Neue Antikoagulantien systematisch - Heinrich-Heine

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8. Jahrgang, 6. Ausgabe 2014, 177-196
- - - Rubrik Apothekenpraxis - - -
Neue Antikoagulantien
systematisch
Wirkungsmechanismen
Indikationen
Pharmakokinetik
Nebenwirkungen
Wirkungen
Kontraindikationen
Neue orale Antikoagulantien systematisch
- 178 -
Neue orale Antikoagulantien systematisch
Prof. Dr. Georg Kojda
Fachpharmakologe DGPT,
Fachapotheker für Arzneimittelinformation
Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie
Universitätsklinikum, Heinrich-Heine-Universität
Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf
[email protected]
Lektorat
Prof. Dr. med. Thomas Hohlfeld,
Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie
Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf
Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum
Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier:
http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(6):177-196
Neue orale Antikoagulantien systematisch
Abstract
Anticoagulation is an intervention for the
treatment and prevention of venous
thromboembolism. Among anticoagulants only warfarin and phenprocoumon
are orally available and have been the
only drugs used for long-term prevention
of thrombus formation over the last 50
years. Since then several new anticoagulants have been discovered. Among
those, the direct thrombin inhibitor
dabigatran and the factor Xa inhibitors
apixaban and rivaroxaban were approved in many countries and the European Union. Approval was granted for
the treatment and prevention of venous
thromboembolism and for stroke prevention in atrial fibrillation. In addition, rivaroxaban was approved for the prevention
of arterial thrombus formation. There is
no need to monitor the anticoagulant
effect by determination of the international normalized ratio (INR) which simplifies long-term and lifelong treatment.
In view of therapeutic efficacy the advantages of the new drugs over coumarins are limited but significant and are
dependent on the indication. The same
holds true for safety, i.e. the incidence
and severity of bleedings. For example,
all new anticoagulants reduce the rate of
severe bleedings such as intracranial
haemorrhage in patients with atrial fibrillation. However, it remains an open
question whether the superiority over
coumarins in atrial fibrillation truly depends on the quality of INR monitoring.
As there is no monitoring with the new
drugs, several factors including compliance and drug interactions should be
considered as this might result in variations of drug plasma levels associated
with reduced efficacy or increased bleeding risk. The most important factor is
kidney function which should be monitored before initiation of therapy and at
regular intervals thereafter.
Abstract
Die Antikoagulation ist eine Intervention
zur Behandlung und Prävention venöser
Thromboembolien. In der Gruppe der
Antikoagulantien sind nur die Cumarine
oral verfügbar. Deshalb wurden sie in
den letzten 50 Jahren als einzige Arz-
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neistoffe für die Langzeit- bzw. Lebenszeitantikoagulation eingesetzt. Nun sind
eine Reihe neuer Antikoagulantien entwickelt worden, von welchen der direkte
Thrombin-Inhibitor Dabigatran und die
beiden Faktor Xa-Inhibitoren Apixaban
und Rivaroxaban inzwischen in vielen
Ländern und der Europäischen Union
zugelassen wurden. Die Zulassung erstreckt sich auf die Behandlung und Prävention von venösen Thromboembolien
und die Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern. Nur Rivaroxaban ist auch
für die Prävention arterieller Thrombosen
zugelassen. Dass keine Überwachung der
Therapie durch Bestimmung des „International normalized ratio“ (INR) erforderlich ist, vereinfacht die Langzeit- bzw.
Lebenszeitbehandlung. Hinsichtlich der
therapeutischen Effektivität sind die Vorteile der neuen Arzneistoffe gegen
Cumarinen limitiert aber signifikant und
hängen von der Indikation ab. Ähnliches
gilt auch für die therapeutische Sicherheit, d.h. vor allem die Häufigkeit und
Schwere von Blutungen. So reduzieren
alle neuen Antikoagulantien bei Patienten
mit Vorhofflimmern die Rate schwerwiegender Blutungsereignisse wie intrakranielle Blutungen. Es bleibt jedoch eine
offene Frage, ob Überlegenheit gegenüber Cumarinen von der Qualität des
INR-Monitorings abhängt. Da die neuen
Arzneistoffe kein Monitoring benötigen,
müssen verschiedene Faktoren wie Compliance
oder
Arzneistoffinteraktionen
verstärkt beachtet werden. Diese Faktoren können zu Veränderungen der Plasmaspiegel führen, die mit einer Verminderung der Wirkung oder einer Erhöhung
des Blutungsrisikos verbunden sind. Der
wichtigste dieser Faktoren ist die Nierenfunktion, die daher vor Beginn der Therapie und danach in regelmäßigen Intervallen überprüft werden sollte.
Einleitung
Antikoagulantien sind eine wichtige
Gruppe von Arzneistoffen verschiedener
Klassen, die für die Behandlung und Prophylaxe von venösen Thromboembolien
unverzichtbar sind (Weblink 1). Venöse
Thromboembolien entstehen vorwiegend
durch eine intrinsische Aktivierung von
Gerinnungsfaktoren
(sekundäre
Hämostase) und manifestieren sich als
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1) tiefe Bein- oder Beckenvenenthrombosen (TVT),
2) Lungenembolie (LE) (1)
(Weblink 2) und
3) TVT in den oberen Extremitäten
(etwa 10 % der Fälle) (2).
Darüber hinaus kann bei Vorhofflimmern
ein venöser Thrombus im arteriellen System entstehen, der einen wichtigen Risikofaktor für die Entwicklung ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfälle
darstellt (Weblink 3). Die Aktivierung
der sekundären Hämostase spielt auch
für die Entwicklung arterieller Thromboembolien eine Rolle. Dementsprechend
lassen sich auch bei arteriellen Thromboembolien wie dem akuten Koronarsyndrom therapeutische Erfolge mit Antikoagulantien erzielen (3-5). Der therapeutische Stellenwert der Antikoagulantien
besteht im Wesentlichen darin, bei bekannten Risikofaktoren, beispielsweise
Vorhofflimmern oder orthopädische Ope-
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rationen, der Entstehung von Thromboembolien vorzubeugen bzw. diese zu
therapieren. Auch wenn der Nutzen von
Antikoagulantien unbestritten ist, muss
die Steigerung der Gefahr von Blutungen, einschließlich schwerwiegender und
letaler Blutungsereignisse immer berücksichtigt werden. Die sekundäre Hämostase kann grundsätzlich durch die
Aktivierung von zwei verschiedenen Mechanismen angeregt werden, der extrinsischen und der intrinsischen Aktivierung. Beide Mechanismen führen letztlich
zur Aktivierung von Faktor X, welcher die
Bildung von Thrombin (Faktor IIa) aus
Prothrombin katalysiert (Abb. 1). Während die intrinsische Aktivierung beispielsweise nach orthopädischen Operationen und anderen Risikofaktoren auftritt und zu Thromboembolien führt,
dient die Aktivierung des extrinsischen
Systems vorwiegend dem Wundverschluss nach Verletzungen.
Abb 1: Vereinfachte Darstellung der Gerinnungskaskade mit konsekutiver Aktivierung
von Gerinnungsfaktoren. Während die intrinsische Aktivierung beispielsweise nach orthopädischen Operationen und anderen Risikofaktoren auftritt und zu Thromboembolien
führt, dient die Aktivierung des extrinsischen Systems vorwiegend dem Wundverschluss
nach Verletzungen. Nicht dargestellt sind u.a. die durch Thrombin induzierte Verstärkung
der Koagulation durch Aktivierung von Faktor V, Faktor VIII und Faktor IX sowie die
antikoagulatorischen Proteine C und S. Letztere führen über eine Bindung an Faktor Va
zu einer Hemmung der Aktivität des Prothrombinase-Komplexes, der nach Bindung von
Faktor Xa und Faktor Va an negativ geladenen Oberflächen entsteht und etwa 300.000mal effektiver Prothrombin spaltet als Faktor Xa alleine (6). Thrombin bewirkt über
PAR-Rezeptoren ebenfalls eine Aktivierung der Thrombozyten (Abb. modifiziert nach
Weblink 4).
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Daher bewirkt eine Hemmung der gemeinsamen „Endstrecke“ der sekundären
Hämostase nicht nur eine Verminderung
der Bildung von Thromboembolien, sondern erhöht auch das Blutungsrisiko.
Tierexperimentelle Daten zeigen jedoch,
dass es in Zukunft eventuell auch in der
Klinik möglich sein könnte das intrinsische System selektiv zu hemmen. So
zeigen Antikörper, die gegen den humanen Faktor XII gerichtet sind, eine dem
Heparin vergleichbare antikoagulatorische Wirkung ohne die Blutungsgefahr
zu erhöhen (7). Faktor Xa interagiert auf
komplexe Weise mit anderen Gerinnungsfaktoren um die Bildung von
Thrombin aus Prothrombin zu fördern.
Vereinfacht dargestellt bildet Faktor X
nach Aktivierung durch den „Tissue Factor“
(Thromboplastin)/Faktor
VIIaKomplex (Abb. 1) initial nur wenig
Thrombin, welches jedoch die Koagulation durch Aktivierung von Faktor V, Faktor VIII und Faktor IX fördert. Nach Bindung von Faktor Xa und Faktor Va an
negativ geladene Oberflächen entsteht
der Prothrombinase-Komplex, der etwa
300.000-mal
effektiver
Prothrombin
spaltet als Faktor Xa alleine (6, 8). Diese
Verstärkung der Bildung von Thrombin
ist ein wesentlicher Bestandteil der Hämostase und damit der Begrenzung der
Gefahr von Blutungen. Dagegen scheint
die Aktivierung von Faktor XII für die
Bildung pathologischer Thromben eine
wichtige Rolle zu spielen, auch wenn dies
nach wie vor kontrovers diskutiert wird
(8). Frühere Beobachtungen an Patienten mit erblichem Faktor XII Mangel hatten jedoch keine erhöhte Blutungsgefahr
gezeigt (9) und dies gilt auch für Faktor
XII defiziente Mäuse, die sich gleichzeitig
als resistent gegenüber der Bildung pathologischer Thromben erwiesen haben
(10, 11). Ob diese experimentell gut
belegte Hypothese im klinischen Alltag
Bestand hat, d.h. eine Antikoagulation
ohne erhöhtes Blutungsrisiko möglich ist,
muss sich jedoch noch erweisen. Eine
tabellarische Übersicht zu Arzneistoffen,
die in Deutschland als Antikoagulantien
verwendet werden findet sich in einer
früheren Übersicht im Fortbildungstelegramm Pharmazie (Weblink 1). Zu den
neuen Antikoagulantien zählen derzeit:
•
•
•
Apixaban (Eliquis®)
Dabigatranetexilat (Pradaxa®)
Rivaroxaban (Xarelto®)
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Wirkungsmechanismus
•
•
selektive Hemmung von Faktor IIa
(Dabigatran)
selektive Hemmung von Faktor Xa
(Apixaban, Rivaroxaban)
Dabigatran Der Wirkungsmechanismus
von Dabigatran besteht in einer selektiven Hemmung von Thrombin (Faktor
IIa). Die Protease Thrombin spaltet spezifisch Fibrinogen in die Fibrinmonomere
und die Fibrinopeptide A und B. Die Spezifität ist durch mehrere Bereiche innerhalb der katalytischen Domäne von
Thrombin bedingt, die die Aminosäuren
Phenylalanin (D), Valin (S2-Region) und
Arginin (S1-Region) binden, wobei die
katalytische Spaltung zwischen Arginin
und dem benachbarten Glycin erfolgt
(Abb. 2). Durch das Vorliegen einer alpha-helikalen Sekundärstrukur entsteht
eine räumliche Nähe zwischen Phe und
Arg. Daher lässt sich der Abstand zwischen den Aminosäuren durch das Tripeptid Phe-Val-Arg imitieren (12). Dieses
Tripeptid diente als Ausgangspunkt der
Entwicklung niedermolekularer Thrombin-Inhibitoren. Dabigatran verfügt über
eine hohe Affinität zu Thrombin. Es bindet mit der Amidin-Struktur direkt an
Asparagin189 in der S1-Region der katalytischen Domäne und weist eine halbmaximal inhibitorische Konzentration von
4,5 nM auf (13). Für die Wirksamkeit ist
eine gewisse Hydrophilie notwendig, um
die Bindung an Plasmaproteine zu reduzieren, die eine Verminderung der Wirksamkeit bewirkt (13). Dies hat aber
Auswirkungen auf pharmakokinetische
Eigenschaften wie die orale Bioverfügbarkeit (siehe unten).
Dieser Ansatz einer spezifischen Thrombin-Hemmung ist nicht neu, da auch bereits etablierte Pharmaka diesen Mechanismus aufweisen. Hierzu zählen rekombinantes Hirudin (Refludan®), das synthetische Hirudin-artige Peptid Bivalirudin (Angiox®) und Argatroban (Argatra®),
ein
synthetisches
L-ArgininDerivat. Allerdings sind diese Arzneistoffe nicht oral verfügbar. Ein Vorläufer von
Dabigatran, das Ximelagatran, war zwar
oral verfügbar und wurde für die Thromboembolieprophylaxe bei Patienten mit
Vorhofflimmern klinisch evaluiert (14,
15).
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Abb 2: Vereinfachte Darstellung der katalytischen Spaltung von Fibrinogen in die Fibrinmonomere und die Fibrinopeptide A und B durch Thrombin. Die Spezifität ist durch mehrere Bereiche innerhalb der katalytischen Domäne von Thrombin bedingt, die die Aminosäuren Phenylalanin (D-Region), Valin (S2-Region) und Arginin (S1-Region) binden, wobei die katalytische Spaltung zwischen Arginin und dem benachbarten Glycin erfolgt.
Analoga der Phenylalanin-Valin-Arginin Struktur wurden daher zum Ausgangspunkt der
Entwicklung niedermolekularer Thrombin-Inhibitoren.
Allerdings verweigerte die FDA dem Arzneimittel in den USA die Zulassung.
Grund hierfür waren die hepatotoxischen
Wirkungen und möglicherweise ein Anstieg koronarer Ereignisse. In Europa
musste Ximelagatran aus den gleichen
Gründen schließlich wieder vom Markt
genommen werden (Weblink 3).
Rivaroxaban Dieses neue Antikoagulanz entfaltet seine klinische Wirkung
über eine direkte, selektive und reversible Hemmung von Faktor Xa (6). Es bindet über die S1- und die S4-Tasche direkt an die katalytische Domäne von
Faktor Xa (Abb. 3). Für die Spezifität
und inhibitorische Wirkstärke von Rivaroxaban wird vor allem die Verdrängung
eines Wasser-Moleküls aus der katalytischen Domäne angesehen (16). Die hohe Affinität ergab sich durch die Substitution mit dem Oxazolidinon-Ring, dessen richtige Orientierung (S-Enantiomer)
von Bedeutung ist. Rivaroxaban weist
eine halbmaximal inhibitorische Konzentration von 0,7 nM auf (17).
Apixaban Der zweite in die Therapie
eingeführte direkte Faktor Xa Hemmer
ist Apixaban. Die hohe Spezifität dieses
Arzneistoffs wurde letztlich durch die
Einführung eines relativ polaren und
neutralen Lactam-Restes sowie durch die
Einbindung einer CarboxamidopyrazolGruppe in ein bizyklisches Tetrahydro-
1H-pyrazolopyridinon-Grundgerüst
erzielt. Apixaban zeigt eine höhere Affinität
gegenüber Faktor Xa auf als Rivaroxaban. Seine halbmaximal inhibitorische
Konzentration beträgt nur 0,08 nM auf
(18). Der Ansatz einer direkten Hemmung von Faktor Xa ist ein neues Wirkprinzip, denn alle anderen bekannten
Wirkstoffe hemmen Faktor Xa nur nach
Bindung an Antithrombin III. Zu diesen
Arzneistoffen
zählen
unfraktioniertes
Heparin, fraktioniertes Heparin Fondaparinux und Danaparoid (Weblink 1). Alle
diese Arznei-stoffe müssen parenteral
verabreicht werden und eignen sich daher nur sehr eingeschränkt für eine länger dauernde (>40 Tage) Antikoagulation.
Pharmakokinetik
•
•
•
Dabigatran:
Prodrug
(Etexilat),
Bioverfügbarkeit 6,5 %, HWZ 1217 h, kaum Biotransformation,
renale Elimination 85 %
Rivaroxaban: hohe Bioverfügbarkeit, HWZ 5-13 h (altersabhängig),
66 % Biotransformation, 66 %
renale Elimination
Apixaban: mittlere Bioverfügbarkeit, HWZ 12 h, 25 % Biotransformation, 27 % renale Elimination
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Die pharmakokinetischen Eigenschaften
der neuen Antikoagulantien unterscheiden sich deutlich (Tab. 1). Dies betrifft
vor allem die Bioverfügbarkeit, die Halbwertszeit, die hepatische Biotransformation und den Eliminationsweg. Dabigatran zeigt die niedrigste Bioverfügbarkeit,
obwohl der Arzneistoff zur Verbesserung
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der Resorption als Prodrug vorliegt. Darüber hinaus wurde eine spezielle galenische Formulierung entwickelt, bei welcher Dabigatranetexilat einen Kern aus
Weinsäure ummantelt. Diese Pellets entfalten ihre eigene säurehaltige Mikroumgebung zur Förderung der Auflösung und
Resorption des Wirkstoffs.
Abb 3: Darstellung des Komplexes von Rivaroxaban und der katalytische Domäne von
Faktor Xa nach einer Röntgenstruktur-Analyse. Die essentiellen Aminosäuren und die
Bindungstaschen S1 und S4 sind bezeichnet. Die gestrichelten Linien bezeichnen die beiden Wasserstoffbrückenbindungen von Rivaroxaban an Glycin219 von Faktor Xa (Abb.
modifiziert nach (17).
Die kürzeste Halbwertszeit weist Rivaroxaban auf, für welches jedoch bei den
meisten Indikationen eine einmal tägliche Gabe empfohlen wird. Das Ausmaß
der hepatischen oxidativen Biotransformation, welches auch die Häufigkeit
pharmakokinetischer Wechselwirkungen
und daraus resultierende potentielle Gefahren
durch
Arzneimittel-Wechselwirkungen mit bestimmt, ist bei Rivaroxaban am höchsten.
Schließlich ist der hohe Anteil der renalen Elimination bei Dabigatran und Rivaroxaban von Bedeutung für die Therapie,
da dieser bei Einschränkungen der Nierenfunktion zu einer klinisch relevanten
Erhöhung der Plasmaspiegel und damit
auch zur erhöhten Gefahr von Blutungen
führt. Allerdings betrifft dieses Problem
trotz des deutlich geringeren Ausmaßes
der renalen Elimination auch Apixaban.
Dies ist insbesondere deshalb wichtig
und beachtenswert, da bei allen drei
Arzneistoffen keine regelmäßige Kontrolle des Gerinnungsstatus durchgeführt
wird (siehe Wirkungen) und sich die Nierenfunktion auch während der antikoagulatorischen Therapie, beispielsweise
durch Komorbiditäten, verschlechtern
kann. Außerdem ist die bei Phenprocoumon und Warfarin gebräuchliche Bestimmung des INR bei den neuen Antikoagulantien nicht verlässlich. Auch
wenn bei Cumarinen eine manifeste Niereninsuffizienz als Kontraindikation gilt,
muss die Dosis nicht an die Nierenfunktion angepasst werden (Weblink 6).
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Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Ester-Hydrolyse
unverändert
unverändert
6,5 %
80-100 %
50 %
0,5 – 2 h
2–4h
3–4%
erhöht tmax um 2 h
tmax unverändert
tmax unverändert
Öffnung der Kapsel
erhöht BV um 75 %
bei Dosis >15 mg
oder lokaler Gabe
im Dünndarm ist
BV reduziert
bei Dosis >25 mg
ist BV reduziert
Plasmaproteinbindung
34 – 35 %
92 - 95 %
87 %
Halbwertszeit
12 – 14 h
Resorption
Bioverfügbarkeit (BV)
Anflutung (tmax)
Einnahme mit Mahlzeit
andere Einflüsse
Biotransformation
Elimination
5 - 9 h (jünger)
9 - 13 h (älter)
ca. 12 h
Glucuronidierung
(<40 %)
CYP3A4, CYP2J2
und CYP unabhängig (66 %)
CYP3A4/5 CYP1A2,
2C8, 2C9, 2C19
und 2J2 (25 %)
ca. 85 % renal
ca. 66 % renal
ca. 27 % renal
Tab. 1: Pharmakokinetische Daten zu Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban (Daten aus
Weblinks 7-9).
Wirkungen
•
•
•
•
unselektive Hemmung der sekundären Hämostase
unabhängig von Nahrungsmitteln
(Vitamin K)
keine regelmäßige Kontrolle des
Gerinnungsstatus erforderlich
Veränderung der Wirkung durch
Nierenfunktionsstörungen oder Interaktionen
Die Hemmung von Thrombin oder Faktor
Xa bewirkt eine unselektive Hemmung
der sekundären Hämostase, denn es
wird sowohl der für eine Thromboembolie verantwortliche intrinsische Anteil, als
auch der die Hämostase kontrollierende
extrinsische Anteil gehemmt. Insofern
kann den neuen oralen Antikoagulantien
insgesamt kein bedeutsamer Fortschritt
gegenüber den Cumarinen attestiert
werden. Die therapeutisch erwünschte
Komponente dieser Wirkung verringert
die Gefahr von Thromboembolien, die bei
bestimmten Risikofaktoren gehäuft auftreten (siehe Indikationen). Hierzu zählen beispielsweise Operationen, Tumorerkrankungen, höheres Lebensalter,
Vorhofflimmern, Immobilisierung und
verschiedene genetische Prädispositionen wie die Faktor-V-Leiden-Mutation
(APC-Resistenz) (Weblink 1). Als Vorteil
der neuen oralen Antikoagulantien gegenüber Cumarinen gilt die Unabhängigkeit der Wirkung von Nahrungsmitteln
bzw. damit aufgenommenen Mengen von
Vitamin K. Die u.a. dadurch ausgelösten
Schwankungen der Hemmung der sekundären Homöostase, die sich durch
Messung des „International Normalized
Ratio” (INR) quantifizieren lassen, bewirken vor allem schwerwiegende Blutungen (19). Dies ließ sich auch in den Zulassungsstudien für die neuen Antikoagulantien zeigen, wonach die Häufigkeit der
durch Warfarin ausgelösten schwerwiegenden Blutungen wie intrakranielle,
intraspinale, intraokulare, perikardiale
und intraartikuläre Blutungen etwa
0,8 % betrug (20-22).
Wegen der besseren Stabilität der Wirkung der neuen Antikoagulantien ist eine
regelmäßige Kontrolle des Gerinnungsstatus nicht erforderlich. Dies erscheint
auf den ersten Blick als wichtiger patientenrelevanter Vorteil in der ambulanten
Versorgung. Allerdings sind auch bei den
neuen Antikoagulantien recht deutliche
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Schwankungen der Wirksamkeit möglich.
Ein wichtiger Grund hierfür ist eine nicht
adäquate Berücksichtigung der Nierenfunktion nach Messung der CreatininClearance (CrCl). Dies ist vor allem bei
Dabigatran aber auch bei Rivaroxaban
und Apixaban von Bedeutung. Aus diesem Grund wurde 2011 mit einem RoteHand-Brief über die Gefahr schwerwiegender Blutungen bei der Anwendung
von Dabigatran gewarnt (Weblink 10).
Weitere Gründe, auf die alle drei Hersteller mit einem Informationsbrief hingewiesen haben, sind u.a. eine nicht adäquate Beurteilung des Blutungsrisikos
oder pharmakodynamische Interaktionen
wie die gleichzeitige Anwendung anderer
Antikoagulantien (Weblink 11). Schließlich sind auch pharmakokinetische Interaktionen mit anderen Arzneimitteln bekannt, die zu Veränderungen der Plasmakonzentration und damit der Wirkung
führen können. Bei Dabigatran betrifft
dies im Wesentlichen Inhibitoren, Induktoren und Substrate des Effluxtransporters P-Glykoprotein (Weblink 7). Bei
Rivaroxaban und Apixaban betreffen solche Interaktionen vor allem Induktoren
und Inhibitoren von CYP3A4 (Weblinks
8,9).
Indikationen
•
•
•
•
•
Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) nach elektivem Hüftoder Kniegelenksersatz
Prophylaxe von Schlaganfällen und
systemischen Embolien bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern
Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE)
Prophylaxe von rezidivierenden
TVT und LE
Prophylaxe atherothrombotischer
Ereignisse nach einem akuten Koronarsyndrom (nur bei Rivaroxaban in niedriger Dosierung)
Alle genannten Indikationen gelten nur
für Erwachsene. Darüber hinaus gibt es
weitere Bedingungen, die für die Anwendung vorliegen müssen (Tab. 2) bzw.
bei welchen die Anwendung nur unter
besonderer Vorsicht erfolgen sollte. Letztere betreffen vor allem die Anwendung
- 185 -
bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko (Weblinks 7-9). Bei Dabigatran ist in
den verschiedenen Zulassungsstudien
wiederholt eine erhöhte Rate von Myokardinfarkten aufgefallen (Weblink 7),
die sich bislang nicht schlüssig erklären
ließ. Die Autoren der RE-LY Studie vermuten dieser Effekt sei möglicherweise
auf eine bessere Effektivität von Warfarin
bei der Prävention von Myokardinfarkten
zurückzuführen (20) (Weblink 3). Nur
Rivaroxaban
ist
zur
Prophylaxe
atherothrombotischer Ereignisse nach
einem akuten Koronarsyndrom zugelassen.
Hüft- oder Kniegelenksersatz Die
erste Indikation für die jedes der neuen
Antikoagulantien zugelassen wurde ist
die Prophylaxe venöser Thromboembolien nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatz. In den klinischen Studien
wurden die neuen Arzneistoffe jeweils
gegen Enoxaparin (40 mg/die s.c.) geprüft. Die kombinierten primären Endpunkte in diesen Studien waren bei Dabigatran die Anzahl aller VTE und Tod
jeder Ursache (23, 24) und bei Rivaroxaban und Apixaban die Anzahl aller VTE,
nicht tödliche Lungenembolie und Tod
jeder Ursache (25-28). Die Behandlungsdauer mit Rivaroxaban oder Apixaban betrug bei Kniegelenkersatz 10-14
Tage (Dabigatran 6-10 Tage) und bei
Hüftgelenkersatz 35 Tage (Dabigatran
28-35 Tage). Die auf den primären Endpunkt und die jeweiligen Sicherheitsendpunkte bezogenen und nach der „Intention to treat“ Methode ausgewerteten
signifikanten Ergebnisse können wie folgt
zusammengefasst werden:
1) bessere Wirksamkeit (Überlegenheit) gegenüber Enoxaparin
geringere Anzahl aller VTE, nicht tödlicher Lungenembolie und Tod jeder
Ursache bei 1x10 mg/die Rivaroxaban und bei 2x5 mg/die Apixaban
2) vergleichbare Wirksamkeit
(Nicht-Unterlegenheit) gegenüber Enoxaparin
vergleichbare Anzahl aller von VTE
und Tod jeder Ursache bei 1x220
mg/die Dabigatran (auch bei 1x300
mg/die, jedoch keine Zulassung)
3) vergleichbare therapeutische Sicherheit gegenüber Enoxaparin
vergleichbare Rate von allen Blutungsereignissen
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Wirkstoff
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Indikation
1. Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignissen
(VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektivem chirurgischen Hüft‐
oder Kniegelenksersatz.
Dabigatran
2. Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren der folgenden Risikofaktoren wie vorausgegangener Schlaganfall,
transitorische ischämische Attacke oder systemische Embolie, Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40%, symptomatische Herzinsuffizienz,
> New York Heart Association (NYHA) Klasse 2,
Alter > 75 Jahre, Alter > 65 Jahre einhergehend mit einer der folgenden
Erkrankungen: Diabetes mellitus, koronare Herzerkrankung oder arterielle Hypertonie
3. Behandlung tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE)
4. Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen.
1. Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen
Patienten nach elektiven Hüft‐ oder Kniegelenksersatzoperationen
Rivaroxaban
2. Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und einem
oder mehreren Risikofaktoren, wie kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ab 75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke in der Anamnese.
3. Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien
(LE)
4. Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen.
5. Zusätzlich zu Acetylsalicylsäure (ASS) allein oder zu ASS plus
Clopidogrel oder Ticlopidin bei erwachsenen Patienten zur Prophylaxe
atherothrombotischer Ereignisse nach einem akuten Koronarsyndrom
(ACS) mit erhöhten kardialen Biomarkern
1. Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen
Patienten nach elektiven Hüft‐ oder Kniegelenksersatzoperationen.
Apixaban
2. Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei
erwachsenen Patienten mit nicht‐valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) und
einem oder mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfall oder TIA (transitorischer ischämischer Attacke) in der Anamnese, Alter >= 75 Jahren,
Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA
Klasse >= II).
3. Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien
(LE)
4. Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen.
Tab. 2: Indikationen für Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban. Es ist zu beachten, dass
sich die empfohlenen Dosierungen je nach Indikation deutlich unterscheiden (Näheres
siehe Text, Indikationen aus Weblinks 7-9).
Im Fall von Rivaroxaban und Apixaban
ergab sich also eine Überlegenheit gegenüber Enoxaparin, während für Dabigatran eine Nichtunterlegenheit nachweisbar war. Da keine direkte Vergleichsstudie zwischen den neuen Antikoagulantien vorliegt, bleibt trotz der
ähnlichen Studienprotokolle offen, ob
Rivaroxaban oder Apixaban bei dieser
Indikation besser wirksam sind als Dabigatran.
Vorhofflimmern Die zweite Indikation,
für die jedes der neuen Antikoagulantien
zugelassen wurde, ist die Prophylaxe von
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Schlaganfällen und systemischen Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern. In den Zulassungsstudien wurden
die neuen Antikoagulantien jeweils gegen Warfarin geprüft. Die Dosierung von
Warfarin wurde auf einen Ziel-INR von
2,5 (Bereich 2,0-3,0) angepasst. Die
Studie mit Dabigatran (RE-LY) wurde mit
zwei Dosierungen (2x110 mg/die und
2x150 mg/die) durchgeführt und war nur
für die jeweilige Dosierung nicht jedoch
für Warfarin verblindet (20). Die Studien
mit Rivaroxaban (ROCKET-AF, 1x20
mg/die) und Apixaban (ARISTOTLE, 2x5
mg/die) waren doppelblind angelegt (21,
22). Die Patienten mussten ein dokumentiertes Vorhofflimmern sowie einen
weiteren Risikofaktor aufweisen. Hierzu
zählten eine transiente ischämische Attacke, ein Schlaganfall oder eine systemische Embolie in der Anamnese, Herzinsuffizienz NYHA-II und schwerwiegender,
Ejektionsfraktion <40 %, Alter >75 Jahre oder Alter >65 Jahre und zusätzlich
entweder behandelter Diabetes mellitus
Typ II, dokumentierte koronare Herzkrankheit oder behandelte Hypertonie.
Diese Einschlusskriterien spiegeln sich in
den zugelassenen Indikationen wieder
(Tab. 2). Das Risiko eines Schlaganfalls,
welches mit einem Punktwert erfasst
wurde (CHA2DS2VASc-Punktwert, siehe
auch Weblink 3), war bei den Patienten
der ROCKET-AF Studie (3,5) deutlich
höher als bei der RE-LY (2,1) und der
ARISTOTLE (2,1) Studie. Als kombinierter primärer Endpunkt wurden in allen
Studien die Ereignisse Schlaganfall (ischämisch und hämorrhagisch) oder systemische Embolie festgelegt (20-22). Die
mediane Behandlungsdauer betrug etwa
1,5-2 Jahre. Die auf den primären Endpunkt und die jeweiligen Sicherheitsendpunkte bezogenen und nach der „Intention to treat“ Methode ausgewerteten
Ergebnisse können wie folgt zusammengefasst werden:
1) Verminderung der Gesamtsterblichkeit
geringere Mortalität jeder Ursache bei
2x5 mg/die Apixaban
2) bessere Wirksamkeit (Überlegenheit) gegenüber Warfarin
geringere Rate von Schlaganfall und
systemischen Embolien bei 2x150
mg/die Dabigatran und 2x5 mg/die
Apixaban
- 187 -
3) vergleichbare Wirksamkeit
(Nicht-Unterlegenheit) gegenüber Warfarin
vergleichbare Rate von Schlaganfall
und systemischem Embolien bei
2x110 mg/die Dabigatran und 1x20
mg/die Rivaroxaban
4) bessere therapeutische Sicherheit gegenüber Warfarin
geringere Rate von allen Blutungsereignissen bei 2x110 mg/die Dabigatran und 2x5 mg/die Apixaban
geringeres Auftreten von schwerwiegenden Blutungsereignissen wie intrakranielle Blutungen bei Rivaroxaban, Apixaban und beiden Dosierungen von Dabigatran
Insgesamt stellen die neuen Antikoagulantien gegenüber dem Standardtherapeutikum Warfarin somit eine geringe
aber klinisch relevante Verbesserung der
Thromboembolieprophylaxe bei nicht
valvulärem Vorhofflimmern dar. Hervorzuheben ist die Verminderung der Gesamtsterblichkeit bei Apixaban um 11 %
und die Verminderung der Rate intrakranieller Blutungen bei allen neuen Antikoagulantien. Letztere betrug bei 2x150
mg Dabigatran -60 %, bei 2x110 mg
Dabigatran -69 %, bei Apixaban -58 %
und bei Rivaroxaban -33 % (20-22).
Dennoch ist es eine viel diskutierte Frage, ob die Umstellung eines Patienten
unter Therapie mit Warfarin oder dem in
Deutschland viel häufiger eingesetzten
Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon
auf eines der neuen Antikoagulantien
vorteilhaft ist (s.u.).
Allerdings wird mindestens ein Viertel bis
ein Drittel der Patienten mit Vorhofflimmern nur unzureichend mit Vitamin-KAntagonisten behandelt oder die Behandlung wird abgebrochen (29-31).
Darüber hinaus gibt es viele Patienten,
die für eine Therapie mit Vitamin-KAntagonisten ungeeignet erscheinen.
Gründe hierfür sind u.a. (32):
•
•
•
•
•
schlechte INR-Kontrolle
Nebenwirkungen
Interaktionen mit notwendiger
Ko-Medikation
Ablehnung der Therapie oder des
Monitorings durch die Patienten
Ablehnung von Restriktionen der
Therapie, wie Diätvorschriften,
Einschränkung von Alkoholkon-
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(6):177-196
Neue orale Antikoagulantien systematisch
•
sum oder SelbstmedikationsArzneimitteln durch die Patienten
Einschätzung des behandelnden
Arztes, dass das Blutungsrisiko
größer ist als das Schlaganfallrisiko
Oft erhalten diese Patienten wegen kardiovaskulärer Grunderkrankungen bereits Acetylsalicylsäure oder dieser Arzneistoff wird als (off-label) Alternative
gewählt. Insofern erscheint es wichtig
darauf hinzuweisen, dass Hemmer der
Aggregation von Thrombozyten einschließlich Acetylsalicylsäure zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern den
Vitamin-K-Antagonisten deutlich unterlegen sind (33). Darüber hinaus wurde in
einer weiteren großen klinischen doppelblinden randomisierten Studie gezeigt,
dass Apixaban (2x5 mg/die) die Rate
von Schlaganfällen und systemischen
Embolien bei Patienten, die für eine Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten ungeeignet erscheinen, gegenüber Acetylsalicylsäure (81-324 mg/die) um mehr als
50 % reduzieren kann (Abb. 4) ohne
das Blutungsrisiko zu erhöhen (32). Wegen dieses beeindruckenden Vorteils
wurde die Studie vorzeitig abgebrochen.
Eine Verminderung der Mortalität konnte
in dieser Studie mit Apixaban allerdings
nicht nachgewiesen werden. Auch wenn
- 188 -
kein klinischer Nachweis hierfür vorliegt
ist es plausibel anzunehmen, dass ähnliche Vorteile gegenüber Acetylsalicylsäure
auch für Rivaroxaban und Dabigatran
bestehen.
Einschränkungen Alle drei Zulassungsstudien waren multizentrisch angelegt,
wobei die Zentren in allen Teilen der
Welt etabliert wurden. Dabei zeigten sich
von Land zu Land bzw. von Zentrum zu
Zentrum deutliche Unterschiede in der
Qualität der INR Kontrolle bei Therapie
mit Warfarin. Grundlage für die Erfassung der Qualität der INR-Einstellung ist
der prozentuale Anteil der Zeit, während
welcher der INR innerhalb des empfohlenen Bereichs lag („Time in Therapeutic
Range“, TTR). Die mittlere TTR war in
ROCKET-AF (55,5 %) am niedrigsten und
in ARISTOTLE (62,2 %) und RE-LY
(64,4 %) vergleichbar. Eine frühere Metaanalyse zur Therapie mit Warfarin hatte ergeben, dass die Qualität der INR
Kontrolle die Therapie mit Warfarin maßgeblich beeinflusst, und dass bei einem
TTR-Bereich von 70-80 % das geringste
Risiko für Ereignisse besteht (19). Zu
ähnlichen Ergebnissen kommen auch
diesbezügliche Analysen aus den Zulassungsstudien der neuen Antikoagulantien
(34-36) sowie eine Metaanalyse aus allen drei Zulassungsstudien (37).
Abb 4: Rate von Schlaganfall und systemischer Embolie (primärer Endpunkt) bei 5599
Patienten mit Vorhofflimmern, die für eine Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten ungeeignet erschienen (AVERROES Studie). Dargestellt ist die kumulative Rate bei Patienten, die
entweder mit Acetylsalicylsäure (Aspirin, 81-324 mg/die) oder Apixaban (2x5 mg/die)
therapiert wurden. Die absoluten Ereignisraten betrugen 1,6 % pro Jahr für Apixaban
und 3,7 % pro Jahr für Aspirin. Die Mortalität war dagegen in beiden Gruppen gleich
(Abb. modifiziert nach (32)).
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(6):177-196
Neue orale Antikoagulantien systematisch
Darüber hinaus ergaben diese Analysen,
dass die genannten Vorteile gegenüber
Warfarin insgesamt trotz der Schwankungen der Qualität des INR-Monitorings
in den Studienzentren erhalten blieben.
Allerdings liegt die Evidenz dieser Analysen deutlich niedriger als die der Gesamtauswertungen, da sich die Charakteristika der Patienten, beispielsweise
das Schlaganfallrisiko, in den Vergleichsgruppen an den einzelnen Studienzentren erheblich unterscheiden können.
Es bleibt daher eine offene Frage, ob die
in den Gesamtanalysen der Zulassungsstudien messbaren mittleren Vorteile
tatsächlich von der Qualität des INRMonitorings abhängen. Unstrittig ist jedoch, dass die Qualität des INR Monitorings außerhalb klinischer Studien beispielsweise in den USA deutlich niedriger
liegt (29) und es gibt keine belastbaren
Daten dafür anzunehmen, dass diese
Situation in Deutschland anders ist. Unstrittig ist ebenfalls, dass therapeutische
Effekte von Arzneimitteln insgesamt, und
damit auch von Antikoagulantien, durch
eine unzureichende Compliance der Patienten reduziert werden oder ganz ausbleiben können. Nach den Ergebnissen
einer publizierten Studie an 124,619 Patienten unter Therapie mit Warfarin sind
vor allem wiederholte Hospitalisierungen,
Polypharmakotherapie,
Tumorerkrankungen, Demenzen, bipolare Depressionen,
chronische
Lebererkrankungen,
weibliches Geschlecht und Missbrauch
von Alkohol und anderen Drogen Prädiktoren für eine geringe Qualität der
INR-Kontrolle (38). Hinzu kommen
Schwankungen von Effektivität und Sicherheit, die auf Wechselwirkungen mit
anderen Arzneistoffen und Nahrungsmitteln beruhen (siehe Pharmakokinetik).
Insofern sind auch bei den neuen
Antikoagulantien eine strikte Überwachung der antikoagulatorischen Therapie, beispielsweise auch wegen einer
möglichen Verschlechterung der Nierenfunktion, sowie eine ausführliche Aufklärung der Patienten und ggf. der Angehörigen unverzichtbar.
Behandlung und Prävention von TVT
und LE. Weitere Indikationen für die
jedes der neuen Antikoagulantien zugelassen wurde sind die Behandlung und
die Prävention von TVT und LE. Die Zulassungen beruhen auf den Ergebnissen
- 189 -
der klinischen Studien mit Rivaroxaban
(39, 40), Apixaban (41) und Dabigatran
(42, 43). Die Studien mit Rivaroxaban
waren nicht verblindet, während die mit
Dabigatran und Apixaban doppelblind
angelegt waren. Verglichen wurden die
neuen Antikoagulantien mit Warfarin
oder Acenocoumarol bzw. Warfarin (39,
40). Die initiale Behandlung der thromboembolischen Ereignisse erfolgte bei
den Dabigatran-Studien mit Heparinen
für mehr als 5 Tage, bei der ApixabanStudie mit einer Dosis von 2x10 mg/die
für 7 Tage und bei den RivaroxabanStudien mit 2x15 mg/die für 3 Wochen
(Erhaltungsdosen siehe unten). Der jeweils festgelegte primäre Endpunkt für
Rivaroxaban war die Rate symptomatischer venöser thromboembolischer Ereignisse, während bei den Studien mit
Apixaban und Dabigatran der primäre
Endpunkt aus symptomatischen venösen
thromboembolischen Ereignissen und
damit verbundenen Todesfällen bestand.
Primärer Sicherheitsendpunkt war die
Rate schwerwiegender Blutungen. Die
nach der „Intention to treat“ Methode
ausgewerteten Ergebnisse können wie
folgt zusammengefasst werden:
1) vergleichbare Wirksamkeit
(Nicht-Unterlegenheit) gegenüber Warfarin oder Warfarin
bzw. Acenocoumarol
vergleichbare Anzahl symptomatischer venöser thromboembolischer
Ereignisse bei 2x150 mg/die Dabigatran, 1x20 mg/die Rivaroxaban
und 2x2,5 mg Apixaban
2) verbesserte therapeutische Sicherheit gegenüber Warfarin
oder Warfarin bzw. Acenocoumarol
verringerte Rate schwerwiegender
Blutungen bei Apixaban (um 69 %)
und Rivaroxaban (um 45 %), jedoch nicht bei Dabigatran
Die Rate tödlicher und/oder intrakranieller Blutungen wurde nicht beeinflusst.
Keine der neuen Antikoagulantien war
also wirksamer als die gewählte Vergleichstherapie. Im Fall von Rivaroxaban
und Apixaban ergab sich jedoch eine
Überlegenheit hinsichtlich der therapeutischen Sicherheit, während für Dabigatran eine Nichtunterlegenheit nachweisbar war. Da keine direkte Vergleichsstudie zwischen den neuen Antikoagulantien
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(6):177-196
Neue orale Antikoagulantien systematisch
vorliegt, bleibt trotz der ähnlichen Studienprotokolle offen, ob Rivaroxaban oder
Apixaban bei dieser Indikation besser
wirksam sind als Dabigatran.
Prophylaxe
atherothrombotischer
Ereignisse nach einem akuten Koronarsyndrom. Für diese Indikation ist
nur Rivaroxaban zugelassen. Patienten
mit einem nicht mehr als 7 Tage zurückliegenden koronaren Ereignis erhielten
randomisiert und doppelblind 2x2,5
mg/die oder 2x5 mg/die Rivaroxaban
oder Placebo über eine mittlere Dauer
von 13 Monaten (3). Mehr als 90 % der
Patienten erhielten Acetylsalicylsäure
und ein Thienopyridin. Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder
Schlaganfall. Beide Dosierungen bewirkten eine signifikante Reduktion des primären Endpunktes um etwa 15 %. Nur
bei der niedrigeren Dosierung von Rivaroxaban wurde ebenfalls eine Reduktion
kardiovaskulärer Todesfälle um 34 %
und Todesfälle jeglicher Ursache um
32 % beobachtet. Die positive Wirkung
war jedoch mit einem deutlichen Anstieg
des Risikos schwerwiegender nicht mit
einer Bypass-Operation assoziierter Blutungen verbunden. Bei der niedrigen
Dosierung stieg das Risiko um das 3,46fache, bei der höheren Dosierung sogar
um das 4,47-fache. Einer Subgruppenanalyse zufolge überstieg die Erhöhung des Blutungsrisikos bei Patienten
>65 Jahre (5,03-fach), Frauen (6,41fach), einem Körpergewicht <60 kg
(7,42-fach) oder >90 kg (5,46-fach),
einer Creatinin-Clearance <50 ml/min
(6,8-fach) oder bei Diabetes mellitus
(5,09-fach) den o.g. durchschnittlichen
Wert. Dies galt auch für Patienten, die in
Nordamerika rekrutiert wurden (8,01fach). Allerdings gab es keinen Unterschied zwischen Verum und Placebo bei
der Rate tödlicher Blutungen. Das Ergebnis dieser Studie könnte zu einer Erweiterung der bislang auf Hemmer der
Aggregation von Thrombozyten fixierten
Prophylaxe koronarer Ereignisse führen.
Allerdings sollten weitere Erkenntnisse
zum Verhältnis von Nutzen und Risiko
gewonnen werden um außerhalb von
klinischen Studien und insbesondere bei
den o.g. Patientengruppen, eine Entscheidung für eine solche Kombinationstherapie abzusichern. Wegen des erhöhten Blutungsrisikos und Problemen mit
- 190 -
der Studie selbst haben die Behörden in
den USA die Zulassung von Rivaroxaban
für diese Indikation bereits zum zweiten
Mal abgelehnt (Weblink 12).
Nebenwirkungen
Blutungen (Anämie)
Häufigkeit abhängig von Indikation
schwerwiegende Blutungsereignisse seltener als bei Warfarin
kein spezifisches Antidot verfügbar
cave: Nierenfunktionsstörungen,
Interaktionen
weitere häufige Nebenwirkungen
abhängig vom Arzneistoff
•
•
Blutungen Die wichtigste und potentiell
lebensbedrohliche
Nebenwirkung
der
neuen Antikoagulantien sind Blutungen.
Das Risiko von Blutungen ist bei allen
neuen Antikoagulantien im Allgemeinen
am größten, wenn diese zur Prophylaxe
von Schlaganfällen und systemischen
Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern eingesetzt werden (Weblinks
7-9). Im Vergleich zu Warfarin zeigte
sich allerdings ein geringeres Auftreten
von schwerwiegenden Blutungsereignissen wie intrakranielle Blutungen bei Rivaroxaban, Apixaban und beiden Dosierungen von Dabigatran. Eine geringere
Rate aller Blutungsereignisse war bei
2x110 mg/die Dabigatran und 2x5
mg/die Apixaban zu beobachten. Auch
bei der Indikation „Behandlung und Prophylaxe von TVT und LE“ zeigte sich eine
verringerte Rate schwerwiegender Blutungen bei Apixaban und Rivaroxaban,
jedoch nicht bei Dabigatran.
Die in den Zulassungsstudien beobachteten Blutungen traten an nahezu jedem
Organ
auf
und
deren
Häufigkeit
schwankte in gewissen Grenzen je nach
Arzneistoff und Indikation. Vereinfacht
zusammengefasst wurden dabei folgende
Blutungen mit einer Häufigkeit von
≥ 1 % bis < 10% (häufig) festgestellt.
•
•
•
•
•
Blutungen am Auge
(einschließlich Bindehautblutung)
Hautblutung (Ekchymose, kutane
und subkutane Blutungen)
Hämatome
Epistaxis
Hämoptyse
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(6):177-196
Neue orale Antikoagulantien systematisch
•
•
•
•
Gastrointestinale Blutung
Rektalblutung
Zahnfleischblutung
urogenitale Blutung (incl. Hämaturie, Menorrhagie)
Im Zusammenhang mit den Blutungen
steht auch die häufig auftretende Anämie. Schwerwiegende Blutungsereignisse
wie zerebrale und intrakranielle Blutungen treten zwar seltener als unter
Warfarin aber immer noch mit einer Häufigkeit von ≥ 0,1 % bis < 1 % (gelegentlich) auf.
Antidot Das Risiko von Blutungen ist dosisabhängig. Sollte eine Überdosierung
oder eine Wirkungsverstärkung durch
eine nicht erkannte Nierenfunktionsstörung oder eine klinische relevante Arzneimittel-Interaktion vorliegen ist das
Blutungsrisiko erhöht. Ein spezifisches
Antidot ist derzeit für keines der neuen
Antikoagulantien verfügbar. Daher werden bei Blutungskomplikationen verschiedene Maßnahmen zur Behandlung
empfohlen. Dies gilt auch für Blutungen,
beispielsweise Verletzungen, die nicht
auf einer Überdosierung beruhen, aber
unter der Therapie auftreten können.
Hierzu zählen die Verschiebung der
nächsten Einnahme oder eine angemessene symptomatische Behandlung beispielsweise durch mechanische Kompression, chirurgische Hämostase oder
die Verwendung von Blutprodukten wie
Frischplasma. Bei nicht bedrohlichen klinisch relevanten Blutungen wird auch die
topische oder systemische Anwendung
von
Tranexamsäure
(Cyklokapron®)
empfohlen
(Weblink
13).
Treten
schwerwiegende Blutungen auf, wird die
Gabe eines spezifischen Prokoagulans
empfohlen, beispielsweise ein Prothrombin Komplex Konzentrat (PPSB), ein ak-
- 191 -
tiviertes Prothrombin Komplex Konzentrat (aPCC) oder ein rekombinanter Faktor VIIa (r-FVIIa) in Betracht zu ziehen
(Weblinks 7-9). Keine dieser Maßnahmen bzw. Empfehlungen sind im Sinne
von Nutzen und Risiko klinisch geprüft
worden. Im Gegensatz dazu wird derzeit
eine Phase II Studie mit dem neu entwickelten
niedermolekularen
Antidot
PER977 (Abb. 5) an 40 Probanden
durchgeführt, mit welcher u.a. die zur
Aufhebung des antikoagulatorischen Effektes des derzeit noch nicht zugelassenen Faktor X Inhibitors Edoxaban notwendige
Einzeldosis
eruiert
wird
(Weblink 14). Ersten Untersuchungen
an Probanden zufolge kann eine intravenöse Einzeldosis von 100 mg PER977
den antikoagulatorischen Effekt von 60
mg Edoxaban nahezu vollständig aufheben (44). Diese Dosis von Edoxaban hat
sich zur Behandlung symptomatischer
VTE als wirksam erwiesen (45). PER977
bindet in gleicher Weise auch Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban. Allerdings existieren zur klinischen Wirksamkeit hinsichtlich der Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung keine kontrollierten klinischen Studien.
Weitere Nebenwirkungen Neben Blutungen traten weitere häufige Nebenwirkungen auf. Dies gilt für die Übelkeit bei
allen neuen Antikoagulantien. Darüber
hinaus
wurden
für
Rivaroxaban
(Weblink 8) über Pruritus, Hautrötung,
periphere
Ödeme,
verminderte
Leistungsfähigkeit (incl. Müdigkeit und
Asthenie), Dyspepsie, Obstipation, Diarrhö, Erbrechen und Transaminasenanstieg berichtet. Bei Dabigatran traten
häufig Bauchschmerz, Dyspepsie, Diarrhö und abnorme Leberfunktion auf
(Weblink 7).
Abb 5: Chemische Struktur von PER977 (Abb. aus (44)). Die Substanz wird derzeit an
Probanden als Antidot für Endoxaban, nicht jedoch für Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban geprüft. Daher wäre denkbar, dass PER977 möglicherweise auch keine Zulassung
als Antidot für diese Arzneistoffe erhält.
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(6):177-196
Neue orale Antikoagulantien systematisch
•
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Wirkstoff oder Hilfsstoff
bestehende Risiken für schwerwiegende Blutungen
eingeschränkte Nierenfunktion
(CrCl <30 ml/min, nur Dabigatran)
künstliche Herzklappen (nur Dabigatran)
Kombination mit Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol und Dronedaron (nur Dabigatran)
Schwangerschaft und Stillzeit
•
•
•
•
•
•
Die Kontraindikationen beziehen sich
vorwiegend auf Situationen, bei welchen
mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende Blutungen gerechnet werden
muss. Dies betrifft beispielsweise
•
•
•
- 192 -
Vorerkrankungen
wie gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, Ösophagusvarizen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, akute Blutungen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder
größere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien, Lebererkrankungen mit Koagulopathie und klinisch relevantem Blutungsrisiko
Verletzungen
kürzlich aufgetretene Hirn- oder
Rückenmarksverletzungen,
chirurgische Eingriffe
kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark
oder Augen
Kombination mit anderen Antikoagulantien
bei gleichzeitiger Anwendung von
Heparinen oder weiteren oralen
Antikoagulantien
Darüber hinaus gelten bei Dabigatran
auch eine starke Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl <30 ml/min), die
gleichzeitige systemische Behandlung
mit Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol
und Dronedaron sowie das Vorliegen
künstlicher Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen, als
Kontraindikation. Allerdings wird bei
künstlichen Herzklappen auch die Anwendung von Apixaban und Rivaroxaban
nicht empfohlen.
Fazit
Die neuen Antikoagulantien weisen bei
nahezu jeder Indikation für die sie zugelassen wurden mehr oder weniger Vorteile gegenüber der Standardtherapie
auf. Dies gilt bei allen drei Arzneistoffen
für die Art der Anwendung, beispielsweise eine orale statt einer parenteralen
Applikation, oder der Wegfall der bei
Vitamin-K-Antagonisten
erforderlichen
INR Kontrolle. Hinsichtlich des Verhältnisses zwischen therapeutischem Nutzen
und Risiko lassen sich beim indirekten
Vergleich für jede Indikation mehr oder
weniger große Unterschiede feststellen.
Da keine direkten Vergleichsstudien zwischen den neuen Antikoagulantien vorliegen, muss trotz der oft ähnlichen Studienprotokolle offenbleiben, ob solche
Unterschiede
tatsächlich
existieren.
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(6):177-196
Neue orale Antikoagulantien systematisch
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Hinweise
Weiterbildung für Apothekerinnen und Apotheker Diese Übersicht ist Bestandteil
der Seminarunterlagen der Weiterbildungsseminare “Pharmakotherapie von HerzKreislauferkrankungen” und „Pharmazeutische Betreuung von Antikoagulanz-Patienten,
Teil 1“ des Autors, welches im Rahmen der Weiterbildung zum “Fachapotheker für Allgemeinpharmazie” durch die Apothekerkammern Nordrhein angeboten wird.
Erklärung zu Interessenkonflikten Der Autor erhielt Forschungsgelder1 sowie dienstlich genehmigte Beratungs-2 und Referentenhonorare3 von den Arzneimittelherstellern:
Actavis1, Boehringer3, Mundipharma3, Schwarz Pharma1 (heute UCB), Pfizer1,2 und Shire1
Weblinks
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2014;8(3):77-91 (3. Ausgabe 2014)
http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Fortbildungsartikel.html
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Thromboembolie (TVT)", Zugriff 17.11.2014
http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/003-001.html
3) Kojda G. Thromboembolieprophylaxe bei Vorhofflimmern. Zum therapeutischen Stellenwert von Dabigatran. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2011;5(4):128-148 (4.
Ausgabe 2011)
http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Fortbildungsartikel.html
4) Kojda G. Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2011. Teil 1: Neue Antithrombotika. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2012;6(1):1-19 (1. Ausgabe 2012)
http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Fortbildungsartikel.html
5) Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Rote-Hand-Brief zu Melagatran
AstraZeneca 3 mg/0,3 ml Injektionslösung/ Exanta® 24 mg Filmtabletten
http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/RHB/Archiv/2006/
6) Fachinformation Marcumar®, Stand 03. 12. 1999
http://www.fachinfo.de
7) Fachinformation Pradaxa® 110 mg, Stand Juni 2014
http://www.fachinfo.de
8) Fachinformation Xarelto® 20 mg, Stand 22. Mai 2013
http://www.fachinfo.de
9) Fachinformation Eliquis® 2,5 mg, Stand Juli 2014
http://www.fachinfo.de
10) Webseiten der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Rote Hand Brief zu
Pradaxa vom 27.10.2011
http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/RHB/Archiv/2011/index.html
11) Webseiten der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Informationsbrief
zu Eliquis, Pradaxa und Xarelto vom 05.09.2013
http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/Weitere/Archiv/2013/index.html
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(6):177-196
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12) Webseiten der U.S. Food and Drug Administration. Ablehnung der Zulassung von Rivaroxaban zur Anwendung bei akutem Koronarsyndrom durch das „Cardiovascular
and Renal Drugs Advisory Committee“ (16.01.2014)
http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/cardiovascularandrenaldrugsadvisorycommittee/ucm396034.pdf
13) Webseiten der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Leitfaden: Orale
Antikoagulation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern, Stand September 2012
http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/TE/LF/index.html
14) Register klinischer Studien des U.S. National Institutes of Health, Phase II Studie mit
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Impressum:
http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/impressum.html
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(6):177-196
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