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Das Herz als
Thrombemboliequelle – Optionen
jenseits der Cumarine
Carsten Zobel
HERZZENTRUM DES UNIVERSITÄTSKLINIKUMS KÖLN
• Jährlich cirka 160000 Schlaganfälle in Deutschland
• Eine der häufigsten internistischen Erkrankungen
• Häufigste Ursache für permanente Behinderung
• Dritthäufigste Todesursache
• 15-30 % aller Schlaganfälle sind kardioembolisch
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Kardioembolische Ursache ist wahrscheinlich:
• Plötzlicher Beginn, erster und schwerer
Schlaganfall, keine TIA
• Schwerer Schlaganfall bei älteren Menschen
• Vorrangegangene Infarkte in verschiedenen
zerebralen Stromgebieten
• Zusätzliche systemische Embolien
• Kortikale Beteiligung oder große striatokapsuläre
Infarkte
• Hyperdenses Mediazeichen
• Rasche Rekanalisation einer großen zerebralen
Arterie
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Pepi et al Eur J Echo 2010
Sichere potentielle intrakardiale Emboliequellen
• Vorhofflimmern
• Frischer Myokardinfarkt
• LV-Aneurysma
• Kardiomypathien
• Intracardiale RF (Thrombus, Tumor,
Fibroelastoma, Marantische Vegetationen)
• Rheumatische Klappenerkrankungen
• Atheromatöse Plaques im Aortenbogen
• Endokarditis
• Kunstklappen
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Pepi et al Eur J Echo 2010
Fragliche potentielle intrakardiale Emboliequellen
• Mitralklappenprolaps
• Mitralringverkalkung
• Aortenstenose mit Kalk
• Atriales Septumaneurysma
• Persistierendes Foramen ovale
• Große Lambl-Exkreszensen
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Pepi et al Eur J Echo 2010
Diagnose einer kardiale Emboliequelle
Abwesenheit zerebrovaskuläre Erkrankung
+
Potentielle kardiale Emboliequelle
=
Selten eindeutige Diagnose
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Pepi et al Eur J Echo 2010
Phenprocoumon
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Antikoagulantien im Vergleich
Antikoagulantien in der Prävention des Schlaganfalls bei VHF
[Endpunkt: Schlaganfall / systemische Embolie]
W vs. Plazebo
W vs. W
(fixe niedrige Dosierung)
W vs. ASS
W vs. ASS + Clopidogrel
0
0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.1
Warfarin (W) besser
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Andere Therapien besser
Nachteile von Phenprocoumon
Nicht-vorhersagbares
Ansprechen
Enges therapeutisches
Fenster
(INR-Bereich 2-3)
Regelmäßige
Gerinnungskontrolle
Wirkungsbeginn /
Wirkungsende langsam
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Häufige
Dosisanpassungen
Zahlreiche NahrungsArzneimittelWechselwirkungen
Zahlreiche
Arzneimittelwechselwir
kungen
Warfarin-Resistenz
Ansell et al. Chest 2008;133;160S-198S
Dabigatran
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Dabigatran
• Dabigatranetexilat ist das oral verfügbare Prodrug von
Dabigatran, einem reversiblen, direkten Thrombininhibitor
• Halbwertszeit von 12-17 h
• ~ 80 % renal ausgeschieden
• 6,5 % Bioverfügbarkeit
• Schneller Wirkungseintritt
• Vorhersagbare und gleichbleibende gerinnungshemmende
Wirkung
• Ein Gerinnungsmonitoring ist nicht erforderlich
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RELY-Studie
Vorhofflimmern mit ≥ 1 Risikofaktor (CHADS2)
Keine Kontraindikationen
Dabigatranetexilat
110 mg 2x/Tag
n=6000
Dabigatranetexilat
150 mg 2x/Tag
n=6000
Warfarin
1 mg, 3 mg, 5 mg
(INR 2,0-3,0)
n=6000
 Primäres Ziel: Nachweis einer Nichtunterlegenheit von Dabigatranetexilat
gegenüber Warfarin (INR 2,0-3,0)
 Behandlungsdauer: mindestens 12 Monate
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Auschlusskriterien
Anamnestisch Herzklappendefekt

Schwerer Schlaganfall innerhalb der letzten 6 Monate,
jeglicher Schlaganfall innerhalb der letzten 14 Tage

Kontraindikationen gegen Warfarin

Erhöhtes Blutungsrisiko, z. B.
 GI-Blutung < 1 Jahr
 Hämorrhagische Diathese
 Notwendigkeit einer Antikoagulation außer wg. VHF
 Unkontrollierter arterieller Hypertonus

Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤30
ml/min)

Bestehende Lebererkrankung
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RELY Eingeschlossene Patienten
Dabigatranetexilat
110 mg 2x/Tag
Dabigatranetexilat
150 mg 2x/Tag
Warfarin
Randomisiert
6015
6076
6022
Durchschnittsalter (Jahre)
71,4
71,5
71,6
Männer (%)
64,3
63,2
63,3
CHADS2-Score (im Mittel)
0-1 (%)
2
(%)
3-6 (%)
2,1
32,6
34,7
32,7
2,2
32,2
35,2
32,6
2,1
30,9
37,0
32,1
Früherer Schlaganfall/TIA (%)
19,9
20,3
19,8
Früherer Myokardinfarkt (%)
16,8
16,9
16,1
Art. Hypertonie (%)
78,8
78,9
78,9
Diabetes mellitus (%)
23,4
23,1
23,4
Herzinsuffizienz (%)
32,2
31,8
31,9
ASS bei Studienbeginn (%)
40,0
38,7
40,6
Warfarin-naiv (%)
50,1
50,2
48,6
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Primärer Endpunkt (Schlaganfall oder Embolie)
Test auf
Nichtunterlegenheit Überlegenheit
Dabigatranetexilat
110 mg 2x/Tag
vs. Warfarin
Dabigatranetexilat
150 mg 2x/Tag
vs. Warfarin
p-Wert
p-Wert
<0,001
0,34
<0,001
<0,001
NichtunterlegenheitsGrenze = 1,46
0,50
0,75
1,00
1,25
HR (95 % CI)
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1,50
Komponente des primären Endpunktes: Hämorrhagischer Insult
RR 0,31 (95 % KI: 0,17–0,56)
p<0,001
RR 0,26 (95 % KI: 0,14–0,49)
Anzahl der Ereignisse
50
p<0,001
45
40
[0,38 %/J]
- 69 %
30
- 74 %
20
14
10
[0,12 %/J]
0
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D110 mg 2x/Tag
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12
[0,10 %/J]
D150 mg 2x/Tag
Warfarin
Wichtigster Sicherheitsendpunkt: Schwere Blutungen
RR 0,80 (95 % CI: 0,69–0,93)
p=0,003
RR 0,93 (95 % CI: 0,81–1,07)
p=0,31
3,5
3
3,11
2,71
2,5
% pro Jahr
3,36
- 20 %
2
1,5
1
0,5
0
D110 mg 2x/Tag
n = 322 / 6015
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D150 mg 2x/Tag
n = 375 / 6076
Warfarin
n = 397 / 6022
RELY Unerwünschte Ereignisse
D 110 mg
2x/Tag (%)
D 150 mg
2x/Tag (%)
Warfarin (%)
11,8*
11,3*
5,8
Dyspnoe
9,3
9,5
9,7
Schwindel
8,1
8,3
9,4
Periphere Ödeme
7,9
7,9
7,8
Müdigkeit
6,6
6,6
6,2
Husten
5,7
5,7
6,0
Brustschmerz
5,2
6,2
5,9
Arthralgien
4,5
5,5
5,7
Rückenschmerzen
5,3
5,2
5,6
Nasopharyngitis
5,6
5,4
5,6
Diarrhoe
6,3
6,5
5,7
Harnwegsinfekt
4,5
4,8
5,6
Vorhofflimmern
5,5
5,9
5,8
Infektion der oberen Atemwege
4,8
4,7
5,2
Dyspepsie
Unerwünschte Ereignisse mit einer Häufigkeit > 5 %; *p<0,001 vs. Warfarin
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Zusammenfassung RELY
Dabigatranetexilat zeigte eine Überlegenheit gegenüber
Warfarin in der Verhinderung von Schlaganfällen (150
mg 2x/Tag) und Blutungen (110 mg 2x/Tag):
• 150 mg 2x/Tag – signifikant bessere
Wirksamkeit bei vergleichbarer Rate
schwerer Blutungen
• 110 mg 2x/Tag – vergleichbare Wirksamkeit
bei signifikanter Reduktion schwerer
Blutungen
Dabigatranetexilat (150 mg 2x/Tag) führte zu einer
signifikanten Reduktion der vaskulären Mortalität
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Rivaroxaban
Rivaroxaban
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ROCKET-AF
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Studiendesign
ROCKET-AF
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Ausschlusskriterien
ROCKET-AF
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Eingeschlossene Patienten
ROCKET-AF
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Eingeschlossene Patienten
ROCKET-AF
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Primärer Endpunkt
ROCKET-AF
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Primärer Endpunkt
ROCKET-AF
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Sekundäre Endpunkte
ROCKET-AF
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Sekundäre Endpunkte
ROCKET-AF
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Primäre Endpunkte
ROCKET-AF
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Unerwünschte Wirkungen
Zusammenfassung ROCKET-AF
Effektivität:
Rivaroxaban ist Warfarin im Bezug auf die Prävention von
Schlaganfällen und systemischen Embilien nicht unterlegen
Während der Einahme von Rivaroxaban war das Präparat
Warfarin überlegen
In der „Intention to Treat Analyse“ (Inklusive 30 Tage
nach Absetzen) ergab sich keine Überlegenheit
Sicherheit:
Kein Unterschied bei unerwünschten Wirkungen und
Blutungskomplikationen
Weniger fatale und intrazerebrale Blutungen unter
Rivaroxaban
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Zusammenfassung
Sowohl Dabigatran als auch Rivaroxaban sind
vielversprechende Alternativen zur etablierten
Therapie mit Vitamin K Antagonisten
Sie werden in Zukunft zu einer deutlichen
Vereinfachung und zu einer größeren Sicherheit der
therapeutischen Antikoagulation führen.
Apixaban ist Ass bei Patienten die keinen VKA
bekommen können deutlich überlegen
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