Geschlechterunterschiede in der Antikoagulation und
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Geschlechterunterschiede in der Antikoagulation und antithrombotischen Therapie Ursula Rauch-Kröhnert Klinik für Kardiologie Campus Benjamin Franklin Charité - Universitätsmedizin Berlin Internationaler Kongress für Geschlechterforschung in der Medizin Berlin, den 20.-23.09.2015 Antithrombotisch wirkende Substanzen Antiaggregatorische Substanzen COX-Inhibitoren ASS Clopidogrel P2Y12-Rezeptorantagonist Prasugrel Ticagrelor Tirofiban GP IIb/IIIa-Inhibitoren Fondaparinux Eptifibatide Abciximab Rivaroxaban Apixaban Antikoagulatorische Substanzen Heparine UFH, NMH Dabigatran Vitamin K Antagonisten Vit. K. Anta Bivalirudin Direkte Thrombininhibitoren Dabigatran Apixaban Faktor Xa-Inhibitor Edoxaban Rivaroxaban ASS zur Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse in Abhängigkeit vom Geschlecht Antithrombotic Trialists Collaboration - Meta-Analyse zur Wirksamkeit von ASS bei der Primärprävention Myokardinfarkte Schlaganfälle ASS - zur Primärprävention eingesetzt - reduziert die Rate der Myokardinfarkte bei Männer, jedoch nicht bei Frauen. Wang TY, et al., JACC 2012 Clopidogrel als Plättchenhemmer bei der KHK Endpunkte sek. Prevention CAPRIE 1 – 3 Jahre PCI 1 Jahr UA /NSTEMI 1 Jahr STEMI COMMIT 30 Tage Clopidogrel zur Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse in Abhängigkeit vom Geschlecht Ergebnisse der Meta-Analyse der 5 großen randomisierten Studien • Bei Frauen (n=23 533): Clopidogrel reduziert das Risiko nur für Myokardinfarkte und nicht für kardiovaskulären Tod oder Schlaganfälle bei KHK. RR 0.81; 95% CI: 0.70 - 0.93 • Bei Männer (n=56 091): Clopidogrel reduziert das Risiko aller 3 Endpunkte bei Vorliegen einer KHK. Wang TY, et al., JACC 2012 Kumulative Inzidenz schwerer kardiovaskulärer Ereignisse: Daten aus TRANSLATE-ACS im Hinblick auf Geschlechterunterschiede 6218 Patienten mit ACS + PCI ASS + Prasugrel 28% Frauen Connie N. Hess et al. J Am Heart Assoc 2014;3:e000523 Kumulative Inzidenz der GUSTO Blutungen im Hinblick auf das Geschlecht – Daten aus TRANSLATE-ACS Erhöhte Blutungsraten bei Frauen im Vergleich zu Männer nach ACS und PCI Connie N. Hess et al. J Am Heart Assoc 2014;3:e000523 Merkmal „weibliches Geschlecht“ als Risikofaktor für Blutungen nach NSTEMI - Daten aus ACCOAST - Überdosierung von GP IIb/IIIa bei Frauen mit NSTE-ACS - CRUSADE-Register 11846 / 37910 Patienten mit GPIIb/IIIa aus CRUDASE-Registry 2005 – 2006 mit NSTE-ACS, 34% Frauen Endpunkte: Überdosierungen oder schwere Blutungen Überdosierung * Schwere Blutungen 2005 2006 * 2005 2006 p=0.02 p<0.01 Total population with GPIIb/IIa Women with GPIIb/IIa Überdosierungen: bei 27% der Studienpopulation, bei 44% den Frauen *p < 0.05 Total population with GPIIb/IIa Women with GPIIb/IIa nach: Mudrick, Am Heart J 2010 Risikoeinstufung für Blutungen - CRUSADE Risiko-Score Wahrscheinlichkeit einer größeren Blutung nach CRUSADE Subherwal, Circulation 2009 Definition Blutung: Intrakraniell, dokumentierte retroperitoneale Blutung, 12% HB-Abfall ohne Zeichen von Blutungen, Transfusion bei 28% HB-Abfall ohne Blutungszeichen oder HB< 28% und Blutung Bivalirudin senkt das Blutungsrisiko bei Frauen - Subgruppenanalyse ACUITY 13189 Patienten mit ACS 30% Frauen Heparin + GPI oder Bivalirudin + GPI oder Bivalirudin + ASS/Thienopyridin *** Frauen Männer Endpunkt: gleiche 30d Tod, AMI, TVR und schwere Blutungen bei Frauen Gesamt Ischämie Tod AMI *** TVR Blutungen Reduktion der Blutungen bei Frauen durch Bivalirudin Heparin + GPI Bivalirudin + GPI Bivalirudin mono Gesamt Ischämie Tod AMI *** TVR Blutungen Lansky, Am J Cardiol 2009 Höhere Thromboembolierate bei Frauen im Vergleich zu Männern bei Vorhofflimmern Jährliche adjustierte Thromboembolierate (Schlaganfälle und syst. Embolie) während Phasen der Unterbrechung der Antikoagulation mit Warfarin bei Frauen und Männer mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern -13 559 Patienten mit nicht-valvulärem VHF au der ATRIA Studie Frauen Männer -Follow-up 2,4 J -Antikoagulation mit Warfarin - Prospektive Erfassung der Thromboembolierate in den Zeiten der Unterbrechung der OAK (15494 Personen-Jahre) Alle Fang M C et al. Circulation 2005;112:1687-1691 Alter <75 Jahre Alter > 75 Jahre Prognose bei Schlaganfall aufgrund von Vorhofflimmern: European Community Stroke Project % OR 95% CI 40 p < 0.001 32.8 30 1.43 (1.13-1.80) Functional impairment (Barthel-index) 20 19.9 1.51 (1.13-2.02) Disablement (Rankin-scale) 10 0 0,5 Sinus rhym Atrial fibrillation 1,0 Sinus rhym 2,0 Atrial fibrillation Modifiziert Camm M et al. Eur Heart J 31: 2369-429 Lamassa et (2010) al. Stroke 2001,32:392-398. ESC-Guidelines: CHA2DS2-VASc Score und HAS-BLED Score 14 Camm et al. (2010) Eur Heart J 31: 2369-429 Abschätzung des individuellen Schlaganfall-Risikos und antithrombotische Therapie-Empfehlungen (ESC-Leitlinien 2011) Risiko-Differenzierung durch den CHA2DS2-VASc-Score CHA2DS2-VASc-Score CHA2DS2-VASc-Score CHA2DS2-VASc-Score Orale Antikoagulation 1. Option - Orale Antikoagulation* 1. Option - Keine antithrombotische Behandlung ≥2 =1 * Bei weiblichen VHF- Patienten < 65 Jahre ohne weitere Risikofaktoren keine Antikoagulation * OAK: VKA oder Neue Orale Antikoagulantien =0 Neue orale Antikoagulanzien TF/VIIa X Apixaban (Eliquis®) Rivaroxaban (Xarelto®) Edoxaban Betrixaban IX VIIIa IXa Va Xa II Dabigatran IIa Pradaxa® Fibrinogen Fibrin RE-LY – Wirkung von Dabigatran bei Vorhofflimmern Primärer Endpunkt: Schlaganfall oder systemische Embolie 51% Frauen eingeschlossen Kein Geschlechterunterschied RR 0,90 (95% Kl: 0,74-1,10) P<0,001* RR 0.65 (95% Kl: 0,52-0,81) 1,8 P<0,001** 1,5 -35% 1,2 0,9 1,71% 1,54% 0,6 1,11% 0,3 0 Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag n=6015 Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151 Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag n=6076 Connolly SJ et al. N Eng J Med 2010; 363: 1875-1876 Warfarin (INR 2-3) n=6022 ROCKET-AF: Wirkung von Rivaroxaban bei Vorhofflimmern Primiärer Endpunkt: Schlaganfall und systemische Embolien Warfarin 40% Frauen eingeschlossen Keine Genderunterschiede Rivaroxaban HR (95% CI): 0,79 (0,66, 0,96) Nicht-Unterlegenheit: p-Wert <0,001 Patienten (n) in der jeweiligen Gruppe: Rivaroxaban Warfarin Tage nach Randomisierung 6.958 7.004 6.211 6.327 Ereignisraten pro 100 Patientenjahre Daten aus der "Protocol Compliant on treatment" Population Patel MR et al. New Engl J Med 2011. 5.786 5.911 5.468 5.542 4.406 4.461 3.407 3.478 2.472 2.539 1.496 1.538 634 655 ARISTOTLE: Wirkung von Apixaban bei Vorhofflimmern Inzidenz der Schlaganfälle und Thromboembolien Apixaban 212 patients, 1.27% per year Warfarin 265 patients, 1.60% per year HR 0.79 (95% CI, 0.66–0.95); P (superiority)=0.011 21% RRR Geschlechterunterschiede 35% Frauen eingeschlossen No. at Risk Apixaban Warfarin 9120 9081 8726 8620 8440 8301 6051 5972 3464 3405 1754 1768 Granger C et al NEJM 2011 Reduktion der schweren Blutungen bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern in Abhängigkeit vom Geschlecht: Apixaban vs. Warfarin Vinereanu D et al. Eur Heart J. 2015; doi:10.1093. Primärer Sicherheitsendpunkt aus ENGAGE AF – TIMI 48: Schwere Blutungen Edoxaban versus warfarin Treatment N n Incidence (%/yr) HR (95% CI) P value Warfarin 7,012 524 3.43 - - Edoxaban 60 mg QD 7,012 418 2.75 0.80 (0.71–0.91) <0.001 Edoxaban 30 mg QD 7,002 254 1.61 0.47 (0.41–0.55) <0.001 Hazard ratio (95% CI) P for superiority 0.80 P<0.001 Edoxaban 60 mg QD vs warfarin Edoxaban 30 mg QD vs warfarin 0.47 0.50 37% Frauen eingeschlossen Subgruppen noch nicht vollständig publiziert Edoxaban besser P<0.001 1.00 1.50 Warfarin besser Giugliano et al. N Engl J Med 2013; 363:2093-104. Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der antithrombotischen Therapie Geschlechtsspezifische Unterschiede Antiaggregatorische Substanzen COX-Inhibitoren ASS Clopidogrel P2Y12-Rezeptorantagonist Prasugrel Ticagrelor Tirofiban GP IIb/IIIa-Inhibitoren (GPI) Eptifibatide Abciximab ASS zur der Primärprävention des Schlaganfalls nicht des Myokardinfarkts bei Frauen Clopidogrel zur Sekundärprävention des Myokardinfarkts bei Frauen mit KHK Mehr Blutungen unter Prasugrel Unter Therapie mit GPI Überdosierungen und Blutungen bei Frauen Weibliches Geschlecht als Risikofaktor (8 Scores) Im CRUSADE SCORE Antikoagulatorische Substanzen Heparine UFH, NMH Vitamin K Antagonisten Vit. K. Anta Bivalirudin Direkte Thrombininhibitoren Erhöhtes Thromboembolie-Risiko bei Frauen mit nicht-valvulärem VHF Weibliches Geschlecht als Risikofaktor (1 Score) im CHADS-VASC-SCORE Gutes Wirksamkeit bei beiden Geschlechtern Dabigatran Apixaban Faktor Xa-Inhibitor Edoxaban Rivaroxaban Keine geschlechtsspezifischen Unterschiede im Hinblick auf Apoplex/SE Vorteile für Frauen i. H. auf das Blutungsrisiko Geschlechterunterschiede in der Antikoagulation und antithrombotischen Therapie Vielen Dank für I hre Aufm erksam keit ! Todesursachen nach Geschlecht - Deutschland im Jahr 2011 - Gesundheitsberichterstattung des Bundes 2011 Erhöhte 30-Tages-Mortalität nach akutem Myokardinfarkt bei Frauen Mortalität während des Krankenhausaufenthaltes innerhalb von 30 Tagen nach akutem Myokardinfarkt 17% vs. 11% p<0.001 Männer Frauen 384.878 Patienten, davon 155.565 Frauen 1994 bis 1998 Vaccarino, NEJM 1999 RE-LY Sicherheitsendpunkt: Schwere Blutungen 51% Frauen eingeschlossen RR 0,80 Kein Geschlechterunterschied (95% Kl: 0,70-0,93) P<0,003 RR 0.93 (95% Kl: 0,81-1,07) P<0,32 3,5 -20% 3 2,5 2 1,5 2,87% 3,32% 3,57% Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag n=6076 Warfarin (INR 2-3) n=6022 1 0,5 0 Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag n=6015 Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151 Connolly SJ et al. N Eng J Med 2010; 363: 1875-1876 27 ASS zur Sekundärprävention ist bei beiden Geschlechtern wirksam Meta-Analyse, 135000 + 77000 Patienten aus randomisiertne Studien bis 1997 Keine Unterschiede zwischen den Geschlechtern beim Einsatz von ASS zur Sekundärprävention mod. nach: Antithrombotics Trialist‘ Collaboration, BMJ 2002
