Stiegler G. Neue orale Antikoagulanzien

Neue orale Antikoagulanzien
Univ. Doz. Dr. Gabriele Stiegler
Zentrallabor mit Blutbank
Wilhelminenspital der Stadt Wien
Vitamin-K-Antagonisten
Marcoumar®
Pro
Contra
70 Jahre Erfahrung
Enger therapeutischer Bereich
Einstellung
Individuelle Dosisanpassung
Dosierung
Große inter- und intraindividuelle
Variabilität
Nebenwirkungen
Wechselwirkungen
Antidot vorhanden
Preiswert
Monitoring notwendig
Lange Halbwertszeit
Verzögerter Wirkbeginn
Lange Nachwirkung
“Bridging” notwendig
Interaktionen mit vielen
Medikamenten und Lebensmitteln
2
Anforderungsprofil
neue Antikoagulanzien
Hohe Wirksamkeit und hohe Sicherheit
Lineare Dosis-Wirkungsbeziehung
Monitoring nicht notwendig, aber möglich
Orale Einnahme
Schnelle hohe Bioverfügbarkeit und Wirkung
Schnelles Wirkende
Kein Bridging notwendig
Sicheres Antidot
Geringe nicht antikoagulatorische Nebenwirkungen
Keine Interaktion mit anderen Medikamenten und
Nahrungsmitteln
Geringe Kosten
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„Target“ von Antikoagulanzien
4
Neue direkte orale
Antikoagulanzien (NOAK)
Rivaroxaban
Apixaban
Dabigatranexilat
Xarelto®
Eliquis®
Pradaxa®
Hersteller
Bayer
Bristol-MyersSquibb
BoehringerIngelheim
Wirkstoff
Rivaroxaban
Apixaban
Dabigatran
Faktor Xa
Faktor Xa
Thrombin
Handelsname
Target
direkte Hemmung von freiem und gebundenem F.
Monitoring
generell nicht notwendig und nicht vorgesehen
Antidot
nicht vorhanden
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Pharmakokinetik
Orale
Bioverfügbarkeit
tmax (h)
HWZ (h)
Interindividuelle
Variabilität
Plasmaproteinbdg.
Ausscheidung
Dabigatranexilat
Rivaroxaban
Apixaban
80-100%
ca. 50%
Reduktion um 30%
durch PPI *
2-4
3-4
ca. 2
11-13
ca. 12
12-14
7%
mäßig
mäßig
hoch
(VK 30-40%)
(VK 30-40%)
(VK ca. 80%)
ca. 90%
ca. 90%
ca. 35%
2/3 GI; 1/3 Niere
85% Niere
(50% aktive Metabolite)
(aktive Metabolite)
6
* PPI Protonenpumpenhemmer
Anwendungsgebiete
Thrombembolie-Prophylaxe nach Hüft- und Knie-TEP
Vergleichsstudien mit Enoxaparin
In der Wirksamkeit nicht unterlegen
Schlaganfall-Prophylaxe bei nichtvalvulärem
Vorhofflimmern
Vergleichsstudien mit Warfarin (Ö Phenprocoumon!)
Wirkung: NOAK nicht unterlegen
Nebenwirkungen: NOAK weniger schwere intrakranielle Blutungen
Therapie und Sekundärprophylaxe tiefe
Beinvenenthrombose und Lungenembolie
Derzeit nur Rivaroxaban zugelassen
Weitere geplante Anwendungsgebiete
Sekundärprophylaxe nach ACS
VTE Prophylaxe akut Kranker
7
Dosierung
Rivaroxaban
Apixaban
Dabigatran
VTE-Prophylaxe nach
Knie-, Hüft TEP
1xtgl. 10mg
2xtgl. 2,5mg
1xtgl.
2x110mg
Prävention Schlaganfall
bei Vorhofflimmern
1xtgl. 20mg
2xtgl. 5mg
2xtgl. 150mg
Therapie und
Sekundärprophlyaxe
VTE und LE
Tag 1-21:
2x15mg
danach: 1x20mg
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Wechsel- und Nebenwirkungen
Pharmakodynamische Interaktionen
Tacrolimus, Ketoconazol, Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin,
Verpamil, etc.
NOAK sind Substrate von P-Glykoprotein
Metabolisierung tlw. über Cytochrom-P450
Akkumulation bei eingeschränkter Nierenfunktion
Regelmäßige Kontrollen der Kreatininclearance
Dosisreduktion bei KrCl <30ml/min!
Dyspepsien - Dabigatran
Blutungen
KEIN SPEZIFISCHES ANTIDOT VORHANDEN!
Mechanische Blutstillung und Blutprodukte
Dabigatran ist dialysierbar
Versuch mit PPSB oder FVIIa
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Kostenvergleich
Marcoumar
Rivaroxaban
Apixaban
Dabigatranexilat
25 Stück
2,95€
10 Stück/10mg
29,15€
10 Stück/2,5mg
25,10€
10 Stück/75mg
19,70€
100 Stück
10,00€
28 Stück/20mg
80,70€
60 Stück/5mg
129,30€
60 Stück/150mg
96,10€
ca 0,10€ tgl.
(1x1)
2,90€ tgl.
(1x20mg)
4,31€ tgl.
(2x5mg)
3,20€ tgl.
(2x150mg)
10
Einfluss der NOAK auf
Gerinnungsuntersuchungen
Thrombin und FXa sind Schlüsselenzyme der Gerinnung
NOAK beeinflussen direkt den Untersuchungsablauf
In-vitro Effekt größer als in-vivo Effekt
In-vitro Laborergebnisse wiederspiegeln nicht das in-vivo
Gerinnungsvermögen
Betroffene Analysen
Globalteste aPTT und PTZ
Einzelfaktorentests
Spezialuntersuchungen
Chromogene Teste
11
Einfluss der NOAK auf die
Gerinnungsteste
Rivaroxaban
Apixaban
Dabigatran
↓↓
↓↓
%
aPTT
↑
↑↑
s
Thrombinzeit
↔
↑↑↑
s
Fibrinogen
Clauss
↔
↓↓
D-Dimer
↔
↔
mg/l
vWF Antigen
↔
↔
%
PTZ
* <50 U Thrombin im Reagenz
*
Einheit
g/l
12
Einfluss der NOAK auf die
Einzelfaktorenanalysen
Rivaroxaban
Apixaban
Dabigatran
Faktoren
VIII, IX, XI, XII
↓↓
↓↓
%
Faktoren
II, V, VII, X
↓↓
↓
%
Faktor XIII
↔
↓↓↓
%
Einheit
13
Einfluss der NOAK auf
Thrombophilieteste
Rivaroxaban
Apixaban
Dabigatran
chromogen
↔
↑
↑
↔
↑
↔
↑
↔
koagulometrisch
↑↑
↑↑
%
Lupushemmstoff
Gerinnungszeit
↑↑↑
↑
↑↑↑
↑
s
APC
Resistenz
Gerinnungszeit
↑
↑
↑↑
↑
via FIIa
Antithrombin
via FXa
koagulometrisch
Protein C
Protein S
Aktivität
Ratio
Ratio
Einheit
%
%
Ratio
s
Ratio
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Konsequenzen / Strategie
Blutabnahme im Talspiegel!
Vor der nächsten Gabe des NOAK
Komplexe Gerinnungsanalysen
Valide Interpretation der Ergebnisse nicht möglich
Ev. Absetzen der NOAK!
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Rivaroxaban
und Gerinnungslabor
PTZ
Deutlich Hemmung
Keine lineare Dosis-Wirkungsbeziehung
Plasmaspiegelbestimmung
=> Chromogener Anti-FXa-Test
Funktioneller Test
Kalibration mit Rivaroxaban
Cave: Interferenz durch Heparin
Verdünnter anti-Fxa-Test!
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Dabigatran
und Gerinnungslabor
Thrombinzeit
Sehr sensitiv auf niedrige Substanzmengen
Keine lineare Dosis-Wirkungsbeziehung
Nicht spezifisch
aPTT
Talspiegel: ca. 1,5-fache Verlängerung
Schlechte Korrelation im hohen Dosisbereich
Cave: 15% der Patienten keine aPTT Verlängerung!
Ecarin Clotting Time
Sensitiv
Kaum verwendet
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Dabigatran
Plasmaspiegelbestimmung
Diluted Thrombin Time
Hemoclot®
Chromogener Test
Verdünnung der Probe mit Normalplasma
=> Ausschluss von Interferenzen
Spezifisch für Dabigatran
Lineare Dosis-Wirkungsbeziehung
Optimale therapeutische Bereich (noch) unbekannt
Derzeit keine klinisch valide bzw. Evidenz basierte
Referenzwerte für Tal- bzw. Spitzenspiegel!
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Monitoring der NOAK
generell nicht notwendig!!!
Einstellung der Dosierung
Jeweilige Arzneimittelzulassung
Guidelines
Ergebnis klinischer Studien
Messung des Medikamentenspiegels ?
Akute Blutung unbekannter Ursache
Invasive Notfallintervention notwendig
Stark eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion
Verdacht auf Fehldosierung
Arzneimittelinteraktionen
Sicherheit bei invasiven Eingriffen
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Plasmaspiegel der NOAK
im steady state
Medikament
Tgl. Dosierung
(mg)
Peakspiegel
(ng/ml)
Talspiegel
(ng/ml)
1x10
125
(91-196)
9
(1-38)
1x20
274
(160-360)
30
(4-96)
2x2,5
75
(40-140)
50
(21-105)
1x220
71
(35-162)
22
(13-36)
2x110
126
(85-200)
65
(45-102)
2x150
175
(117-275)
91
(61-143)
Rivaroxaban
Apixaban
Dabigatran
Angaben laut Fachinformation
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Aussagekraft
Wirkstoffspiegelmessung
Messung von Peak- oder Talspiegel
Enges Zeitfenster für Blutabnahme
Bewertung des Messergebnisses
Zeitpunkt der Medikamenteneinnahme und Blutabnahme muss bekannt sein
Individuelle Vergleichsmessungen
Schneller Wirkungseintritt
Kontrolle der Therapie/Compliance nicht möglich
Daten zur Korrelation zw. Plasmaspiegel und
Wirksamkeit/Sicherheit fehlen
Interpretation der Ergebnisse des Wirkstoffspiegels ist nicht möglich
Hohe interindividuelle Variabilität der Plasmaspiegel
Aussagekraft limitiert!
Präoperative Wirkstoffspiegelmessung ist nicht
aussagekräftig und nicht empfohlen!
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Rivaroxaban
Perioperatives Management
Elektiver Eingriff
Blutungsrisiko? Thromboserisiko?
24h abwarten
36-48h abwarten
=> Hohes Blutungsrisiko/eingeschränkte Nierenfunktion
6-24h post OP Wiederaufnahme
Für längeren Zeitraum „bridging“ mit LMWH
Notfallchirurgie
Blutungsrisiko? Notwendigkeit des Eingriffs?
Sehr hohes Blutungsrisiko <12h nach Einnahme
Notwendiges Labor
Blutbild, Nierenwerte, PTZ, aPTT
R.M. Bauersachs et al. „Perioperatives Management der Antikoagulation mit Rivaroxaban. Konsensus
einer interdisziplinären Arbeitsgruppe.“ Klinikarzt 2012;41(9):385-96.
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Dabigatran: perioperatives und
periintervent. Management
Unterbrechung der Behandlung nicht notwendig
Endoskopische „low-risk“ Interventionen
Zahnextraktion oder kl. chirurg. Eingriffe
„Nur“ Morgendosis auslassen
Cardioversion
Keine Dosis am Vortag
Endoskopische „high-risk“ Interventionen und Organpunktionen
Elektive kardiale Katheterisation
Cave: Nierenfunktion!
A. Weltermann et al. „Dabigatran in patients with atrial fibrillation: perioperative and periinterventioneal
management.“ WiKliWo (2012)124:340-47.
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ÖGARI Arbeitsgruppe
Interdisziplinäre, anonymisierte Datensammlung
Erfahrungsaustausch
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Anforderungsprofil
neue Antikoagulanzien
Hohe Wirksamkeit Hohe Sicherheit (?)
Schnelle hohe Bioverfügbarkeit und Wirkung Schnelles Wirkende Kein Bridging notwendig ?
Orale Einnahme Monitoring nicht notwendig, aber möglich (
)
Sicheres Antidot X
Geringe nicht antikoagulatorische Nebenwirkungen ?
Keine Interaktion mit anderen Medikamenten und
Nahrungsmitteln X
Geringe Kosten X
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