Vortrag Prof. Dr. Bernd Poetzsch

Neue orale Antikoagulanzien:
Quick-Wert ade?
Hämostaseologie im Dialog, Köln Mai 2011
Direkte orale Antikoagulanzien
- Dabigatran
(Pradaxa®)
- Rivaroxaban (Xarelto®)
- Apixaban
OA: orale Antikoagulanzien
(NN®)
Kasuistik #1: 63-jähriger Pat.
Diagnosen:
- aktive Colitis ulcerosa
- rez. Spontanthrombosen
Antikoagulationsanamnese:
- mehrfach transfusionspflichtige Blutungen
unter Marcumar INR 2-3
- keine relevante Blutung unter 2,5 mg Arixtra
? Umstellung auf direkte OA?
Kasuistik #2: 51-jährige Pat.
- mechanischer Mitralklappenersatz
Antikoagulationsanamnese:
- seit 12 Jahren OA mit Marcumar INR 2-3,
komplikationslos
- jetzt: verstärkter Haarausfall
? Umstellung auf direkte OA?
Kasuistik #3: 83-jährige Pat.
Diagnosen:
- Vorhofflimmern mit CHAD2S2-Score: 3
Antikoagulationsanamnese:
- Marcumar INR 2-3 seit Jahren, komplikationslos
- zunehmende Vergesslichkeit, Wunsch der
Angehörigen nach Umstellung auf direkte OA
? Umstellung auf direkte OA?
Kasuistik #4: 47-jähriger Pat.
Diagnose:
- erstmalige tiefe Beinvenenthrombose nach
Langstreckenflug
Antikoagulationsanamnese:
- Indikation zur einjährigen kontinuierlichen Antikoagulation.
- Pat. lehnt Marcumar ab
? Umstellung auf direkte OA?
Kasuistik #5: 77-jähriger Pat.
Diagnose:
- vor 7 Tagen Hüftendoprothesenimplantation
Antikoagulationsanamnese:
- Entlassung aus Klinik mit Empfehlung zur
30-tägigen Thromboseprophylaxe
- seit OP 1 x 60 mg Enoxaparin (Clexane)
- juckende Rötungen an Injektionsstellen
? Umstellung auf direkte OA?
Direkte OA
- Pharmakologie
- Evidenz
- Nebenwirkungen
- Stand: Mai 2011
OA: orale Antikoagulanzien
Das Prinzip Gerinnung
Gefäßverletzung
EC
Gerinnung
EC
Gerinnsel
Gefäßverletzung
flow
FII
FX
FVIIa
FX
FIX
TF
TF
FVIIa
TF TF
TF: tissue factor, Gewebethromboplastin
TF
Gerinnungsaktivierung
Gewebsverletzung
TF
FVIIa
EC
FVIIa/TF
FX
FXa + FVa
FII
FIIa (Thrombin)
Gerinnungsaktivierung
Gewebsverletzung
TF
FVIIa
EC
FVIIa/TF
FX
FXa + FVa
FII
FIIa (Thrombin)
EC
Gerinnsel
Gerinnungsaktivierung
Gewebsverletzung
TF
FVIIa
EC
FVIIa/TF
FX
FXa + FVa
FII
FIIa
EC
Gerinnsel
Antithrombin-Heparin-System
Blutfluss
FII
FVa FXa
FIIa
FXa +
FIIa
+
AT
AT
FIIi AT
FXi AT
Thrombin (FIIa)
active
centre
substrate
binding
FIIa
Dabigatran: Charakteristika1
Handelsnamen:
Pradaxa
Stoffklasse:
small molecule
Wirksubstanz:
Benzamidin-Derivat
Molekulargewicht:
628 Dalton
Wirkprinzip:
kompetitiver FIIa-Inhibitor
1Weitz
JI, Thromb Haemost 2006; 96: 274 - 284
Dabigatran: Wirkung
Gefäßverletzung
TF
FVIIa
EC
FVIIa/TF
FX
FXa
FII
FIIa
Fibrin
EC
Gerinnsel
Rivaroxaban: Wirkung
Gefäßverletzung
TF
FVIIa
EC
FVIIa/TF
FX
FXa
FII
FIIa
Fibrin
EC
Gerinnsel
Rivaroxaban: Charakteristika1
Handelsname:
Xarelto
Stoffklasse:
small molecule
Wirksubstanz:
Oxazolidinderivat
Molekulargewicht:
436 Dalton
Wirkprinzip:
direkter FXa-Inhibitor
1Kubitza
et al., Clin. Pharmacol. Ther. 2005; 78: 412 – 421
Dabigatran: Pharmakokinetik1
Max. Wirkspiegel:
75 – 90 min n. Einnahme
Proteinbindung:
30 – 35%
Halbwertszeit:
7 – 17h
Elimination:
80% renal
20% hepatisch
1Mungall
D. Curr Opin Investig Drugs 2002; 3: 905 - 907
Dabigatran: Dosierung1
ClCR > 50 ml/min:
150 od. 220 mg/Tag
ClCR 30 - 50 ml/min:
75 od. 110 mg/Tag
ClCR < 30 ml/min:
kontraindiziert
1
Ufer M, Thromb Haemost 2010; 103: 572 - 585
Rivaroxaban: Pharmakokinetik1
Max. Wirkspiegel:
30 – 180 min n. Einnahme
Proteinbindung:
< 20%
Halbwertszeit:
5–9h
11 – 12
Elimination:
66% renal
33% hepatisch
1Mungall
(< 45 Jahre)
(> 70 Jahre)
D. Curr Opin Investig Drugs 2002; 3: 905 - 907
Dabigatran: Interaktionen1
- Cytochrom-P-450-Substrat:
nein
- P-Glykoprotein-Substrat:
ja
 Bioverfügbarkeit wird durch Amiodaron
gesteigert.
1
Ufer M, Thromb Haemost 2010; 103: 572 - 585
Rivaroxaban: Interaktionen1
- Cytochrom-P-450-Substrat:
nein
- P-Glykoprotein-Substrat:
ja
 Bioverfügbarkeit wird durch Amiodaron
gesteigert.
1
Ufer M, Thromb Haemost 2010; 103: 572 - 585
Rivaroxaban/Dabigatran
Gefäßverletzung
TF
FVIIa
EC
FVIIa/TF
FX
FXa
FII
FIIa
Fibrin
EC
Gerinnsel
Rivaroxaban: Thromboplastinzeit
Kubitza et al., J Clin Pharmacol 2007; 47: 218 - 226
Dabigatran: Analytik
Dabigatran
150 mg
Dabigatran
220 mg
Referenzbereich
aPTT
47s
53s
33 – 36s
Quick-Wert
53%
46%
70 – 120%
FVIII-Aktivität
45%
38%
>65%
Parameter
Monitoring: Optionen
Rivaroxaban/Apixaban:
- APTT
- anti-FXa-Einheiten
- Thrombingenerierungstest
Dabigatran:
- APTT
- anti-FIIa-Einheiten
- Ecarin-Clotting-Time
- Thrombingenerierungstest
Rivaroxaban and body weight1
1Kubitza
et al., J Clin Pharmacol 2007; 47: 218 - 226
Direkte OA: Monitoring
- Stabile Plasmaspiegel mit geringen
intra- und interindividuellen Schwankungen.
- Ein generelles Monitoring ist deswegen
nicht erforderlich.
- Ausnahmen: Medikamentenwechsel, veränderte renale oder hepatische Funktion.
Direkte OA
- Pharmakologie
- Evidenz
- Nebenwirkungen
- Stand: Mai 2011
OA: orale Antikoagulanzien
Dabigatran: Studienprogramm1
Indikation
Patientenzahl Akronym
Status
Periop.Thromboseprophylaxe
7.500
RE-Novate
RE-Mobilize publiziert
RE-Model
Vorhofflimmern
18.000
RELY
Sek. Thrombose4.500
prophylaxe
1Garcia
D et al., Blood 2010; 115: 15-20
publiziert
REMEDY
publiziert
RECOVER II
Primärprophylaxe: Hüftchirurgie
Dabigatran
150 mg
Dabigatran
220 mg
Enoxaparin
40 mg
1156
1137
1142
Thrombosen
10
11
4
Relevante Blutungen
15
23
18
8,6%
6,0%*
6,7%
Patienten
Efficacy outcome
Eriksson BI, et al. Lancet 2007; 370: 949 – 956
* non-inferiority mit p < 0,0001
Dabigatran: Studienprogramm1
Indikation
Patientenzahl
Akronym
Status
Periop.Thromboseprophylaxe
7.500
RE-Novate
RE-Mobilize
RE-Model
publiziert
Vorhofflimmern
18.000
RELY
publiziert
4.500
REMEDY
RECOVER II
publiziert
Sek. Thromboseprophylaxe
1Garcia
D et al., Blood 2010; 115: 15-20
Vorhofflimmern: Dabigatran
Connolly SJ et al., N Engl J Med 2009; 361: 1139 - 1151
RE-LY: Dabigatran vs. Warfarin
Event
Dabigatran
110 mg
N = 6015
Dabigatran
150 mg
N = 6076
Warfarin
N = 6076
Stroke/TE
183 (1.5%)
134 (1.1%)
202 (1.7%)
Ischemic stroke
152 (1.3%)
103 (0.9%)
134 (1.1%)
Hemorrhagic stroke
14 (0.1%)
12 (0.1%)
45 (0.4%)
Life-threatening
bleeding
159 (1.2%)
193 (1.5%)
233 (1.9%)
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; 36: 1139 - 1151
RE-LY: Dabigatran vs. Warfarin
Event
Dabigatran
110 mg
N = 6015
Dabigatran
150 mg
N = 6076
Warfarin
N = 6076
Stroke/TE
183 (1.5%)
134 (1.1%)
202 (1.7%)
Ischemic stroke
152 (1.3%)
103 (0.9%)
134 (1.1%)
Hemorrhagic stroke
14 (0.1%)
12 (0.1%)
45 (0.4%)
Life-threatening
bleeding
159 (1.2%)
193 (1.5%)
233 (1.9%)
FDA approval 2011
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; 36: 1139 - 1151
Rivaroxaban: Studienprogramm1
Indikation
Patientenzahl Akronym
Status
Periop.Thromboseprophylaxe
8.500
RECORD 1-4
publiziert
Vorhofflimmern
14.000
ROCKET-AF
publiziert
Thrombosetherapie
6.200
Sek. Thromboseprophylaxe
1.300
1Garcia
D et al., Blood 2010; 115: 15-20
EINSTEIN
DVT/PE
EINSTEIN
extension
study
publiziert
publiziert
Primärprophylaxe: Hüftchirurgie
Rivaroxaban
Enoxaparin
Daily dosage
10 mg
40 mg
Patients included
2209
2224
Thrombotic events
12
53
Major bleeding
6
2
Nonmajor bleeding
65
54
Eriksson BI, et al. New Engl J Med 2008; 358: 2765 – 2775
Primärprophylaxe: Hüftchirurgie
Rivaroxaban
Enoxaparin
Daily dosage
10 mg
40 mg
Patients included
2209
2224
Thrombotic events
12
53
Major bleeding
6
2
Nonmajor bleeding
65
54
Eriksson BI, et al. New Engl J Med 2008; 358: 2765 – 2775
Rivaroxaban: Studienprogramm1
Indikation
Patientenzahl Akronym
Status
Periop.Thromboseprophylaxe
8.500
RECORD 1-4
publiziert
Vorhofflimmern
14.000
ROCKET-AF
publiziert
Thrombosetherapie
6.200
Sek. Thromboseprophylaxe
1.300
1Garcia
D et al., Blood 2010; 115: 15-20
EINSTEIN
DVT/PE
EINSTEIN
extension
study
publiziert
publiziert
DVT: Rivaroxaban vs. Warfarin
Event
Rivaroxaban
Daily dosage
2 x 15 mg
after 3 weeks INR adjusted
1 x 20 mg
Patients included
1731
Warfarin
Significance
P-value
1718
Recurrent VTE
36 (2.3%)
51 (3.0%)
< 0.001*
= 0.08 **
Major-bleeding
21 (1.2%)
29 (1.7%)
= 0.77
Einstein Investigators. N Engl J Med 2010; 363: 2499 – 2510
* for noninferiority, ** for superiority
Direkte OA
- Pharmakologie
- Evidenz
- Nebenwirkungen
- Stand: Mai 2011
OA: orale Antikoagulanzien
Direkte OA: Nebenwirkungen
Substanz-spezifisch:
Transaminasenanstieg
-
Rivaroxaban:
gastrointestinale Unverträglichkeiten
Antikoagulanzien-spezifisch:
erhöhtes Blutungsrisiko
RE-LY: Dabigatran vs. Warfarin
Event
Hemorrhagic stroke
Life-threatening
bleeding
Major-bleeding
episodes
Dabigatran
110 mg
N = 6015
Dabigatran
150 mg
N = 6076
Warfarin
N = 6076
14 (0.1%)
12 (0.1%)
45 (0.4%)
159 (1.2%)
193 (1.5%)
233 (1.9%)
342 (2.9%)
399 (3.3%)
421 (3.6%)
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; 36: 1139 - 1151
DVT: Rivaroxaban vs. Warfarin
Rivaroxaban
Daily dosage
Patients included
Warfarin
Significance
P-value
2 x 15 mg
after 3 weeks INR adjusted
1 x 20 mg
1731
1718
Major bleeding
21 (1.2%)
29 (1.7%)
= 0.77
Nonmajor bleeding
139 (8.1%)
138 (8.1%)
= 0.77
Einstein Investigators. N Engl J Med 2010; 363: 2499 – 2510
* for noninferiority, ** for superiority
Direkte OA: Nebenwirkungen
-
Blutungen sind eine relevante Nebenwirkung der direkten OA.
-
In der Langzeittherapie treten sie in
etwa mit gleicher Häufigkeit wie unter
Vitamin-K-Antagonisten auf.
-
Die Häufigkeit intrazerebraler Blutungen
scheint etwas niedriger zu sein.

Zur Zeit kein Antidot verfügbar.
Direkte OA
- Pharmakologie
- Evidenz
- Nebenwirkungen
- Stand: Mai 2011
OA: orale Antikoagulanzien
Dabigatran: Status 2011
-
Dabigatran ist zur Thromboseprophylaxe bei elektivem
Hüft-/Kniegelenksersatz zugelassen.
-
Die 220 mg Dosierung ist einer 40 mg Enoxaparindosierung gleichwertig.
-
Eine klinisch-relevante Lebertoxizität wurde
bisher nicht beobachtet.
-
Studiendaten belegen eine gute antithrombotische
Wirksamkeit in der Langzeitantikoagulation.
-
In Amerika wurde die 150 mg Dosierung zur Prophylaxe kardialer Embolien zugelassen.
Rivaroxaban: Status 2011
-
Rivaroxaban ist zur primären Thromboseprophylaxe
bei elektivem Hüft- und Kniegelenksersatz zugelassen.
-
Es ist in der antithrombotischen Wirksamkeit Enoxaparin 40 mg überlegen. Gleichzeitig besteht ein leicht
erhöhtes Blutungsrisiko.
-
In der Langzeitantikoagulation ist Rivaroxaban den
Vitamin-K-Antagonisten gleichwertig.
Direkte OA: Vorteile
-
gesicherte thromboembolische Wirkung
-
gute Verträglichkeit
-
orale Applikation
-
kein generelles Drug-Monitoring erforderlich
-
schneller Wirkungseintritt
(keine überlappende Anti koagulation erforderlich)
-
im Vergleich zu VKA kurze Halbwertszeit
(einfaches Bridging)
Direkte OA: Nachteile
-
zurzeit kein Antidot verfügbar
-
im Vergleich zu VKA sehr hohe Therapiekosten
-
zurzeit noch begrenzte therapeutische Erfahrung
Preise nach Roter Liste*
Medikament
Dosierung
Preis/Tabl.
Marcumar
3 mg
0,22 €
Coumadin
5 mg
0,22 €
Pradaxa
Xarelto
75 mg
110 mg
10 mg
3,54 €
3,54 €
7,04 €
Arixtra
2,5 mg
6 €/Spritze
*2011
Kasuistik #1: 63-jähriger Pat.
Diagnosen:
- aktive Colitis ulcerosa
- rez. Spontanthrombosen
Antikoagulationsanamnese:
- mehrfach transfusionspflichtige Blutungen
unter Marcumar INR 2-3
- keine relevante Blutung unter 2,5 mg Arixtra
? Umstellung auf direkte OA?
Kasuistik #1: 63-jähriger Pat.
Umstellung auf direkte OA?
Bewertung:
- Umstellung aus medizinischer sinnvoll, aber
off-label-use
- vorherige Absprache mit Kostenträger
Realisation:
- 20 mg Rivaroxaban (0-1-0) oder
- 110 mg Dabigatran (1-0-1 oder 0-2-0)
Kasuistik #2: 51-jährige Pat.
- mechanischer Mitralklappenersatz
Antikoagulationsanamnese:
- seit 12 Jahren OA mit Marcumar INR 2-3,
komplikationslos
- jetzt: verstärkter Haarausfall
? Umstellung auf direkte OA?
Kasuistik #2: 51-jährige Pat.
Umstellung auf direkte OA?
Bewertung:
- keine Umstellung, da keine Daten zur Behandlung von Klappenpatienten vorliegen.
- hormonelle Ursache des Haarausfalls?
Kasuistik #3: 83-jährige Pat.
Diagnosen:
- Vorhofflimmern mit CHAD2S2-Score: 3
Antikoagulationsanamnese:
- Marcumar INR 2-3 seit Jahren, komplikationslos
- zunehmende Vergesslichkeit, Wunsch der
Angehörigen nach Umstellung auf direkte OA
? Umstellung auf direkte OA?
Kasuistik #3: 83-jährige Pat.
Umstellung auf direkte OA?
Bewertung:
- keine Umstellung
- Aufgrund der Pharmakokinetik der VKA
sind sporadische individuelle Fehldosierungen wahrscheinlich weniger relevant.
- Antidotstrategie für VKA verfügbar.
Kasuistik #4: 47-jähriger Pat.
Diagnose:
- erstmalige tiefe Beinvenenthrombose nach
Langstreckenflug
Antikoagulationsanamnese:
- Indikation zur einjährigen kontinuierlichen Antikoagulation.
- Pat. lehnt Marcumar ab
? Umstellung auf direkte OA?
Kasuistik #4: 47-jähriger Pat.
Umstellung auf direkte OA?
Bewertung:
- Umstellung medizinisch problemlos.
- Off-label use
- Kostenproblematik
Kasuistik #5: 77-jähriger Pat.
Diagnose:
- vor 7 Tagen Hüftendoprothesenimplantation
Antikoagulationsanamnese:
- Entlassung aus Klinik mit Empfehlung zur
30-tägigen Thromboseprophylaxe
- seit OP 1 x 60 mg Enoxaparin (Clexane)
- juckende Rötungen an Injektionsstellen
? Umstellung auf direkte OA?
Kasuistik #5: 77-jähriger Pat.
Umstellung auf direkte OA?
Bewertung:
- Umstellung möglich
- Zugelassene Indikation
- Alternative: 2,5 mg Fondaparinux