus über die Gallengänge und den Intestinaltrakt ausgeschieden. Die Virusausscheidung in den Faeces beläuft sich insgesamt auf ca. 3 Wochen. Eine deutliche Verlängerung der HAV-Ausscheidung findet sich in den protrahierten Verläufen und Infektionen im Neugeborenenalter, wo eine HAV-Ausscheidung über 20 Wochen beobachtet wurde. Die klinische Manifestation der HAV-Infektion und die ihr zugrundeliegende hepatozelluläre Destruktion ist auf immunpathogenetische Mechanismen zurückzuführen. Transmission Die Transmission des HAV findet fast ausschließlich über den faecal-oralen Weg, insbesondere über kontaminiertes Wasser, kontaminierte Nahrungsmittel und Schmierinfektionen statt. Übertragungen des HAV via Bluttransfusion und kontaminierte Blutprodukte sind beschrieben aber selten. Wirtsbereich Der Wirtsbereich des HAV ist sehr eng. Neben dem Menschen sind nur wenige nicht-humane Primaten infizierbar. Risikogruppen In den westlichen Industriestaaten ist das Risiko einer HAV-Infektion niedrig. Einem erhöhten Erkrankungsrisiko unterliegen aber auch dort bestimmte Berufsgruppen, wie z. B. Personal in Kindertagesstätten und Kliniken oder Arbeiter in Kanal- und Kläranlagen. Ein hohes Risiko einer HAV-Infektion haben Personen, Hepatitis B Virus die aus einem Gebiet mit niedriger HAVInzidenz in ein Endemiegebiet reisen. Epidemiologie Die Epidemiologie der Hepatitis A unterliegt einer kontinuierlichen Veränderung. Obgleich das HAV weltweit verbreitet ist, zeigen sich extreme Unterschiede in der Seroprävalenz von Land zu Land. Neueste Ergebnisse aus Deutschland ergaben eine Seroprävalenz von nur 4 % in der Population der jungen Erwachsenen. Prävention Passive Prophylaxe: Bis zur Verfügbarkeit einer aktiven Prophylaxe konnte nur durch die Gabe von Standardimmunglobulin mit mindestens 100 I. E. anti-HAV eine HAV-Erkrankung über einen Zeitraum von 3 – 5 Monaten mit einer 80 – 90 %igen Sicherheit verhindert werden. Aktive Prophylaxe: Seit 1992 stehen gut verträgliche inaktivierte Impfstoffe zur aktiven Prophylaxe gegen das HAV zur Verfügung, die zu einem 100 %igen Schutz vor einer HAV-Erkrankung führen. Derzeit kann man davon ausgehen, daß bei Einhaltung der vorgeschriebenen Impfschemata ein Impfschutz von über 10 Jahren gegeben ist. Referenzzentren Max-von-Pettenkofer-Institut für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie, Pettenkoferstr. 9a, 80336 München Schlüsselliteratur Blaine-Hollinger, F. and Ticehurst, J. R., Hepatitis A Virus. In: Virology, Third Edition, edited by Fields, B.N, Knipe, D. M, Howley, P. M., Raven Press, Ltd. New York, Vol. 1, (1996) 735 – 782 Hepatitis B Virus Detlev H. Krüger und Helga Meisel, Berlin Erregerbezeichnung Hepatitis B Virus (HBV) Morphologie Das Virion (42 nm) besteht aus einem ikosaedrischen Nukleokapsid (Core), in dem sich die virale DNA, die virale Polymerase und eine wirtseigene Proteinkinase C befinden. Die sphärischen CorePartikel existieren in 2 verschiedenen Größen mit T = 4 Symmetrie (34 nm, 240 Core-Proteine) oder T = 3 Symmetrie (30 nm, 180 Core-Proteine). Die lipidhaltige Virushülle mit HBs-Antigenität enthält die drei Oberflächenproteine unterschiedlicher Größe, SHBs, MHBs und LHBs. Aus der Hülle ragen die PräS-Domänen von MHBs und LHBs als Spikes heraus. Neben den kompletten Virionen liegen im Serum HBV-infizierter Patienten noch leere, ca. 20 nm große nichtinfektiöse Hüllproteinstrukturen als sphärische und tubuläre HBsAg-Partikel vor. Taxonomie HBV gehört als einziges humanpathogenes Virus zur Familie der Hepadnaviridae, Genus Orthohepadnavirus. Hauptcharakteristika der Hepadnaviren sind die besondere Genomorganisation, ein für DNA-Viren bemerkenswerter Replikationsmechanismus über eine reverse Transkription, der Lebertropismus und die Fähigkeit, im infizierten Wirt eine starke und langanhaltende Virämie auszubilden. Historie Mit der Entdeckung des Australia-Antigens bei einem australischen Ureinwohner und der Identifizierung als Oberflächenprotein von HBV (HBsAg) im Jahre 1965 begann die Erforschung des HBV, gefolgt vom elektronenmikroskopischen Nachweis des Viruspartikels (Dane), der 239 H Hepatitis B Virus Charakterisierung der viralen DNA und der Aufklärung des Replikationsmechanismus der Hepadnaviren. Erkrankungen/Register Die Inkubationszeit der Hepatitis B kann 30 – 180 Tage (in Abhängigkeit vor allem von der Erregerdosis) betragen, an die sich ein ca. 1wöchiges Prodromalstadium mit Fieber, Erbrechen und weiteren Symptomen (siehe extrahepatische Manifestationen) anschließen kann. Das klinische Spektrum einer akuten Hepatitis B erstreckt sich von einem subklinischen bis zum akuten ikterischen Verlauf, der in ca. 1 % fulminant ist. Die klinischen Manifestationen einer HBV-Infektion sind in erster Linie vom Alter und Immunstatus des Patienten abhängig. Bei Neugeborenen und Kindern unter einem Jahr verläuft die Infektion in mehr als 90 % der Fälle zunächst asymptomatisch. Davon entwickeln ca. 70 – 90 % einen chronischen HBV-Trägerstatus, und in ca. 30 – 50 % der Fälle kommt es zur Ausbildung von chronischen Lebererkrankungen, die zu Zirrhose und Leberzellkarzinom (HCC) führen können. Die Latenzzeit zwischen Infektion und Auftreten eines HCC beträgt 35 – 40 Jahre. Bei Erwachsenen liegt die Chronifizierungsrate dagegen nur um 5 %. Die Diagnose der chronischen Hepatitis B beruht auf der HBsAg-Persistenz länger als 6 Monate nach Auftreten der Infektion. In Abhängigkeit von den Leberzellveränderungen unterscheidet man den sogenannten gesunden Hepatitis B-Virusträger und die chronische Hepatitis mit geringer entzündlicher Aktivität bzw. progredienten Leberzellzerstörungen. Im Verlauf der chronischen HBV-Infektion können drei Phasen durchlaufen werden. Die erste Phase ist in den meisten Fällen durch hohe Infektiosität (hohe HBeAg- und HBV-DNA-Konzentrationen im Serum) sowie biochemische und histologische Aktivität gekennzeichnet. Nach unterschiedlich langer Zeit entwickelt sich bei einem Teil der Patienten eine nichtreplikative Phase mit Abklingen der entzündlichen Aktivität und weitgehender Normalisierung der Trans240 aminasen, der in der Regel eine Serokonversion von HBeAg zu anti-HBe vorausgeht. Bei nur sehr wenigen Patienten erfolgt Jahre später eine Serokonversion von HBsAg zu anti-HBs, die mit einer Ausheilung verbunden ist. Die chronische Hepatitis B ohne Behandlung hat in der Regel eine schlechte Langzeitprognose. Selbst Patienten mit mildem Verlauf entwickeln zu ca. 10 % eine Zirrhose mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 55 %. Extrahepatische Manifestationen: Die akute HBV-Infektion ist mit einer Reihe von extrahepatischen Manifestationen, wie urtikariellem Exanthem, Arthralgien, Polyarthritis, Kryoglobulinämie, Glomerulonephritis und Myalgien, verbunden, deren Auftreten hauptsächlich durch zirkulierende Immunkomplexe bedingt sind. Diese und weitere Manifestationen, wie Vaskulitis und Panartheritis nodosa, werden auch bei chronischer Hepatitis beobachtet. Leberzellkarzinom (HCC): Die Assoziation zwischen HBV-Infektion und HCC ist gesichert. Patienten mit allen Formen des HBsAg-Trägerstatus können nach einer Latenz von ca. 20 – 40 Jahren HCC entwickeln. Entscheidender Risikofaktor ist die Dauer des HBsAg-Trägerstatus. Diagnostik/Symptome In Tabelle 1 ist das zeitliche Auftreten der HBV-Marker in verschiedenen Phasen der Hepatitis-B-Virusinfektion dargestellt. Für eine Unterscheidung zwischen akuter und chronischer Infektion sowie Immunität stehen verschiedene Testmethoden zum Nachweis der viralen Antigene und Antikörper zur Verfügung (Tabelle 2). Direkter Nachweis von Viruskomponenten: Elektronenmikroskopie, DNA-Hybridisierung, Polymerasekettenreaktion, ELISA zum Nachweis von HBeAg und HBsAg. Indirekter Virusnachweis: ELISA zum Antikörpernachweis: anti-HBc-IgM und -IgG, anti-HBe und anti-HBs. Hepatitis B Virus Tab. 1 Serologische Marker im Verlaufe der Hepatitis B HBsAg HBeAg antiHBc- anti-HBc anti-HBe anti-HBs HBVIgM DNA Interpretation + (+) – – – – + + – +/– – + – + + +/– + – + – – – + – + – +/– – + – +/– – – + + – + – –/+ – – (+) – + – – + – + + – – + + – (+) Inkubationsphase/frühe akute Phase akute Hepatitis B abgelaufene HBV-Infektion, frühe Immunität Spätrekonvaleszenz chronisch aktive Hepatitis Immunität nach Impfung Trägerstatus, hohe Infektiosität Trägerstatus, geringe Infektiosität Tab. 2 Diagnostische Bedeutung der Hepatitis-B-Marker Marker Erklärung HBsAg Oberflächenprotein des HBV, indirekter Marker der Infektiosität, Marker zur Früherkennung der akuten und chronischen Hepatitis sowie der Prognose HBeAg lösliche Form des viralen Core-Proteins, indirekter Marker der Infektiosität HBV-DNA Virusgenom, Infektiositätsmarker, Parameter zur Überwachung antiviraler Therapien HBcAg Core-Antigen des HBV (kommt nicht in freier Form im Serum vor) anti-HBc-IgM IgM-Antikörper gegen HBcAg, frühester diagnostischer Antikörper, hohe Titer nur bei akuter Hepatitis (bei chronischer Hepatitis in Abhängigkeit von der Aktivität) anti-HBc-IgG IgG-Antikörper gegen HBcAg, akute, chronische, abgelaufene Infektion, Durchseuchungsmarker anti-HBe Hinweis auf unvollständige Virusvermehrung, Auftreten im akut-limitierten Verlauf: gute Prognose anti-HBs Antikörper gegen HBsAg, Marker der abgelaufenen Hepatitis B zusammen mit anti-HBc, einziger Marker nach Immunisierung Chemische Laboruntersuchungen: Bestimmung der Aktivitäten der Transaminasen (GPT, Gamma-GTT), der alkalische Phosphatase, der Bilirubinkonzentration, der Prothrombinzeit und Durchführung einer Serumelektrophorese. Eine Differenzierung von anderen Virushepatitiden erfordert jedoch die Bestimmung der Hepatitis-B-Antigene und -Antikörper. Pathologie und Histopathologie: Nach Infektion der Leber mit HBV kommt es zur Proliferation der Kupfferschen Stern- zellen, Ballonierung der Hepatozyten und Einzelzellnekrosen sowie entzündlichen Reaktionen der periportalen Felder und Einlagerung von Ceroidpigment. Bei chronischen Hepatitiden sind die Prozesse in Abhängigkeit von der Krankheitsaktivität auf die Periportalfelder beschränkt und verbunden mit wenigen Einzelzellnekrosen oder sie überschreiten die Periportalfelder und sind mit Mottenfraßnekrosen assoziiert. Der immunhistologische Nachweis von Hepatitis-Antigenen (HBcAg, HBsAg) und/oder das Auffinden von HBV-DNA durch in situ241 H Hepatitis B Virus Hybridisierung/PCR gestatten Aussagen zur Aktivität und Prognose einer Hepatitis B. Differentialdiagnose: Durch serologische und molekulargenetische Untersuchungen erfolgt die Abgrenzung von anderen viral und nicht-viral bedingten Hepatitiden. Therapie Eine kausale Therapie von Erkrankungen durch HBV-Infektionen existiert nicht. Bei chronischer Hepatitis B wurden Therapieschemata mit rekombinantem humanen Interferon alpha (z. B. 3 × wöchentlich bis zu 5 Mio Einheiten subkutan über 4 – 6 Monate) etabliert. Die recht geringe Ansprechrate und Dauerwirkung (nur bei etwa 30 – 50 % der Behandelten, jedoch noch günstiges Ergebnis im Vergleich zur Behandlung von HCV-Infektionen), beobachtete Therapienebenwirkungen sowie die Nichteinsetzbarkeit bei Immunsupprimierten erfordern neue Ansätze für eine antivirale Therapie. Dazu gehören Nukleosidanaloga der zweiten Generation (Famciclovir, Lamivudin), die gegenwärtig erprobt werden. Auch anti-sense-Oligonukleotide könnten potentiell zur Therapie eingesetzt werden. Letzte therapeutische Möglichkeit bei Leberfunktionsverlust ist die Transplantation. Spezifische Merkmale Pathogenität und Immunantwort: HBV selbst ist nicht zytopathogen. Mit der Vermehrung und Freisetzung von HBV werden Virusantigene auf der Leberzellmembran präsentiert. Während die humorale Antikörperantwort gegen die viralen Hüllantigenen zur Elimination zirkulierender Viruspartikel führt, werden die infizierten Zellen durch die zellulären Immunantworten gegen die Hüll-, Nukleokapsid- und Polymeraseantigene eliminiert. Entscheidend sind die Stärke und Multispezifität der Klasse I- und Klasse II-restringierten T-Zell-Antworten auf das Virus, wobei die T-Zell-Aktivität mit der Ausprägung der Erkrankung sowie der Viruselimination positiv korreliert. 242 So ist bei Patienten mit akut-limitierter Hepatitis B eine starke, polyklonale und multispezifische T-Zell-Antwort nachweisbar, die bei Patienten mit chronischer Hepatitis selten gefunden wird. Bei über 80 % der Fälle eines HBV-assoziierten HCC liegt das HBV-Genom in das zelluläre Genom integriert vor. Die Intergration fördert wahrscheinlich die genetische Instabilität der Zelle. Im HBVGenom ist bisher kein Onkogen gefunden worden. Es gibt indirekte Beweise dafür, daß transaktivierende Effekte von HBVProteinen (X-Protein, C-terminal verkürztes MHBs/SHBs) zur Mehrschrittpathogenese von HCC beitragen. Für die unterschiedlichen Verlaufsformen einer HBV-Infektion werden die individuelle virusspezifische Immunantwort zu den HBV-kodierten Antigenen, die Cytokinproduktion und -wirkung, aber auch die Spezifik der infizierenden Virusvarianten verantwortlich gemacht. Virulenz und Resistenz: HBV kann im Blut in hohen Konzentrationen vorkommen und ex vivo (konzentrationsabhängig) überleben. HBV widersteht einer Erhitzung auf 60 °C über eine Stunde. Ein weitgehende Inaktivierung des Virus bei 60 °C erfolgt erst über 10 Stunden. Vermehrung: Die primären Zielzellen von HBV in vivo sind Hepatozyten des Menschen und des Schimpansen. Die Core-Partikel werden am endoplasmatischen Retikulum von den Oberflächenantigenen umhüllt und schließlich von der Leberzelle abgegeben. HBV-DNA ist auch in Lymphozyten und Monozyten des peripheren Blutes nachweisbar. An einer Infektion von Lymphozyten wird kaum noch gezweifelt, ob aber eine klinisch relevante Virusvermehrung außerhalb der Leberzelle stattfindet, ist noch unbekannt. – In vitro kann HBV durch Zelltransfektion mit klonierter HBV-DNA vermehrt werden: Die Replikation von HBV in primären Hepatozyten ist nur eine kurzzeitige und erfordert zur Reproduzierbarkeit der Infektion eine Behandlung mit Dimethylsulfoxid oder Polyethylenglykol. Humane Hep G2-Hepatobla- Hepatitis B Virus Tab. 3 Funktionen der HBV-kodierten Proteine Gen kodierte Proteine S (PräS1-, PräS2- und S-Region) Oberflächenproteine SHBs, MHBs und LHBs C (Prä-C, C-Region) Nukleokapsidprotein HBc und Sekretionsform HBe P virale Polymerase mit verschiedenen funktionellen Domänen: Terminales Protein, Reverse Transkriptase, RNaseH X X-Protein (HBx), das verschiedene virale und zelluläre Promotoren transaktivieren kann stomazellen produzieren infektiöses Virus nach transienter oder stabiler Transkription von klonierter HBV DNA. Intakte Viren können sich zwar über die PreS1-Domäne an diese Zellen anheften, aber für eine Infektion ist die Freilegung einer Fusionsdomäne des Oberflächenproteins durch einen proteolytischen Schritt erforderlich. Genetik: Das HBV-Genom ist mit ca. 3.200 Nukleotiden Länge eines der kleinsten bekannten Genome animaler Viren. Bisher werden 4 Genotypen (A – D) mit ungleicher geographischer Verteilung unterschieden. Das nichtkovalent zirkularisierte, partiell doppelsträngige DNAMolekül besteht aus einem linearen DNA-Minus-Strang von konstanter Länge mit einem am 5'-Ende kovalent gebundenem Terminalen Protein. Der komplementäre DNA-Plus-Strang besitzt ein definiertes 5'-Ende, an das ein Oligoribonukleotid-Fragment gebunden ist, sowie ein variables 3'-Ende, wodurch das Genom einen einsträngigen Abschnitt unterschiedlicher Länge aufweist. Die Genomorganisation ist sehr kompakt: Das Genom besteht aus den kodierenden Leserahmen der S-, C-, P- und XGene (Tabelle 3), die sich in allen Leserastern auf dem DNA-Minus-Strang extensiv überlappen. Durch die Verwendung unterschiedlicher Startkodone innerhalb eines kodierenden Leserahmens werden bei der Translation des S- und C-Gens aminoterminal unterschiedlich lange, aber am Carboxylende koterminale Proteine erhalten. Das virale Genom wird im Zellkern des Hepatozyten durch zelluläre Replika- tionsenzyme vervollständigt und kovalent zirkularisiert (ccc-DNA). Initiiert am Core-Promotor im Minus-Strang, wird mittels einer zellulären DNA-abhängigen RNA-Polymerase II die prägenomische mRNA synthetisiert. Die polyadenylierte und terminal redundante mRNA (3,5 kb lang) wird in das Zytoplasma transferiert und selektiv im Core-Partikel verpackt. Dort wird von der viralen Polymerase durch reverse Transkription der DNAMinus-Strang synthetisiert, wobei gleichzeitig die RNA-Sequenz durch die viruskodierte RNaseH abgebaut wird. Durch die Synthese des unvollständigen DNAPlus-Stranges mittels viruskodierter DNA-Polymerase kommt es wieder zur nichtkovalenten Zirkularisierung des Genoms. Transmission HBV wird sowohl horizontal (parenteral, Sexualkontakt) als auch vertikal (perinatal) übertragen. Im Blut können hohe Virustiter (bis zu 1010 Viruspartikel/ml) vorliegen, so daß geringste Mengen, z. B. nach Nadelstichverletzungen, zu einer Infektion führen können. Die direkte perkutane Inokulation (I.V.-Drogenäbhängige !) von infektiösem Material gehört zu den häufigsten Übertragungswegen. Außer im Blut kann HBV auch im Speichel, Sperma und Vaginalsekret in solchen Mengen vorhanden sein, daß es bei Schleimhautkontakten zur Übertragung kommt. Die perinatale Übertragung stellt in Ländern mit endemisch auftretender Hepatitis den Hauptinfektionsweg dar. Die intrafamiliäre nichtsexuelle Verbreitung erfolgt überwiegend dann, wenn Kleinstkinder infiziert sind, da bei ihnen 243 H Hepatitis B Virus in der Regel hohe Virustiter vorliegen. Von HBsAg-Trägern mit einer Virämie von X 105 Viruspartikeln/ml ist eine Übertragung durch Intim- oder Haushaltskontakte eher unwahrscheinlich. Übertragung durch HBsAg-negatives, anti-HBc-positives Blut ist möglich, so daß die Weitergabe von HBV durch Bluttransfusion trotz HBsAg-Screening nicht völlig ausgeschlossen werden kann. HBsAg-negativen Virusmutanten sind als Infektionsursache in Deutschland zur Zeit jedoch nicht bedeutsam. Wirtsbereich Das natürlich Wirtsspektrum des Virus umfaßt nur den Menschen. Schimpansen und Gibbons können experimentell infiziert werden. Risikogruppen Medizinisches Personal, Empfänger von Blutprodukten, Hämodialysepatienten, immunsupprimierte Patienten und Transplantatempfänger, Drogenabhängige, Strafgefangene, Haushaltsmitglieder und enge Kontaktpersonen von hochvirämischen Virusträgern (in Kindergärten, Schulen, etc.), Personen mit promiskuitivem Verhalten und Neugeborene von HBsAg-positiven Müttern. Epidemiologie Die Zahl der jährlichen Neuinfektionen wird weltweit auf 20 Millionen geschätzt, davon allein über 100.000 in Westeuropa. Mit etwa 10.000 gemeldeten Neuerkrankungen pro Jahr (wobei die wirkliche Zahl sicherlich darüber liegt) zählt die Hepatitis B auch in Deutschland zu den häufigsten Viruserkrankungen. Auch aufgrund des hohen Anteils inapparenter Verläufe muß man von einer wesentlich höheren Infektionsrate ausgehen. Die Anzahl der HBsAg-Träger wird weltweit auf 350 Millionen geschätzt. In tropischen und subtropischen Ländern Afrikas, Mittel- und Südamerikas sowie Südund Osteuropas sind bis zu 20 % der Bevölkerung chronisch infiziert. In Deutschland sind 0,5 % der Bevölkerung HBsAg-Träger. Hochvirämische Virusträger, insbesondere unerkannte, stellen ei244 ne permanente Infektionsquelle dar, und sorgen für die Weiterverbreitung der Hepatitis B in der Bevölkerung. Prävention Die seit 1982 zugelassenen Hepatitis-BImpfstoffe auf der Basis von subviralen HBsAg-Partikeln aus Plasma (HB-Vax und Hevax B Pasteur) sind von rekombinantem, heterolog exprimiertem HBsAg (Engerix B und Gen-HB-Vax) abgelöst worden. Alle diese Impfstoffe haben sich als wirksam und gut verträglich erwiesen. Die Grundimmunisierung erfolgt in der Regel durch dreifache Gabe der Vakzine über einen Zeitraum von etwa 6 Monaten. Der anti-HBs-Titer 6 Wochen nach erfolgter Grundimmunisierung gestattet Aussagen über den Impferfolg. Mit den genannten HBsAg-Impfstoffen wird bei über 90 % der immunkompetenten Personen eine schützende Immunität erzielt, deren Dauer mit der Höhe der anti-HBsAntwort nach beendeter Immunisierung korreliert. Bei 10 IE/l sollte eine Wiederimpfung erfolgen. Patienten mit Immundefekten sowie 5 – 10 % der gesunden Personen zeigen eine schlechte oder gar keine Antwort. (Bei Dialysepatienten wurde eine verbesserte Immunantwort durch gleichzeitige Verabreichung von Interleukin-2 erreicht.) Neuere Impfstoffentwicklungen sind vor allem für eine Immunisierunmg der Non-Responder, für eine Verlängerung des Impfschutzes sowie einen wirksamen Schutz gegen bestimmte HBV-Mutanten erforderlich. Strategien zur Krankheitsvorbeugung und Kontrolle: > Passiv-aktive Immunisierung von Neugeborenen HBV-infizierter Mütter (HBsAg-Screening der Schwangeren) sowie bei akzidenteller Exposition (medizinisches Personal) > Erweiterung des Blutspenderscreenings (HBsAg und anti-HBc) ist zu prüfen > Einführung der generellen aktiven Immunisierung von Kleinkindern (bzw. der Jugendlichen ab dem 13. Lebensjahr) Hepatitis C Virus und GB Virus > Gezielte Impfung von engen Kontaktpersonen der Virusträger > Aufklärung der Virusträger > Überwachung von Infektketten durch Virustypisierung Referenzzentren Abt. Medizinische Mikrobiologie der Universität, Kreuzbergring 57, D-37075 Göttingen. Schlüsselliteratur 1. Ganem D: Hepadnaviridae and their replication. In: Fields BN et al. (eds): Fundamental Virology. Lippincolt-Raven Publishers, Philadelphia, pp 1199 – 1234 (1996) 2. Chisari FV, Ferrari C: Hepatitis B virus immunopathogenesis. Annu. Rev. Immunol. 13, 29 – 60 (1995) 3. Maier KP: Hepatitis und Hepatitisfolgen. Thieme-Verlag, Stuttgart-New York (1995). Hepatitis C Virus und GB Virus Helga Meisel und Detlev H. Krüger, Berlin Erregerbezeichnung Hepatitis C Virus Morphologie Das Virion wurde bisher nicht zufriedenstellend elektronenmikroskopisch dargestellt. Indirekte Beweisführungen lassen vermuten, daß es sich um ein umhülltes Virus mit sphärischem Nukleokapsid handelt, dessen Durchmesser 35 – 60 nm beträgt. Die lipidhaltige Hülle enthält wahrscheinlich zwei viruscodierte Proteine, E1 und E2/NS1. Taxonomie Aufgrund von Ähnlichkeiten mit den Flavi- und Pestiviren, vor allem in der Genomorganisation, wurde HCV als dritter Genus, vorläufig bezeichnet als Hepacivirus, der Familie Flaviviridae zugeordnet. Interessanterweise gibt es auch eine ferne genetische Verwandtschaft des HCV zu pflanzenpathogenen Erregern (Potyviren, Carmoviren). Historie Nachdem klar wurde, daß mindestens 1 Erreger von infektiösen non-A-non-BHepatitiden existieren müßte, wurden aus Plasmapools mit vermuteten hohen Erregertitern cDNA-Expressionsbanken hergestellt und diese mit Seren von nonA-non-B-Hepatitis-Patienten getestet. Dies führte 1989 zum Auffinden des ersten HCV-spezifischen Klons 5 – 1 – 1, der wiederum zur Identifizierung eines größeren Genabschnitts diente, und mit Hilfe spezieller molekularer „walking“Techniken schließlich zur Definition des kompletten Virusgenoms führte. Erkrankungen/Register Bei zirka 75 % der Infizierten verläuft die Infektion anikterisch mit unspezifischen Symptomen oder sogar völlig inapparent. Bei den übrigen Infizierten entwickelt sich nach einer Inkubationszeit von 5 bis 12 (2 – 26) Wochen eine akute (häufig milde) Hepatitis mit Transaminasenwerten, die in der Regel unter denen bei Hepatitis A oder B liegen. Ausgesprochen fulminante Verläufe sind sehr selten. Von großer Bedeutung ist aber, daß mehr als 50 % der Fälle von transfusionsbedingter Hepatitis C (die Werte bei der sogenannten sporadischen Hepatitis C liegen niedriger) in chronische Formen übergehen können, die klinisch häufig uncharakteristisch und mild verlaufen. Typisch sind fluktuierende Transaminasenerhöhungen. Langfristig entwickeln sich aber in bis zu 20 % der Fälle ein Leberzirrhose. Eine spontane Viruselimination und Ausheilung tritt bei Patienten mit chronischer Hepatitis C äußerst selten auf. Eine histologisch-morphologische Differentialdiagnose ca. 1 Jahr nach Infektion scheint Aussagen zur Langzeitprognose einer chronischen Hepatitis zu ermöglichen. Bei Vorliegen einer chronisch persistierenden Hepatitis (CPH) zu diesem Zeitpunkt wurde in 85 % der Fälle ein Fortbestand der – klinisch meist eher unauffälligen – CPH beobachtet (maximale 245 H Hepatitis C Virus und GB Virus Beobachtungsdauer 21 Jahre.) Bei Vorliegen einer chronisch aktiven Hepatitis erfolgte dagegen in 50 % der Fälle ein Übergang in Leberzirrhose nach ca. 6 Jahren, und das Vorliegen einer Leberzirrhose führte in 19 % der Fälle zum Leberzellkarzinom nach weiteren 7 Jahren. Schon länger bekannt ist ein Zusammenhang zwischen persistierender HCV-Infektion und der Entwicklung des hepatozellulären Karzinoms (HCC), wenngleich die molekularen Mechanismen noch weitgehend unklar sind. Möglicherweise besteht auch eine Beziehung zwischen dem Genotyp des infizierenden HCV (s. unten) und der Häufigkeit der Tumorpromotion. HCC entwickelt sich fast ausschließlich auf dem Boden einer Leberzirrhose. Chronische Hepatitis-C-Infektionen können auch mit extrahepatischen Manifestationen, wie gemischter Kryoglobulinämie, Vaskulitis, membranoproliferativer Glomerulonephritis oder Polyarthritis, einhergehen. Offensichtlich besteht auch eine Beziehung zur Entwicklung von Autoimmunhepatitiden sowie der Porphyria cutanea tarda und der Periarteriitis nodosa. Die akute Hepatitis C kann mit transienter aplastischer Anämie und Agranulozytose assoziiert sein. Bei Lebertransplantierten ist die HCVInfektion nach der mit HCMV die häufigste Ursache einer Posttransplantationshepatitis. Etwa 90 % der Patienten, die wegen eines HCV-bedingten fulminanten Leberversagens oder einer Leberzirrhose transplantiert werden, entwickeln 1 – 6 Monate nach Transplantation ein HCVRezidiv, das jedoch nur in etwa einem Drittel der Fälle chronisch-progredient verläuft. Als Quelle für die Re-Infektion der Leber werden monozytäre Zellen vermutet. Diagnostik/Symptome Direkter Nachweis von Viruskomponenten: Polymerasekettenreaktion zum Nachweis von (Teilen der) HCV-RNA in Serum/EDTA-Blut, Blutlymphozyten oder Leberbioptat. Es können verschiedene Primerpaare aus konservierten Genomabschnitten (bevorzugt aus der 5' 246 nichtkodierenden Region) zur PCR verwendet werden, auch quantitative Methoden (kompetitive RT-PCR, NASBA und spezielle Hybridisierungen [„branched“DNA-Technologie]) wurden eingearbeitet und stehen zum Teil als kommerzielle Kits zur Verfügung. Für den Nachweis der HCV-RNA bestehen gegenwärtig folgende Indikationen und Einsatzgebiete: > Akute Hepatitis bei Seronegativität > HCV-Infektion bei Immunsupprimierten > Chronischer Carrierstatus > Indikation und Verlaufskontrolle für die Interferon-Therapie > Mögliche Kontamination von Blut und Blutprodukten > Molekulare Virusepidemiologie > Genotypisierung von HCV. Die Bestimmung des HCV-Genotyps/ Subtyps ist über die RT-PCR mittels typspezifischer Primer, Hybridisierung mit typspezifischen Oligonukleotiden, Bestimmung des Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus oder über die Verwendung typspezifischer Peptide mit anschließender serologischer Verfizierung möglich. Indirekter Virusnachweis: Nachweis von virusspezifischen Antikörpern aus dem Serum gegen das Coreprotein und verschiedene Nichtstrukturproteine aus dem NS3-, NS4-, und NS5-Bereich mit ELISA bzw. Immunoblot zur Bestätigung positiver und „indeterminate“ ELISA-Ergebnisse. Auch ein spezifischer anti-CoreIgM-Nachweis mittels ELISA ist möglich. Der Antikörpernachweis gestattet weder Aussagen über einen akut limitierten Verlauf bzw. Immunität noch über das Vorliegen eines chronischen Verlaufs. Bei ca. 90 % der Patienten mit akuter Hepatitis C sind HCV-Antikörper im Transaminasen-Gipfel nachweisbar. Bei immunsupprimierten Patienten fehlt jedoch häufig in der akuten Phase die Antikörperantwort, so daß der Nachweis der HCV-Infektion nur über die PCR erfolgen kann. Chemische Laboruntersuchungen: Bestimmung der Transaminasen oder Bili- Hepatitis C Virus und GB Virus rubinkonzentration erlauben keine Diagnose einer HCV-Infektion. Langzeitremission erfolgt aber ebenfalls nur selten. Pathologie und Histopathologie: Die histologischen Befunde bei der akuten und chronischen Hepatitis C unterscheiden sich nicht von denen bei anderen Virushepatitiden: Bei akuten Hepatitiden treten hepatozelluläre Nekrosen auf mit Entzündungszellen (Makrophagen, Lymphozyten) im Leberparenchym und in der portalen Region. Bei der chronischen Form lassen sich die Entzündungsprozesse eher an der Leberpforte lokalisieren. – Im Cytoplasma infizierter Leberzellen können durch Immunstaining HCV-Antigen und durch in situ-Hybridisierung oder PCR Virusnukleinsäure nachgewiesen werden. Spezifische Merkmale Pathogenität und Immunantwort: Es ist nicht bekannt, ob die Pathogenität des Virus auf seiner direkten zythopatischen Wirkung beruht oder die klinischen Manifestationen vor allem durch immunpathologische Prozesse zustande kommen. Aus klinischen Beobachtungen ist bekannt, daß immunologisch unreife oder immunkomprimierte Personen einen leichteren Krankheitsverlauf aufweisen als immunkompetente, was für den letzteren Mechanismus spricht. Sicherlich spielt nicht nur die humorale, sondern besonders die zelluläre Immunität eine Rolle in der Pathogenese. Eine zelluläre anti-NS3 Immunantwort (Th0/Th1 like CD4 positive T-Lymphozyten) ist wahrscheinlich entscheidend für eine erfolgreiche Viruselimination. Inzwischen konnten auf mehreren HCV-Proteinen CTL-Epitope kartiert werden. Differentialdiagnose: Abgrenzung von anderen Virushepatitiden einschließlich Mononukleose und Cytomegalie durch serologische und molekulargenetische Untersuchungen. Therapie Alpha-Interferon-( § -IFN)-Behandlung mit 3 – 6 Millionen Einheiten subkutan 3 x/Woche über 6 – 12 Monate unterdrückt die Virusreplikation, ohne jedoch in mehr als 75 % der Fälle das Wiedereinsetzen der Replikation nach Therapiebeendigung verhindern zu können. Das Ansprechen auf Interferon-Therapie scheint von der Form der klinisch apparenten Hepatitis, von der Krankheitsdauer, vom Virustiter, von der Höhe der TNF- § -Synthese, aber auch von dem für die Infektion verantwortlichen HCV-Genotyp abzuhängen. Subtyp 1b antwortet besonders schlecht. Die Genotypisierung und der HCV-RNA-Titer werden jedoch bisher für eine Therapie-Indikation noch nicht herangezogen. Ribavirin führt nur vorübergehend zur Normalisierung der Transaminasen, ist aber im Organismus ohne meßbaren Einfluß auf die Virusreplikation. In Kombination mit § -IFN wird bei der Mehrzahl der Behandelten ein Verschwinden der Virusreplikation und Normalisierung der Transaminasen unter der Therapie beobachtet, eine Virulenz und Resistenz: HCV kann durch Inkubation mit lipidlösenden Detergentien inaktiviert werden. In wäßrigen Medien kann das Virus durch Hitze (60 °C für 10 Stunden, 100 °C für 2 Minuten) inaktiviert werden, auch ist es empfindlich gegen Frieren und Tauen sowie Aufbewahrung bei Raumtemperatur. Vermehrung: Über die Phasen der Adsorption, des Uncoatings, der Maturation und der Freisetzung des Virus ist äußerst wenig bekannt. Der Nachweis von virusähnlichen Partikeln fast ausschließlich innerhalb der Vesikel im Zytoplasma weist auf den Ort der Morphogenese des HCV hin. Man nimmt an, daß Transkription, Translation und das co-oder posttranslationelle Protein-Processing den Prozessen bei Flavi- und Pestiviren ähneln. Das Ausmaß der viralen Proteinsynthese scheint durch positive und negative Translationskontrollelemente in der 5'-Nichtkodierenden Region der viralen mRNA kontrolliert zu werden. Das Polyprotein von etwa 3000 Aminosäuren Länge wird mit Hilfe zellulärer und vira247 H Hepatitis C Virus und GB Virus ler Proteasen in folgende Proteine zerlegt (vom N-Terminus zum C-Terminus): Coreprotein, E1 Hüllprotein, E2 Hüllprotein (früher NS1 genannt, da man ein Nichtstrukturprotein vermutete) sowie die Nichtstrukturproteine NS2, NS3, NS4 und NS5. Das Protein NS3 besitzt Protease- und Helikase-Funktionen und NS 5 wird als die virale Replikase angesehen. – Eine effiziente Anzucht des Virus unter in vitro Bedingungen gelingt bisher nicht. Humane T- (Molt-4 und H9) wie auch BZellen (Daudi) unterstützen eine produktive HCV-Infektion, so daß sich Schritte der Virusreplikation auch in vitro vollziehen lassen. Genetik: Das virale Genom ist eine einsträngige lineare RNA mit Positiv-Orientierung. Die Replikation erfolgt offensichtlich durch die virale Replikase ohne Korrekturmöglichkeit für Basen-Mißpaarungen. Die hohe Mutationsrate bedingt eine große genetische Diversität des Virus. Die Verteilung der Mutationen im HCV-Genom ist nicht gleichförmig, sondern es werden konservierte von den variablen und hypervariablen Regionen (im NS1/E2-Bereich) unterschieden. Auf der Basis kompletter oder partieller Nukleotidsequenzen verschiedener HCV-Varianten wurden mehrere Klassifizierungen vorgeschlagen. Insgesamt besteht wohl Einigkeit, daß sich Genotypen durch eine Nukleotiddivergenz von G 28 % unterscheiden, Subtypen um 14 – 25 % und sogenannte „Isolate“ um 12 %. Aufgrund der Sequenzunterschiede werden heute mindestens 6 Genotypen (Typ 1 – 6) und mehr als 50 Subtypen unterschieden. Die HCV-Genotypen differieren in ihrer geographischen Ausbreitung. In Deutschland kommen vor allem die Subtypen 1a und 1b (nach alter Nomenklatur Typen I und II) des Genotyps 1 vor mit einem deutlichen Überwiegen von 1b, bei Drogenabhängigen liegt häufig HCV-3a vor. In Japan tritt vor allem 1b auf, daneben (zu je etwa 10 %) 2a und 2b. Insgesamt scheinen die Genotypen 1, 2 und 3 weltweit verbreitet zu sein, andere haben eine deutliche regionale Präferenz, wie die Typen 4 – 6. 248 Transmission Die Übertragung des HCV erfolgt parenteral hauptsächlich durch Blut und Blutprodukte. Bis zur Einführung der Testung von Blutkonserven auf HCV-Antikörper im Jahre 1990 waren etwa 90 % der Posttransfusionshepatitiden durch HCV bedingt. Gegenwärtig wird das Risiko einer transfusionsbedingten Hepatitis C im deutschen Blutspendewesen auf 1:20.000 bis 1:40.000 geschätzt („diagnostisches Fenster“ vor dem Nachweis der Antikörper). Die Virustransmission durch Intimkontakt oder von der Mutter zum Kind spielt eine weit geringere Rolle, auch das Infektionsrisiko bei Nadelstichverletzungen ist aufgrund des niedrigen Virustiters im Blut (bis 107 Genomäquivalente pro ml) geringer als im Falle des HBV, und wird mit ca. 10 % angegeben. Das Risiko einer vertikalen Übertragung erhöht sich bei Vorliegen einer Koinfektion mit HIV. Gegenwärtig bleiben bei etwa der Hälfte aller HCV-Infektionen die Infektionsquelle und der Übertragungsweg unklar. Wirtsbereich Der Mensch ist der einzige bekannte natürliche Wirt. Schimpansen lassen sich experimentell infizieren. Risikogruppen Intravenös Drogenabhängige, Hämophiliepatienten und Empfänger von Blut und Blutprodukten, Dialysepatienten, Transplantatempfänger. Epidemiologie Ungefähr 1 % der Bevölkerung weltweit ist mit HCV chronisch infiziert. Die durchschnittlichen Antikörperprävalenzen variieren zwischen 0,2 bis 0,5 % in Nordeuropa und den USA sowie 1,2 bis 1,5 % in Südeuropa und Japan. Sie steigen jeweils mit dem Alter der untersuchten Gruppe an. In den einzelnen geographischen Bereichen können unterschiedliche Genotypen bzw. Subtypen des Virus endemisch sein, der Subtyp 1b kommt weltweit am häufigsten vor. Hohe Antikörperprävalenzen finden sich bei Angehörigen von Risikogruppen. Ins- Hepatitis C Virus und GB Virus besondere die Durchseuchung von I.V.Drogensüchtigen scheint weiter zuzunehmen, und kann in Kollektiven mit mehrjährigem Drogengebrauch bei über 80 % liegen. Durch sichere Herstellungsverfahren von Blutprodukten (ursprünglich eingeführt zur Abreicherung bzw. Inaktivierung von HIV) läßt sich das Infektionsrisiko der Empfänger deutlich reduzieren. Die HCV-Ausbreitung in Entwicklungsländern ist wenig verstanden. Möglicherweise geschieht sie hier durch Mehrfachbenutzung kontaminierter medizinischer Instrumente oder von Gegenständen für rituelle Handlungen. Prävention Der bisher einzige Weg ist die Expositionsprophylaxe, hauptsächlich über die Kontrolle transfundierten Blutes sowie von Blutprodukten. Eine aktive Immunisierung existiert noch nicht. Die Entwicklung eines Impfstoffes ist durch die hohe Genomvariabilität erschwert. (Immunisierungsversuche an Schimpansen mit den Hüllproteinen E1 und E2 des HCV führten jedoch in ca. 70 % der Fälle zu einem Schutz zumindest gegen eine experimentelle HCV-Infektion.) Auch zukünftig wird der Optimierung diagnostischer Tests – auch im Hinblick auf die Verkürzung des „diagnostischen Fensters“ zu Beginn der Infektion – große Bedeutung für die Infektionsprävention zukommen. Die Einführung der HCVPCR als Screening im Blutspendewesen wird diskutiert. Referenzzentren Institut für Med. Virologie, Universitätsklinikum Essen, Hufelandstr. 55, 45122 Essen. Schlüsselliteratur 1. Matsuura Y, Miayamura T: The molecular virology of hepatitis C virus. Semin. Virol. 4, 297 – 304 (1996). 2. Farci P, Purcell RH: Hepatitis C virus: natural course and experimental models. In: Zuckerman AJ, Thomas HC (eds). Viral Hepatitis: Scientific Basis and Clinical Management. Edinburgh: Churchill Livingstone, pp 214 – 267 (1994). 3. Brown D, Dusheiko G: Diagnosis of hepatitis C. In: ibid. pp 283 – 302 (1994). Addendum: Hepatitis G Virus Kürzlich wurde im Plasma eines Patienten mit chronischer Hepatitis (und HCVKoinfektion) genetisches Material eines neuen Virus entdeckt, das sofort als Hepatitis-G-Virus (HGV) bezeichnet wurde. Die Nukleotidsequenz ähnelt der von Flaviviren, so daß der Erreger mit dem HCV verwandt erscheint. Die Infektion ist mit dem transfundierten Blut übertragbar und scheint mit akuten und chronischen Hepatitiden assoziiert zu sein. Zur Virusdetektion findet bisher vor allem die PCR Anwendung. Der Erreger scheint global verbreitet zu sein mit einer hohen Prävalenz von möglicherweise 1 – 1,5 % auch bei gesunden Blutspendern. Es ist deshalb noch unklar, welche klinische Relevanz der Erreger hat und ob er überhaupt hepatotrop ist. Seine Einordnung als Hepatitis G-Virus muß daher noch als vorläufig angesehen werden. Weitgehend identisch mit dem des HGV ist das Genom eines Erregers, der schon zuvor in Seren von Patienten mit durchgemachter non-B-non-C-Hepatitis nachgewiesen und als GBV-C bezeichnet worden war (z. Z. werden noch beide Bezeichnungen parallel verwendet). Der Name dieses Erregers geht zurück auf das „GB-Agens“, das bereits in den sechziger Jahren aus einem Patienten mit unklarer Hepatitis isoliert worden war. Nach Verimpfung in Krallenäffchen (Tamarins) löste es Hepatitis aus. Das Agens enthielt zwei Komponenten (GBV-A, GBV-B). Aufgrund genetischer Ähnlichkeiten konnte daraufhin das GBV-C gefunden werden. 1. Simons JN et al.: Isolation of novel virus-like sequences associated with human hepatitis. Nature Med. 1, 564 – 569 (1995). 2. Linnen J et al.: Molecular cloning and disease association of hepatitis G virus: A transfusion transmissible agent. Science 271, 505 – 508 (1996). 3. Zuckerman AJ: Alphabet of hepatitis viruses. Lancet 347, 558 – 559 (1996). 249 H Hepatitis Delta Virus Hepatitis Delta Virus (HDV) Detlev H. Krüger und Helga Meisel, Berlin Erregerbezeichnung Hepatitis Delta Virus die Transmission des Agens auf Schimpansen und ein Nachweis des HDAg im Plasma, wenn die Tiere mit HBV vorinfiziert worden waren. Die Klonierung und Sequenzierung des HDV-Genoms 1986 erbrachte wesentliche Fortschritte im Verständnis der Molekularbiologie des HDV und zeigte die strukturelle Ähnlichkeit des HDV-Genoms mit pflanzenpathogenen Viroiden. Morphologie Es handelt sich um ein umhülltes Virion mit einem Durchmesser von ca. 36 nm. Das Genom besteht aus einsträngiger, zirkulärer RNA von 1,7 Kilobasen Länge. Das Protein (Hepatitis-D-Antigen, HDAg) kommt als kleines (SHDAg, ca. 24 kDa) und großes (LHDAg, ca. 27 kD) HDAg vor. Die detaillierte Struktur des aus ca. 70 Molekülen des HDAg bestehenden Ribonukleoproteins (RNP) ist noch nicht bekannt. Das RNP ist von einer vom Hepatitis-B-Virus kodierten Hülle (HBsAg) umgeben. Erkrankungen/Register Die HDV-Infektion des Patienten ist von einer bestehenden oder simultanen Infektion mit dem HBV abhängig. Die Inkubationszeit von 3 – 7 oder mehr Wochen wird beendet durch das Auftreten unspezifischer Prodomi, wie Müdigkeit, Anorexie, Übelkeit. Es schließt sich die eigentliche Hepatitis an, die mit Ikterus und Transaminasen-Anstiegen einhergeht. Es werden drei Arten von Infektionen mit unterschiedlichem klinischen Verlauf unterschieden: Taxonomie HDV ist das kleinste der bekannten animalen Viren, und besitzt hinsichtlich seiner Genomstruktur und Genexpression bestimmte Gemeinsamkeiten mit in Pflanzen oder Tieren vorkommenden subviralen Agentien (Viroide, Satellitenviren). HDV ist ein defektes RNA-Virus, das für die Infektion von Zellen die Hülle des HBV oder anderer Hepadnaviren besitzen muß. Kürzlich wurde durch das International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) für die Einordnung des HDV der Genus Deltavirus kreiert, der den Einstrang-RNA-Satelliten zugeordnet ist. 1. Simultaninfektion von HDV und HBV: In der Regel tritt eine eher mild verlaufende akute Hepatitis auf, häufig verbunden mit biphasischen Transaminasen-Verläufen. Die klinischen Zeichen und Symptome sind in der Regel innerhalb von 3 – 12 Wochen rückläufig und enden mit dem Verschwinden beider Viren (auch anti-HDV IgM und IgG gehen üblicherweise innerhalb einiger Monate verloren) sowie der Serokonversion zu anti-HBs. In bis zu 5 % der Fälle erfolgt jedoch ein Übergang in den chronischen Krankheitsverlauf. Die Simultaninfektion kann zu subfulminanten und fulminanten Hepatitiden (insbesondere bei Drogensüchtigen) führen. Fulminante Verläufe treten aber wesentlich seltener als bei der Superinfektion auf. Historie 1973 wurde vom Turiner Gastroenterologen Mario Rizetto ein neues Antigen (Delta) in den Kernen der Hepatozyten von Patienten mit besonders schweren Hepatitis-B-Verläufen nachgewiesen. Dieses wurde im folgenden als das Nukleokapsid-Antigen (HDAg) eines neuen menschlichen Hepatitiserregers, des Hepatitis Delta Virus, erkannt. 1980 gelang 250 2. Superinfektion einer bereits bestehenden Hepatitis-B-Infektion mit HDV: Die HDV-Superinfektion bei chronischen HBV-Trägern führt häufig zu schweren Verläufen der Hepatitis, die in 70 – 90 % der Fälle zur chronischen Hepatitis D fortschreiten. In der Regel verläuft diese Hepatitis Delta Virus aggressiver als die chronische Hepatitis B ohne HDV. Ursache hierfür ist die bereits etablierte HBV-Infektion, die dem HDV eine intensive Replikation ermöglicht. Je mehr Helfervirus vorhanden ist, um so schwerer scheint die Superinfektion zu verlaufen. In mehr als 30 % der Fälle kann es zu fulminanten Verläufen mit hoher Letalität kommen. Ein früher postuliertes, besonders rasches Fortschreiten der chronischen HDV-Superinfektion zur Leberzirrhose scheint sich nach neuesten Daten nicht zu bestätigen. Obwohl keine direkte Assoziation zwischen HDVInfektion und Entstehung des Leberzellkarzinoms existiert, scheint die Zeit bis zum Auftreten eines Leberzellkarzinoms kürzer als bei chronischer Hepatitis B ohne HDV zu sein. Eine spontane Ausheilung der Superinfektion wird vor allem bei Infektion asymptomatischer HBsAgTräger beobachtet. 3. HBV-Superinfektion einer klinisch latenten HDV-Infektion (selten): Bei Patienten mit HDV-bedingter Lebertransplantation kann es nach der Transplantation zu HDV-Reaktivierungen kommen, bei denen trotz HDV-Replikation keine begleitenden Leberschäden gesehen werden. Zur Lebererkrankung kommt es erst, wenn auch das HBV reaktiviert (bzw. superinfiziert) wird und eine intrahepatische Verbreitung von HDV ermöglicht. Diagnostik/Symptome Eine Hepatitis D-Diagnostik ist hauptsächlich angezeigt bei Personen mit > akuter Hepatitis und erhöhtem HDVInfektionsrisiko, wie Drogenabhängigkeit, Hämophilie, Hämodialyse, Einreise aus Endemiegebieten (s. unten) > fulminanten Verläufen einer akuten Hepatitis B > akuten Schüben einer chronischen Hepatitis (auch ohne HBsAg-Positivität, da HDV die HBV-Replikation unterdrücken kann, wodurch bei einem Teil der Superinfektionen und der chronisch verlaufenden Simultaninfektionen das serologische Bild einer HBsAgnegativen Hepatitis entstehen kann). Zur Diagnose und Verlaufsbeobachtung stehen folgende Untersuchungsmethoden zur Verfügung: Direkter Nachweis von Viruskomponenten: Nachweis von HDV-RNA mittels Hybridisierung (Northern Blot) und RTPolymerasekettenreaktion zur Diagnostik akuter Hepatitis D sowie zum Monitoring von chronischen HDV-Infektionen und von antiviralen Therapien ist möglich. Der HDAg-Nachweis in Lebergewebe mit der Immunfluoreszenz oder im Serum (nach Abbau der HBsAg-Hülle mit Detergenzien) mittels ELISA hat in der Routinediagnostik keine Bedeutung. Indirekter Virusnachweis: Auf dem Nachweis von IgM- und IgG-Antikörpern gegen HDAg durch ELISA’s (anti ? -capture; kompetitive Immunoassays) aus Serum (meist bei gleichzeitiger HBsAg-Positivität) basiert die spezifische Diagnose einer HDV-Infektion. Rasches Verschwinden von anti-HDV-IgM spricht für gutartigen Verlauf der Super- oder Co-Infektion. Die anti-HD-IgG-Antwort tritt bei der Simultaninfektion meist nur transitorisch auf oder kann gänzlich fehlen. Der Nachweis gelingt am häufigsten 4 – 6 Monate nach Erkrankungsbeginn. Bei der Superinfektion werden dagegen hohe anti-HD-Titer erreicht, die auch nach Ausheilung persistieren. Bei der Co-Infektion ist im Gegensatz zur Superinfektion hochtitrig antiHBc-IgM nachweisbar. Chemische Laboruntersuchungen: Erhöhung von Transaminasen, alkalischer Phosphatase und Bilirubin sowie Veränderungen hämatologischer Parameter ermöglichen keine ätiologische Zuordnung der Erkrankung. Bei akuter HDV-Infektion liegen in der Regel erhöhte Transaminasen (GPT) um 300 – 400 U/l und Anstiege der Bilirubin-Werte auf ca. 3 – 6 mg/dl vor. Pathologie und Histopathologie: Die Histopathologie unterscheidet sich nicht von der anderer Virushepatitiden. Die Hepatozyten erscheinen nekrotisch und von Entzündungszellen umgeben. Bei der 251 H Hepatitis Delta Virus chronischen Hepatitis D kann eine nekrotisch-entzündliche Reaktion des Parenchyms mit portalen und periportalen Veränderungen nachgewiesen werden. In den Zellkernen finden sich bei akuten und chronischen D-Hepatitiden das HDAg wie auch die HDV-RNA. Differentialdiagnose: Durch serologische oder molekulargenetische Untersuchungen Abgrenzung von anderen Virushepatitiden einschließlich Mononukleose und Cytomegalie. Therapie Die Therapie erfolgt symptomatisch, eine wirksame kausale Behandlungsmöglichkeit fehlt bisher. Bei Gabe hoher Dosen von § -Interferon (3x9 Millionen Einheiten/Woche über 1 Jahr) wurde bei mehr als 50 % der Patienten eine (allerdings nur vorübergehende) Normalisierung der Enzymaktivitäten sowie eine Verbesserung des histologischen Befundes beobachtet. Die Langzeit-Ansprechrate mit anhaltender Viruselimination liegt nur bei 10 – 20 %. Der Einsatz von Ribavirin wird erprobt. Spezifische Merkmale Pathogenität und Immunantwort: Für die Pathogenität des Virus werden zwei Mechanismen, die direkte sowie die immunbedingte Zytopathogenität, diskutiert. Der direkte zytopathische Effekt scheint vor allem bei der akuten Hepatitis D aufzutreten, wo eine Lymphozyteninfiltration zunächst fehlt, und eine zeitliche Korrelation zwischen HDV-Vermehrung und -Expression mit dem Auftreten des klinischen Bildes beobachtet werden kann. Auswirkungen einer Konkurrenz um die zelluläre RNA-Polymerase II (welche auch die beobachtete Unterdrükkung von HBV erklären könnte) als Ursache der Störung von Zellfunktionen wurden bisher nicht experimentell bewiesen. In vitro ist die Expression größerer HDAg-Mengen zytotoxisch, die Relevanz dieses Befundes für die Pathogenese im Organismus bleibt abzuwarten. Zwischen der HDAg-Expression und einer Kernak252 kumulation von c-myc-Protoonkogenen ist eine signifikante Korrelation beobachtet worden. In permanenten Zellinien ließ sich HDV-RNA kontinuierlich synthetisieren, ohne daß Zellschäden bemerkbar wurden, so daß die Virus-RNASynthese allein nicht für die Auslösung der Zythopathogenität auszureichen scheint. Für einen immunvermittelten Mechanismus sprechen Verläufe, bei denen ein Einsetzen der Immunantwort und eine Abschwächung der Virusvermehrung beobachtet wurden, ehe die Hepatitis histopathologisch nachweisbar war. Die experimentelle Vakzinierung von Schimpansen mit HDV verstärkte die klinische Symptomatik einer nachfolgenden HDVInfektion. Möglicherweise treten vor allem bei chronischen D-Hepatitiden immunpathologische Mechanismen in den Vordergrund. Virulenz und Resistenz: Die Virulenz wird durch die auftretenden klinischen Verläufe charakterisiert (s. d.). Die drei Genotypen des HDV (I, II, III) mit voneinander verschiedener geographischer Ausbreitung, die in ihren Nukleotidsequenzen um 27 – 34 % abweichen, besitzen möglicherweise eine unterschiedliche Virulenz. (Die schweren Hepatitis D-Verläufe in Südamerika waren ausschließlich mit dem HDV-Genotyp III und einem spezifischen Subtyp von HBV assoziiert.) Die Kontagiosität des Virus ist schwer einzuschätzen. Das Virus übersteht trokkene Hitze (60 °C) über längere Zeiträume (30 h). Vermehrung: Die Interaktion mit dem Hepatozyten wird sicherlich über die Wechselwirkung von HBsAg mit dem zellulären Rezeptor vermittelt. Die RNA-Replikation des Virus findet im Zellkern statt, wobei die RNA-Polymerase II involviert ist. Eine antigenomische RNA von 800 Basen Länge wird im Zytoplasma zum HDAg translatiert. Das zunächst synthetisierte kleinere SHDAg wird in den Kern zurücktransportiert und befördert dort die RNA-Synthesen. Während der RNA-Replikation kommt es wahr- Hepatitis Delta Virus scheinlich durch Mutation des Stopcodons zur Ablösung der Synthese des SHDAg durch ein 19 Aminosäuren längeres LHDAg. Dieses Protein hemmt die RNA-Synthese, ist aber für die RNA-Verpackung notwendig. SHDAg und LHDAg werden zu etwa gleichen Teilen in die Viruspartikel inkorporiert. Der Mechanismus der Einbeziehung des HBsAg in die Virusmaturation ist noch unklar. Insgesamt scheint die Vermehrung sehr effizient zu verlaufen, da bis zu 2 x 1011 Viruspartikel/ml im Patientenserum nachweisbar sein können. Genetik: Das HDV-Genom besteht aus einer einsträngigen zirkulären RNA mit negativer Polarität von etwas weniger als 1,7 kb Länge. Etwa 70 % der Nukleotide paaren miteinander, so daß unter nichtdenaturierenden Bedingungen eine doppelsträngige, stäbchenförmige Struktur entsteht. Die HDV-RNA enthält verschiedene offene Leseraster (ORF) in der genomischen und anti-genomischen Orientierung, von denen jedoch nach gegenwärtigen Kenntnissen nur eines translatiert wird: das ORF für das HDAg, dessen Nukleotidsequenz in allen HDV-Isolaten konserviert gefunden wurde. Die zweite interessante Eigenschaft der HDV-RNA neben ihrer viroidähnlichen Struktur besteht darin, daß sie während der Replikation als Ribozym wirken kann. Die RNA-Vermehrung vollzieht sich über einen „rolling circle“-Mechanismus und führt zu einer längeren antigenomischen RNA-Zwischenform. Diese wird autokatalytisch in monomere Moleküle zerlegt, die sich dann ebenfalls autokatalytisch selbst-ligieren. Diese zirkulären RNA-Moleküle können als Matrizen für eine weitere Runde der RNA-Replikation dienen, die wieder wie beschrieben verläuft. Transmission Die Übertragung erfolgt meist parenteral durch Blut oder Blutprodukte, seltener durch Intim- und Schleimhautkontakt. Intrauterine und perinatale Übertragungen sind nur vereinzelt beobachtet worden. Wirtsbereich Das natürliche Wirtsspektrum ist auf den Menschen beschränkt. Waldmurmeltiere (Woodchucks), wenn sie chronische Träger des Woodchuck-Hepatitis-B-Virus (WHBV) sind, und HBsAg-positive Schimpansen lassen sich experimentell mit HDV infizieren. Folgen der Infektion können eine akute sowie chronische Lebererkrankung sowie eine schnelle Entwicklung von Leberzellkarzinomen speziell bei Waldmurmeltieren sein. Primäre Hepatozytenkulturen von Waldmurmeltieren eignen sich für die HDV-Vermehrung. Wird das HDV-Genom künstlich in Säugerzellen eingeführt, zeigt seine Replikation keine Spezies-Spezifität. Risikogruppen Risikogruppen sind chronische HBsAgTräger, in Niedrig-Endemiegebieten insbesondere diejenigen mit Drogenabhängigkeit sowie multiplen Dialysen, Blutoder Blutproduktgaben. Epidemiologie HDV-Infektionen sind weltweit verbreitet. Nach Schätzungen sind ca. 5 % der HBsAg-Träger mit HDV infiziert (ca. 15 Millionen). Die HDV-Prävalenz unter den HBsAg-Trägern ist jedoch geographisch unterschiedlich. Im Mittelmeerraum, in Teilen Asiens, in Südamerika und Zentralafrika ist die Hepatitis-D-Infektion endemisch, in China und Südostasien ist sie dagegen trotz hoher HBsAgTrägerrate eher selten. Es gibt erste Hinweise, daß hierfür genetische Unterschiede zwischen den HDV-Isolaten verantwortlich sind. Der Infektionsgipfel liegt in tropischen Hyperendemiegebieten bereits im jugendlichen Erwachsenenalter, im Mittelmeerraum dagegen erst bei den Vierzig- bis Fünfzigjährigen. In Nordund Westeuropa sind HDV-Infektionen selten und im wesentlichen auf die Risikogruppen beschränkt. In Deutschland liegt die HDV-Durchseuchung bei drogenabhängigen HBsAg-Trägern um 40 %, bei asymptomatischen HBsAg-Trägern bei ungefähr 2 %. 253 H Hepatitis E Virus Prävention Es existiert bisher weder eine spezifische passive noch eine aktive Impfung. Der effektivste Weg einer Prävention ist gegenwärtig die Hepatitis-B-Immunisierung, wodurch einer HDV-Infektion der Boden entzogen wird. Ist der Patient jedoch bereits ein chronischer HBsAg-Träger, so kann einer HDV-Infektion nicht mehr durch Immunprophylaxe vorgebeugt werden. Solchen Personen wird empfohlen, nicht in HDV-Endemiegebiete zu reisen. Das Risiko der HDV-Infektion mit Blut und Blutprodukten könnte möglicherweise durch deren zusätzliche Testung auf anti-HBc reduziert werden, da dieser Antikörper bei HBV-Infizierten auch noch nach Verschwinden des HBsAg persistiert. Referenzzentren nicht bekannt Schlüsselliteratur 1. Lai MMC: The molecular biology of hepatitis delta virus. Ann. Rev. Biochem. 64, 259 – 286 (1995). 2. Meisel H: Hepatitis-D-Virus. In: Diagnostische Bibliothek (Porstmann T, Hrg), Blackwell-Verlag, Berlin-Oxford, S. 519–532 (1996). 3. Dinter-Gottlieb G (ed): The Unique Hepatitis Delta Virus. Springer Publ.,New YorkBerlin-Heidelberg (1995). Hepatitis E Virus Angela Rösen-Wolff, Dresden Erregerbezeichnung Hepatitis E Virus (HEV) Morphologie HEV ist ein nicht verhülltes, sphärisches Partikel von 27 bis 30 nm Durchmesser mit wahrscheinlich icosahedrischer Symmetrie. 254 Taxonomie Die taxonomische Klassifizierung des HEV ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht abgeschlossen. Zunächst war es wegen seiner Genomorganisation zu den Caliciviren gehörig betrachtet worden. Neue Analysen legen jedoch ein enge Verwandtschaft zu Rubellavirus nahe. Historie Im Jahr 1980 wurde HEV als eigenständiges infektiöses Agens identifiziert, als im Verlauf einer epidemischen durch Wasser induzierten Hepatitis Epidemie in Indien durch serologische Methoden festgestellt wurde, daß diese epidemische Hepatitis nicht durch Hepatitis A hervorgerufen wurde. Die Erkrankung wurde als „epidemische Non-A, Non-B Hepatitis“ bezeichnet. Erst 1990 gelang die molekulare Klonierung des viralen Genoms und damit die Möglichkeit der genauen Charakterisierung des Virus. Erkrankungen/Register HEV Infektionen können klinisch nicht von anderen viralen Hepatitiden unterschieden werden. Hauptsymptome sind Hepatomegalie, Ikterus und Anorexie. Die meisten Patienten klagen über Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Fieber. Wie auch bei HAV Infektionen werden bei HEV keine chronischen Verläufe beobachtet. Bei Schwangeren treten jedoch fulminante Verläufe auf. Diagnostik/Symptome IgM und IgG Antikörper gegen HEV können im ELISA untersucht werden. IgM anti-HEV kann 1 bis 4 Wochen nach der Infektion nachgewiesen werden. Etwa 3 Monate nach Beginn der Erkrankung sind die IgM Antikörper nicht mehr nachweisbar. Auch ein ansteigender IgG Titer ist beweisend für die floride HEV Infektion. Therapie Es gibt keine spezifische Therapie der HEV Infektion. Hepatitis E Virus Spezifische Merkmale Genomstruktur und Organisation: Das Genom des HEV besteht aus einer einzelsträngigen polyadenylierten (+)-Strang RNA mit 7.5 kb Länge. Das Genom des HEV Prototypstammes besteht aus einer 5' nicht kodierenden Region von 27 Nukleotiden, gefolgt von ORF1, der aus 5079 Basen besteht. Ein zweiter ORF beginnt im 2. Leserahmen 38 Nukleotide 3' der Termination des ORF1 und besteht aus 1980 Nukleotiden. Ein dritter ORF3 besteht aus 369 Nukleotiden. ORF1 kodiert für Nicht-Strukturproteine, ORF2 kodiert das Kapsidprotein und ORF3 kodiert ein kleines immunogenes Protein von unbekannter Funktion. Replikation: Da die Virusvermehrung in Zellkultur limitiert ist, sind die genauen Mechanismen der Replikation nicht bekannt. Wahrscheinlich erfolgt das Attachment an Rezeptoren auf der Oberfläche von Hepatozyten. Nach dem Uncoating wird das RNA Genom wahrscheinlich durch zelluläre Faktoren translatiert. Prozessierung des translatierten ORF1 Proteins erfolgt durch zelluläre Proteasen. Replikative (-)-Strang IntermediatRNA wird wahrscheinlich von der viralen Polymerase synthetisiert. Über Virusassembly und -transport ist nichts bekannt. Pathogenese: Auf grund der Tatsache, daß serologische und molekulare Tests für HEV erst seit kurzem zur Verfügung stehen, ist die Pathogenese der HEV noch kaum verstanden. Risikogruppen Schwangere werden von besonders schweren Verläufen betroffen. Es besteht jedoch keine erhöhte Prävalenz während der Schwangerschaft. Alle Altergruppen ab ca. 20 Monaten mit einem Höhepunkt im jungen Erwachsenenalter können betroffen sein. Epidemiologie HEV Infektionen sind beschrieben worden in Südost und Zentralasien, im Nahen Osten, Nord- und Westafrika und Mittelamerika (Mexiko). In den genannten Regionen stellt HEV die häufigste Ursache der epidemischen Hepatitis dar. Meist wird die Erkrankung über kontaminiertes Trinkwasser übertragen. Prävention Erste Versuche der Erprobung eines Impfstoffes waren nicht erfolgreich bzw. unsicher. Zur Zeit ist kein Impfstoff gegen HEV erhältlich. Referenzzentren Schlüsselliteratur 1. Purcell RH, Hepatitis E Virus. In: Fields Virology, Third Edition ed. by BN Fields, DM Knipe PM Howley et al., Lippincott – Raven Publishers, Philadelphia 1996, 2831 – 2843. 2. Tsarev et al., Characterization of a prototype strain of hepatitis E virus. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 559 – 563. Transmission HEV wird wahrscheinlich fäkal/oral übertragen und ist vorwiegend mit kontaminiertem Trinkwasser assoziiert. Ein sexueller Übertragungsweg erscheint ebenso wahrscheilich, da eine Infektionshäufung im jungen Erwachsenenalter beobachtet wird. Wirtsbereich HEV kann sowohl auf Menschen als auch auf Primaten übertragen werden. Als Tiermodelle haben sich vor allem Cynomolgus und Rhesus Affen bewährt. 255 H Herpes-simplex-Virus Herpes Simiae Virus (siehe B Virus) Herpes-simplex-Virus (Humanes Herpes Virus 1 und 2) Michaela Handermann und Gholamreza Darai, Heidelberg Erregerbezeichnung Herpes-simplex-Virus Typ 1 und 2 (HSV-1 und 2) Morphologie Das Virion besteht aus einem ikosaedrischem Kapsid (110 nm) mit 162 Kapsomeren (150 Hexons und 12 Pentons), das das virale Genom beherbergt, dem Tegument, das das Kapsid umschließt und einer äußeren Membranhülle (envelope) aus Lipiden, die an der Oberfläche mit Proteinen (spikes) gespickt sind. Die Hexons enthalten sechs Moleküle der sog. major capsid proteins (155 kD; VP5 oder UL19). Die Pentons bestehen aus VP5 und 80 bis 100 Kopien des sog. Verpex Proteins VP26. Taxonomie Genus Simplexvirus in der Familie Herpesviridae und der Unterfamilie der Alphaherpesvirinae. Anhand von DNA Homologien, serologischer Typisierung und klinischer Symptomatik unterscheidet man zwei Serotypen, d. h. Humanes Herpesvirus 1 (Herpes-simplex-Virus 1 (HSV-1)) und Humanes Herpesvirus 2 (Herpes-simplex-Virus 2 (HSV-2)). Historie Herpes bedeutet „kriechen, kribbeln, schleichen“ und wurde von Hippokrates für bestimmte Hautkrankheiten verwendet. Morton (1694) gibt eine genaue Beschreibung des Krankheitsbildes „Herpes febrilis“. Gegen Ende des 19. Jahrhunderts wird die Terminologie Herpesvirus hominis (simplex) eingeführt. 256 Erkrankungen/Symptome Das Herpes-simplex-Virus ist durch das klinische Bild der Bläschenbildung auf der Haut und den Schleimhäuten dominiert. Die Inkubationsperiode beträgt bei der Primärinfektion zwischen 3 und 14 Tagen. Es sollte zwischen einer Primärerkrankung und Exazerbationen, die Folge einer rekurrierenden Infektion sein können, unterschieden werden (Tab. 1). Das Auftreten von Herpesinfektionen am Auge, an inneren Organen und am peripheren sowie zentralen Nervensystem sind weitere Erscheinungsbilder der Erkrankung. Der überwiegende Teil der Primärerkrankungen von Herpes-simplex-Viren sind Kinderkrankheiten, die in über 90 % der Fälle asymptomatisch ablaufen. Tab. 1: Manifestation der Herpes-simplex-Virus Infektion Virus Primärinfektion Rezidive HSV-1 Zentralnervensystem Enzephalitis Haut Ekzema herpeticatum Mund und Lippen Gingivostomatitis Stomatitis aphthosa Auge Keratokonjunktivitis Genitale Herpes genitalis Zentralnervensystem Enzephalitis Haut Ekzema herpeticatum Mund und Lippen Herpes labialis Fieberbläschen Auge Herpes corneae Herpes kreatitis HSV-2 Zentralnervensystem Enzephalitis Auge Keratokonjunktivitis Genitale Herpes genitalis Genitale Herpes genitalis Das Krankheitsbild des Herpes-simplexVirus bezüglich der Gewebs- und Organmanifestation ist mannigfaltig und beinhaltet folgende Erkrankungen: Herpes-simplex-Virus Herpes neonatorum (generalisierter Herpes des Neugeborenen): Die Herpes Sepsis bei Neugeborenen ist überwiegend die Folge einer Infektion im Geburtskanal. Das Herpes neonatorum verläuft mit der Häufigkeit von 1 auf 2000 – 5000 Geburten unbehandelt fast stets letal. Enzephalitis, Meningoenzephalitis und Meningitis: Die Herpes Enzephalitis repräsentiert 50 % aller Enzephalititen in Mitteleuropa. Primäre Herpesmeningitis oder Herpesmeningitis infolge einer Exazerbation ist ein ernstzunehmendes Krankheitsbild. Die Enzephalitis befällt in erster Linie temporale und orbitoparietale Regionen des Gehirns und manifestiert sich als eine nekrotisierende Enzephalitis mit einer Letalität von 70 % (unbehandelt). Nach einer Genesung bleiben neurologische Restschäden und Abnormitäten zurück. Die Eintrittspforte des Virus in das Gehirn sind die Neuronen des Bulbus olfactorius. Herpes labialis, Gingivostomatitis, Herpes genitalis und Vulvo vaginitis herpetica: Bei diesen Krankheitsbildern dominiert die Bläschenbildung mit einhergehender Entzündung der entsprechenden Schleimhautregionen. Die mazerierenden und exulzerierenden Bläschen sind blutig und überwiegend sekundär infiziert. Keratitis und Keratokonjunktivitis: Die HSV Infektion der Kornea und der Bindehaut führt zu Läsionen vor allem auf dem Epithel der Hornhaut. Nachfolgend ist eine Hornhauttrübung mit Bläschenbildung auf der Kornea möglich. Diese können Ulzera induzieren. Ekzema herpeticum: Charakterisiert durch eine schwere generalisierte Infektion mit Flüssigkeitsverlust sowie der Gefahr einer bakteriellen Superinfektion. Entstehung verdickter Krusten auf der Haut mit Ekzem-Effloreszenzen, die sich diffus ausdehnen können. Herpetische Hepatitis und Sepsis: Ein sehr seltenes Krankheitsbild mit tödlicher Folge. Diagnostik Eine Infektion mit dem Herpes-simplexVirus kann durch Laboratoriumsuntersuchungen diagnostiziert werden. Hier stehen folgende Untersuchungsmethoden zur Verfügung: Direkter Virus-Nachweis: Elektronenmikroskopie, Immun-Elektronenmikroskopie, Virusisolierung über Zellkulturen, Restriktionsenzymanalyse des viralen Genoms, DNA-Hybridisierungstest und Polymerasekettenreaktion. Als Untersuchungsmaterial dienen Bläschenflüssigkeit, Liquor, Tränenflüssigkeit und bei Mundschleimhautinfektion das Rachenspülwasser. Indirekter Virus-Nachweis: Nachweis von Virus-spezifischen Antikörpern der Klasse IgM, IgG und IgA durch KBR, Immunfluoreszenztest, ELIZA-Anti-HSV und Neutralisationstest, Western-Blot aus dem Serum. Chemische Laboruntersuchungen: keine spezifische Testverfahren bekannt; histochemisch können multinukleäre Riesenzellen und intranukleäre Einschlußkörperchen bei Abstrichen (z. B. Zervix-Abstrich) nach Papanicolaou-Färbung nachgewiesen werden. Pathologie und Histopathologie: Die betroffenen Organe bei der generalisierten HSV-Sepsis oder bei der herpetischen Hepatitis der Leber zeigen eine weiche und zerfallende Konsistenz mit Plaque-besiedelten Oberflächen. Histopathologisch ist das Vorkommen von Kerneinschlußkörperchen mit marginaler Chromatinverdichtung an den Kernmembranen charakteristisch für die HSV-Infektion. Auflösung der Zytoplasmamembran und Zusammenballung mehrerer Zellkerne (bis mehrere Hundert) zu einer Riesenzelle führen zur Bildung von Synzytien. Differentialdiagnose: Bei Haut- und Schleimhautbefall soll an andere Krankheitsbilder bzw. Erreger, die eine ähnliche Symptomatik hervorrufen können, gedacht werden. 257 H Herpes-simplex-Virus Therapie Als Chemotherapie für die Herpesenzephalitis kommt in erster Linie Acyclovir (Acycloguanosin), Adenosin-Arabinosid oder die Kombination von beiden in Frage. Joddeoxyuridin-Präparate, Dimethylsulfoxyd, Acyclovir, Trifluormethylthymidin (TFT) sind bei Keratitisherpetika angezeigt. Zinkoxydpräparate sind bei Hauteffloreszenzen erfolgreich einsetzbar. Spezifische Merkmale Pathogenität und Immunantwort: Die Pathogenität des HSV ist genetisch determiniert. Eine Besonderheit der VirusWirt Wechselwirkung besteht darin, daß HSV nach der Primärinfektion lebenslang in den Spinalganglien und Ganglien des zentralen Nervensystems des Wirtes latent persistieren (Latenz) kann . Dieser, als latente Infektion bezeichnete Zustand, schützt das Virus gegen Angriffe neutralisierender Antikörper sowie gegen die zelluläre Immunabwehr des Wirtes. Das latent persistierende Virus kann durch bestimmte exogene und endogene Faktoren, wie hormonelle, psychische, Stress bedingte, traumatische, chemische und physikalische Einflüsse reaktiviert werden. Das reaktivierte Virus verbreitet sich von Zelle zu Zelle, d. h. von den Ganglien durch die Neuronen bis zu den Zielzellen des Primärinfektionsherdes (z. B. Lippen) und ruft eine rezidivierende Erkrankung hervor, die als Rezidiv bzw. Rekrudeszenz bezeichnet wird. Die durch eine Herpes-simplex-Virus Infektion hervorgerufene Immunabwehr schützt nicht gegen eine Reaktivierung des latent persistierenden Virus bzw. vor einer intra- und intertypischen Reinfektion. Virulenz und Resistenz: Die Virulenz und Kontagiosität des HSV ist nicht sehr hoch und in erster Linie abhängig vom Virusstamm und vom Wirt bzw. dessen Immunstatus. Das HSV ist bei Temperaturen von -70 °C und darunter stabil. Eine Inaktivierung erfolgt sehr schnell bei Temperaturen über 50 °C (z. B. 56 °C, 30 min) und nach Behandlung mit Deter258 gentien wie Natriumhypochlorid und Lipidlösungsmitteln, wie z. B. Ether. Vermehrung: Die akute Virusvermehrung findet in vivo in den Epithelzellen des Nasen-Rachen-Raumes, der Augen, Genitalien und Nebennieren statt. Im allgemeinen folgt eine neurotrope Phase während der das latente Virus in den Nervenzellen der Ganglien lebenslang persistiert. Das latent persistierende Virus ist unter bestimmten Risikofaktoren, wie z. B. UV Licht, chemische Substanzen, immunsuppressive Therapie und Stress reaktivierbar. Die in vitro Vermehrung ist auf Zellkulturen von verschiedenen Organen (Lungen- und Nierenepithelzellen, Fibroblasten) verschiedener Spezien möglich. Der zytopathische Effekt (CPE) zeigt sich innerhalb einiger Tage post infectionem, abhängig vom Virustiter des Inokulums. Genetik: Das virale Genom ist ein lineares, doppelsträngiges DNA Molekül (152 kbp; 100 Megadalton). Das Genom des humanen Herpesvirus 1 Stamm 17 enthält 152262 bp und besteht aus zwei kovalent miteinander verbundenen Komponenten (long component: L; short component: S). Beide DNA Abschnitte werden von repetitiven DNA Sequenzen flankiert und nochmals in die unique sequences der langen Komponente (UL) und in die unique sequences der kurzen Komponente (US) untergliedert. Beide Komponenten sind auf einer ideellen Achse im Bereich der sogenannten a Sequenzen zu- und voneinander drehbar, womit vier isomere Formen des viralen DNA Moleküls entstehen. Das virale Genom beinhaltet drei Replikationsursprünge (origin of replication). Die DNA Transkription erfolgt unter Mitinanspruchnahme der RNA-Polymerase II des Wirtes und unter Beteiligung viraler Faktoren. Das virale Genom weist ca. 70 Translationseinheiten auf, die mit ATG initiiert und mit TAA, TAG oder TGA terminiert werden. Einige der viralen Transkripte werden gespleißt. Wie oben erwähnt, exprimiert HSV mehr als 70 individuelle Polypeptide während der lytischen viralen Replikationsphase. Herpes-simplex-Virus Hiervon sind ca. 25 virale Proteine für die Virusvermehrung absolut essentiell. Die viralen Proteine werden entsprechend der drei Kategorien der HSV Gene ( § , g und + -Gene) als § , g und + Proteine, die entsprechend zwischen 2 – 4, 5 – 7 und 15 – 18 Stunden post infectionem exprimiert werden, bezeichnet. Einige virale Proteine sind phosphoryliert, wie z. B. der § 4 Transkriptionsaktivator und andere Strukturproteine. Das § 4 Protein wird auch durch Uridin-Ribosylierung modifiziert. Die genetische Verwandtschaft zwischen HSV-1 und HSV-2 ist durch starke Homologien der Nukleinsäure (um 50 %) sowie identische transkriptionelle Strategien und analoge Genprodukte dokumentiert. Transmission Das Virus wird durch direkten Kontakt, hauptsächlich durch Gewebssekretion übertragen. Wirtsbereich Das Wirtsspektrum des Virus umfaßt außer dem natürlichen Wirt (Homo sapiens sapiens) auch zahlreiche andere Spezien wie Affen und Nager. Auch in vitro zeigt das Virus einen sehr breiten Wirtsbereich. Verschiedene Zellkulturen von Primaten sind für das Virus empfänglich. Risikogruppen Keine Prävalenz für bestimmte ethnische Gruppen der Bevölkerung. Neugeborene, Kinder innerhalb der ersten Lebensjahre und immunsuppressive Personen sind gefährdet. Epidemiologie HSV ist weltweit verbreitet und kommt unter natürlichen Bedingungen nur beim Menschen vor. Es sind zwei Serotypen bekannt: Typ 1 (HSV-1) infiziert hauptsächlich Zellen der Mundregion. Die Infektion mit HSV-1 erfolgt überwiegend schon im Säuglings- und Kindesalter durch Tröpfchen- oder Kontaktinfektion und bei Jugendlichen vorwiegend durch engen körperlichen Kontakt. Die Durchseuchungsrate bis zur Pupertät beträgt ca. 50 % und erhöht sich im Erwachsenenalter auf über 90 %, abhängig vom sozioökonomischen Status und der regionalen hygienischen Infrastruktur der Population. HSV Typ 2 (HSV-2) ist dagegen überwiegend auf die Genitalregion beschränkt. Die Durchseuchungsrate rangiert hier bei ca. 10 bis 20 % bei den 20bis 30-jährigen in Mitteleuropa, wobei eine Beziehung zwischen sexueller Aktivität und niederem sozialen Status besteht. Während der Geburt kann HSV-2 von der Mutter auf das Neugeborene übertragen werden. Allgemein kann festgestellt werden, daß in höheren Kulturkreisen die Durchseuchung mit HSV-2 größer ist als in Entwicklungsländern. Prävention Es besteht ein dringender Bedarf nach Entwicklung einer effizienten Prophylaxe gegen die Herpes-simplex-Virus-Infektion. Es ist immer noch nicht gelungen einen spezifischen Impfstoff zur Verhütung von Primärinfektionen bzw. HSV Rezidiven zu entwickeln und klinisch erfolgreich einzuführen. Die bisher angebotenen sogenannten „Impfstoffe“ sind nicht als HSV-spezifischer Immunschutz wirksam, und ihre Wirkung könnte allenfalls als Placebo-Effekt betrachtet werden. Strategien zur Krankheitsvorbeugung und Kontrolle: Optimierung der allgemeinen hygienischen Maßnahmen in Kreißsälen und beim Kreißsaalpersonal, sowie Durchführung von HSV-spezifischen Nachweisverfahren bei Frauen vor der Geburt, um eine bestehende HSV Infektion im Genitalbereich rechtzeitig nachzuweisen und eine eventuelle Herpes neonatorum zu verhindern. Referenzzentren Prof. Dr. Bernhard Fleckenstein, Institut für Klinische und Molekulare Virologie, Schloßgarten 4, 91054 Erlangen, Tel. 09131 – 853563, Fax. 09131 – 852101. Schlüsselliteratur 1. Whitney, R.J., Herpes-simplex-Virus. In: Virology, Second Edition, edited by Fields 259 H Histoplasma capsulatum N., Knipe, D.M, et. al., Raven Press, Ltd. New York, Vol. 2 , (1990) 1843 – 1888. 2. Gorbach, S.I. , Bartlett, J.G., Blacklow, N.R. (eds), Infectious Diseases, W.B. Saunders Company (1992). 3. Becker, Y., Darai, G. (eds), Pathogenicity of Human Herpesviruses due to Specific Pathogenicity Genes, Frontiers of Virology 3, Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York, London, Paris, Tokyo, Hong Kong, Barcelona, Budapest (1994). dien braun, auf kurzen Konidiophoren, dickwandig, kugelig, morgensternartig mit oberflächlichen Projektionen, 8 – 14 ? m. Herpesvirus simiae (siehe B Virus) Taxonomie Klasse: Euascomycetes; Ordnung: Onygenales; Familie: Onygenaceae; Gattung: Histoplasma. Teleomorph: Ajellomyces capsulatus (Kwon-Chung) McGinnis & Katz Heterophyes (siehe Darmegel) Histoplasma capsulatum Johannes Müller, Emmendingen Erregerbezeichnung Histoplasma capsulatum Darling 1905 Histoplasma capsulatum var. capsulatum Histoplasma capsulatum var. duboisii, Synonym: H. duboisii Vanbreuseghem 1952 Morphologie Dimorph. Wirtsgewebe: Var. capsulatum: Mehrere bis viele knospende Hefezellen in phagozytierenden Zellen des RES, 2 – 3 × 3 – 4 ? m Durchmesser. In gefärbten Schnittpräparaten Pilzzellen von hyalinem Hof umgeben. Tochterzellen sitzen mit schmaler Basis der Mutterzelle auf. Var. duboisii: Pilzzellen in vivo größer: 7 – 15 ? m. Kultur 24 °C: Watteähnliches, weißes, später bräunliches Myzel, unterseits cremefarben bis bräunlich. Mikroskopisch: Mikrokonidien unmittelbar oder kurzgestielt der Hyphe aufsitzend, einzellig, birnenförmig, 1 – 4 × 2 – 6 ? m. Makrokoni260 Kultur 37 °C: Auf Herz-Hirn-Agar cremefarbene, glänzende, rundlich erhabene Kolonie, später mit unregelmäßigem Rand knospende Hefezellen bis 7 ? m. Mikroskopisch. In Kulturen keine Unterschiede zwischen var. capsulatum und var. duboisii. Historie Von S.T. Darling 1905 erste Fallbeschreibung, in der der Erreger für ein Protozoon gehalten wurde. Erste Vermutung der Pilznatur 1912 durch H. Da Rocha Lima. Von W. A. De Monbreun 1933 erstmals kultiviert. Synonyme: Cryptococcus capsulatus, Histoplasma pyriforme, Emmonsiella capsulata Kwon-Chung. Erkrankungen/Register Var. capsulatum: Amerikanische Histoplasmose, Kleinzellige Histoplasmose, Klassische Histoplasmose, Darling’s Disease. Akute primäre Histoplasmose: Inkubationszeit 1 – 3 Wochen. Anfangs in der Lunge lokalisiert. Grippe-ähnliche Symptome: Fieber, Schüttelfrost, Schweißausbrüche, Halsschmerzen, Thoraxschmerzen, Husten, Dyspnoe. Schwellung der mediastinalen oder Hiluslymphknoten. Intrazellulärer Befall der RES-Zellen. Röntgenologisch dichte, in den Lungenfeldern disseminierte Knötchen oder parenchymatöses Infiltrat. Klinische Entitäten nicht regelhaft abgrenzbar. Meist gutartig und selbstlimitierend. Histoplasma capsulatum Chronisch-progressive Histoplasmose: Gleiche Symptome wie akute Form, jedoch schwerer, mit Hämoptysen und Kavernenbildung, Gewichtsverlust, Ulzerationen an Schleimhäuten. Typisch ist die Verkalkung zentral-nekrotischer Herde mit peripheren fibrösen Zonen (Lunge, Milz u. a.). Disseminierte Histoplasmose: Akut oder chronisch, Gewichtsverlust, Verschlechterung des Allgemeinzustandes, Anämie, Leukopenie, Hepato-Splenomegalie, multiple Lymphknotenschwellungen, Husten, Auswurf, Thoraxschmerzen, Lungenkavernen. Meningoenzephalitis, Endokarditis, intestinale Ulzera, Nieren-, Nebennieren-, Pleura-, Augenbefall. Verstärkte disseminierte, miliare Lungenzeichnung. Meist letaler Verlauf nach Wochen oder Monaten. Var. duboisii: Afrikanische Histoplasmose, Großzellige Histoplasmose. Lokalisierte chronische Form: Breites Befallsspektrum der Organe: Hautbefall am häufigsten an unbedeckten Körperstellen: Abszesse, Ulzerationen, wucherne Granulome. Schleimhautbefall. Osteoartikulärer Befall: Osteolysen, Osteitis, Osteomyelitis. Lymphknotenbefall. Lungenbefall seltener. Disseminierung selten. Lokalisierte Formen verlaufen meist benigne, disseminierte Fälle enden letal. Diagnostik/Symptome Untersuchungsmaterial: Sputum, Eiter, Punktate, Liquor, Biopsiematerial. Erreger transportsensibel! Direktmikroskopie: Intrazellulär gelegene Pilze mit hyalinen Höfen in PAS- und GMS-gefärbten Schnitten und Präparaten sichtbar (pathognomonischer Befund). Auf Pilzzellgröße achten! Kultur:24 °C: Weiß glänzendes, im Zentrum beige-braunes Myzel. Mikroskopische Merkmale siehe Morphologie. 37 °C: Cremefarbene, glänzende, rundlich erhabene Kolonien, später mit unre- gelmäßigem Rand. Mikroskopische Merkmale siehe Morphologie. Serologie: Antikörper-Nachweis mittels Immundiffusion oder Gegenstromelektrophorese: Nachweis von H- und M-Bande spricht für überstandene Histoplasmose (Spontalheilung oder erfolgreiche Therapie). Ferner KBR. Therapie Primär akute Form oft selbstlimitierend. Ketoconazol (400 mg/die über 3 Monate), Itraconazol (400 mg/die über 3 Monate), Amphotericin B (0,5 – 0,7 mg/kg/die über 2 – 3 Wochen). Erhaltungstherapie bei AIDS-Patienten: Itraconazol oder Ketoconazol (50 – 80 mg/Woche). Spezifische Merkmale Keine. Differentialdiagnostische Abgrenzung ist notwendig zu: Grippe, Pneumonien anderer Ätiologie, Tuberkulose, Coccidioidomykose, Blastomykose, Paracoccidioidomykose, sekundärer Syphilis, Leishmaniose, Karzinomen, papulonekrotischen Tuberkuliden, papulo-ulzerösen Syphiliden. Transmission Inhalation von Sporen aus Erdboden und Vogel- und Fledermaus-Exkrementen. Keine Übertragung von Mensch zu Mensch. Wirtsbereich Mensch, Wirbeltiere. Risikogruppen Bewohner von Endemiegebieten, Höhlengänger, Patienten mit verminderter Infektabwehr, besonders AIDS-Kranke. Epidemiologie Endemiegebiete: Var. capsulatum: Schwerpunkt unteres Mississippi-Tal, jedoch auch das übrige Nord-, Mittel- und Südamerika, Zentralafrika. Vereinzelte Fallberichte weltweit. 261 H Humanes Herpes Virus 6 Var. duboisii: Schwerpunkt Zentralafrika, übriges Afrika. Prävention Keine. Referenzzentren National Centers of Disease Control, Mycotic Diseses Branch, Atlanta, GA 30333, USA. Schlüsselliteratur De Hoog GS, Guarro J 1995. Atlas of Clinical Fungi, pp. 23, 63. CBS, Baarn. Schwarz J 1971.Histoplasmosis.. In: Baker RD (ed.): The Pathologic Anatomy of Mycoses: In: Uehlinger E: Handbuch der Speziellen Pathologischen Anatomie und Histologie, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, pp. 67 – 146. Grigoriu D, Delacrétaz J & Borelli D 1984. Lehrbuch der Medizinischen Mykologie. Verlag Hans Huber Bern, pp. 297 – 310. Müller J 1992. Dimorphe Pilze. In: Burkhardt F. (Ed.): Mikrobiologische Diagnostik. G. Thieme Verlag, Stuttgart, New York, pp. 478 – 486. Kaufman L 1992. Immunohistologic diagnosis of systemic mycoses: an update. Eur. J. Epidemiol. 8, 377 – 382. Kappe R & Seeliger HPR 1993. Chapter 10: Serodiagnosis of deep-seated fungal infections. In: Borgers M, Hay R & Rinaldi MG (Eds.): Current topics in medical mycology, Vol V, Prous Science, Barcelona, Spain, pp. 247 – 280. Humanes Herpes Virus 6 Wolfram Lamadé, Uta Meyding-Lamadé, Heidelberg Erregerbezeichnung Humanes Herpes Virus 6 Morphologie Das Virion besteht aus einem ikosaedrischem Kapsid, bestehend aus 162 Kapsomeren, das das virale Genom beherbergt. Es besteht aus doppelsträngiger linearer, 262 160 – 170 Kilobasen messenden DNS. Das Tegument umschließt das Kapsid, das wiederum von einer aus Lipiden bestehenden Membranhülle, dem Envelope umgeben ist. Die Oberfläche ist mit Proteinen den sogenannten Spikes bestückt. Der Durchmesser des Gesamtpartikels beträgt 170 – 200 nm. Taxonomie Familie der Herpesviridae und Unterfamilie der Beta-(?)/Gammaherpesvirinae. Unterschieden werden zwei Hauptvarianten „Typ A“ und „Typ B“, die serologisch und genetisch unterschieden werden können. Die genetische Homologie zwischen diesen beiden Typen beträgt 95 %. Die meisten klinischen Isolate waren vom „Typ B“. Historie HHV-6 wurde erstmals von Salahuddin et al. 1986 bei Patienten mit lymphoproliferativer Erkrankung und später bei Patienten mit „acquired immunodeficiency syndrome“ (AIDS) isoliert und initial als humanes B-lymphotropes Virus bezeichnet. Aufgrund seiner Morphologie und der eindeutigen Abgrenzbarkeit gegenüber den bekannten Herpesviren erfolgte die Einteilung als humanes Herpesvirus 6. Jedoch erst 1988 konnte diesem Virus ein klinisches Krankheitsbild zugeordnet werden, das Exanthema subitum auch Dreitagefieber genannt (Yamanishi 1988). Die Assoziation mit dem Chronic Fatigue Syndrome, initial als Lake Tahoe Disease tituliert, ist nicht so streng wie anfangs angenommen. Erkrankungen/Register Die Primärinfektion mit HHV-6 erfolgt typischerweise in der frühen Kindheit und manifestiert sich als Exanthema subitum (Synonyma: Roseola infantum, Dreitagefieber). Im Alter von 2 – 4 Jahren ist bereits die Serokonversion bei 80 % der Kinder erreicht und steigt danach nicht mehr wesentlich an. Es ist charakterisiert durch hohes Fieber von 39°-41 °C für 3 – 5 Tage („Dreitagefieber“). Die Kinder präsentieren sich trotz des hohen Fiebers ungewöhnlich symptomarm: milde Humanes Herpes Virus 6 Pharyngitis, Otitis, cervicale Lympadenopathie, selten Fieberkrämpfe. Das periphere Blutbild zeigt typischerweise eine Leukopenie mit relativer Lymphozytose. Das Auftreten eines makulopapulösen Hautausschlages mit Betonung des Rumpfes und des Nackens („Roseola infantum“), setzt zeitgleich mit dem Abfiebern ein („Morgenröte der Genesung“) und bildet sich ebenfalls innerhalb Stunden bis einigen Tagen zurück. Häufig verläuft die Primärinfektion subklinisch oder abortiv. Die Assoziation von HHV-6 mit dem Chronic Fatigue Syndrom wurde bisher nur anekdotenhaft berichtet (Gold 1990, Daugherty 1991, Buchwald 1992) und kann nicht als gesichert angesehen werden. HHV-6 wurde isoliert von Patienten mit lymphoproliferativer Erkrankung, Organtransplantationspatienten und von Patienten mit „acquired immunodeficiency syndrome“ (AIDS). Die Rolle von HHV-6 bei diesen Erkrankungen ist jedoch noch nicht klar. Beim Erwachsenen treten typischerweise mononukleoseförmige Verläufe auf. Auch selbstlimitierende Hepatitiden sind beobachtet worden. Diagnostik/Symptome Serologische Testverfahren: Es bestehen Kreuzreaktivitäten zu CMV. Immunfluoreszenz und Enzym-Immunoassays haben durch die Verwendung von infizierten Zellen als Antigen die Sensitivität der Testverfahren deutlich erhöht. Virusisolierung: Diese erfolgt durch Anzüchtung von aktivierten T-Lymphozyten des Patienten ggf. unter Kokultivationsbedingungen mit aktivierten Lymphozyten von normalen Spendern. Untersuchungsmaterial kann auch Speichel des Patienten sein, da angenommen wird, daß neben den T-Lymphozyten auch die Speicheldrüsen oder die oropharyngeale Schleimhaut als Virusreservoir dienen. Polymerasekettenreaktion: Der DNANachweis kann noch zu einem Zeitpunkt erfolgen zu dem kein intaktes Virus mehr nachweisbar ist. Differentialdiagnose: insbesondere CMV- und EBV-Infektionen. Therapie Eine spezifische Therapie ist nicht indiziert. Da die Diagnose meist erst mit dem Abklingen der Erkrankung gestellt wird, ist auch der Zeitpunkt einer effektiven antiviralen Therapie meist verpasst. Die in vitro Sensitivität von HHV-6 gegenüber Ganciclovir konnte nachgewiesen werden. In vivo Daten sind nicht ausreichend bekannt. Es besteht jedoch eine relative in vivo Resistenz gegenüber Acyclovir: bei HIV-Patienten unter Acyclovir Therapie fand sich ein positiver HHV-6 Nachweis. Eine Patientenisolierung ist nicht notwendig, da ein hoher ( G 80 %) Durchseuchungsgrad in der Bevölkerung vorliegt. Spezifische Merkmale Pathogenität und Immunantwort: Wie alle Herpesviren persistiert das HHV-6 nach der Primärinfektion vermutlich ebenfalls lebenslang im Wirt („Latenz“). Ein endgültiger Beweis hierzu steht jedoch noch aus. Als Persistenzort vermutet man neben den T-Lymphozyten, die Speicheldrüsen und die Epithelien des Oropharynxbereiches. Hierfür spricht der hohe Virustiternachweis aus dem Speichel. Virulenz und Persistenz: Die Virulenz und Kontagiosität des HHV-6 ist sehr hoch, was aus der frühen und hohen Serokonversionsrate abzuleiten ist. Genetik: Das Virugenom unfaßt 160 – 170 kbp linearer doppelsträngiger DNA. Sie setz sich zusammen aus einer zentralen „Unique Region“ von ca 140 kbp und flankierenden terminalen Repetitionen von ca 10kbp in gleicher Orientierung. Isoformen wie bei Herpes simplex Viren finden sich daher nicht. Der mittlere G+C-Gehalt beträgt 43 %. Eine Region eines Hauptnukleokapsid Proteins von HHV-6 zeigt starke Homologien zu einem ähnlichen Protein bei CMV. Homologien wurden auch zum Genom von HHV-7 nachgewiesen. 263 H Humanes Herpes Virus 7 33 viruskodierter Polypeptide einschließlich 7 Glykoproteine konnten in infizierten Zellen differenziert werden. Eine Thymidinkinase konnte bisher nicht identifiziert werden. Transmission Die Übertragung geschieht wahrscheinlich vorwiegend über den Speichel. Auch Bluttransfusionen und Organtransplantationen können das Virus übertragen. Wirtsbereich HHV-6 wurde bisher nur aus humanen mononukleären, vorwiegend CD4+ Zellen isoliert. HHV-6 Antikörper konnten jedoch auch bei bestimmten Affenarten nachgewiesen werden. In vitro gelang darüberhinaus auch die Anzüchtung in Schimpanzen-Lymphozyten. Risikogruppen Kleinkinder, immunkompromitierte Patienten Epidemiologie Serologische Untersuchungen (Immunfluoreszenz, ELISA) in verschiedenen Ländern zeigen die hohe Serokonversionsrate im frühen Kleinkindalter 1 – 2 – 4 Jahre. Prävention Präventive Maßnahmen sind nicht bekannt. Gancyclovir ist effectiv in vitro. Referenzzentren Prof. Fleckenstein, Freiburg Schlüsselliteratur Chou, S., Roseola infantum and other infections caused by Herpesvirus-6. In: Infectious diseases, fifth edition. Ed. Hoeprich, P.D., Jordan, M.C. and Ronald A.R. J.B. Lippincott Company, Philadelphia 1994. Lopez, C., Human Herpesviruses 6 and 7 – molecular biology and clinical aspects. In: The human herpesviruses. Ed.: B. Roizman, R.J. Whitley and C. Lopez. Raven Press Ltd. New York 1993. 264 Humanes Herpes Virus 7 Wolfram Lamadé, Uta Meyding-Lamadé, Heidelberg Erregerbezeichnung Humanes Herpes Virus 7 Morphologie Morphologisch entspricht das HHV-7 dem klassischen Aufbau der humanen Herpesviren. Das Virion besteht aus einem ikosaedrischem Kapsid, bestehend aus 162 Kapsomeren, das das virale Genom beherbergt. Es besteht aus doppelsträngiger linearer, 140 – 150 Kilobasen messenden DNS. Das Tegument umschließt das Kapsid, das wiederum von einer aus Lipiden bestehenden Membranhülle, dem Envelope umgeben ist. Die Oberfläche ist mit Proteinen den sogenannten Spikes bestückt. Taxonomie Familie der Herpesviridae und Unterfamilie der Betaherpesvirinae. Die genetische Homologie zwischen HHV-6 und HHV-7 beträgt 50 – 60 %. Historie HHV-7 wurde erstmals von Frenkel et al. 1990 aus CD-4 positiven T-Lymphozyten eines gesunden Erwachsenen beim Versuch einer HIV-Anzüchtung isoliert. Aufgrund seiner Morphologie und der genetischen und serologischen Abgrenzbarkeit gegenüber HHV-6 erfolgte die Klassifikation als humanes Herpesvirus 7. Bisher konnte dem HHV-7 noch kein Krankheitsbild zugeordnet werden, möglicherweise jedoch ähnliche Symptomatik wie bei einer HHV-6 Infektion. Erkrankungen/Register Die Primärinfektion mit HHV-7 erfolgt typischerweise in der frühen Kindheit jedoch etwas später als bei HHV-6. Bisher konnte kein Krankheitsbild eindeutig dem HHV-7 zugeordnet werden. Einzelberichten zufolge wurden jedoch Exan- Humanes Herpes Virus 7 thema subitum ähnliche Symptome beobachtet.(Fieber 39° – 41 °C für 3 – 5 Tage, milde Pharyngitis, Otitis, cervicale Lympadenopathie, makulopapulöser Hautausschlages mit Betonung des Rumpfes und des Nackens zeitgleich mit dem Abfiebern, Rückbildung des Ausschlages innerhalb von Stunden bis einigen Tagen). Die Mehrzahl der Primärinfektionen geht möglicherweise ohne Krankheitssymptome einher, was aus der serologisch nachgewiesenen hohen Durchseuchung der Bevölkerung abzuleiten ist. Diagnostik/Symptome Serologische Testverfahren: Es bestehen Kreuzreaktivitäten zu HHV-6. Virusisolierung: Diese erfolgt durch Anzüchtung von aktivierten T-Lymphozyten des Patienten ggf. unter Kokultivationsbedingungen mit aktivierten Lymphozyten von normalen Spendern. Untersuchungsmaterial aus denen HHV7 isoliert wurde sind T-Lymphozyten, Speichel und Speicheldrüsenbiopsate des Patienten Polymerasekettenreaktion. Untersuchungsmaterial aus denen HHV-7 isoliert wurde sind T-Lymphozyten, Speichel und Speicheldrüsenbiopsate des Patienten Nachweis von HHV-7 bei gesunden Erwchsenen 75 % in den Speicheldrüsen, 55 % im Speichel. Bei HIV-Patienten steigt die Nachweishäufigkeit im Speichel auf 81 %. Differentialdiagnose: insbesondere HHV-6 Infektionen. Therapie Eine Therapie ist nicht bekannt. Eine Patientenisolierung ist nicht notwendig, da ein hoher ( G 80 %) Durchseuchungsgrad in der Bevölkerung vorliegt. Spezifische Merkmale Pathogenität und Immunantwort: Wie alle Herpesviren persistiert das HHV-7 nach der Primärinfektion vermutlich ebenfalls lebenslang im Wirt. Als Persi- stenzort vermutet man neben den TLymphozyten, die Speicheldrüsen und die Epithelien des Oropharynxbereiches. Hierfür spricht der Virusnachweis aus dem Speichel bei 55 % von gesunden Erwachsenen. Virulenz und Persistenz: Die Virulenz und Kontagiosität des HHV-7 ist sehr hoch, was aus der frühen und hohen Serokonversionsrate abzuleiten ist. Ob die hohe Rate an Virusnachweis bei Gesunden eine persistente Infektion oder eine reaktivierte latente Infektion darstellt, ist noch unklar. Genetik: Das Virugenom unfaßt 140 – 150 kbp linearer doppelsträngiger DNA. Der Genomaufbau ist identisch mit dem von HHV-6 und setzt sich zusammen aus einer zentralen „Unique Region“ und flankierenden terminalen Repetitionen in gleicher Orientierung in der Form DRL-U-DRR Diese Genomorganisation ist einzigartig unter den humanen Herpesviren und ähnel denen des „Channel Catfish Virus“. Isoformen wie bei Herpes simplex Viren finden sich nicht. Der mittlere G+C-Gehalt beträgt 43 %. Transmission Die Übertragung geschieht wahrscheinlich über den Speichel. Wirtsbereich HHV-7 wurde bisher nur bei humanen Proben untersucht. Risikogruppen Kleinkinder, immunkompromitierte Patienten Epidemiologie Serologische Untersuchungen (Immunfluoreszenz, ELISA) zeigen die hohe Serokonversionsrate im frühen Kleinkindalter 2 – 5 Jahre. Prävention Präventive Maßnahmen sind nicht bekannt. 265 H Humanes Herpesvirus 8 Referenzzentren Prof. Fleckenstein, Freiburg Schlüsselliteratur Lopez, C., Human Herpesviruses 6 and 7 – molecular biology and clinical aspects. In: The human herpesviruses. Ed.: B. Roizman, R.J. Whitley and C. Lopez. Raven Press Ltd. New York 1993. Chou, S., Roseola infantum and other infections caused by Herpesvirus-6. In: Infectious diseases, fifth edition. Ed. Hoeprich, P.D., Jordan, M.C. and Ronald A.R. J.B. Lippincott Company, Philadelphia 1994. Di Luca D., P. Mirandola, T. Ravaioli, R. Doleetti, A. Frigatti, P. Bovenzi, L. Sighinolfi, P. Monini, and E. Cassai, Human Herpesviruses 6 and 7 in Salivary Glands and Shedding in Saliva of Healthy and Human Immunodeficiency Virus Positive Individuals. Journal of Medical Virology 45:462 – 468 (1995) Humanes Herpesvirus 8 Christian A. Tidona, Heidelberg Erregerbezeichnung Humanes Herpesvirus 8 (HHV8), Kaposi-Sarkom-assoziiertes Herpesvirus (KSHV) Morphologie Die Morphologie von HHV8 entspricht dem typischen Aufbau eines Herpesvirus. Die Viruspartikel bestehen aus einem strukturierten ikosaedrischen Kapsid, das die virale lineare doppelsträngige DNA beherbergt. Das Kapsid ist von einem amorphen Protein-Tegument und einer sphärischen Lipidhülle mit Glykoprotein-Fortsätzen umgeben. Taxonomie HHV8 gehört zur Familie der Herpesviridae und wird aufgrund von Sequenzhomologien der viralen DNA in die Unterfamilie der Gammaherpesvirinae eingeordnet. 266 Historie Aufgrund der zunehmenden epidemiologischen Ausbreitung des Kaposi-Sarkoms (KS) im Zusammenhang mit der HIV-Infektion und AIDS wurde schon früh die Beteiligung eines infektiösen Agens an der Entstehung des Kaposi-Sarkoms vermutet. Im Jahre 1994 wurden von Chang et al. durch ein neues Verfahren (Representational Difference Analysis; RDA) erstmals Herpesvirus-ähnliche DNA-Sequenzen in KS-Gewebe von AIDS-Patienten nachgewiesen. Die DNA-Sequenzen zeigten signifikante Homologien zur Gruppe der Gammaherpesviren, insbesondere zu Herpesvirus Saimiri und Epstein-Barr-Virus. Anschließende epidemiologische Studien mit Hilfe der PCRTechnologie (Polymerasekettenreaktion) zeigten eine deutliche Assoziation zwischen allen bekannten Formen des Kaposi-Sarkoms und dem neu entdeckten Humanen Herpesvirus 8 (HHV8), das daher auch als Kaposi-Sarkom-assoziiertes Herpesvirus (KSHV) bezeichnet wurde. HHV8 wurde aber auch in lymphatischen Organen, in Prostata-Gewebe und in einer Reihe von B-Zell-Lymphomen v. a. im Zusammenhang mit AIDS nachgewiesen. Anhand stabiler Zellinien aus B-ZellLymphomen von AIDS-Patienten, die latent mit HHV8 infiziert waren, wurde 1996 von Chang und Mitarbeitern die vollständige DNA-Sequenz des HHV8Genoms bestimmt und die Zugehörigkeit zur Gruppe der Gammaherpesviren auf genetischer Ebene bestätigt. Im Jahre 1996 gelang Renne et al. erstmals die Induktion der lytischen Vermehrung von HHV8 in einer latent infizierten B-Zellinie und die erste elektronenmikroskopische Darstellung von HHV8-Partikeln. Erkrankungen/Register HHV8 ist mit den klassischen, endemischen und epidemischen Formen des Kaposi-Sarkoms eng assoziiert. Ein kausaler Zusammenhang konnte aber noch nicht eindeutig nachgewiesen werden. Eine Beteiligung an der Entstehung verschiedener AIDS-assoziierter B-Zell-Lymphome wird diskutiert. Humanes Herpesvirus 8 Diagnostik/Symptome Aufgrund der engen Assoziation von HHV8 mit dem Kaposi-Sarkom steht eine histologische KS-Diagnose im Vordergrund. HHV8-spezifische Nukleinsäuren können entweder durch PCR oder in-situ-Hybridisierung in Gewebebiopsien nachgewiesen werden. Auch ein serologischer Nachweis HHV8-spezifischer Antikörper ist möglich. Therapie Eine Therapie mit Interferon- § kann zu einer vollständigen Remission aller KSLäsionen führen. HHV8 bleibt jedoch häufig in den abgeheilten KS-Herden durch PCR nachweisbar, was eine Erklärung für die relativ hohe Rezidivrate nach Therapieabbruch sein könnte. Spezifische Merkmale Der PCR-Nachweis von HHV8-spezifischen DNA-Sequenzen im periphären Blut von gesunden bzw. HIV-infizierten Individuen ist prädiktiv für die Entwicklung eines Kaposi-Sarkoms. Transmission Die Übertragungswege von HHV8 sind nicht bekannt. Das gehäufte Auftreten von Kaposi-Sarkomen bei homosexuellen Männern legt jedoch u. a. einen sexuellen Übertragungsweg nahe. Wirtsbereich HHV8 wurde bisher nur latent in humanen Kaposi-Sarkomen (vaskuläre Endothelzellen und perivaskuläre spindelförmige Zellen) sowie in B-Zellen nachgewiesen. Risikogruppen Aus epidemiologischen Studien geht hervor, daß homo- und bisexuelle Männer im Zusammenhang mit AIDS ein um bis zu 100.000-fach erhöhtes Infektionsrisiko im Vergleich zum Bevölkerungsdurchschnitt aufweisen. Allgemein erkranken Männer 3- bis 4-mal häufiger als Frauen an einem Kaposi-Sarkom. Epidemiologie Klassische Formen des Kaposi-Sarkoms sind seit geraumer Zeit endemisch in Zentralafrika (assoziiert mit Lymphadenopathie v. a. bei Kindern), Osteuropa und Süditalien (v. a. bei Männern nach dem 50. Lebensjahr). Seit 1981 ist eine epidemische Form des Kaposi-Sarkoms durch die Verbreitung von AIDS hinzugekommen, so daß das Kaposi-Sarkom und somit auch HHV8 heute weltweit verbreitet sind. Prävention Präventive Maßnahmen sind nicht bekannt. Referenzzentren Prof. Dr. Fleckenstein, Freiburg. Schlüsselliteratur Chang, Y., Cesarman, E., Pessin, M.S., Lee, F., Culpepper, J., Knowles, D.M., Moore, P.S. (1994): Identification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-associated Kaposi’s sarcoma. Science 266(5192), pp. 1865 – 1869. Moore, P.S., Chang, Y. (1995): Detection of herpesvirus-like DNA sequences in Kaposi’s sarcoma in patients with and without HIV infection. N.Engl.J.Med. 332(18), pp. 1181 – 1185. Cesarman, E., Moore, P.S., Rao, P.H., Inghirami, G., Knowles, D.M., Chang, Y. (1995): In vitro establishment and characterization of two acquired immunodeficiency syndromerelated lymphoma cell lines (BC-1 and BC2) containing Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus-like (KSHV) DNA sequences. Blood 86(7), pp. 2708 – 2714. Renne, R., Zhong, W., Herndier, B., McGrath, M., Abbey, N., Kedes, D., Ganem, D. (1996): Lytic growth of Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus (human herpesvirus 8) in culture. Nat.Med. 2(3), pp. 342 – 346. 267 H Humanes Immundefizienz Virus (HIV) Humanes Immundefizienz Virus (HIV) Jürgen Haas Erregerbezeichnung Humanes Immundefizienz Virus Typ 1 (HIV-1) Humanes Immundefizienz Virus Typ 2 (HIV-2) Morphologie Die reifen Virionen sind sphärisch, haben einen Durchmesser von etwa 100 nm und besitzen einen kegelförmigen Viruskern, der umgeben ist von einer Phospholipidmembran. Auf dieser Virusmembran sitzen etwa 72 Hüllprotein-Komplexe, die sich aus einem Tri- oder Tetramer des gp160 Glykoproteins zusammensetzen, welches wiederum aus einer membranständigen gp41 und einer nicht kovalent gebundenen gp120 Untereinheit besteht. Der Viruskern enthält neben zwei Kopien der viralen RNA mit der gebundenen t-RNA und der Reversen Transkriptase die gag Strukturproteine p24 (Kapsidprotein), p17 (Matrixprotein), p7 (Nukleokapsidprotein) und p6, sowie das akzessorische Protein vpr und das zelluläre Cyclophyllin. Taxonomie HIV gehört zum Genus Lentivirus innerhalb der Familie der Retroviren. Zu diesem Genus werden neben HIV eine Reihe von tierpathogenen Viren gerechnet, die chronische Erkrankungen mit langen Inkubationszeiten verursachen und häufig mit Immundefizienz und Enzephalopathien assoziiert sind (SIV; FIV; BIV; Visna Virus, CAEV, EIAV). HIV-1 und HIV-2 besitzen eine Sequenzhomologie von etwa 80 %. HIV-2 ist näher verwandt zu dem „Simian Immunodeficieny Virus“ (SIV) als zu HIV-1. Historie HIV wurde im Jahre 1983 von L. Montagnier und Mitarbeitern am Pasteur Institute in Paris aus dem Blut eines Patienten mit persistender Lymphadenopathie iso268 liert und als Erreger der Immunschwächeerkrankung AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) identifiziert. In derselben Ausgabe der Zeitschrift „Science“ wurde von R.C. Gallo und Mitarbeitern am NIH in Bethesda ein fast identisches Virusisolat als „HTLV-III“ publiziert. In späteren Untersuchungen stellte sich heraus, daß das von Gallo publizierte Virus das Resultat einer Kontamination durch das französische Virusisolat war. Erkrankungen/Register Die Infektion mit HIV verläuft progredient, besitzt keine Rückbildungstendenz und endet in der Regel letal. Die Erkrankung durchläuft das nur in seltenen Fällen klinisch apparente Stadium der Primärinfektion, eine symptomfreie Latenzphase, die zeitlich sehr variabel ist, ein in etwas weniger als der Hälfte der Fälle auftretendes Stadium mit generalisierter Lymphadenopathie und schließlich das Stadium der Immundefizienz. Primärinfektion: Bei etwa 10 bis 20 % der Infizierten tritt etwa ein bis sechs Wochen nach der Infektion ein Mononukleose-ähnliches Krankheitsbild mit Fieber, Angina, Lymphknotenschwellung und gelegentlich Hauterscheinungen auf. Klinische Latenzphase: Nach der Infektion verläuft die Erkrankung 1⁄2 bis über 15 Jahre klinisch völlig ohne Symptome. In dieser Zeit sind gegen HIV gerichtete Antikörper und HIV RNA im peripheren Blut nachweisbar. Generalisierte Lymphadenopathie: Etwa 40 % der HIV-Infizierten entwickeln vor dem Übergang in das Immundefizienzstadium AIDS eine generalisierte Lymphadenopathie. AIDS: Kennzeichnend für das Immundefizienzstadium ist das Auftreten von opportunistischen Infektionen, Malignomen und neurologischen Erkrankungen. Die opportunistischen Infektionen manifestieren sich in der Regel in der Lunge, Humanes Immundefizienz Virus (HIV) dem Gastrointestinaltrakt, dem ZNS oder als disseminierte Infektionen. Das Erregerspektrum der opportunistischen Infektionen reicht von Bakterien (atypische Mykobakterien, M. tuberculosis, Salmonella spp. etc.), Pilzen (Pneumocystis carinii, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Aspergillus fumigatus etc.) und Viren (HSV, VZV, CMV, EBV, JC-Virus, Papilloma Virus, Molluscum contagiosum) bis zu Protozoen (Toxoplasma gondii, Cryptosporidium spp., Isopora spp. etc.). Als mit AIDS-assoziierte Tumorerkrankungen sind im wesentlichen das Kaposi-Sarkom, NonHodgkin-Lymphome sowie das invasive Zervixkarzom bei Frauen zu nennen. Neurologische Symptome können auftreten im Rahmen einer zerebralen Toxoplasmose, einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) durch das JC-Virus, einer CMV- oder Kryptokokkenmeningitis oder als subakute HIV-Enzephalopathie, die durch HIV selbst verursacht wird. Diagnostik/Symptome Zum Screnning wird in der Regel ein ELISA-Test verwendet, der gegen HIV-1 und HIV-2 gerichtete Antikörper nachweist. Diese Antikörper treten frühestens 6 bis 12 Wochen, in vereinzelten Fälle verzögert bis zu 6 Monaten nach der Infektion auf. Als Bestätigungstest wird in der Regel der Western Blot durchgeführt, bei dem Antikörper gegen einzelne, der Größe nach aufgetrennte Virusproteine nachgewiesen werden. Zur Verlaufs- und Therapiekontrolle eignet sich die quantitative Polymerase Ketten Reaktion (PCR), mit Hilfe derer virale RNA im Serum nachgewiesen wird. Weniger sensitiv als die PCR ist der p24-Antigen Test, der das HIV-1 Kapsidprotein p24 nachweist. Die Viruslast im peripheren Blut ist während der Phase der Primärinfektion sehr hoch, fällt während der „klinischen Latenzphase“ wieder ab und ist dann in der Regel nur noch mittels PCR nachweisbar. In den späteren Stadien steigt die Viruslast schließlich wieder an. Ein wichtiger immunologi- scher Verlaufsparameter ist die CD4-Zellzahl pro ? l im peripheren Blut, die auch in der Stadieneinteilung des CDC von 1993 mit berücksichtigt wird. Die Virusanzucht ist heute eine Spezialuntersuchung, die nur in Ausnahmefällen durchgeführt wird, etwa der Diagnostik von Neugeborenen von HIV-positiven Müttern, da hierbei aufgrund des Vorhandenseins von maternalen Antikörpern nur direkte Nachweisverfahren wie der p24-Test, die PCR oder eine Virusanzucht eine Aussage ermöglichen. Therapie Die derzeit verwendeten Therapeutika basieren entweder auf einer Hemmung der virusspezifischen Reversen Transkriptase (RT) oder der Protease. Bei ersteren wird unterschieden zwischen nukleosidischen (Zidovudin = AZT, Didanosin = ddI, Zalcitabin = ddC, Lamivudin = 3TC, Stavudin = d4T) und nichtnukleosidischen RT-Hemmern (alphaAPA, BI-RG-587). Zu den Proteaseinhibitoren gehören Invirase und AG1343. Die Gabe von Zidovudin, mit dem bisher am meisten Erfahrung vorliegt, führt zu einer signifikanten Reduktion der Viruslast und damit verbunden zu einer Verbesserung der Lebensqualität und einer Lebensverlängerung, leider nicht jedoch zu einer Heilung. Aufgrund der hohen Mutationsrate treten bei der Monotherapie sehr schnell resistente Virusmutanten auf. Deshalb werden heute bevorzugt Kombinationstherapien angewandt, mit denen das Auftreten von resistenten Virusstämmen unterdrückt oder doch zumindest verzögert werden kann. Spezifische Merkmale Aufbau des Virusgenoms und Virusproteine: Das Virusgenom mit einer Länge von etwa 9.4 kb, welches im Virion als Einzelstrang (+) RNA vorliegt, wird flankiert von zwei Long Terminal Repeats (LTR’s). Das HIV-Genom kodiert wie bei anderen Retroviren für gag (Strukturproteine des Viruskerns), pol (Reverse Transkriptase, Integrase, Protease) und env (Hüllproteine), daneben aber auch für 269 H Humanes Immundefizienz Virus (HIV) Virale Proteine von HIV-1 und ihre Funktion: Strukturproteine des Viruskerns (gag) Reverse Transkriptase (pol) Protease Integrase Hüllproteine (env) Regulatorische Proteine Akzessorische Proteine p24 p17 p9, p6 p55, p63 p15 p11 gp120 gp41 tat rev nef vpr vpu vif mindestens sechs weitere Virusproteine (Tabelle 1). Dies sind die beiden regulatorischen Proteine tat und rev, sowie die nicht-essentiellen Virusproteine nef, vpr, vpu, vif und vpx (nur HIV-2), deren Funktion nur zum Teil bekannt ist. Der transkriptionale Aktivator tat wirkt auf die TAR Sequenz im 5'LTR (Long Terminal Repeat), welcher den Promoter des Virus darstellt, und verstärkt bei der Transkription sowohl die Initiation als auch die Elongation der viralen mRNA. Rev, ein post-transkriptionaler Aktivator, induziert nach der Bindung an das sogenannte RRE-Element den Transport der HIV-Transkripte aus dem Nukleus der infizierten Zelle ins Zytoplasma. Da aufgrund eines komplexen Splicings nur die mRNA’s der Strukturproteine gag/pol und env, nicht aber der regulatorischen Proteine die RRE-Sequenz enthalten, führt rev zu einer Verschiebung der Expression von den regulatorischen zu den Strukturproteinen. Darüber hinaus scheint rev auch noch die Translation von viralen mRNA’s zu steigern. Vpu spielt offensichtlich eine Rolle bei der Virusreifung. Nef ist verantwortlich für die Elimination des Virusrezeptors CD4 von der Zelloberfläche in infizierten Zellen. Vermehrungszyklus: Nach dem Viruseintritt in die Zelle und dem „Uncoating“, 270 Kapsidprotein Matrixprotein Nukleokapsidproteine Umschreibung der viralen RNA in DNA Prozessierung der Strukturproteine Integration ins Wirtsgenom Bindung an zellulären Rezeptor Membranfusion Transaktivierung des Promoters Expression der viralen mRNA Herunterregulation des Virusrezeptors Virusreifung, Transmission, Replikation der Freisetzung der viralen RNA, wird diese von der viruskodierten Reversen Transkriptase umgeschrieben in DNA. Die virale DNA wird in den Nukleus transportiert und ins Wirtszellgenom integriert. Aufgrund einer Interaktion des Matrixproteins p17 mit der Integrase ist HIV im Gegensatz zu anderen Retroviren in der Lage, nicht-proliferierende Zellen zu infizieren. Dies ermöglicht die Infektion von Langerhans’schen Zellen, Makrophagen und Gliazellen, was in der Pathogenese der HIV-Infektion wahrscheinlich eine wichtige Rolle spielt. Die viralen Transkripte werden von der proviralen DNA transkribiert, ins Zytoplasma transportiert und dort wie zelluläre mRNA translatiert. Diese Schritte werden von den beiden Regulatorproteinen tat und rev gesteuert. Der Zusammenbau der Viruspartikel findet an der Zellmembran während des sogenannten „buddings“, der Ausknospung, statt. Die hohe Fehlerrate der Reversen Transkriptase ist die Ursache für die extreme Variabilität von HIV. Es entsteht kontinuierlich eine riesige Anzahl an neuen Virusmutanten, weshalb HIV auch als „Quasispezies“ bezeichnet wird. Im Moment existiert basierend auf der Nukleinsäuresequenz eine Einteilung von HIV-1 in 10 Subtypen (A-I, und O), die sich in ihrer geographischen Verteilung unter- Humanes Immundefizienz Virus (HIV) scheiden. Virusmutanten von HIV können sich jedoch auch hinsichtlich ihres Phänotypes unterscheiden. Es existieren sogenannte Synzytium-induzierte (SI) HIV-Mutanten, die zur Zellverschmelzung zwischen HIV-infizierten und gesunden CD4-Lymphozyten führen, und solche, die dazu nicht in Lage sind (NSI). Darüber hinaus zeigen die Virusmutanten auch Unterschiede im Zelltropismus (makrophagotrope bzw. T-lymphotrope Mutanten). Virusrezeptor und Gewebstropismus. Der Hauptrezeptor für HIV-1/2 auf der Wirtszelle ist das CD4-Molekül, welches vorwiegend auf einer Subpopulation von T-Lymphozyten, den sogenannten CD4Helferzellen, exprimiert wird. Zusätzlich zum CD4-Molekül ist auf der Zelloberfläche von humanen Zellen ein wahrscheinlich kürzlich als Fusin identifizierter Kofaktor vorhanden, der für den CD4-abhängigen Viruseintritt obligat ist. Die Expression des Virusrezeptors ist Ursache für die Gewebsspezifität von HIV. Neben den primären Zielzellen, den CD4-Helferzellen, können jedoch auch eine Reihe weiterer Zellen wie Monozyten, Makrophagen, Langerhans’sche Zellen und Gliazellen infiziert werden. Bei diesen Zellen sind wahrscheinlich zum Teil andere Moleküle als Virusrezeptor involviert (Monozyten/Makrophagen: Fc-Receptor; Gliazellen: Galaktosylceramid). Immunantwort und T-Helferzell Depletion: Im Verlauf der HIV-Infektion kommt es zu einer humoralen und zellulären Immunantwort gegen HIV. Diese Immunantwort führt offensichtlich jedoch nicht zu einer Elimination des Virus aus dem Körper, da in jeder Phase der Infektion Viruspartikel nachweisbar sind. Auch in der „klinischen Latenzphase“, während der HI Viren im peripheren Blut nur mittels PCR nachweisbar sind, wird eine erhebliche Menge an Viren produziert, die jedoch in den Lymphknoten zurückgehalten und nicht in die Peripherie ausgeschwemmt werden. Im Verlauf der HIV-Infektion kommt es zu einer Reihe von immunologischen Störungen (Tabel- Immunologische Veränderungen bei der HIV-Infektion Depletion von CD4+ Helferzellen Verminderte spezifische humorale Immunantwort Polyklonale B-Zell-Stimulation mit Hypergammaglobulinämie Gestörte Hypersensitivitätsreaktion vom verzögerten Typ Reduzierte + -Interferon und Interleukin-2 Produktion Gestörte zelluläre Immunantwort (z. B. auf Mitogene oder allogene Stimuli) Verminderte Aktivität von Natürlichen Killerzellen H le 2). Als Folge dieser Störungen entwikkelt sich schließlich in späteren Stadien die Immundefizienz. Obwohl eine Vielzahl von Hypothesen existiert, die die CD4-Zell Depletion zu erklären versucht, ist die wirkliche Ursache bislang unbekannt. Als Ursache werden unter anderem ein direkter zytopathischer Effekt des Virus, die Eliminierung von infizierten und gesunden Zellen durch die resultierende Immunantwort, die Auslösung von Apoptose durch lösliches gp120, oder ein von HIV oder einem anderem Pathogen kodiertes Superantigen diskutiert. Transmission Eine Übertragung von HIV ist möglich durch homo- und heterosexuelle Kontakte, parenteral durch Blut oder Blutprodukte, sowie durch vertikale Transmission von der HIV-infizierten Mutter auf das Neugeborene. Eine parenterale Übertragung erfolgt duch „needle sharing“ bei i. v. Drogenabhängigen, Bluttransfusionen, Therapie mit Blutprodukten, Transplantationen sowie durch Nadelstichverletzungen im medizinischen Bereich. Entsprechend der Viruskonzentration in verschiedenen Körperflüssigkeiten variiert die Infektiosität. Blut und Sperma und Vaginalsekret enthalten hohe, andere Körpersekrete wie Speichel und Tränenflüssigkeit, Urin oder Stuhl jedoch nur geringe Virusmengen. 271 Humanes Spumaretrovirus Wirtsbereich HIV ist streng wirtsspezifisch für den Menschen. In Schimpanzen führt HIV zu einer chronischen Virämie, nicht jedoch zur Ausbildung von AIDS. Levy, J. Pathogenesis of Human Immunodeficency Virus infection. (1993) Microbiol. Reviews 57: 183 – 289. Risikogruppen Entsprechend der Übertragungswege sind Angehörige der folgenden Risikogruppen besonders gefährdet: Homosexuelle, Drogenabhängige, Prostituierte und Personen mit hoher Promiskuität. Humanes Spumaretrovirus Epidemiologie HIV-1 ist weltweit verbreitet, wobei die Prävalenz in verschiedenen Regionen jedoch stark unterschiedlich ist. HIV-2 Infektionen sind im wesentlichen beschränkt auf Westafrika. In U.S.A. und in Westeuropa ist die Inzidenz vergleichsweise gering, Neuerkrankungen und Sterbefälle sind etwa im Gleichgewicht. Im Gegensatz hierzu liegt die Prävalenz von HIV-1 in einigen Regionen Zentralafrikas bei über 40 % mit einer hohen Neuerkrankungs- und Sterberate. Drastisch steigende Infektionsraten sind im Moment in Südostasien und im lateinamerikanischen Raum zu verzeichnen. Prävention Eine Impfung gegen HIV ist derzeit nicht möglich. Deshalb beschränkt sich die Prävention im Moment auf eine Aufklärung der Bevölkerung hinsichtlich der Gefährdung durch ungeschützten Sexualverkehr, sowie auf die sorgfältige Kontrolle von Blutkonserven, Plasmaprodukten und Transplantaten. Referenzzentren Prof. Dr. Bernhard Fleckenstein, Institut für Klinische und Molekulare Virologie, Schloßgarten 4, 91054 Erlangen, Tel. 09131 – 853563; Fax 09131 – 852101 Schlüsselliteratur Luciw, P. Human Immunodeficiency Viruses and their replication (1996) in: Virology 3nd edition, edited by Fields, B.N., Knipe, D.M. and Howley, P.M. Lippincott-Raven, Philadelphia, pp 1881 – 1952 272 Martin Löchelt und Rolf M. Flügel, Heidelberg Erregerbezeichnung Humanes Spumaretrovirus (HSRV), humanes Spumavirus, im englischen Sprachraum auch „human foamy virus (HFV)“ Morphologie Das etwa 110 bis 130 nm große Virion besteht aus einem ikosaedrischen Kapsid von ca. 50 nm Durchmesser. In ihm befindet sich das virale Genom, welches mit viralen Proteinen komplexiert ist. Die HSRV Virionen enthalten unter anderem Reverse Transkriptase (RT) Aktivität. Die Kapside sind gleichmäßig geformte, ringförmige Strukturen, deren Zentrum transparent ist oder elektronendicht sein kann. Das Kapsid ist von einer Lipidhülle umgeben, in die die viralen Oberflächenproteine (Env) eingelassen sind. Elektronenmikroskopisch erscheinen die Env Proteine als 15 nm lange, gleichmäßig angeordnete „Spikes“ (Antennen). Sie bestehen aus einem Transmembranprotein von 48 kDa und dem glykosylierten Oberflächenprotein von ca. 70 kDa. Taxonomie Das Humane Spumaretrovirus ist der Prototyp der Subfamilie Spumavirinae innerhalb der Familie der Retroviridae. Aufgrund der Genomorganisation mit den klassischen retroviralen Genen gag, pol und env und den zusätzlichen bel Genen wird es als komplex organisiertes Retrovirus bezeichnet und weist somit eine den anderen humanen Retroviren vergleichbare Genomorganisation auf. Molekularbiologische Untersuchungen zur Replikation und Genexpression des Humanes Spumaretrovirus HSRV zeigten, daß die Spumavirinae eine distinkte und klar abgegrenzte Subfamilie innerhalb der Retroviren repräsentieren. So unterscheiden sie sich in einigen Aspekten ihrer Replikation deutlich von den anderen Retroviren. Aufgrund von Sequenzvergleichen bekannter Retroviren mit den Spumaretroviren sowie durch elektronenmikroskopische Untersuchungen wurde die Stellung der Spumaretroviren als distinkte phylogenetische Gruppe bestätigt. Historie Das Humane Spumaretrovirus war das erste Retrovirus, das aus einem Menschen isoliert und charakterisiert wurde. Es ist somit das humane Retrovirus, das als erstes isoliert und charakterisiert wurde. Das derzeit einzige für Untersuchungen zur Verfügung stehende HSRV Isolat wurde aus den lymphoblastoiden Zellen eines ostafrikanischen Nasopharynx Karzinom Patienten isoliert. Spumaretroviren induzieren nach Infektion bestimmter permissiver Zellen einen sehr starken cytopathischen Effekt (CPE), der in der Zell-zu-Zell Fusion (Synzytienbildung) und der cytoplasmatischen Vakuolisierung („Schaumbildung“) besteht. Dieser starke CPE führte zur Identifikation der Spumaretroviren und gab der ganzen Subfamilie den Namen (spuma, lat. Schaum; foamy, engl. schaumig). Erkrankungen/Register Bislang wurde keine klare Assoziation des HSRV mit einer definierten Erkrankung des Menschen etabliert. Befunde, nach denen HSRV-spezifische Antikörper oder HSRV-spezifische DNA in Patienten mit der Basedowschen Krankheit, dem Chronischen Müdigkeits-Syndrom und verschiedenen Thyreoditiden nachweisbar sind, wurden in nachfolgenden Untersuchungen nicht bestätigt. HSRVspezifische DNA wurde mittels PCR-Amplifikation aus Lymphozyten von Patienten mit dem fatalen Mittelmeerfieber nachgewiesen, eine Bestätigung dieser Befunde erfolgte noch nicht. Die Spumaretroviren der Tiere (verschiedene Affenspezies, Hamster, Katzen, Rinder) werden, ähnlich wie das HSRV, als weitgehend apathogen eingestuft. Mäuse, die das gesamte HSRV Genom oder subgenomische Fragmente des HSRV als Transgen tragen, zeigen verschiedene neurologische Symptome und die Expression von HSRV Genen in bestimmten Bereichen des Gehirns, der Muskulatur und anderen Organen. Es wird diskutiert, daß das Env Oberflächenprotein, der virale Transaktivator der Genexpression Bel 1 oder ein weiteres akzessorisches Genprodukt unbekannter Funktion, das Bet Protein, für die Hirnläsionen in den HSRV-transgenen Mäusen verantwortlich sind. Diagnostik/Symptome Der Diagnostik einer HSRV-Infektion kommt eine entscheidende Rolle bei der Analyse der Prävalenz des HSRV zu (siehe auch Epidemiologie). Für die klassische Serologie wurden ELISAs zur Detektion von Antikörpern gegen die HSRV Strukturproteine etabliert. Diese ELISAs zeigen z. T. unspezifische Reaktivitäten. In serologischen Tests, die auf der indirekten Immunfluoreszenz mit Patientenseren basieren, wird nur eine starke nukleäre Färbung gegen die Gag Strukturproteine als positiv bewertet. Weiterhin werden Reaktivitäten gegen das in Zellkulturen sehr stark exprimierte Bet Protein als diagnostisch angesehen. Die Detektion HSRV-spezifischer DNA erfolgt in der Regel mittels der PCR-Amplifikation. Aufgrund des hohen Risikos falsch-positiver Resultate durch „kontaminierende“ DNA ist bei dieser Technik besondere Vorsicht geboten. Zur Bestätigung von PCR-Resultaten ist es deshalb absolut erforderlich, die Nukleotidsequenz der amplifizierten DNA zu bestimmen. Aufgrund der hohen genetischen Konserviertheit spumaviraler DNA-Sequenzen sollten diagnostische PCRs nicht in Labors durchgeführt werden, in denen auch mit dem etablierten HSRV Isolat oder klonierter DNA gearbeitet wird, da sonst nicht unterschieden werden kann, ob Amplifikate mit eng ver273 H Humanes Spumaretrovirus wandten Sequenzen neue HSRV Isolate repräsentieren oder ob sie durch Kontaminationen mit DNA des etablierten HSRV Isolats entstanden. Therapie nichts bekannt Spezifische Merkmale Das HSRV ist das derzeit am besten untersuchte Spumaretrovirus. Es wird als das Prototyp-Spumaretrovirus eingestuft, da die genetische Organisation bekannten Primaten-Spumaretroviren sehr ähnlich ist. Alle bislang sequenzierten Spumaretroviren weisen neben den klassischen gag, pol und env Genen zusätzliche Leseraster am 3'-Ende des Genoms auf. Expressionsprodukte dieser bel Gene wurden in infizierten Zellen nachgewiesen. Die Präsenz dieser zusätzlichen Gene charakterisiert Spumaretroviren als komplexe Retroviren, analog zum HIV und zum HTLV, den anderen humanen Retroviren. Die Expression der akzessorischen Gene erfolgt vom klassischen LTR Promotor der 5'-LTR und von einem im Ende des env Gens gelegenen internen Promotor. Dieser interne Promotor ist charakterisitisch für Spumaretroviren. Beide Promotoren des HSRV werden durch den viralen Transaktivator der Genexpression, dem Bel 1 Protein, transaktiviert. Der Bel 1 Transaktivator ist für die Replikation des HSRV absolut essentiell. Der Mechanismus der Transaktivierung ist nicht abschließend geklärt, doch liegen die für die Transaktivierung notwendigen Zielsequenzen oberhalb des Startpunkts der Transkription. Die identifizierten Zielsequenzen des Bel 1 weisen untereinander keine deutliche Sequenzhomologien auf. Es ist deshalb offen, ob das Bel 1 Protein des HSRV direkt an seine DNA Zielsequenzen bindet oder ob es über ProteinProtein Interaktionen an bereits gebundene Transkriptionsfaktoren bindet. Für das Affen Spumavirus Typ 1 wurde nachgewiesen, daß der entsprechende Transaktivator an Zielsequenzen des internen Promotors direkt bindet. Dem Gag Protein des HSRV fehlt das für Retroviren typische Cystein-Histidin Mo274 tiv der Nukleokapsid Domäne, stattdessen sind drei Arginin/Glyzin-reiche Sequenzen vorhanden, die, funktionell analog zu dem HIV-1 Nukleokapsid Protein, wahrscheinlich ebenfalls die Genom-Enkapsidierung vermitteln. Mindestens eines dieser basischen Motive fungiert als nukleäres Lokalisationssignal. Während der HSRV Replikation akkumulieren Gag Vorläufermoleküle transient im Kern der infizierten Zelle. Das Pol Protein des HSRV wird nicht, wie bei den anderen bekannten Retroviren, als Gag-Pol Fusionsprotein exprimiert. Vielmehr wird die Pol Translation an einem Methionin am Anfang des pol Gens initiiert. Für die Translation des Pol Proteins wird eine gespleißte mRNA verwendet, vergleichbare Transkripte sind für andere Retroviren nicht beschrieben worden. Die Reverse Transkriptase, das virale Enzym, das die genomische HSRV RNA in das DNA Provirus umschreibt, hat eine deutliche Präferenz für Mn2+ verglichen zu Mg2+ als bivalentes Kation und unterscheidet sich so von den RTs der anderen humanen Retroviren. Transmission Über die Transmission des HSRV liegen keine Angaben vor. Die Spumaretroviren der Affen werden u. a. durch Bißverletzungen übertragen. Durch solche Bißverletzungen wurden auch Affenspumaviren auf Menschen (Tierpfleger) übertragen. Wirtsbereich Der Wirtszellbereich des HSRV ist in vitro vergleichsweise breit, eine große Anzahl verschiedener humaner und nicht-humaner in vitro kultivierter Zellen können infiziert werden und erlauben eine permissive Virusreplikation. Die akzidentiellen Infektionen von Tierpflegern mit Affenspumaretroviren und die permanent hohen Antikörpertiter in diesen Personen legen den Schluss nahe, daß Affenspumaviren auch den Menschen produktiv infizieren können. Versuche, das Affenspumavirus aus den akzidentiell infizierten Patienten zu re-isolieren waren leider nicht erfolgreich. Humanes T-Zell Leukämie Virus (HTLV) Risikogruppen nichts bekannt Epidemiologie Die Prävalenz des HSRV ist außerordentlich gering und verschiedene Untersuchungen, nach denen die Präsenz des HRSV mit einer definierten Krankheit des Menschen korreliert ist, konnten in nachfolgenden Analysen nicht bestätigt werden. Die geringe Präsenz des HSRV ist auch ein Grund, weshalb für virologische Untersuchungen derzeit nur ein einziges Isolat zur Verfügung steht, obwohl die Isolierung weiterer humaner Spumaretroviren beschrieben wurde. Da durch Bißverletzungen Affenspumaviren auf Menschen (Tierpfleger) akzidentiell übertragen wurden und da Spumaretroviren aus Schimpansen eng mit dem Humanen Spumaretrovirus verwandt sind, wird diskutiert, ob das HSRV durch seltene Interspezies-Transmissionen vom Schimpansen auf den Menschen entsteht / entstanden ist. In Sequenzvergleichen zwischen der HSRV Genomsequenz und bekannten Genomsequenzen der Spumaretroviren der Schimpansen bilden jedoch die verschiedenen Schimpansenviren eine vom HSRV distinkte Gruppe, so daß das HSRV als ein sehr enger Verwandter der Schimpansen-Spumaretroviren anzusehen ist. Prävention Referenzzentren Schlüsselliteratur 1. Achong, G., Mansell, P.W.A., Epstein, M.A. und Clifford, P., An unusual virus in cultures from a human nasopharyngeal carcinoma. J. Natl. Cancer Inst. 42:299 – 307 (1971). 2. Löchelt, M. und Flügel, R.M. The molecular biology of human and primate spuma retroviruses. In: The Retroviridae, Vol. 4, edited by Levy, J.A, Plenum Press, New York (1995) 239 – 292. 3. Schweizer, M., Turek, R., Hahn, H., Schliephake, A., Netzer, K.-O., Eder, G., Reinhard, M., Rethwilm, A., und Neumann-Haefelin, D. Markers of foamy virus infections in monkeys, apes, and accidentally infected humans: appropriate testing fails to confirm suspected foamy virus prevalence in humans. AIDS Res. Hum. Retroviruses 11:161 – 170 (1995). 4. Aguzzi, A., Marino, S., Tschopp, R. und Rethwilm, A. Regulation of expression and pathogenic potential of human foamy virus in vitro and in transgenic mice. Current Topics Microbiol. Immunol. 206:243 – 273 (1996). 5. Löchelt, M. und Flügel, R.M. The human foamy virus pol gene is expressed as a ProPol polyprotein and not as a Gag-Pol fusion protein. J. Virol. 70:1033 – 1040 (1996). 6. Yu, S.F., Baldwin, D.N., Gwynn, S.R. Yendapalli, S. und Linial, M.L. Human foamy virus replication: a pathway distinct from that of retroviruses and hepadnaviruses. Science 271:1579 – 1582 (1996). Humanes T-Zell Leukämie Virus (HTLV) Erregerbezeichnung Humanes T-Zell Leukämie Virus Typ 1 (HTLV-1) Humanes T-Zell Leukämie Virus Typ 2 (HTLV-2) Morphologie HTLV bildet shärische Viruspartikel mit einem Durchmesser von 80 bis 100 nm. Das Nukleokapsid ist konzentrisch und umgeben von einer Virushülle (Phospholipidmembran). Der Viruskern wird vom Nukleokapsidprotein p15, dem Kapsidprotein p24 und dem Matrixprotein p19 gebildet, die wie bei anderen Retroviren 2 Kopien der viralen RNA umgeben. Auf der Virusmembran befinden sich die Hüllproteine gp46 und das membranständige p21. Die Virionen sind sehr stark zellassoziiert. Taxonomie HTLV-1 und 2 gehören zur Familie der Retroviren und bilden zusammen mit dem „Bovine Leukemia Virus“ (BLV) und 275 H Humanes T-Zell Leukämie Virus (HTLV) dem „Simian T-cell Leukemia Virus“ (STLV) eine Gruppe. Die Sequenzhomologie zwischen HTLV-1 und HTLV-2 beträgt etwa 65 %. Historie HTLV-1 wurde von Poiesz und Mitarbeitern im Jahre 1980 aus einer Zellinie isoliert (HUT-102), die von einem Patienten mit kutanem T-Zell Lymphom stammte. HTLV-2 wurde von R.C. Gallo am NIH in Bethesda in einer T-Zellinie (Mo-T) aus einem Patienten mit Haarzell-Leukämie identifiziert und aufgrund von serologischer Kreuzreaktivität als eng verwandt mit HTLV-1 eingestuft. Erkrankungen/Register HTLV-1: assoziierten Myelopathie (HAM), tritt vor allem in der Karibik und in Japan auf und ist klinisch vor allem durch eine spastische Parese der Extremitäten mit positivem Babinski-Reflex, Inkontinenz und leichte sensorische Ausfälle charakterisiert. Im Liquor sind Antikörper gegen HTLV-1 sowie atypische Lymphozyten nachweisbar. Mittels NMR sind periventrikulär im Gehirn sowie im thorakalen Rückenmark Demylinisierungen diagnostizierbar. Darüber hinaus wird ein Zusammenhang zwischen HTLV-1 und einer Reihe weiterer Erkrankungen diskutiert (z. B. B-Zell CLL, HTLV-1 assoziierte Uveitis, sowie eine Form der chronischen Polyarthritis). HTLV-2: Atypische Haarzell-Leukämie: Obwohl HTLV-2 aus einer Zellinie von einem Patienten mit atypischer HaarzellLeukämie (vom T-Zell Phänotyp) stammt, ist die Assoziation von HTLV-2 mit dieser Erkrankung bisher nicht gesichert. Ähnliches gilt für andere Leukämie-Formen bzw. Tumoren, so daß eine Krankheitassoziation für HTLV-2 im Gegensatz zu HTLV-1 bislang nicht mit Sicherheit bewiesen ist. Adulte T-Zell Leukämie (ATL): Der Manifestationsindex der Adulten T-Zell Leukämie (ATL) bei HTLV-1 infizierten Personen ist relativ gering (etwa 1 % über die gesamte Lebenszeit). Die ATL tritt in der Regel 20 bis 30 Jahre nach der Infektion auf und kann unterteilt werden in 4 Verlaufsformen: (a) pre-ATL (b) chronische ATL (c) ATL vom Lymphom-Typ und (d) akute ATL. Die pre-ATL ist charakterisiert durch das Auftreten von abnormen Lymphozyten und/oder einer Leukozytose, die chronische ATL als eine weniger aggressive Form der akuten ATL durch Hautläsionen, eine geringe Zahl an leukämischen Zellen im peripheren Blut und das Fehlen einer viszeralen Beteiligung, und die akute ATL durch Hautläsionen, eine starke Leukozytose infolge leukämischer Zellen, Eosinophilie, Neutrophilie und Hepatosplenomegalie. Darüber hinaus können Knochenläsionen, ein erhöhter Kalzium-, LDH- und Bilirubin-Spiegel im Blut, sowie Immundefizienz mit opportunistischen Infektionen auftreten. Die mittlere Überlebenszeit der akuten Form der ATL beträgt 6 Monate. Diagnostik/Symptome Zum Screening werden ELISA oder Agglutinations-Tests verwendet, die gegen HTLV-1/2 gerichtete Antikörper nachweisen. Die Antikörper-Titer sind im Vergleich zu HIV niedrig, weshalb die Tests eine hohe Sensitivität aufweisen müssen. Kompetitive ELISA’s oder RIA’s sind in der Lage, zwischen HTLV-1 und HTLV-2 zu unterscheiden, was im Hinblick auf die unterschiedliche Prognose von Bedeutung ist. Als Bestätigungstest findet der Western Blot und die Polymerase Ketten Reaktion (PCR) aus Lymphozyten-DNA Anwendung. Die PCR eignet sich auch für die Differenzierung zwischen HTLV-1 und HTLV-2. Tropisch Spastische Paraparese (TSP)/ HTLV-1-assoziierte Myelopathie (HAM): Die Tropisch Spastische Paraparese (TSM), die identisch ist mit der HTLV-1- Therapie Eine Therapie wird wegen des niedrigen Manifestationsindexes nur bei den subakuten und akuten Formen der ATL 276 Humanes T-Zell Leukämie Virus (HTLV) durchgeführt. Chemotherapeutische Standardschemata, wie sie bei aggressiven Formen von Non-Hodgkin-Lymphomen und bei ALL Anwendung finden, sind bei ATL wenig erfolgversprechend. Das Chemotherapeutikum Deoxycoformycin konnte konnte zumindest in einigen Patienten eine Remission induzieren. Ähnliches gilt für die Gabe von anti-Tac Antikörper, der gegen den IL2-Rezeptor gerichtet ist. Bei TSP wurden mit unterschiedlichem klinischen Erfolg Behandlungsversuche mit Kortikosteroiden, humanem Gammaglobulin und § -Interferon unternommen. Spezifische Merkmale Aufbau des Virusgenoms und Virusproteine: Das Einzelstrang (+) RNA Virusgenom hat eine Länge von etwa 9 kb und kodiert wie bei allen Retroviren die gag (Strukturproteine des Viruskerns), pol (Reverse Transkriptase, Protease und Integrase) und env (Hüllproteine) Genprodukte. Charakteristisch für HTLV ist ein Bereich 3' von env, der auch als Region X bezeichnet wird. In diesem Bereich kodiert das jeweils zweite Exon der beiden regulatorischen Proteine tax und rex. Tax wirkt, ähnlich wie tat von HIV auf den 5' „Long Terminal Repeat“ (LTR), den Promoter von HTLV, und steigert die Transkription viraler mRNA’s. Rex verstärkt ähnlich wie rev von HIV den Transport von viralen Transkripten vom Nukleus ins Zytoplasma. Der LTR von HTLV-1 enhält neben der Bindungsstelle für tax einige weitere Sequenzelemente, die von zellulären Transkriptionsfaktoren, z. B. CREB, SP-1, AP-2 und NF-1 gebunden werden. Interessanterweise ist die Variabilität im Vergleich zu HIV wesentlich geringer. Selbst Isolate aus unterschiedlichen geographischen Regionen besitzen noch eine Sequenzhomologie zwischen 96 bis 99 % Zelltropismus und T-Zell Transformation: HTLV-1 infiziert in vivo und in vitro eine ganze Reihe von unterschiedlichen Zelltypen. In vivo sind im wesentlichen CD4+ T-Lymphozyten infiziert, daneben aber auch B-Lymphozyten und Stammzel- len des Knochenmarks. Auch in vitro lassen sich verschiedene Zellen infizieren, allerdings tritt ein immortalisierende Wirkung nur bei T-Zellen auf. In Übereinstimmung mit dem breiten Zelltropismus kann der bisher nicht identifizierte zelluläre Rezeptor für HTLV-1 in sehr vielen unterschiedlichen Zellen nachgewiesen werden. Das trans-aktivierende tax Protein von HTLV beeinflußt nicht nur den eigenen, sondern auch heterologe zelluläre Promoteren und wirkt dadurch transformierend. Ein wichtiges Beispiel hierfür ist die Transaktivierung des Interleukin-2 (IL-2) und des IL-2-Rezeptor Promoters durch tax. Auf diese Weise wird eine autokrine Schleife etabliert, die die infizierten Zellen zur kontinuierlichen Proliferation anregt. Neben IL-2 werden auch noch weitere Zytokine und Wachstumsfaktoren induziert. Darüber hinaus besitzen auch inaktivierte HTLV-Virionen bereits eine mitogene Wirkung auf T-Lymphozyten, ohne daß diese infiziert werden müßten. Im Gegensatz zu HTLV-1 infiziert HTLV-2 wahrscheinlich vorwiegend CD8+ T-Lymphozyten. Transmission HTLV-1 wird durch sexuelle Übertragung, vertikale Transmission von der Mutter auf das Kind und parenteral durch infizierte Blutkonserven übertragen. Die sexuelle Übertragung basiert auf infizierten T-Lymphozyten im Samen, und ist wesentlich häufiger vom Mann auf die Frau als umgekehrt. Die vertikale Übertragung von der Mutter auf das Kind ist auf infizierte T-Lymphozyten in der Muttermilch zurückzuführen. Eine zellfreie Übertragung, z. B. über Blutplasma oder Plasmaprodukte, ist offensichtlich nicht möglich. Wirtsbereich Der natürliche Wirt von HTLV-1 und HTLV-2 ist der Mensch. Beide Viren besitzen jedoch ein vergleichsweise breites Wirtsspektrum in vivo und in vitro. Tierexperimentell konnten zum Beispiel Affen und Kaninchen mit HTLV-1 infiziert werden. 277 H Hymenolepis nana, Hymenolepis diminuta Risikogruppen In Endemiegebieten sind entsprechend dem Infektionsmodus vorwiegend Ehefrauen von Infizierten sowie Neugeborene von HTLV-1-infizierten Müttern gefährdet. Risikogruppen für HTLV-2 sind Drogenabhängige, sowie nord- und südamerikanische Indianer. Epidemiologie HTLV-1 ist weltweit verbreitet, tritt jedoch vorwiegend in Japan, im südpazifischen Raum, der Karibik und in Teilen Westafrikas auf. Auch innerhalb dieser Endemiegebiete ist die Verteilung von HTLV-1 regional und lokal sehr unterschiedlich. Die Gesamtzahl der HTLV-1 Infizierten wird auf 10 bis 20 Millionen geschätzt. HTLV-2 ist vorwiegend verbreitet unter Drogenabhängigen und nord- und südamerikanischen Indianern. Im Vergleich zu HTLV-1 ist die Inzidenz weltweit wahrscheinlich relativ gering. Prävention Ein Impfstoff ist derzeit nicht erhältlich. Aufgrund der hohen Zahl von HTLV-1Infizierten erscheint die Entwicklung einer Vakzine trotz des niedrigen Manifestationsindexes sinnvoll. Referenzzentren Ein offizielles Referenzzentrum existiert in Deutschland aufgrund der niedrigen Prävalenz nicht. Ansprechpartner bei Verdacht auf eine HTLV-Infektion ist Herr Prof. Dr. K. von der Helm (Maxvon-Pettenkofer Institut, Universität München, Pettenkofer Str. 9a, 80336 München, Tel. 089/5160 – 5274, Fax. 089/ 5380584). Hymenolepis nana, Hymenolepis diminuta Zestodeninfektionen (Bandwürmer) Peter Kern, Ulm Erregerbezeichnung Hymenolepis nana, Hymenolepis diminuta Morphologie Die Würmer parasitieren in Nagetieren und sind 2,5 – 4 cm (H. nana) bzw. 30 – 60 cm (H. diminuta) lang. Der Kopf hat einen einfachen Hakenkranz und winzige Proglottiden. Die Eier sind meist als Pakete verklebt. Zwischenwirt sind verschieden Arthropoden, darunter Käfer und Flöhe. Auch der Mensch kann Träger des Zwischenwirtstadiums sein. Im Zwischenwirt entwickelt sich das Cysticerkoid. Der Mensch kann sich durch die Aufnahme von Eiern reinfizieren. Die Autoinfektion kann für viele Jahre bestehen. Taxonomie Familie Hymenolepididae, Arten Hymenolepis nana, Hymenolepis diminuta Historie Erkrankungen/Register Zwergbandwurm, Hymenolepis nana-Infektion,Hymenolepis diminuta-Infektion Schlüsselliteratur Diagnostik/Symptome Symptome: Die Infektion macht sich nicht bemerkbar. Die Erkrankung wird zufällig durch den Nachweis von Eiern im Stuhl festgestellt.Eine Eosinophilie ist selten. Cann, A.J. and Chen, I.S.Y. Human T-Cell Leukemia Virus Types 1 and 2 (1996) 3rd edition, edited by Fields, B.N., Knipe, D.M. and Howley, P.M. Lippincott-Raven, Philadelphia, pp 1849 – 1880. Bildgebende Verfahren und serologische Untersuchungen sind unnötig. Die Diagnose erfolgt durch den Nachweis der charakteristischen Eier im Stuhl. Therapie Therapie der Wahl ist Niclosamid, wahrscheinlich ist Praziquantel ebenso wirksam. 278 Hymenolepis nana, Hymenolepis diminuta Hypoderaeum (siehe Darmegel) Risikogruppen Klinisch relevante Infektionen des Menschen sind selten. Hypoderma (siehe Myiasis) Epidemiologie Weltweit, häufiger in warmen Klimazonen. Reservoir sind Nagetiere. Spezifische Merkmale Die Präpatenzzeit beträgt zwei bis drei Wochen. Prävention Infizierte Käfer in Getreidezubereitungen (Reformhaus) sind potentielle Überträger. Transmission Durch den Verzehr von larvenhaltigen Arthropoden kommt es zur Infektion. Bei H. nana sind auch die Eier infektiös (Autoinfektion). Wirtsbereich Referenzzentren Nicht bekannt. Schlüsselliteratur Diagnostic Medical Parasitology. Garcia LS and Bruckner DA. 2nd Edition. American Society for Microbiology 1993. 279 H
