ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Omnitrope 1,3 mg/ml Lyophilisat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Nach Rekonstitution enthält 1 ml 1,3 mg Somatropin* (entspricht 4 IU). * hergestellt aus einem gentechnisch veränderten Stamm von Escherichia coli Zellen Sonstige Bestandteile: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Patrone, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Lyophilisat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Weißes Pulver. Lösungsmittel: klare, farblose Lösung. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Kinder Wachstumsstörung durch unzureichende Sekretion von Wachstumshormon (WH) und Wachstumstörung infolge eines Ullrich-Turner-Syndroms oder chronischer Niereninsuffizienz. Wachstumsstörung bei kleinwüchsigen Kindern (aktueller Körpergrößen Standard Deviation Score (SDS) < -2,5, der außerdem mehr als 1,0 unterhalb des elterlichen Zielgrößen SDS liegt) als Folge einer intrauterinen Wachstumsverzögerung (SGA = Small for Gestational Age, Geburtsgewicht und/oder Geburtslänge unterhalb von -2,0 SDS bezogen auf das Gestationsalter), die bis zum Alter von 4 Jahren oder später kein Aufholwachstum zeigten (Wachstumsgeschwindigkeit < 0 SDS im letzten Jahr). Prader-Willi Syndrom (PWS), zur Verbesserung des Wachstums und der Körperzusammensetzung. Die Diagnose des PWS sollte durch geeignete genetische Tests bestätigt sein. Erwachsene Substitutionstherapie bei Erwachsenen mit ausgeprägtem Wachstumshormonmangel. Patienten mit schwerem Wachstumshormonmangel im Erwachsenenalter werden definiert als Patienten mit einer bekannten Erkrankung des hypothalamo-hypophysären Systems und mindestens einem weiteren Hormonausfall der Hypophyse, außer Prolaktin. Bei diesen Patienten sollte ein dynamischer Test durchgeführt werden, um einen Wachstumshormonmangel zu diagnostizieren bzw. auszuschließen. Bei Patienten, bei denen ein isolierter Wachstumshormonmangel bereits während der Kindheit festgestellt wurde (keine Anzeichen einer hypothalamo-hypophysären Erkrankung, keine kraniale Bestrahlung) werden zwei dynamische Tests empfohlen. Ausgenommen sind Patienten mit niedrigen IGF-I -Konzentrationen (SDS < - 2), bei denen ein einziger Test ausreicht. Für den dynamischen Test sollte ein strikter Grenzwert festgesetzt werden. 2 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Diagnose und Behandlung mit Somatropin sollte nur von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die in der Diagnostik und Behandlung von Patienten in der betreffenden therapeutischen Indikation entsprechend qualifiziert und erfahren sind. Die Dosierung und Anwendung sollte für jeden einzelnen Patienten individuell abgestimmt sein. Die Injektion sollte subkutan erfolgen und die Injektionsstelle abgewechselt werden, um eine Lipoatrophie zu vermeiden. Hinweise für die Handhabung siehe Abschnitt 6.6. Wachstumsstörungen bei unzureichender Wachstumshormonsekretion bei Kindern: Im allgemeinen wird eine Dosierung von 0,025-0,035 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder 0,71,0 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag empfohlen. Auch höhere Dosen sind angewendet worden. Prader-Willi-Syndrom, zur Verbesserung des Wachstums und der Körperzusammensetzung bei Kindern: Im allgemeinen wird eine Dosierung von 0,035 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder 1,0 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag empfohlen. Die tägliche Dosis von 2,7 mg sollte nicht überschritten werden. Die Behandlung sollte nicht durchgeführt werden bei Kindern mit einer Wachstumsgeschwindigkeit von weniger als 1 cm pro Jahr und wenn die Epiphysenfugen fast geschlossen sind. Wachstumsstörungen beim Ullrich-Turner-Syndrom: Eine Dosierung von 0,045-0,050 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder 1,4 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag wird empfohlen. Wachstumsstörungen bei chronischer Niereninsuffizienz: Eine Dosierung von 1,4 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag (0,045-0,050 mg/kg Körpergewicht pro Tag) wird empfohlen. Höhere Dosen können erforderlich sein, wenn die Wachstumsgeschwindigkeit zu gering ist. Nach 6-monatiger Behandlung kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4). Wachstumsstörung bei kleinwüchsigen Kindern mit SGA (Small for Gestational Age): Die empfohlene Dosierung beträgt in der Regel 0,035 mg/kg Körpergewicht pro Tag (1 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag) bis zum Erreichen der Endgröße (siehe Abschnitt 5.1). Die Behandlung sollte nach dem ersten Therapiejahr beendet werden, wenn der SDS der Wachstumsgeschwindigkeit weniger als +1 beträgt. Die Behandlung sollte beendet werden, wenn die Wachstumsgeschwindigkeit < 2 cm/Jahr beträgt und, falls eine Bestätigung erforderlich ist, das Knochenalter >14 Jahre bei Mädchen oder >16 Jahre bei Jungen ist, was einem Schluss der Epiphysenfugen entspricht. Dosierungsempfehlung für Kinder: Indikation Wachstumshormonmangel bei Kindern Prader-Willi-Syndrom bei Kindern Wachstumsstörungen beim Ullrich-Turner-Syndrom Wachstumsstörungen bei chronischer Niereninsuffizienz Kleinwüchsige Kinder mit SGA (Small for Gestational Age) mg/kg Körpergewicht tägliche Dosis 0,025 – 0,035 0,035 0,045 – 0,050 0,045 – 0,050 0,035 mg/m2 Körperoberfläche tägliche Dosis 0,7 – 1,0 1,0 1,4 1,4 1,0 Erwachsene Patienten mit Wachstumshormonmangel: Die Behandlung sollte mit einer niedrigen Dosis beginnen, 0,15-0,3 mg täglich. Die Dosis sollte entsprechend den individuellen Bedürfnissen des Patienten (Bestimmung der IGF-I-Konzentration) schrittweise erhöht werden. Das Behandlungsziel sollte eine IGF-I-Konzentration innerhalb von 2 3 SDS des für das jeweilige Lebensalter korrigierten Mittelwertes gesunder Erwachsener sein. Patienten mit normalen IGF-I-Konzentrationen zu Beginn der Behandlung sollten Wachstumshormon in einer solchen Dosis erhalten, dass der IGF-I-Spiegel im oberen Bereich des Normbereichs liegt und 2 SDS nicht übersteigt. Die klinische Wirkung und mögliche Nebenwirkungen können als Orientierung bei der Dosistitration einbezogen werden. Die tägliche Erhaltungsdosis ist selten höher als 1,0 mg pro Tag. Frauen können höhere Dosen benötigen als Männer, wobei Männer mit der Zeit eine erhöhte IGF-I-Sensitivität zeigen. Daher besteht bei Frauen das Risiko einer Unterdosierung, besonders bei oraler Östrogenersatztherapie, bei Männern eher die Gefahr einer Überdosierung. Die geeignete Wachstumshormon-Dosis sollte deshalb alle 6 Monate kontrolliert werden. Da die normale physiologische Sezernierung von Wachstumshormon mit dem Alter abnimmt, kann die benötigte Dosis ggf. reduziert werden. Die minimal effektive Dosis sollte appliziert werden. 4.3 Gegenanzeigen - Überempfindlichkeit gegen Somatropin oder einen der sonstigen Bestandteile. - Somatropin darf nicht angewendet werden, wenn Anzeichen einer Tumoraktivität vorliegen, und eine Tumorbehandlung muss abgeschlossen sein, bevor mit der Behandlung begonnen wird. - Somatropin darf bei Kindern mit geschlossenen Epiphysenfugen nicht zur Verbesserung der Körpergröße eingesetzt werden. - Somatropin darf bei Kindern mit PWS nicht eingesetzt werden, wenn eine schwere respiratorische Störung oder eine ausgeprägte Adipositas vorliegt (siehe auch Abschnitt 4.4). - Patienten mit Komplikationen infolge einer akuten kritischen Erkrankung nach operativen Eingriffen am offenen Herzen bzw. im Abdominalbereich, infolge von Polytrauma, akuter respiratorischer Insuffizienz oder ähnlichen Komplikationen sollten nicht mit Somatropin behandelt werden. (Für Patienten unter Substitutionstherapie siehe 4.4.) 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Somatropin kann eine Insulinresistenz und in Einzelfällen eine Hyperglykämie hervorrufen. Daher sollte bei den Patienten auf Anzeichen einer Glukoseintoleranz geachtet werden. In seltenen Fällen können aufgrund der Somatropin-Behandlung die diagnostischen Kriterien für Diabetes mellitus Typ II erfüllt sein, jedoch waren in den meisten Fällen, in denen dies aufgetreten ist, Risikofaktoren wie Adipositas (einschließlich adipöse Patienten mit Prader-Willy-Sydrom (PWS), familiäre Prädisposition, Steroidbehandlung oder eine vorbestehende eingeschränkte Glukosetoleranz vorhanden. Bei Patienten mit manifestem Diabetes mellitus ist gegebenenfalls nach Beginn der Behandlung mit Somatropin die Dosis des Antidiabetikums anzupassen. Unter Behandlung mit Somatropin wurde eine erhöhte Konversion von T4 in T3 festgestellt, die eine Verringerung von T4 und eine Erhöhung von T3 im Serum bewirken kann. Im allgemeinen blieben die periphären Schilddrüsenhormonspiegel innerhalb der Normbereiche für Gesunde. Die Wirkung von Somatropin auf die Schilddrüsenhormonspiegel kann klinisch relevant werden bei Patienten mit zentraler subklinischer Hypothyreose, die theoretisch eine Hypothyreose entwickeln könnten. Dagegen könnte bei Patienten unter Substitutionstherapie mit Thyroxin eine leichte Hyperthyreose auftreten. Kontrollen der Schilddrüsenfunktion werden daher nach Beginn der Behandlung mit Somatropin und nach Dosisänderungen besonders empfohlen. Bei Patienten mit Wachstumshormonmangel infolge einer Tumorbehandlung sollte auf Anzeichen eines Tumor-Rezidivs geachtet werden. Bei Patienten mit endokrinen Störungen, einschließlich Wachstumshormonmangel, kann eine Epiphysenlösung im Bereich des Hüftgelenks häufiger als in der Normalbevölkerung auftreten. Kinder, bei denen während der Behandlung mit Somatropin ein Hinken einsetzt, sollten klinisch untersucht werden. 4 Beim Auftreten schwerer oder rezidivierender Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit und/oder Erbrechen wird eine Fundoskopie zum Ausschluss eines Papillenödems empfohlen. Wird ein Papillenödem erkannt, muss eine benigne intrakranielle Hypertension in Betracht gezogen und gegebenenfalls die Therapie mit Wachstumshormon unterbrochen werden. Im Moment gibt es nur unzureichende Erkenntnisse, um Empfehlungen bezüglich der Fortsetzung der Wachstumshormonbehandlung bei Patienten mit renormalisierter intrakranieller Hypertension auszusprechen. Die klinische Erfahrung hat jedoch gezeigt, dass eine Wiederaufnahme der Behandlung oft möglich ist, ohne dass die intrakranielle Hypertension erneut auftritt. Bei Wiederaufnahme der Therapie muss eine engmaschige Kontrolle auf Symptome einer intrakraniellen Hypertension erfolgen. Erfahrungen mit Patienten über 60 Jahren sind begrenzt. Bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom (PWS) sollte die Behandlung immer in Kombination mit einer kalorienreduzierten Diät erfolgen. Bei Kindern mit PWS wurde unter einer Wachstumshormontherapie über das Auftreten von Todesfällen berichtet, wobei gleichzeitig ein oder mehrere der folgenden Risikofaktoren vorlagen: ausgeprägte Adipositas, respiratorische Störungen oder Schlafapnoen in der Anamnese und unerkannte Atemwegsinfektionen. Männliche Patienten mit PWS, die einen oder mehrere dieser Risikofaktoren aufweisen, sind möglicherweise mehr gefährdet als weibliche. Patienten mit PWS müssen vor Beginn einer Therapie mit Somatropin auf Anzeichen einer Obstruktion der oberen Atemwege, Schlafapnoen oder Atemwegsinfektionen untersucht werden. Wenn Anzeichen einer Obstruktion der oberen Atemwege vorliegen, muss dieses Problem durch einen Facharzt behoben werden, bevor mit der Somatropin-Behandlung begonnen wird. Schlafapnoen müssen vor Beginn der Wachstumshormontherapie durch anerkannte Methoden wie Polysomnographie oder nächtliche Oxymetrie untersucht und gegebenenfalls weiter überwacht werden. Alle Patienten mit PWS müssen auf Schlafapnoeanfälle evaluiert und im Verdachtsfall überwacht werden. Patienten mit PWS müssen auf Anzeichen einer Atemwegsinfektion überwacht werden, die so früh wie möglich diagnostiziert und aggressiv behandelt werden muss. Bei Patienten mit schwerwiegenden respiratorischen Störungen ist Somatropin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls ein Patient während der Therapie mit Somatropin Anzeichen für eine Obstruktion der oberen Atemwege entwickelt (einschließlich beginnendes oder zunehmendes Schnarchen), muss die Therapie unterbrochen und eine erneute Beurteilung der Obstruktion der oberen Atemwege durchgeführt werden. Bei allen Patienten mit PWS muss vor und unter der Wachstumshormontherapie eine effektive Gewichtskontrolle erfolgen. Eine Skoliose kommt bei Patienten mit PWS häufig vor. Diese kann bei allen Kindern mit schnellem Wachstum voranschreiten. Anzeichen einer Skoliose sollten während der Behandlung überwacht werden. Jedoch gibt es bis jetzt keine Hinweise, dass eine Behandlung mit Wachstumshormon die Inzidenz oder den Schweregrad einer Skoliose erhöht. Erfahrungen bei der Langzeitbehandlung von Erwachsenen und von Patienten mit PWS sind begrenzt. Bei kleinwüchsigen Kindern, die bei Geburt zu leicht und/oder zu klein für das Gestationsalter waren (SGA = Small for Gestational Age), sollten andere medizinische Gründe oder Behandlungen, welche die Wachstumsstörung verursachen könnten, vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden. 5 Bei SGA-Kindern wird empfohlen, die Nüchtern-Insulin- und –Blutzuckerwerte vor Beginn der Behandlung und danach jährlich zu kontrollieren. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus (z.B. Diabetes in der Familienanamnese, Adipositas, schwere Insulinresistenz, Acanthosis nigricans) sollte ein oraler Glucosetoleranztest (oGTT) durchgeführt werden. Bei gesicherter Diagnose eines Diabetes mellitus sollte kein Wachstumshormon verabreicht werden. Bei SGA-Kindern wird empfohlen, den IGF-I-Spiegel vor Beginn der Behandlung und danach zweimal jährlich zu messen. Falls der IGF-I-Spiegel wiederholt die auf das Alter und das Pubertätsstadium bezogenen Normwerte um mehr als +2 SD übersteigt, kann das Verhältnis IGF-I : IGFBP3 bei Überlegungen zur Dosisanpassung berücksichtigt werden. Erfahrungen bei SGA-Patienten mit einem Behandlungsbeginn nahe dem Pubertätsbeginn sind begrenzt. Daher wird ein Therapiestart nahe dem Pubertätsbeginn nicht empfohlen. Erfahrungen bei Patienten mit Silver-Russell-Syndrom sind begrenzt. Der Gewinn an Körperhöhe, der durch die Behandlung kleinwüchsigen SGA-Kindern mit Wachstumshormon erzielt wurde, kann teilweise wieder verloren gehen, wenn die Behandlung vor Erreichen der Endkörpergröße beendet wird. Bei chronischer Niereninsuffizienz sollte die Nierenfunktion unter 50% der Norm liegen, bevor eine Therapie begonnen wird. Vor Beginn einer Behandlung sollte über 1 Jahr verfolgt werden, ob eine Wachstumsstörung vorliegt. Während dieser Zeit sollte die konservative Behandlung der Niereninsuffizienz (einschließlich Kontrolluntersuchungen auf Azidose, Hyperparathyreoidismus und des Ernährungsstatus) begonnen und während der Therapie fortgesetzt werden. Nach erfolgter Nierentransplantation ist die Behandlung einzustellen. Zum jetzigen Zeitpunkt liegen von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die mit Omnitrope behandelt wurden, noch keine Daten über die Körperendgröße vor. Die Wirkung von Somatropin auf die Genesung Schwerkranker wurde in zwei plazebo-kontrollierten Studien mit 522 erwachsenen Patienten mit Komplikationen nach Operationen am offenen Herzen bzw. im Abdominalbereich, nach Polytrauma oder akuter respiratorischer Insuffizienz untersucht. Die Sterblichkeit war in der Gruppe unter einer täglichen Dosierung von 5,3 bzw. 8 mg Somatropin höher als in der Plazebogruppe, und zwar 42% vs. 19%. Aufgrund dieser Erkenntnis sollten solche Patienten nicht mit Somatropin behandelt werden. Da keine Erkenntnisse über die Sicherheit von Wachstumshormonsubstitution bei akut kritisch Kranken vorliegt, sollten unter diesen Umständen die Vorteile einer Weiterbehandlung gegen die potentiellen Risiken abgewogen werden. Bei Patienten mit anderen oder ähnlichen akuten kritischen Erkrankungen sollten der erwartete Nutzen einer Behandlung mit Somatropin gegen das potentielle Risiko abgewogen werden. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Patrone, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Die Ergebnisse einer Wechselwirkungs-Studie bei Erwachsenen mit Wachstumshormonmangel lassen darauf schließen, dass unter Somatropin die Plasma-Clearance von Substanzen, die bekanntlich durch Zytochrom P450 Isoenzyme metabolisiert werden, beschleunigt sein kann. Die Clearance von Substanzen, die durch Zytochrom P450 3A4 metabolisiert werden (z.B. Sexualsteroide, Kortikosteroide, Antikonvulsiva und Cyclosporin) kann besonders beschleunigt sein, was zu niedrigeren Plasmaspiegeln dieser Substanzen führen kann. Die klinische Bedeutung dieser Erkenntnis ist unbekannt. Siehe auch Abschnitt 4.4 bezüglich Diabetes mellitus und Schilddrüsenerkrankungen sowie Abschnitt 4.2 bezüglich oraler Östrogenersatztherapie. 6 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Für Omnitrope liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangerschaften vor. Es liegen keine Daten aus tierexperimentellen Untersuchungen über die Reproduktionstoxizität von Omnitrope vor. Bei Eintritt einer Schwangerschaft muss die Behandlung mit Omnitrope unterbrochen werden. Bei einer normalen Schwangerschaft erfolgt nach der 20. Woche ein merklicher Abfall der Spiegel an hypophysärem Wachstumshormon. Diese werden um Woche 30 nahezu vollständig ersetzt durch Wachstumshormon aus der Plazenta. Im Hinblick hierauf ist es unwahrscheinlich, dass Frauen mit Wachstumshormonmangel im dritten Trimenon der Schwangerschaft weiterhin eine Substitutionsbehandlung mit Somatropin benötigen. Es ist nicht bekannt, ob Somatropin in die Muttermilch ausgeschieden wird, jedoch ist die Resorption von intaktem Protein aus dem Gastrointestinaltrakt des Säuglings extrem unwahrscheinlich. Bei der Anwendung von Omnitrope bei stillenden Frauen ist Vorsicht geboten. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Auswirkungen auf die aktive Teilnahme am Straßenverkehr und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht beobachtet. 4.8 Nebenwirkungen Charakteristisch bei Patienten mit Wachstumshormonmangel ist ein extrazelluläres Volumendefizit. Nach Beginn der Behandlung mit Somatropin wird dieses Defizit schnell korrigiert. Bei erwachsenen Patienten zeigen sich häufig Nebenwirkungen aufgrund einer Wasserretention, wie periphere Ödeme, Steifheit in den Extremitäten, Arthralgie, Myalgie und Parästhesie. Diese Nebenwirkungen sind im allgemeinen mild bis moderat, treten innerhalb der ersten Behandlungsmonate auf und klingen spontan oder bei Dosisreduzierung ab. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist abhängig von der verabreichten Dosis und dem Alter der Patienten, und steht möglicherweise im umgekehrten Zusammenhang mit dem Alter der Patienten bei Einsetzen des Wachstumshormonmangels. Bei Kindern treten solche Nebenwirkungen gelegentlich auf. Bei Kindern treten häufig vorübergehende lokale Hautreaktionen an der Injektionsstelle auf. Seltene Fälle eines Diabetes mellitus Typ II wurden berichtet. Seltene Fälle einer benignen intrakraniellen Hypertension wurden berichtet. Gelegentlich traten bei erwachsenen Patienten auch Fälle eines Karpaltunnelsyndroms auf. Somatropin führte bei ca. 1% der Patienten zur Bildung von Antikörpern. Die Bindungskapazität dieser Antikörper war gering und ihre Bildung wurde nicht mit klinischen Veränderungen in Verbindung gebracht. Neubildungen, gutartig und bösartig Sehr selten (< 1/10 000): Leukämie Erkrankungen des Immunsystems Häufig (>1/100, <1/10): Antikörperbildung Endokrine Erkrankungen Selten (>1/10 000, <1/1000): Diabetes mellitus Typ II Erkrankungen des Nervensystems 7 Häufig (>1/100, <1/10): Parästhesie bei Erwachsenen Gelegentlich (>1/1000, <1/100): Karpaltunnelsyndrom bei Erwachsenen; Parästhesie bei Kindern Selten (> 1/10 000, <1/1000): Benigne intrakranielle Hypertension Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig (>1/100, <1/10): Vorübergehende lokale Hautreaktionen bei Kindern Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig (>1/100, <1/10): Steifheit in den Extremitäten, Arthralgie, Myalgie bei Erwachsenen Gelegentlich (>1/1000, <1/100): Steifheit in den Extremitäten, Arthralgie, Myalgie bei Kindern Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig (>1/100, <1/10): Periphere Ödeme bei Erwachsenen Gelegentlich (>1/1000, <1/100): Periphere Ödeme bei Kindern Über eine Senkung der Serumcortisolspiegel durch Somatropin, möglicherweise durch Wirkung auf Transportproteine oder durch erhöhte hepatische Clearance wurde berichtet. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist wahrscheinlich begrenzt. Dennoch sollte eine Substitutionstherapie mit Kortikosteroiden optimiert werden, bevor mit der Omnitrope-Behandlung begonnen wird. Sehr seltene Fälle von Leukämie wurden berichtet bei Kindern mit Wachstumshormonmangel unter Somatropin-Behandlung, jedoch scheint die Häufigkeit gleich zu sein wie bei Kindern ohne Wachstumshormonmangel. 4.9 Überdosierung Es wurden keine Fälle von Überdosierung oder Vergiftungen berichtet. Eine akute Überdosierung könnte anfänglich eine Hypoglykämie und im weiteren Verlauf eine Hyperglykämie bewirken. Eine Langzeit-Überdosierung könnte die bekannten Symptome einer Wachstumshormonübersekretion hervorrufen. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormone des Hypophysenvorderlappens und Analoge. ATC-Code: H01AC01 Somatropin, ein hochwirksames Stoffwechselhormon, spielt eine wichtige Rolle beim Fett-, Kohlenhydrat- und Proteinmetabolismus. Bei Kindern mit Mangel an endogenem Wachstumshormon stimuliert Somatropin das Längenwachstum und beschleunigt die Wachstumsrate. Bei Erwachsenen und Kindern steigert Somatropin die Stickstoffretention, stimuliert das Wachstum der Skelettmuskulatur und die Fettmobilisation und sorgt somit für eine normale Körperzusammensetzung. Somatropin wirkt besonders intensiv auf das viszerale Fettgewebe. Neben einer Steigerung der Lipolyse verringert Somatropin die Ablagerung von Triglyzeriden in den Fettdepots. Somatropin erhöht die Konzentrationen des IGF-I (Insulin-like Growth Factor I) sowie des IGFBP-3 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein 3) im Serum. Ferner zeigte Somatropin folgende Wirkungen: Fettstoffwechsel: Somatropin vergrößert die Zahl der LDL-Rezeptoren in der Leber und verändert das Profil der Blutfette und Lipoproteinen. Bei Patienten mit Wachstumshormonmangel reduziert Somatropin normalerweise die Serum-LDL und das Apolipoprotein B. Auch kann es zu einer Senkung des Gesamtcholesterinspiegels im Serum kommen. 8 Kohlenhydratstoffwechsel: Somatropin erhöht den Insulinspiegel, jedoch bleibt der Nüchtern-Blutzuckerspiegel im allgemeinen unverändert. Bei Kindern mit Hypopituitarismus kann nüchtern eine Hypoglykämie auftreten, die aber durch Somatropin behoben wird. Wasser und Mineralstoffwechsel: Wachstumshormonmangel geht einher mit vermindertem Plasma- und extrazellulärem Volumen. Beide Volumina erhöhen sich sehr schnell nach Beginn einer Behandlung mit Somatropin. Somatropin stimuliert die Natrium-, Kalium- und Phosphatretention. Knochenstoffwechsel: Somatropin beschleunigt den Knochenumbau. Bei Patienten mit Wachstumshormonmangel und Osteopenie führt die Langzeitbehandlung mit Somatropin zu einer Erhöhung des Knochenmineralgehalts und der Knochendichte an gewichtsbelasteten Stellen. Körperliche Leistungsfähigkeit: Nach Langzeitbehandlung mit Somatropin nehmen Muskelkraft und –leistungsfähigkeit zu. Somatropin erhöht zudem die Herzleistung; der Mechanismus ist aber noch unklar. Eine Verringerung des peripheren Gefäßwiderstands könnte zu diesem Effekt beitragen. In klinischen Studien wurden bei kleinwüchsigen Kindern, die bei Geburt zu leicht und/oder zu klein für das Gestationsalter waren (SGA = Small for Gestational Age), Dosierungen von 0,033 und 0,067 mg Somatropin/kg Körpergewicht pro Tag bis zum Erreichen der Endgröße verabreicht. Bei 56 Patienten, die kontinuierlich behandelt wurden und (fast) ihre Endgröße erreicht haben, betrug der Größenzuwachs seit Behandlungsbeginn im Mittel +1,90 SDS (0,033 mg/kg Körpergewicht pro Tag) bzw. +2,19 SDS (0,067 mg/kg Körpergewicht pro Tag). Daten aus der Literatur von unbehandelten SGA-Kindern, die kein spontanes frühes Aufholwachstum aufwiesen, lassen ein spontanes spätes Aufholwachstum von 0,5 SDS erwarten. Sicherheitsdaten bei Langzeitanwendung sind noch begrenzt. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Sowohl bei Gesunden als auch bei Patienten mit Wachstumshormonmangel beträgt die Bioverfügbarkeit von Somatropin nach subkutaner Gabe ca. 80%. Bei gesunden Erwachsenen ergibt die subkutane Gabe von 5 mg Omnitrope einen Plasmawert von Cmax 49 ± 19 µg/L nach tmax 4,1 ± 1,6 Stunden. Elimination Die mittlere Halbwertzeit von Somatropin nach intravenöser Gabe liegt bei Erwachsenen mit Wachstumshormonmangel bei ca. 0,4 Stunden. Nach subkutaner Verabreichung von Omnitrope ergibt sich jedoch eine Halbwertzeit von 3 Stunden. Diese Differenz beruht wahrscheinlich auf einer langsamen Absorption an der Injektionsstelle nach der subkutanen Gabe. Subpopulationen Die absolute Bioverfügbarkeit von Somatropin ist nach subkutaner Gabe offensichtlich weitgehend geschlechtsunabhängig. Es liegen keine bzw. keine kompletten Erkenntnisse über die Pharmakokinetik von Somatropin bei geriatrischen oder pädiatrischen Populationen, bei unterschiedlichen Rassen sowie bei Patienten mit Nieren-, Leber- oder Herzinsuffizienz vor. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In Studien mit Omnitrope zur subakuten Toxizität und lokalen Verträglichkeit wurden keine klinisch relevanten Effekte beobachtet. In weiteren Studien mit Somatropin zur allgemeinen Toxizität, lokalen Verträglichkeit und Reproduktionstoxizität wurden keine klinisch relevanten Effekte beobachtet. 9 In-vitro und in-vivo Genotoxizitätsstudien mit Somatropinen zu Genmutationen und Induktion von Chromosomenaberrationen verliefen negativ. Eine erhöhe Chromosomenfragilität wurde nach Zugabe des Radiomimetikums Bleomycin in einer in-vitro-Studie mit Lymphozyten von Patienten nach Somatropin-Langzeitbehandlung festgestellt. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unklar. In einer weiteren Studie mit Somatropin wurde kein Anstieg von Chromosomenanomalien in Lymphozyten von Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Somatropin erhalten hatten, gefunden. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Omnitrope 1,3 mg/ml Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung: Glycin Dinatriumhydrogenphosphat Natriumdihydrogenphosphat Dihydrat Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung: Wasser für Injektionszwecke 6.2 Inkompatibilitäten Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre. Nach Rekonstitution wird eine sofortige Verwendung empfohlen. Die Anwendungs-Stabilität wurde jedoch für einen Zeitraum von bis zu 24 Stunden bei 2°C - 8°C nachgewiesen. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Ungeöffnete Durchstechflasche: Im Kühlschrank lagern(2ºC – 8ºC). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nach Rekonstitution: Im Kühlschrank lagern (2ºC – 8ºC). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Omnitrope Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung: Weißes Lyophilisat in einer farblosen Durchstechflasche aus Glas Typ I mit Fluor-Harz laminiertem Butyl-Gummistopfen, der von einer Aluminiumkappe mit Flip-off – Kunststoffdeckel ummantelt wird. Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung: Klare, farblose Lösung in einer farblosen Durchstechflasche aus Glas Typ I mit Fluor-Harz laminiertem Chlorobutyl-Elastomerstopfen, der von einer lackierten Aluminiumkappe mit weißem Polypropylen Flip-off – Kunstoffdeckel ummantelt wird. Packungsgröße: Eine Durchstechflasche mit Lyophilisat und eine Durchstechflasche mit Lösungsmittel. 10 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Omnitrope 1,3 mg steht in einer Durchstechflasche mit dem Wirkstoff als Lyophilisat und einer Durchstechflasche mit Lösungsmittel für den einmaligen Gebrauch zur Verfügung. Jede Durchstechflasche darf ausschließlich mit dem beigefügten Lösungsmittel rekonstituiert werden. Die rekonstituierte Lösung darf nur mit sterilen Einwegspritzen angewendet werden. Rekonstitution der Lösung: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Die Hände waschen. Die Flip-off - Kunststoffdeckel von den Durchstechflaschen abnehmen. Kopf der Durchstechflaschen mit einem Desinfektionsmittel abwischen, um Kontaminierung des Inhalts zu vermeiden. Mit einer sterilen Einwegspritze (z.B. 2 ml Spritze) und Nadel (z.B. 0,33 mm x 12,7 mm) das gesamte Lösungsmittel aus der Durchstechflasche entfernen. Die Durchstechflasche mit dem Lyophilisat nehmen, die Nadel durch den Gummiverschluss drücken und die Lösung langsam in die Durchstechflasche injizieren, dabei den Flüssigkeitsstrom gegen die Glaswand leiten, um Schaumbildung zu vermeiden. Die Durchstechflasche mehrmals vorsichtig schwenken bis der Inhalt komplett aufgelöst ist. Nicht schütteln, dies könnte zu einer Denaturierung des Wirkstoffs führen. Falls die Lösung trübe ist oder Partikel enthält, darf sie nicht benutzt werden. Nach der Rekonstitution muss die Lösung klar und farblos sein. Die Durchstechflasche umdrehen und mit einer anderen sterilen Einwegspritze in einer geeigneten Größe (z.B. 1 ml Spritze) und Injektionsnadel (z.B. 0,25 mm x 8 mm) ein wenig mehr als die benötigte Dosis zurück in die Spritze aufziehen. Etwaige Luftbläschen aus der Spritze entfernen. Den Inhalt der Spritze auf die korrekte benötigte Dosis bringen. Die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer reinigen und Omnitrope durch subkutane Injektion verabreichen. Nach Rekonstitution mit dem Lösungsmittel sollte das Produkt sofort verwendet werden. Die Lösung ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Jegliche nach Gebrauch übrig gebliebene Restmengen des Inhalts müssen entsorgt werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. Allgemein: Nach Rekonstitution muss die Lösung klar sein. Injizieren Sie die Lösung nicht, wenn sie trübe ist. Patienten und Pflegepersonen müssen vom Arzt oder anderen entsprechend qualifizierten Fachkräften im korrekten Gebrauch der Omnitrope Durchstechflaschen unterwiesen und trainiert werden. 7. INHABER DER ZULASSUNG Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Österreich 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/06/332/001 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 12. April 2006 11 10. STAND DER INFORMATION 12 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Omnitrope 5 mg/ml Lyophilisat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Nach Rekonstitution enthält 1 ml 5 mg Somatropin* (entspricht 15 IU) * hergestellt aus einem gentechnisch veränderten Stamm von Escherichia coli Zellen Sonstige Bestandteile: Nach Rekonstitution enthält 1 ml 15 mg Benzylalkohol. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Patrone d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Lyophilisat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Weißes Pulver. Lösungsmittel: klare, farblose Lösung. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Kinder Wachstumsstörung durch unzureichende Sekretion von Wachstumshormon (WH) und Wachstumstörung infolge eines Ullrich-Turner-Syndroms oder chronischer Niereninsuffizienz. Wachstumsstörung bei kleinwüchsigen Kindern (aktueller Körpergrößen Standard Deviation Score (SDS) < -2,5, der außerdem mehr als 1,0 unterhalb des elterlichen Zielgrößen SDS liegt) als Folge einer intrauterinen Wachstumsverzögerung (SGA = Small for Gestational Age, Geburtsgewicht und/oder Geburtslänge unterhalb von -2,0 SDS bezogen auf das Gestationsalter), die bis zum Alter von 4 Jahren oder später kein Aufholwachstum zeigten (Wachstumsgeschwindigkeit < 0 SDS im letzten Jahr). Prader-Willi Syndrom (PWS), zur Verbesserung des Wachstums und der Körperzusammensetzung. Die Diagnose des PWS sollte durch geeignete genetische Tests bestätigt sein. Erwachsene Substitutionstherapie bei Erwachsenen mit ausgeprägtem Wachstumshormonmangel. Patienten mit schwerem Wachstumshormonmangel im Erwachsenenalter werden definiert als Patienten mit einer bekannten Erkrankung des hypothalamo-hypophysären Systems und mindestens einem weiteren Hormonausfall der Hypophyse, außer Prolaktin. Bei diesen Patienten sollte ein dynamischer Test durchgeführt werden, um einen Wachstumshormonmangel zu diagnostizieren bzw. auszuschließen. Bei Patienten, bei denen ein isolierter Wachstumshormonmangel bereits während der Kindheit festgestellt wurde (keine Anzeichen einer hypothalamo-hypophysären Erkrankung, keine kraniale Bestrahlung) werden zwei dynamische Tests empfohlen. Ausgenommen sind Patienten mit niedrigen 13 IGF-I -Konzentrationen (SDS < - 2) bei denen ein einziger Test ausreicht. Für den dynamischen Test sollte ein strikter Grenzwert festgesetzt werden. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Diagnose und Behandlung mit Somatropin sollte nur von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die in der Diagnostik und Behandlung von Patienten in der betreffenden therapeutischen Indikation entsprechend qualifiziert und erfahren sind. Die Dosierung und Anwendung sollte für jeden einzelnen Patienten individuell abgestimmt sein. Die Injektion sollte subkutan erfolgen und die Injektionsstelle abgewechselt werden, um eine Lipoatrophie zu vermeiden. Hinweise für die Handhabung siehe Abschnitt 6.6. Wachstumsstörungen bei unzureichender Wachstumshormonsekretion bei Kindern: Im allgemeinen wird eine Dosierung von 0,025-0,035 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder 0,71,0 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag empfohlen. Auch höhere Dosen sind angewendet worden. Prader-Willi-Syndrom, zur Verbesserung des Wachstums und der Körperzusammensetzung bei Kindern: Im allgemeinen wird eine Dosierung von 0,035 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder 1,0 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag empfohlen. Die tägliche Dosis von 2,7 mg sollte nicht überschritten werden. Die Behandlung sollte nicht durchgeführt werden bei Kindern mit einer Wachstumsgeschwindigkeit von weniger als 1 cm pro Jahr und wenn die Epiphysenfugen fast geschlossen sind. Wachstumsstörungen beim Ullrich-Turner-Syndrom: Eine Dosierung von 0,045-0,050 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder 1,4 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag wird empfohlen. Wachstumsstörungen bei chronischer Niereninsuffizienz: Eine Dosierung von 1,4 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag (0,045-0,050 mg/kg Körpergewicht pro Tag) wird empfohlen. Höhere Dosen können erforderlich sein, wenn die Wachstumsgeschwindigkeit zu gering ist. Nach 6-monatiger Behandlung kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4). Wachstumsstörung bei kleinwüchsigen Kindern mit SGA (Small for Gestational Age): Die empfohlene Dosierung beträgt in der Regel 0,035 mg/kg Körpergewicht pro Tag (1 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag) bis zum Erreichen der Endgröße (siehe Abschnitt 5.1). Die Behandlung sollte nach dem ersten Therapiejahr beendet werden, wenn der SDS der Wachstumsgeschwindigkeit weniger als +1 beträgt. Die Behandlung sollte beendet werden, wenn die Wachstumsgeschwindigkeit < 2 cm/Jahr beträgt und, falls eine Bestätigung erforderlich ist, das Knochenalter >14 Jahre bei Mädchen oder >16 Jahre bei Jungen ist, was einem Schluss der Epiphysenfugen entspricht. Dosierungsempfehlung für Kinder: Indikation Wachstumshormonmangel bei Kindern Prader-Willi-Syndrom bei Kindern Wachstumsstörungen beim Ullrich-Turner-Syndrom Wachstumsstörungen bei chronischer Niereninsuffizienz Kleinwüchsige Kinder mit SGA (Small for Gestational Age) 14 mg/kg Körpergewicht tägliche Dosis 0,025 – 0,035 0,035 0,045 – 0,050 0,045 – 0,050 0,035 mg/m2 Körperoberfläche tägliche Dosis 0,7 – 1,0 1,0 1,4 1,4 1,0 Erwachsene Patienten mit Wachstumshormonmangel: Die Behandlung sollte mit einer niedrigen Dosis beginnen, 0,15-0,3 mg täglich. Die Dosis sollte entsprechend den individuellen Bedürfnissen des Patienten (Bestimmung der IGF-I-Konzentration) schrittweise erhöht werden. Das Behandlungsziel sollte eine IGF-I-Konzentration innerhalb von 2 SDS des für das jeweilige Lebensalter korrigierten Mittelwertes gesunder Erwachsener sein. Patienten mit normalen IGF-I-Konzentrationen zu Beginn der Behandlung sollten Wachstumshormon in einer solchen Dosis erhalten, dass der IGF-I-Spiegel im oberen Bereich des Normbereichs liegt und 2 SDS nicht übersteigt. Die klinische Wirkung und mögliche Nebenwirkungen können als Orientierung bei der Dosistitration einbezogen werden. Die tägliche Erhaltungsdosis ist selten höher als 1,0 mg pro Tag. Frauen können höhere Dosen benötigen als Männer, wobei Männer mit der Zeit eine erhöhte IGF-I-Sensitivität zeigen. Daher besteht bei Frauen das Risiko einer Unterdosierung, besonders bei oraler Östrogenersatztherapie, bei Männern eher die Gefahr einer Überdosierung. Die geeignete Wachstumshormon-Dosis sollte deshalb alle 6 Monate kontrolliert werden. Da die normale physiologische Sezernierung von Wachstumshormon mit dem Alter abnimmt, kann die benötigte Dosis ggf. reduziert werden. Die minimal effektive Dosis sollte appliziert werden. 4.3 Gegenanzeigen - Überempfindlichkeit gegen Somatropin oder einen der sonstigen Bestandteile (Benzylalkohol). - Somatropin darf nicht angewendet werden, wenn Anzeichen einer Tumoraktivität vorliegen, und eine Tumorbehandlung muss abgeschlossen sein, bevor mit der Behandlung begonnen wird. - Somatropin darf bei Kindern mit geschlossenen Epiphysenfugen nicht zur Verbesserung der Körpergröße eingesetzt werden. - Somatropin darf bei Kindern mit PWS nicht eingesetzt werden, wenn eine schwere respiratorische Störung oder eine ausgeprägte Adipositas vorliegt (siehe auch Abschnitt 4.4). - Patienten mit Komplikationen infolge einer akuten kritischen Erkrankung nach operativen Eingriffen am offenen Herzen bzw. im Abdominalbereich, infolge von Polytrauma, akuter respiratorischer Insuffizienz oder ähnlichen Komplikationen sollten nicht mit Somatropin behandelt werden. (Für Patienten unter Substitutionstherapie siehe 4.4) 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Somatropin kann eine Insulinresistenz und in Einzelfällen eine Hyperglykämie hervorrufen. Daher sollte bei den Patienten auf Anzeichen einer Glukoseintoleranz geachtet werden. In seltenen Fällen können aufgrund der Somatropin-Behandlung die diagnostischen Kriterien für Diabetes mellitus Typ II erfüllt sein, jedoch waren in den meisten Fällen, in denen dies aufgetreten ist, Risikofaktoren wie Adipositas (einschließlich adipöse Patienten mit Prader-Willy-Sydrom (PWS), familiäre Prädisposition, Steroidbehandlung oder eine vorbestehende eingeschränkte Glukosetoleranz vorhanden. Bei Patienten mit manifestem Diabetes mellitus ist gegebenenfalls nach Beginn der Behandlung mit Somatropin die Dosis des Antidiabetikums anzupassen. Unter Behandlung mit Somatropin wurde eine erhöhte Konversion von T4 in T3 festgestellt, die eine Verringerung von T4 und eine Erhöhung von T3 im Serum bewirken kann. Im allgemeinen blieben die periphären Schilddrüsenhormonspiegel innerhalb der Normbereiche für Gesunde. Die Wirkung von Somatropin auf die Schilddrüsenhormonspiegel kann klinisch relevant werden bei Patienten mit zentraler subklinischer Hypothyreose, die theoretisch eine Hypothyreose entwickeln könnten. Dagegen könnte bei Patienten unter Substitutionstherapie mit Thyroxin eine leichte Hyperthyreose auftreten. Kontrollen der Schilddrüsenfunktion werden daher nach Beginn der Behandlung mit Somatropin und nach Dosisänderungen besonders empfohlen. Bei Patienten mit Wachstumshormonmangel infolge einer Tumorbehandlung sollte auf Anzeichen eines Tumor-Rezidivs geachtet werden. 15 Bei Patienten mit endokrinen Störungen, einschließlich Wachstumshormonmangel, kann eine Epiphysenlösung im Bereich des Hüftgelenks häufiger als in der Normalbevölkerung auftreten. Kinder, bei denen während der Behandlung mit Somatropin ein Hinken einsetzt, sollten klinisch untersucht werden. Beim Auftreten schwerer oder rezidivierender Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit und/oder Erbrechen wird eine Fundoskopie zum Ausschluss eines Papillenödems empfohlen. Wird ein Papillenödem erkannt, muss eine benigne intrakranielle Hypertension in Betracht gezogen und gegebenenfalls die Therapie mit Wachstumshormon unterbrochen werden. Im Moment gibt es nur unzureichende Erkenntnisse, um Empfehlungen bezüglich der Fortsetzung der Wachstumshormonbehandlung bei Patienten mit renormalisierter intrakranieller Hypertension auszusprechen. Die klinische Erfahrung hat jedoch gezeigt, dass eine Wiederaufnahme der Behandlung oft möglich ist, ohne dass die intrakranielle Hypertension erneut auftritt. Bei Wiederaufnahme der Therapie muss eine engmaschige Kontrolle auf Symptome einer intrakraniellen Hypertension erfolgen. Erfahrungen mit Patienten über 60 Jahren sind begrenzt. Bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom (PWS) sollte die Behandlung immer in Kombination mit einer kalorienreduzierten Diät erfolgen. Bei Kindern mit PWS wurde unter einer Wachstumshormontherapie über das Auftreten von Todesfällen berichtet, wobei gleichzeitig ein oder mehrere der folgenden Risikofaktoren vorlagen: ausgeprägte Adipositas, respiratorische Störungen oder Schlafapnoen in der Anamnese und unerkannte Atemwegsinfektionen. Männliche Patienten mit PWS, die einen oder mehrere dieser Risikofaktoren aufweisen, sind möglicherweise mehr gefährdet als weibliche. Patienten mit PWS müssen vor Beginn einer Therapie mit Somatropin auf Anzeichen einer Obstruktion der oberen Atemwege, Schlafapnoen oder Atemwegsinfektionen untersucht werden. Wenn Anzeichen einer Obstruktion der oberen Atemwege vorliegen, muss dieses Problem durch einen Facharzt behoben werden, bevor mit der Somatropin-Behandlung begonnen wird. Schlafapnoen müssen vor Beginn der Wachstumshormontherapie durch anerkannte Methoden wie Polysomnographie oder nächtliche Oxymetrie untersucht und gegebenenfalls weiter überwacht werden. Alle Patienten mit PWS müssen auf Schlafapnoeanfälle evaluiert und im Verdachtsfall überwacht werden. Patienten mit PWS müssen auf Anzeichen einer Atemwegsinfektion überwacht werden, die so früh wie möglich diagnostiziert und aggressiv behandelt werden muss. Bei Patienten mit schwerwiegenden respiratorischen Störungen ist Somatropin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls ein Patient während der Therapie mit Somatropin Anzeichen für eine Obstruktion der oberen Atemwege entwickelt (einschließlich beginnendes oder zunehmendes Schnarchen), muss die Therapie unterbrochen und eine erneute Beurteilung der Obstruktion der oberen Atemwege durchgeführt werden. Bei allen Patienten mit PWS muss vor und unter der Wachstumshormontherapie eine effektive Gewichtskontrolle erfolgen. Eine Skoliose kommt bei Patienten mit PWS häufig vor. Diese kann bei allen Kindern mit schnellem Wachstum voranschreiten. Anzeichen einer Skoliose sollten während der Behandlung überwacht werden. Jedoch gibt es bis jetzt keine Hinweise, dass eine Behandlung mit Wachstumshormon die Inzidenz oder den Schweregrad einer Skoliose erhöht. Erfahrungen bei der Langzeitbehandlung von Erwachsenen und von Patienten mit PWS sind begrenzt. 16 Bei kleinwüchsigen Kindern, die bei Geburt zu leicht und/oder zu klein für das Gestationsalter waren (SGA = Small for Gestational Age), sollten andere medizinische Gründe oder Behandlungen, welche die Wachstumsstörung verursachen könnten, vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden. Bei SGA-Kindern wird empfohlen, die Nüchtern-Insulin- und –Blutzuckerwerte vor Beginn der Behandlung und danach jährlich zu kontrollieren. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus (z.B. Diabetes in der Familienanamnese, Adipositas, schwere Insulinresistenz, Acanthosis nigricans) sollte ein oraler Glucosetoleranztest (oGTT) durchgeführt werden. Bei gesicherter Diagnose eines Diabetes mellitus sollte kein Wachstumshormon verabreicht werden. Erfahrungen bei SGA-Patienten mit einem Behandlungsbeginn nahe dem Pubertätsbeginn sind begrenzt. Daher wird ein Therapiestart nahe dem Pubertätsbeginn nicht empfohlen. Erfahrungen bei Patienten mit Silver-Russell-Syndrom sind begrenzt. Der Gewinn an Körperhöhe, der durch die Behandlung kleinwüchsigen SGA-Kindern mit Wachstumshormon erzielt wurde, kann teilweise wieder verloren gehen, wenn die Behandlung vor Erreichen der Endkörpergröße beendet wird. Bei chronischer Niereninsuffizienz sollte die Nierenfunktion unter 50% der Norm liegen, bevor eine Therapie begonnen wird. Vor Beginn einer Behandlung sollte über 1 Jahr verfolgt werden, ob eine Wachstumsstörung vorliegt. Während dieser Zeit sollte die konservative Behandlung der Niereninsuffizienz (einschließlich Kontrolluntersuchungen auf Azidose, Hyperparathyreoidismus und des Ernährungsstatus) begonnen und während der Therapie fortgesetzt werden. Nach erfolgter Nierentransplantation ist die Behandlung einzustellen. Zum jetzigen Zeitpunkt liegen von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die mit Omnitrope behandelt wurden, noch keine Daten über die Körperendgröße vor. Die Wirkung von Somatropin auf die Genesung Schwerkranker wurde in zwei plazebo-kontrollierten Studien mit 522 erwachsenen Patienten mit Komplikationen nach Operationen am offenen Herzen bzw. im Abdominalbereich, nach Polytrauma oder akuter respiratorischer Insuffizienz untersucht. Die Sterblichkeit war in der Gruppe unter einer täglichen Dosierung von 5,3 bzw. 8 mg Somatropin höher als in der Plazebogruppe, und zwar 42% vs. 19%. Aufgrund dieser Erkenntnis sollten solche Patienten nicht mit Somatropin behandelt werden. Da keine Erkenntnisse über die Sicherheit von Wachstumshormonsubstitution bei akut kritisch Kranken vorliegt, sollten unter diesen Umständen die Vorteile einer Weiterbehandlung gegen die potentiellen Risiken abgewogen werden. Bei Patienten mit anderen oder ähnlichen akuten kritischen Erkrankungen sollten der erwartete Nutzen einer Behandlung mit Somatropin gegen das potentielle Risiko abgewogen werden. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Patrone, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. Das Arzneimittel darf wegen des Gehaltes an Benzylalkohol nicht bei Frühgeborenen oder Neugeborenen angewendet werden. Es kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren toxische Reaktionen und anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Die Ergebnisse einer Wechselwirkungs-Studie bei Erwachsenen mit Wachstumshormonmangel lassen darauf schließen, dass unter Somatropin die Plasma-Clearance von Substanzen, die bekanntlich durch Zytochrom P450 Isoenzyme metabolisiert werden, beschleunigt sein kann. Die Clearance von Substanzen, die durch Zytochrom P450 3A4 metabolisiert werden (z.B. Sexualsteroide, Kortikosteroide, Antikonvulsiva und Cyclosporin) kann besonders beschleunigt sein, was zu niedrigeren Plasmaspiegeln dieser Substanzen führen kann. Die klinische Bedeutung dieser Erkenntnis ist unbekannt. Siehe auch Abschnitt 4.4 bezüglich Diabetes mellitus und Schilddrüsenerkrankungen sowie Abschnitt 4.2 bezüglich oraler Östrogenersatztherapie. 17 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Für Omnitrope liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangerschaften vor. Es liegen keine Daten aus tierexperimentellen Untersuchungen über die Reproduktionstoxizität von Omnitrope vor. Bei Eintritt einer Schwangerschaft muss die Behandlung mit Omnitrope unterbrochen werden. Bei einer normalen Schwangerschaft erfolgt nach der 20. Woche ein merklicher Abfall der Spiegel an hypophysärem Wachstumshormon. Diese werden um Woche 30 nahezu vollständig ersetzt durch Wachstumshormon aus der Plazenta. Im Hinblick hierauf ist es unwahrscheinlich, dass Frauen mit Wachstumshormonmangel im dritten Trimenon der Schwangerschaft weiterhin eine Substitutionsbehandlung mit Somatropin benötigen. Es ist nicht bekannt, ob Somatropin in die Muttermilch ausgeschieden wird, jedoch ist die Resorption von intaktem Protein aus dem Gastrointestinaltrakt des Säuglings ist jedoch extrem unwahrscheinlich. Bei der Anwendung von Omnitrope bei stillenden Frauen ist Vorsicht geboten. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Auswirkungen auf die aktive Teilnahme am Straßenverkehr und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht beobachtet. 4.8 Nebenwirkungen Charakteristisch bei Patienten mit Wachstumshormonmangel ist ein extrazelluläres Volumendefizit. Nach Beginn der Behandlung mit Somatropin wird dieses Defizit schnell korrigiert. Bei erwachsenen Patienten zeigen sich häufig Nebenwirkungen aufgrund einer Wasserretention, wie periphere Ödeme, Steifheit in den Extremitäten, Arthralgie, Myalgie und Parästhesie. Diese Nebenwirkungen sind im allgemeinen mild bis moderat, treten innerhalb der ersten Behandlungsmonate auf und klingen spontan oder bei Dosisreduzierung ab. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist abhängig von der verabreichten Dosis und dem Alter der Patienten, und steht möglicherweise im umgekehrten Zusammenhang mit dem Alter der Patienten bei Einsetzen des Wachstumshormonmangels. Bei Kindern treten solche Nebenwirkungen gelegentlich auf. Bei Kindern treten häufig vorübergehende lokale Hautreaktionen an der Injektionsstelle auf. Seltene Fälle eines Diabetes mellitus Typ II wurden berichtet. Seltene Fälle einer benignen intrakraniellen Hypertension wurden berichtet. Gelegentlich traten bei erwachsenen Patienten auch Fälle eines Karpaltunnelsyndroms auf. Somatropin führte bei ca. 1% der Patienten zur Bildung von Antikörpern. Die Bindungskapazität dieser Antikörper war gering und ihre Bildung wurde nicht mit klinischen Veränderungen in Verbindung gebracht. Neubildungen, gutartig und bösartig Sehr selten (<1/10 000): Leukämie Erkrankungen des Immunsystems Häufig (>1/100, <1/10): Antikörperbildung Endokrine Erkrankungen Selten (>1/10 000, <1/1000): Diabetes mellitus Typ II Erkrankungen des Nervensystems 18 Häufig (>1/100, <1/10): Parästhesie bei Erwachsenen Gelegentlich (>1/1000, <1/100): Karpaltunnelsyndrom bei Erwachsenen; Parästhesie bei Kindern Selten (>1/10 000, <1/1000): Benigne intrakranielle Hypertension Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig (>1/100, <1/10): Vorübergehende lokale Hautreaktionen bei Kindern Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig (>1/100, <1/10): Steifheit in den Extremitäten, Arthralgie, Myalgie bei Erwachsenen Gelegentlich (>1/1000, <1/100): Steifheit in den Extremitäten, Arthralgie, Myalgie bei Kindern Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig (>1/100, <1/10): Periphere Ödeme bei Erwachsenen Gelegentlich (>1/1000, <1/100): Periphere Ödeme bei Kindern Über eine Senkung der Serumcortisolspiegel durch Somatropin, möglicherweise durch Wirkung auf Transportproteine oder durch erhöhte hepatische Clearance wurde berichtet. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist wahrscheinlich begrenzt. Dennoch sollte eine Substitutionstherapie mit Kortikosteroiden optimiert werden, bevor mit der Omnitrope-Behandlung begonnen wird. Sehr seltene Fälle von Leukämie wurden berichtet bei Kindern mit Wachstumshormonmangel unter Somatropin-Behandlung, jedoch scheint die Häufigkeit gleich zu sein wie bei Kindern ohne Wachstumshormonmangel. 4.9 Überdosierung Es wurden keine Fälle von Überdosierung oder Vergiftungen berichtet. Eine akute Überdosierung könnte anfänglich eine Hypoglykämie und im weiteren Verlauf eine Hyperglykämie bewirken. Eine Langzeit-Überdosierung könnte die bekannten Symptome einer Wachstumshormonübersekretion hervorrufen. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormone des Hypophysenvorderlappens und Analoge. ATC-Code: H01AC01 Somatropin, ein hochwirksames Stoffwechselhormon, spielt eine wichtige Rolle beim Fett-, Kohlenhydrat- und Proteinmetabolismus. Bei Kindern mit Mangel an endogenem Wachstumshormon stimuliert Somatropin das Längenwachstum und beschleunigt die Wachstumsrate. Bei Erwachsenen und Kindern steigert Somatropin die Stickstoffretention, stimuliert das Wachstum der Skelettmuskulatur und die Fettmobilisation und sorgt somit für eine normale Körperzusammensetzung. Somatropin wirkt besonders intensiv auf das viszerale Fettgewebe. Neben einer Steigerung der Lipolyse verringert Somatropin die Ablagerung von Triglyzeriden in den Fettdepots. Somatropin erhöht die Konzentrationen des IGF-I (Insulin-like Growth Factor I) sowie des IGFBP-3 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein 3) im Serum. Ferner zeigte Somatropin folgende Wirkungen: Fettstoffwechsel: Somatropin vergrößert die Zahl der LDL-Rezeptoren in der Leber und verändert das Profil der Blutfette und Lipoproteinen. Bei Patienten mit Wachstumshormonmangel reduziert Somatropin normalerweise die Serum-LDL und das Apolipoprotein B. Auch kann es zu einer Senkung des Gesamtcholesterinspiegels im Serum kommen. 19 Kohlenhydratstoffwechsel: Somatropin erhöht den Insulinspiegel, jedoch bleibt der Nüchtern-Blutzuckerspiegel im allgemeinen unverändert. Bei Kindern mit Hypopituitarismus kann nüchtern eine Hypoglykämie auftreten, die aber durch Somatropin behoben wird. Wasser und Mineralstoffwechsel: Wachstumshormonmangel geht einher mit vermindertem Plasma- und extrazellulärem Volumen. Beide Volumina erhöhen sich sehr schnell nach Beginn einer Behandlung mit Somatropin. Somatropin stimuliert die Natrium-, Kalium- und Phosphatretention. Knochenstoffwechsel: Somatropin beschleunigt den Knochenumbau. Bei Patienten mit Wachstumshormonmangel und Osteopenie führt die Langzeitbehandlung mit Somatropin zu einer Erhöhung des Knochenmineralgehalts und der Knochendichte an gewichtsbelasteten Stellen. Körperliche Leistungsfähigkeit: Nach Langzeitbehandlung mit Somatropin nehmen Muskelkraft und –leistungsfähigkeit zu. Somatropin erhöht zudem die Herzleistung; der Mechanismus ist aber noch unklar. Eine Verringerung des peripheren Gefäßwiderstands könnte zu diesem Effekt beitragen. In klinischen Studien wurden bei kleinwüchsigen Kindern, die bei Geburt zu leicht und/oder zu klein für das Gestationsalter waren (SGA = Small for Gestational Age), Dosierungen von 0,033 und 0,067 mg Somatropin/kg Körpergewicht pro Tag bis zum Erreichen der Endgröße verabreicht. Bei 56 Patienten, die kontinuierlich behandelt wurden und (fast) ihre Endgröße erreicht haben, betrug der Größenzuwachs seit Behandlungsbeginn im Mittel +1,90 SDS (0,033 mg/kg Körpergewicht pro Tag) bzw. +2,19 SDS (0,067 mg/kg Körpergewicht pro Tag). Daten aus der Literatur von unbehandelten SGA-Kindern, die kein spontanes frühes Aufholwachstum aufwiesen, lassen ein spontanes spätes Aufholwachstum von 0,5 SDS erwarten. Sicherheitsdaten bei Langzeitanwendung sind noch begrenzt. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Sowohl bei Gesunden als auch bei Patienten mit Wachstumshormonmangel beträgt die Bioverfügbarkeit von Somatropin nach subkutaner Gabe ca. 80%. Bei gesunden Erwachsenen ergibt die subkutane Gabe von 5 mg Omnitrope einen Plasmawert von Cmax 49 ± 19 µg/L nach tmax 4,1 ± 1,6 Stunden. Elimination Die mittlere Halbwertzeit von Somatropin nach intravenöser Gabe liegt bei Erwachsenen mit Wachstumshormonmangel bei ca. 0,4 Stunden. Nach subkutaner Verabreichung von Omnitrope ergibt sich jedoch eine Halbwertzeit von 3 Stunden. Diese Differenz beruht wahrscheinlich auf einer langsamen Absorption an der Injektionsstelle nach der subkutanen Gabe. Subpopulationen Die absolute Bioverfügbarkeit von Somatropin ist nach subkutaner Gabe offensichtlich weitgehend geschlechtsunabhängig. Es liegen keine bzw. keine kompletten Erkenntnisse über die Pharmakokinetik von Somatropin bei geriatrischen oder pädiatrischen Populationen, bei unterschiedlichen Rassen sowie bei Patienten mit Nieren-, Leber- oder Herzinsuffizienz vor. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In Studien mit Omnitrope zur subakuten Toxizität und lokalen Verträglichkeit wurden keine klinisch relevanten Effekte beobachtet. In weiteren Studien mit Somatropin zur allgemeinen Toxizität, lokalen Verträglichkeit und Reproduktionstoxizität wurden keine klinisch relevanten Effekte beobachtet. 20 In-vitro und in-vivo Genotoxizitätsstudien mit Somatropinen zu Genmutationen und Induktion von Chromosomenaberrationen verliefen negativ. Eine erhöhe Chromosomenfragilität wurde nach Zugabe des Radiomimetikums Bleomycin in einer in-vitro-Studie mit Lymphozyten von Patienten nach Somatropin-Langzeitbehandlung festgestellt. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unklar. In einer weiteren Studie mit Somatropin wurde kein Anstieg von Chromosomenanomalien in Lymphozyten von Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Somatropin erhalten hatten, gefunden. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Omnitrope 5,0 mg/ml Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung: Glycin Dinatriumhydrogenphosphat Natriumdihydrogenphosphat Dihydrat Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung: Wasser für Injektionszwecke Benzylalkohol 6.2 Inkompatibilitäten Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre. Nach Rekonstitution kann das Produkt höchstens 21 Tage bei 2°C - 8°C aufbewahrt werden. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Ungeöffnete Durchstechflasche: Im Kühlschrank lagern (2ºC – 8ºC). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nach Rekonstitution und erster Injektion: Die Patrone verbleibt im Pen und muss im Kühlschrank gelagert werden (2ºC – 8ºC). Nicht einfrieren. Vor Licht schützen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Omnitrope Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung: Weißes Lyophilisat in einer farblosen Durchstechflasche aus Glas Typ I mit Fluor-Harz laminiertem Butyl-Gummistopfen, der von einer Aluminiumkappe und einem Flip-off – Kunststoffdeckel ummantelt wird. Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung: Klare, farblose Lösung in einer farblosen 1,5 ml Patrone aus Glas Typ I, verschlossen durch einen silikonisierten Brombutyl-Kolbenstopfen und einer Aluminiumkappe mit montierter BrombutylGummischeibe. Packungsgrößen: Eine Durchstechflasche mit Lyophilisat und eine Patrone mit Lösungsmittel. 21 Fünf Durchstechflaschen mit Lyophilisat und fünf Patronen mit Lösungsmittel. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Omnitrope 5 mg wird in einer Durchstechflasche mit dem Wirkstoff als Lyophilisat und einer Patrone mit Lösungsmittel zur Verfügung gestellt. Dieser muss mit einem Transfer Set rekonstituiert werden, wie in der beiliegenden Information beschrieben. Jede Durchstechflasche darf ausschließlich mit dem beigefügten Lösungsmittel rekonstituiert werden. Diese Präsentation ist für den mehrmaligen Gebrauch bestimmt. Sie darf nur mit dem Omnitrope Pen L, einem Injektionsgerät, das speziell für den Gebrauch mit Omnitrope 5,0 mg/ml rekonstituierte Injektionslösung, entwickelt wurde, angewendet werden. Sie darf nur mit sterilen nicht wiederverwendbaren Pen-Nadeln injiziert werden. Patienten und Pflegepersonen müssen vom Arzt oder anderen entsprechend qualifizierten Fachkräften im korrekten Gebrauch der Omnitrope Durchstechflaschen, der Patronen mit dem Lösungsmittel, des Transfer-Sets und des Pens unterwiesen und trainiert werden. Im folgenden finden Sie eine allgemeine Beschreibung zur Rekonstitution und Anwendung. Die Gebrauchsanleitung des Herstellers, die mit jedem Transfer Set und Pen mitgeliefert wird, muss bei der Rekonstitution von Omnitrope 5 mg/ml Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung, Befüllung der Patrone, Anbringen der Injektionsnadel und bei der Anwendung befolgt werden. Rekonstitution der Lösung: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Die Hände waschen. Den Flip-off - Kunststoffdeckel von der Durchstechflasche abnehmen. Kopf der Durchstechflasche und der Patrone mit einem Desinfektionsmittel abwischen, um Kontaminierung des Inhalts zu vermeiden. Mit dem Transfer Set das Lösungsmittel von der Patrone in die Durchstechflasche transferieren. Die Durchstechflasche mehrmals vorsichtig schwenken bis der Inhalt komplett aufgelöst ist. Nicht schütteln, dies könnte zu einer Denaturierung des Wirkstoffs führen. Falls die Lösung trübe ist oder Partikel enthält, darf sie nicht benutzt werden. Nach der Rekonstitution muss die Lösung klar und farblos sein. Mit dem Transfer Set die Lösung zurück in die Patrone transferieren. Den Pen nach der Gebrauchsanleitung zusammensetzen. Etwaige Luftbläschen entfernen. Die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer reinigen. Die erforderliche Dosis unter Verwendung einer sterilen Pen-Nadel durch subkutane Injektion verabreichen. Die Pen-Nadel entfernen und entsprechend den nationalen Anforderungen entsorgen. Nicht verbrauchtes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. Allgemein: Nach Rekonstitution muss die Lösung klar sein. Injizieren Sie die Lösung nicht, wenn sie trübe ist. Patienten und Pflegepersonen müssen vom Arzt oder anderen entsprechend qualifizierten Fachkräften im korrekten Gebrauch der Omnitrope Durchstechflaschen, der Patronen mit dem Lösungsmittel, des Transfer Sets und des Pens unterwiesen und trainiert werden. 7. INHABER DER ZULASSUNG Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Österreich 22 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/06/332/002 EU/1/06/332/003 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 12. April 2006 10. STAND DER INFORMATION 23 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Omnitrope 3,3 mg/ml Injektionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 ml enthält 3,3 mg Somatropin (entspricht 10 IU). Somatropin wird aus einem gentechnisch veränderten Stamm von Escherichia coli hergestellt Sonstige Bestandteile: 1 ml enthält 9 mg Benzylalkohol. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Injektionslösung Klare, farblose Lösung 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Säuglinge, Kinder und Jugendliche Wachstumsstörung durch unzureichende Sekretion von Wachstumshormon (WH) Wachstumsstörung infolge eines Ullrich-Turner-Syndroms Wachstumsstörung infolge einer chronischen Niereninsuffizienz. Wachstumsstörung bei kleinwüchsigen Kindern/Jugendlichen (aktueller Körpergrößen Standard Deviation Score (SDS) < -2,5, der außerdem mehr als < -1,0 unterhalb des elterlichen Zielgrößen SDS liegt) als Folge einer intrauterinen Wachstumsverzögerung (SGA = Small for Gestational Age, Geburtsgewicht und/oder Geburtslänge unterhalb von -2,0 SDS bezogen auf das Gestationsalter), die bis zum Alter von 4 Jahren oder später kein Aufholwachstum zeigten (Wachstumsgeschwindigkeit < 0 SDS im letzten Jahr). Prader-Willi-Syndrom (PWS), zur Verbesserung des Wachstums und der Körperzusammensetzung. Die Diagnose des PWS sollte durch geeignete genetische Tests bestätigt sein. Erwachsene Substitutionstherapie bei Erwachsenen mit ausgeprägtem Wachstumshormonmangel. Patienten mit schwerem Wachstumshormonmangel im Erwachsenenalter werden definiert als Patienten mit einer bekannten Erkrankung des hypothalamo-hypophysären Systems und mindestens einem weiteren Hormonausfall der Hypophyse, außer Prolaktin. Bei diesen Patienten sollte ein dynamischer Test durchgeführt werden, um einen Wachstumshormonmangel zu diagnostizieren bzw. auszuschließen. Bei Patienten, bei denen ein isolierter Wachstumshormonmangel bereits während der Kindheit festgestellt wurde (keine Anzeichen einer hypothalamo-hypophysären Erkrankung, keine kraniale Bestrahlung) werden zwei dynamische Tests empfohlen. Ausgenommen sind Patienten mit niedrigen IGF-I -Konzentrationen (SDS < -2) bei denen ein einziger Test ausreicht. Für den dynamischen Test sollte ein strikter Grenzwert festgesetzt werden. 24 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Diagnose und Behandlung mit Somatropin sollte nur von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die in der Diagnostik und Behandlung von Patienten mit Wachstumsstörungen entsprechend qualifiziert und erfahren sind. Die Dosierung und Anwendung sollte für jeden einzelnen Patienten individuell abgestimmt sein. Wachstumsstörungen bei unzureichender Wachstumshormonsekretion bei pädiatrischen Patienten: Im allgemeinen wird eine Dosierung von 0,025 - 0,035 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder 0,7 - 1,0 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag empfohlen. Auch höhere Dosen sind angewendet worden. Prader-Willi-Syndrom, zur Verbesserung des Wachstums und der Körperzusammensetzung bei pädiatrischen Patienten: Im allgemeinen wird eine Dosierung von 0,035 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder 1,0 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag empfohlen. Die tägliche Dosis von 2,7 mg sollte nicht überschritten werden. Die Behandlung sollte nicht durchgeführt werden bei pädiatrischen Patienten mit einer Wachstumsgeschwindigkeit von weniger als 1 cm pro Jahr und wenn die Epiphysenfugen fast geschlossen sind. Wachstumsstörungen beim Ullrich-Turner-Syndrom: Eine Dosierung von 0,045 - 0,050 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder 1,4 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag wird empfohlen. Wachstumsstörungen bei chronischer Niereninsuffizienz: Eine Dosierung von 1,4 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag (0,045 - 0,050 mg/kg Körpergewicht pro Tag) wird empfohlen. Höhere Dosen können erforderlich sein, wenn die Wachstumsgeschwindigkeit zu gering ist. Nach 6-monatiger Behandlung kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4). Wachstumsstörung bei kleinwüchsigen Kindern/Jugendlichen mit SGA (Small for Gestational Age): Die empfohlene Dosierung beträgt in der Regel 0,035 mg/kg Körpergewicht pro Tag (1 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag) bis zum Erreichen der Endgröße (siehe Abschnitt 5.1). Die Behandlung sollte nach dem ersten Therapiejahr beendet werden, wenn der SDS der Wachstumsgeschwindigkeit weniger als +1 beträgt. Die Behandlung sollte beendet werden, wenn die Wachstumsgeschwindigkeit < 2 cm/Jahr beträgt und, falls eine Bestätigung erforderlich ist, das Knochenalter > 14 Jahre (Mädchen) oder > 16 Jahre (Jungen) ist, was einem Schluss der Epiphysenfugen entspricht. Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten: Indikation Wachstumshormonmangel Prader-Willi-Syndrom Ullrich-Turner-Syndrom Chronische Niereninsuffizienz Kinder/Jugendliche die bei Geburt zu leicht und/oder zu klein für das Gestationsalter waren (SGA=Small for Gestational Age) mg/kg Körpergewicht tägliche Dosis 0,025 – 0,035 0,035 0,045 – 0,050 0,045 – 0,050 mg/m2 Körperoberfläche tägliche Dosis 0,7 – 1,0 1,0 1,4 1,4 0,035 1,0 Erwachsene Patienten mit Wachstumshormonmangel: Die Behandlung sollte mit einer niedrigen Dosis beginnen, 0,15 - 0,3 mg täglich. Die Dosis sollte entsprechend den individuellen Bedürfnissen des Patienten (Bestimmung der IGF-I-Konzentration) schrittweise erhöht werden. Das Behandlungsziel sollte eine IGF-I-Konzentration innerhalb von 2 SDS des für das jeweilige Lebensalter korrigierten Mittelwertes gesunder Erwachsener sein. Patienten mit normalen IGF-I-Konzentrationen zu Beginn der Behandlung sollten Wachstumshormon in einer solchen Dosis erhalten, dass der IGF-I-Spiegel im oberen Bereich des Normbereichs liegt und 25 2 SDS nicht übersteigt. Die klinische Wirkung und mögliche Nebenwirkungen können als Orientierung bei der Dosistitration einbezogen werden. Die tägliche Erhaltungsdosis ist selten höher als 1,0 mg pro Tag. Frauen können höhere Dosen benötigen als Männer, wobei Männer mit der Zeit eine erhöhte IGF-I-Sensitivität zeigen. Daher besteht bei Frauen das Risiko einer Unterdosierung, besonders bei oraler Östrogenersatztherapie, bei Männern eher die Gefahr einer Überdosierung. Die geeignete Wachstumshormon-Dosis sollte deshalb alle 6 Monate kontrolliert werden. Da die normale physiologische Sezernierung von Wachstumshormon mit dem Alter abnimmt, kann die benötigte Dosis ggf. reduziert werden. Die minimal effektive Dosis sollte appliziert werden. Die Injektion sollte subkutan erfolgen und die Injektionsstelle abgewechselt werden, um eine Lipoatrophie zu vermeiden. Hinweise für die Handhabung siehe Abschnitt 6.6. 4.3 Gegenanzeigen - Überempfindlichkeit gegen Somatropin oder einen der sonstigen Bestandteile. - Somatropin darf nicht angewendet werden, wenn Anzeichen einer Tumoraktivität vorliegen, und eine Tumorbehandlung muss abgeschlossen sein, bevor mit der Behandlung begonnen wird. - Somatropin darf bei Patienten mit geschlossenen Epiphysenfugen nicht zur Verbesserung der Körpergröße eingesetzt werden. - Somatropin darf bei pädiatrischen Patienten mit PWS nicht eingesetzt werden, wenn eine schwere respiratorische Störung oder eine ausgeprägte Adipositas vorliegt (siehe Abschnitt 4.4). - Patienten mit Komplikationen infolge einer akuten kritischen Erkrankung nach operativen Eingriffen am offenen Herzen bzw. im Abdominalbereich, infolge von Polytrauma, akuter respiratorischer Insuffizienz oder ähnlichen Komplikationen dürfen nicht mit Somatropin behandelt werden. (Für Patienten unter Substitutionstherapie siehe Abschnitt 4.4.) 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Somatropin kann eine Insulinresistenz und in Einzelfällen eine Hyperglykämie hervorrufen. Daher sollte bei den Patienten auf Anzeichen einer Glukoseintoleranz geachtet werden. In seltenen Fällen können aufgrund der Somatropin-Behandlung die diagnostischen Kriterien für Diabetes mellitus Typ II erfüllt sein, jedoch waren in den meisten Fällen, in denen dies aufgetreten ist, Risikofaktoren wie Adipositas (einschließlich adipöse Patienten mit Prader-Willi-Sydrom (PWS), familiäre Prädisposition, Steroidbehandlung oder eine vorbestehende eingeschränkte Glukosetoleranz vorhanden. Bei Patienten mit manifestem Diabetes mellitus ist gegebenenfalls nach Beginn der Behandlung mit Somatropin die Dosis des Antidiabetikums anzupassen. Unter Behandlung mit Somatropin wurde eine erhöhte Konversion von T4 in T3 festgestellt, die eine Verringerung von T4 und eine Erhöhung von T3 im Serum bewirken kann. Im allgemeinen blieben die periphären Schilddrüsenhormonspiegel innerhalb der Normbereiche für Gesunde. Die Wirkung von Somatropin auf die Schilddrüsenhormonspiegel kann klinisch relevant werden bei Patienten mit zentraler subklinischer Hypothyreose, die theoretisch eine Hypothyreose entwickeln könnten. Dagegen könnte bei Patienten unter Substitutionstherapie mit Thyroxin eine leichte Hyperthyreose auftreten. Kontrollen der Schilddrüsenfunktion werden daher nach Beginn der Behandlung mit Somatropin und nach Dosisänderungen besonders empfohlen. Über eine Senkung der Serumcortisolspiegel durch Somatropin, möglicherweise durch Wirkung auf Transportproteine oder durch erhöhte hepatische Clearance, wurde berichtet. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist wahrscheinlich begrenzt. Dennoch sollte eine Substitutionstherapie mit Kortikosteroiden optimiert werden, bevor mit der Omnitrope-Behandlung begonnen wird. 26 Bei Patienten mit Wachstumshormonmangel infolge einer Tumorbehandlung sollte auf Anzeichen eines Tumor-Rezidivs geachtet werden. Bei Patienten mit endokrinen Störungen, einschließlich Wachstumshormonmangel, kann eine Epiphysenlösung im Bereich des Hüftgelenks häufiger als in der Normalbevölkerung auftreten. Patienten, bei denen während der Behandlung mit Somatropin ein Hinken einsetzt, sollten klinisch untersucht werden. Beim Auftreten schwerer oder rezidivierender Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit und/oder Erbrechen wird eine Fundoskopie zum Ausschluss eines Papillenödems empfohlen. Wird ein Papillenödem erkannt, muss eine benigne intrakranielle Hypertension in Betracht gezogen und gegebenenfalls die Therapie mit Wachstumshormon unterbrochen werden. Im Moment gibt es nur unzureichende Erkenntnisse, um Empfehlungen bezüglich der Fortsetzung der Wachstumshormonbehandlung bei Patienten mit renormalisierter intrakranieller Hypertension auszusprechen. Die klinische Erfahrung hat jedoch gezeigt, dass eine Wiederaufnahme der Behandlung oft möglich ist, ohne dass die intrakranielle Hypertension erneut auftritt. Bei Wiederaufnahme der Therapie muss eine engmaschige Kontrolle auf Symptome einer intrakraniellen Hypertension erfolgen. Erfahrungen mit Patienten über 60 Jahren sind begrenzt. Bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom (PWS) sollte die Behandlung immer in Kombination mit einer kalorienreduzierten Diät erfolgen. Bei Kindern mit PWS wurde unter einer Wachstumshormontherapie über das Auftreten von Todesfällen berichtet, wobei gleichzeitig ein oder mehrere der folgenden Risikofaktoren vorlagen: ausgeprägte Adipositas, respiratorische Störungen oder Schlafapnoen in der Anamnese und unerkannte Atemwegsinfektionen. Männliche Patienten mit PWS, die einen oder mehrere dieser Risikofaktoren aufweisen, sind möglicherweise mehr gefährdet als weibliche. Patienten mit PWS müssen vor Beginn einer Therapie mit Somatropin auf Anzeichen einer Obstruktion der oberen Atemwege, Schlafapnoen oder Atemwegsinfektionen untersucht werden. Wenn Anzeichen einer Obstruktion der oberen Atemwege vorliegen, muss dieses Problem durch einen Facharzt behoben werden, bevor mit der Somatropin-Behandlung begonnen wird. Schlafapnoen müssen vor Beginn der Wachstumshormontherapie durch anerkannte Methoden wie Polysomnographie oder nächtliche Oxymetrie untersucht und gegebenenfalls weiter überwacht werden. Alle Patienten mit PWS müssen auf Schlafapnoeanfälle evaluiert und im Verdachtsfall überwacht werden. Alle Patienten mit PWS müssen auf Anzeichen einer Atemwegsinfektion überwacht werden, die so früh wie möglich diagnostiziert und aggressiv behandelt werden muss. Bei Patienten mit schwerwiegenden respiratorischen Störungen ist Somatropin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls ein Patient während der Therapie mit Somatropin Anzeichen für eine Obstruktion der oberen Atemwege entwickelt (einschließlich beginnendes oder zunehmendes Schnarchen), muss die Therapie unterbrochen und eine erneute Beurteilung der Obstruktion der oberen Atemwege durchgeführt werden. Bei allen Patienten mit PWS muss vor und unter der Wachstumshormontherapie eine effektive Gewichtskontrolle erfolgen. Eine Skoliose kommt bei Patienten mit PWS häufig vor. Diese kann bei allen Kindern mit schnellem Wachstum voranschreiten. Anzeichen einer Skoliose sollten während der Behandlung überwacht 27 werden. Jedoch gibt es bis jetzt keine Hinweise, dass eine Behandlung mit Wachstumshormon die Inzidenz oder den Schweregrad einer Skoliose erhöht. Erfahrungen bei der Langzeitbehandlung von Erwachsenen und von Patienten mit PWS sind begrenzt. Bei kleinwüchsigen Kindern/Jugendlichen mit SGA, sollten andere medizinische Gründe oder Behandlungen, welche die Wachstumsstörung verursachen könnten, vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden. Bei SGA-Kindern/-Jugendlichen wird empfohlen, die Nüchtern-Insulin- und –Blutzuckerwerte vor Beginn der Behandlung und danach jährlich zu kontrollieren. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus (z.B. Diabetes in der Familienanamnese, Adipositas, schwere Insulinresistenz, Acanthosis nigricans) sollte ein oraler Glucosetoleranztest (oGTT) durchgeführt werden. Bei gesicherter Diagnose eines Diabetes mellitus sollte kein Wachstumshormon verabreicht werden. Bei SGA-Kindern/-Jugendlichen wird empfohlen, den IGF-I-Spiegel vor Beginn der Behandlung und danach zweimal jährlich zu messen. Falls der IGF-I-Spiegel wiederholt die auf das Alter und das Pubertätsstadium bezogenen Normwerte um mehr als +2 SD übersteigt, kann das Verhältnis IGF-I : IGFBP3 bei Überlegungen zur Dosisanpassung berücksichtigt werden. Erfahrungen bei SGA-Patienten mit einem Behandlungsbeginn nahe dem Pubertätsbeginn sind begrenzt. Daher wird ein Therapiestart nahe dem Pubertätsbeginn nicht empfohlen. Erfahrungen bei Patienten mit Silver-Russell-Syndrom sind begrenzt. Der Gewinn an Körperhöhe, der durch die Behandlung kleinwüchsigen SGA-Kindern/-Jugendlichen mit Wachstumshormon erzielt wurde, kann teilweise wieder verloren gehen, wenn die Behandlung vor Erreichen der Endkörpergröße beendet wird. Bei chronischer Niereninsuffizienz sollte die Nierenfunktion unter 50 % der Norm liegen, bevor eine Therapie begonnen wird. Vor Beginn einer Behandlung sollte über 1 Jahr verfolgt werden, ob eine Wachstumsstörung vorliegt. Während dieser Zeit sollte die konservative Behandlung der Niereninsuffizienz (einschließlich Kontrolluntersuchungen auf Azidose, Hyperparathyreoidismus und des Ernährungsstatus) begonnen und während der Therapie fortgesetzt werden. Nach erfolgter Nierentransplantation ist die Behandlung einzustellen. Zum jetzigen Zeitpunkt liegen von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die mit Omnitrope behandelt wurden, noch keine Daten über die Körperendgröße vor. Die Wirkung von Somatropin auf die Genesung Schwerkranker wurde in zwei plazebo-kontrollierten Studien mit 522 erwachsenen Patienten mit Komplikationen nach Operationen am offenen Herzen bzw. im Abdominalbereich, nach Polytrauma oder akuter respiratorischer Insuffizienz untersucht. Die Sterblichkeit war in der Gruppe unter einer täglichen Dosierung von 5,3 bzw. 8 mg Somatropin höher als in der Plazebogruppe, und zwar 42 % vs. 19 %. Aufgrund dieser Erkenntnis sollten solche Patienten nicht mit Somatropin behandelt werden. Da keine Erkenntnisse über die Sicherheit von Wachstumshormonsubstitution bei akut kritisch Kranken vorliegt, sollten unter diesen Umständen die Vorteile einer Weiterbehandlung gegen die potentiellen Risiken abgewogen werden. Bei Patienten mit anderen oder ähnlichen akuten kritischen Erkrankungen sollten der erwartete Nutzen einer Behandlung mit Somatropin gegen das potentielle Risiko abgewogen werden. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. Das Arzneimittel darf wegen des Gehaltes an Benzylalkohol nicht bei Frühgeborenn oder Neugeborenen angewendet werden. Es kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren toxische Reaktionen und anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen. 28 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Die Ergebnisse einer Wechselwirkungs-Studie bei Erwachsenen mit Wachstumshormonmangel lassen darauf schließen, dass unter Somatropin die Plasma-Clearance von Substanzen, die bekanntlich durch Zytochrom P450 Isoenzyme metabolisiert werden, beschleunigt sein kann. Die Clearance von Substanzen, die durch Zytochrom P 450 3A4 metabolisiert werden (z.B. Sexualsteroide, Kortikosteroide, Antikonvulsiva und Cyclosporin) kann besonders beschleunigt sein, was zu niedrigeren Plasmaspiegeln dieser Substanzen führen kann. Die klinische Bedeutung dieser Erkenntnis ist unbekannt. Siehe auch Abschnitt 4.4 bezüglich Diabetes mellitus und Schilddrüsenerkrankungen sowie Abschnitt 4.2 bezüglich oraler Östrogenersatztherapie. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Für Omnitrope liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangerschaften vor. Es liegen keine Daten aus tierexperimentellen Untersuchungen über die Reproduktionstoxizität von Omnitrope vor. Bei Eintritt einer Schwangerschaft muss die Behandlung mit Omnitrope unterbrochen werden. Bei einer normalen Schwangerschaft erfolgt nach der 20. Woche ein merklicher Abfall der Spiegel an hypophysärem Wachstumshormon. Diese werden um Woche 30 nahezu vollständig ersetzt durch Wachstumshormon aus der Plazenta. Im Hinblick hierauf ist es unwahrscheinlich, dass Frauen mit Wachstumshormonmangel im dritten Trimenon der Schwangerschaft weiterhin eine Substitutionsbehandlung mit Somatropin benötigen. Es ist nicht bekannt, ob Somatropin in die Muttermilch ausgeschieden wird, jedoch ist die Resorption von intaktem Protein aus dem Gastrointestinaltrakt des Säuglings ist jedoch extrem unwahrscheinlich. Bei der Anwendung von Omnitrope bei stillenden Frauen ist Vorsicht geboten. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. 4.8 Nebenwirkungen Innerhalb der Organsystemklassen sind die Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit geordnet (Anzahl der Patienten, bei denen ein Auftreten der Nebenwirkung zu erwarten ist) unter Verwendung folgender Kategorien aufgeführt: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1000); sehr selten (< 1/10.000). Charakteristisch bei Patienten mit Wachstumshormonmangel ist ein extrazelluläres Volumendefizit. Nach Beginn der Behandlung mit Somatropin wird dieses Defizit schnell korrigiert. Bei erwachsenen Patienten zeigen sich häufig Nebenwirkungen aufgrund einer Wasserretention, wie periphere Ödeme, Steifheit in den Extremitäten, Arthralgie, Myalgie und Parästhesie. Diese Nebenwirkungen sind im allgemeinen mild bis moderat, treten innerhalb der ersten Behandlungsmonate auf und klingen spontan oder bei Dosisreduzierung ab. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist abhängig von der verabreichten Dosis und dem Alter der Patienten, und steht möglicherweise im umgekehrten Zusammenhang mit dem Alter der Patienten bei Einsetzen des Wachstumshormonmangels. Bei pädiatrischen Patienten treten solche Nebenwirkungen gelegentlich auf. Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Sehr selten: Leukämie. In sehr seltenen Fällen wurde bei pädiatrischen Patienten mit Wachstumshormonmangel, die mit Somatropin behandelt wurden, über Leukämie berichtet. Die Inzidenz scheint jedoch mit derjenigen bei pädiatrischen Patienten ohne Wachstumshormonmangel vergleichbar zu sein. Erkrankungen des Immunsystems 29 Häufig: Antikörperbildung. Somatropin führte bei etwa 1 % der Patienten zur Bildung von Antikörpern. Die Bindungskapazität dieser Antikörper war gering, und ihre Bildung wurde nicht mit klinischen Veränderungen in Verbindung gebracht. Endokrine Erkrankungen Selten: Diabetes mellitus Typ II Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Gelegentlich: Selten: Parästhesie bei Erwachsenen Karpaltunnelsyndrom bei Erwachsenen; Parästhesie bei pädiatrischen Patienten Benigne intrakranielle Hypertension Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Gelegentlich: Steifheit in den Extremitäten, Arthralgie, Myalgie bei Erwachsenen Steifheit in den Extremitäten, Arthralgie, Myalgie bei pädiatrischen Patienten Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Gelegentlich: 4.9 Periphere Ödeme bei Erwachsenen. Vorübergehende lokale Hautreaktionen im Injektionsbereich bei pädiatrischen Patienten Periphere Ödeme bei pädiatrischen Patienten Überdosierung Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Eine akute Überdosierung könnte anfänglich eine Hypoglykämie und im weiteren Verlauf eine Hyperglykämie bewirken. Eine Langzeit-Überdosierung könnte die bekannten Symptome einer Wachstumshormonübersekretion hervorrufen. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormone des Hypophysenvorderlappens und Analoge. ATC-Code: H01AC01 Somatropin, ein hochwirksames Stoffwechselhormon, spielt eine wichtige Rolle beim Fett-, Kohlenhydrat- und Proteinmetabolismus. Bei Kindern mit Mangel an endogenem Wachstumshormon stimuliert Somatropin das Längenwachstum und beschleunigt die Wachstumsrate. Bei Erwachsenen und Kindern steigert Somatropin die Stickstoffretention, stimuliert das Wachstum der Skelettmuskulatur und die Fettmobilisation und sorgt somit für eine normale Körperzusammensetzung. Somatropin wirkt besonders intensiv auf das viszerale Fettgewebe. Neben einer Steigerung der Lipolyse verringert Somatropin die Ablagerung von Triglyzeriden in den Fettdepots. Somatropin erhöht die Konzentrationen des IGF-I (Insulin-like Growth Factor I) sowie des IGFBP-3 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein 3) im Serum. Ferner zeigte Somatropin folgende Wirkungen: Fettstoffwechsel: Somatropin vergrößert die Zahl der LDL-Rezeptoren in der Leber und verändert das Profil der Blutfette und Lipoproteinen. Bei Patienten mit Wachstumshormonmangel reduziert Somatropin 30 normalerweise die Serum-LDL und das Apolipoprotein B. Auch kann es zu einer Senkung des Gesamtcholesterinspiegels im Serum kommen. Kohlenhydratstoffwechsel: Somatropin erhöht den Insulinspiegel, jedoch bleibt der Nüchtern-Blutzuckerspiegel im allgemeinen unverändert. Bei Kindern mit Hypopituitarismus kann nüchtern eine Hypoglykämie auftreten, die aber durch Somatropin behoben wird. Wasser und Mineralstoffwechsel: Wachstumshormonmangel geht einher mit vermindertem Plasma- und extrazellulärem Volumen. Beide Volumina erhöhen sich sehr schnell nach Beginn einer Behandlung mit Somatropin. Somatropin stimuliert die Natrium-, Kalium- und Phosphatretention. Knochenstoffwechsel: Somatropin beschleunigt den Knochenumbau. Bei Patienten mit Wachstumshormonmangel und Osteopenie führt die Langzeitbehandlung mit Somatropin zu einer Erhöhung des Knochenmineralgehalts und der Knochendichte an gewichtsbelasteten Stellen. Körperliche Leistungsfähigkeit: Nach Langzeitbehandlung mit Somatropin nehmen Muskelkraft und –leistungsfähigkeit zu. Somatropin erhöht zudem die Herzleistung; der Mechanismus ist aber noch unklar. Eine Verringerung des peripheren Gefäßwiderstands könnte zu diesem Effekt beitragen. In klinischen Studien wurden bei kleinwüchsigen Kindern/Jugendlichen mit SGA, Dosierungen von 0,033 und 0,067 mg Somatropin/kg Körpergewicht pro Tag bis zum Erreichen der Endgröße verabreicht. Bei 56 Patienten, die kontinuierlich behandelt wurden und (fast) ihre Endgröße erreicht haben, betrug der Größenzuwachs seit Behandlungsbeginn im Mittel +1,90 SDS (0,033 mg/kg Körpergewicht pro Tag) bzw. +2,19 SDS (0,067 mg/kg Körpergewicht pro Tag). Daten aus der Literatur von unbehandelten SGA-Kindern/-Jugendlichen, die kein spontanes frühes Aufholwachstum aufwiesen, lassen ein spontanes spätes Aufholwachstum von 0,5 SDS erwarten. Sicherheitsdaten bei Langzeitanwendung sind noch begrenzt. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Sowohl bei Gesunden als auch bei Patienten mit Wachstumshormonmangel beträgt die Bioverfügbarkeit von Somatropin nach subkutaner Gabe ca. 80 %. Bei gesunden Erwachsenen ergibt die subkutane Gabe von 5 mg Omnitrope einen Plasmawert von Cmax 72 ± 28 µg/l nach tmax 4,0 ± 2,0 Stunden. Elimination Die mittlere Halbwertzeit von Somatropin nach intravenöser Gabe liegt bei Erwachsenen mit Wachstumshormonmangel bei ca. 0,4 Stunden. Nach subkutaner Verabreichung von Omnitrope ergibt sich jedoch eine Halbwertzeit von 3 Stunden. Diese Differenz beruht wahrscheinlich auf einer langsamen Absorption an der Injektionsstelle nach der subkutanen Gabe. Subpopulationen Die absolute Bioverfügbarkeit von Somatropin ist nach subkutaner Gabe offensichtlich weitgehend geschlechtsunabhängig. Es liegen keine bzw. keine kompletten Erkenntnisse über die Pharmakokinetik von Somatropin bei geriatrischen oder pädiatrischen Populationen, bei unterschiedlichen Rassen sowie bei Patienten mit Nieren-, Leber- oder Herzinsuffizienz vor. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In Studien mit Omnitrope zur subakuten Toxizität und lokalen Verträglichkeit wurden keine klinisch relevanten Effekte beobachtet. 31 In weiteren Studien mit Somatropin zur allgemeinen Toxizität, lokalen Verträglichkeit und Reproduktionstoxizität wurden keine klinisch relevanten Effekte beobachtet. In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätsstudien mit Somatropinen zu Genmutationen und Induktion von Chromosomenaberrationen verliefen negativ. Eine erhöhe Chromosomenfragilität wurde nach Zugabe des Radiomimetikums Bleomycin in einer Invitro-Studie mit Lymphozyten von Patienten nach Somatropin-Langzeitbehandlung festgestellt. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unklar. In einer weiteren Studie mit Somatropin wurde kein Anstieg von Chromosomenanomalien in Lymphozyten von Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Somatropin erhalten hatten, gefunden. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Dinatriumhydrogenphosphat Natriumdihydrogenphosphat Dihydrat Mannitol Poloxamer 188 Benzylalkohol Wasser für Injektionszwecke 6.2 Inkompatibilitäten Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre. Haltbarkeit nach der ersten Anwendung: Nach der ersten Anwendung muss die Patrone im Pen verbleiben und muss im Kühlschrank gelagert werden (2 °C - 8 °C), für höchstens 28 Tage. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Ungeöffnete Patrone: Im Kühlschrank lagern (2 ºC – 8 ºC). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Kühl lagern und transportieren (2°C – 8°C). Nach dem Öffnen und der ersten Injektion: Die Patrone muss im Pen verbleiben und muss im Kühlschrank gelagert werden (2 ºC – 8 ºC). Nicht einfrieren. Vor Licht schützen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses 1,5 ml Lösung in einer farblosen Patrone aus Glas Typ I, mit einem silikonisierten BrombutylKolbenstopfen auf einer Seite und einer Brombutyl-Gummischeibe und einem AluminiumSchnappdeckel auf der anderen Seite. Packungsgrößen mit 1, 5 und 10 Patronen. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 32 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Omnitrope 3,3 mg/ml Injektionslösung ist eine sterile, gebrauchsfertige Lösung zur subkutanen Injektion, die in eine Glaspatrone abgefüllt ist. Diese Präsentation ist für den mehrmaligen Gebrauch bestimmt. Sie darf nur mit dem Omnitrope Pen 5, einem Injektionsgerät, das speziell für den Gebrauch mit Omnitrope 3,3 mg/ml Injektionslösung entwickelt wurde, angewendet werden. Sie darf nur mit sterilen nicht wiederverwendbaren Pen-Nadeln injiziert werden. Patienten und Pflegepersonen müssen vom Arzt oder anderen entsprechend qualifizierten Fachkräften im korrekten Gebrauch der Omnitrope Patronen und des Pens unterwiesen und trainiert werden. Im folgenden ist eine allgemeine Beschreibung zur Anwendung aufgeführt. Die Gebrauchsanleitung des Herstellers, die mit jedem Pen mitgeliefert wird, muss beim Laden mit der Patrone, beim Anbringen der Injektionsnadel und bei der Anwendung befolgt werden. Die Hände waschen. 1. Falls die Lösung trübe ist oder Partikel enthält, darf sie nicht verwendet werden. Der Inhalt muss klar und farblos sein. 2. Die Gummimembran der Patrone mit einem Alkoholtupfer desinfizieren. 3. Die Patrone nach der mit dem Pen mitgelieferten Gebrauchsanleitung in den Omnitrope Pen einsetzen. 4. Die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer reinigen. Die erforderliche Dosis unter Verwendung einer sterilen Pen-Nadel durch subkutane Injektion verabreichen. Die Pen-Nadel entfernen und entsprechend den nationalen Anforderungen entsorgen. 7. INHABER DER ZULASSUNG Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Österreich 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/06/332/004 EU/1/06/332/005 EU/1/06/332/006 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 12. April 2006 10. STAND DER INFORMATION 33 ANHANG II A. HERSTELLER DES (DER) WIRKSTOFF (S)(E) BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST (SIND) B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN 34 A. HERSTELLER DES (DER) WIRKSTOFF (S)(E) BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST (SIND) Name und Anschrift des (der) Hersteller(s) des (der) arzneilich wirksamen Bestandteil(s)(e) biologischen Ursprungs Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austria Name und Anschrift des (der) Hersteller(s), der (die) für die Chargenfreigabe verantwortlich ist (sind) Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austria B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN • BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2). • BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN HINSICHTLICH DER SICHEREN UND WIRKSAMEN ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS Nicht zutreffend. • SONSTIGE BEDINGUNGEN Der Zulassungsinhaber muss sicherstellen, dass ein funktionierendes Pharmakovigilanz-System etabliert ist, bevor das Produkt auf den Markt kommt. Der Zulassungsinhaber verpflichtet sich, die in einem Pharmakovigilanz-Plan festgelegten zusätzlichen Pharmakovigilanz-Maßnahmen durchzuführen. Ein aktualisierter Risiko Management Plan sollte vorgelegt werden, wie in der "CHMP guideline on Risk Management Systems for medicinal product for human use" beschrieben 35 ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE 36 A. ETIKETTIERUNG 37 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UND AUF DEM BEHÄLTNIS TEXT ÄUSSERE FALTSCHACHTEL 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Omnitrope 1,3 mg/ml (4 IU) Lyophilisat (gefriergetrocknetes Pulver) und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Somatropin 2. WIRKSTOFF(E) Eine Durchstechflasche mit Lyophilisat enthält 1,3 mg Somatropin (entspricht 4 IU). 3. SONSTIGE BESTANDTEILE Sonstige Bestandteile: Glycin, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT Eine Durchstechflasche mit Omnitrope Lyophilisat und eine Durchstechflasche mit Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Zur subkutanen Anwendung nach Rekonstitution. Zum einmaligen Gebrauch. Bitte vor Gebrauch die Packungsbeilage lesen. 6. KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH Nur klare Lösung benutzen. 8. VERFALLDATUM 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Im Kühlschrank aufbewahren (2ºC – 8ºC). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. 38 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTELN ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Österreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/06/332/001 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT Omnitrope 1,3 mg/ml 39 MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN TEXT DURCHSTECHFLASCHE/OMNITROPE PULVER 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Omnitrope 1,3 mg/ml (4 IU) Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung Subkutane Anwendung 2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG Bitte Packungsbeilage lesen. Nur zum einmaligen Gebrauch. 3. VERFALLDATUM Verw.bis MM/YYYY 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 1,5 mg Somatropin 6. WEITERE ANGABEN 40 MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN TEXT DURCHSTECHFLASCHE/LÖSUNGSMITTEL 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung für Omnitrope 1,3 mg/ml (4 IU). Subkutane Anwendung 2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG Bitte Packungsbeilage lesen. Nur zum einmaligen Gebrauch. 3. VERFALLDATUM Verw.bis MM/YYYY 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 1,13 ml Wasser für Injektionszwecke 6. WEITERE ANGABEN 41 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UND AUF DEM BEHÄLTNIS TEXT ÄUSSERE FALTSCHACHTEL 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Omnitrope 5 mg/ml (15 IU) Lyophilisat (gefriergetrocknetes Pulver) und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Somatropin 2. WIRKSTOFF(E) Eine Durchstechflasche mit Lyophilisat enthält 5 mg Somatropin (entspricht 15 IU). 3. SONSTIGE BESTANDTEILE Sonstige Bestandteile: Glycin, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT Eine Durchstechflasche mit Omnitrope Lyophilisat und eine Patrone mit Lösungsmittel. Fünf Durchstechflaschen mit Omnitrope Lyophilisat und fünf Patronen mit Lösungsmittel. 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Zur subkutanen Anwendung nach Rekonstitution. Bitte vor Gebrauch die Packungsbeilage lesen. 6. KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH Nur klare Lösung benutzen. 8. VERFALLDATUM 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Im Kühlschrank aufbewahren (2ºC – 8ºC). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. 42 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTELN ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Österreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/06/332/002 EU/1/06/322/003 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT Omnitrope 5 mg/ml 43 MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN TEXT DURCHSTECHFLASCHE/OMNITROPE PULVER 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Omnitrope 5 mg/ml (15 IU) Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung Subkutane Anwendung 2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG Bitte Packungsbeilage lesen. 3. VERFALLDATUM Verw.bis MM/YYYY Die rekonstituierte Injektionslösung kann bis zu 3 Wochen bei 2-8ºC aufbewahrt werden. 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 5,8 mg Somatropin 6. WEITERE ANGABEN 44 MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN TEXT PATRONE/LÖSUNGSMITTEL 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung für Omnitrope 5 mg/ml. Subkutane Anwendung 2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG Bitte Packungsbeilage lesen. 3. VERFALLDATUM Verw.bis MM/YYYY 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 1,14 ml Wasser für Injektionszwecke mit 1,5 % Benzylalkohol 6. WEITERE ANGABEN 45 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UND AUF DEM BEHÄLTNIS TEXT ÄUSSERE FALTSCHACHTEL 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Omnitrope 3,3 mg/ml Injektionslösung Somatropin 2. WIRKSTOFF(E) 1 ml enthält 3,3 mg Somatropin (entspricht 10 IU). 3. SONSTIGE BESTANDTEILE Sonstige Bestandteile: Dinatriumhydrogenphosphat , Natriumdihydrogenphosphat Dihydrat, Mannitol, Poloxamer 188, Benzylalkohol, Wasser für Injektionszwecke Enthält Benzylalkohol, nähere Informationen siehe Packungsbeilage. 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 1 Patrone mit 1,5 ml Injektionslösung. 5 Patronen mit 1,5 ml Injektionslösung. 10 Patronen mit 1,5 ml Injektionslösung. 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Zur subkutanen Anwendung. Packungsbeilage beachten. 6. KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH Nur klare Lösung verwenden. 8. VERFALLDATUM Verwendbar bis Nach dem ersten Öffnen innerhalb von 28 Tagen verbrauchen. 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Im Kühlschrank aufbewahren. 46 Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Kühl aufbewahren und transportieren. 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTELN ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Österreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/06/332/004 EU/1/06/332/005 EU/1/06/332/006 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT Omnitrope 3,3 mg/ml 47 MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN TEXT PATRONE 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Omnitrope 3,3 mg/ml Injektionslösung Somatropin Subkutane Anwendung 2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG Packungsbeilage beachten. 3. VERFALLDATUM Verw.bis Nach dem ersten Öffnen innerhalb von 28 Tagen verbrauchen. 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 1,5 ml 6. WEITERE ANGABEN 48 B. PACKUNGSBEILAGE 49 GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER Omnitrope 1,3 mg/ml Lyophilisat (gefriergetrocknetes Pulver) und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Somatropin Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen. Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie. Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker. Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. Was ist Omnitrope und wofür wird es angewendet? 2. Was müssen Sie vor der Anwendung von Omnitrope beachten? 3. Wie ist Omnitrope anzuwenden? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie ist Omnitrope aufzubewahren? 6. Weitere Informationen 1. WAS IST OMNITROPE UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET? Omnitrope ist ein menschliches Wachstumshormon, das gentechnisch aus dem bakteriellen Mikroorganismus E.coli hergestellt wird. Seine Struktur ist identisch mit dem körpereigenen menschlichen Wachstumshormon. Omnitrope 1,3 mg/ml ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Omnitrope wird angewendet für • - • Behandlung von Kindern mit Wachstumsstörungen infolge einer unzureichenden Ausschüttung von Wachstumshormon (WH). mit Wachstumsstörungen infolge eines Ullrich-Turner-Syndroms. mit Wachstumsstörungen infolge einer chronischen Niereninsuffizienz. mit Wachstumsstörungen (aktueller Körpergröße Standard Deviation Score (SDS) < -2,5 und elternbezogene Zielgröße SDS < -1), die bei Geburt zu leicht und/oder zu klein für die Schwangerschaftsdauer (SGA = Small for Gestational Age) waren, mit einem Geburtsgewicht und/oder einer Geburtslänge von unter -2 Standardabweichungen (SD), und die bis zum Alter von 4 Jahren oder später kein Aufholwachstum zeigten (Wachstumsgeschwindigkeit (HV) SDS < 0 im letzten Jahr). mit Prader-Willi-Syndrom (PWS) zur Verbesserung des Wachstums und der Körperzusammensetzung. Die Diagnose eines PWS sollte durch geeignete genetische Tests bestätigt sein. Wachstumshormon-Ersatz bei Erwachsenen mit bestätigtem ausgeprägtem Wachstumshormonmangel, der bereits während der Kindheit oder im Erwachsenenalter festgestellt wurde. 50 2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON OMNITROPE BEACHTEN? Omnitrope darf nicht angewendet werden, - - wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Somatropin oder einen der sonstigen Bestandteile von Omnitrope sind. wenn Sie Anzeichen eines aktiven Tumors haben. Die Tumorbehandlung muss abgeschlossen sein, bevor mit der Behandlung begonnen wird. wenn das Längenwachstum stimuliert werden soll, das Wachstum aber bereits abgeschlossen ist (geschlossene Epiphysenfugen). wenn Sie akut lebensgefährlich erkrankt sind infolge von Komplikationen nach Operationen am offenen Herzen bzw. im Abdominalbereich, Mehrfachverletzungen durch Unfall, akuten schweren Störungen der Lungenfunktion (akuter respiratorischer Insuffizienz) oder ähnlichen Komplikationen. bei Kindern mit Prader-Willi-Syndrom, die unter schweren Atemproblemen leiden oder die extrem übergewichtig sind. Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Omnitrope ist erforderlich, - - - und die Behandlung mit Omnitrope sollte nur von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die in der Diagnose und Behandlung von Patienten im jeweiligen Anwendungsgebiet erfahren sind. denn Somatropin kann beeinflussen, wie Ihr Körper auf Insulin anspricht. Ihre Blutzuckerwerte müssen während der Behandlung mit Somatropin regelmäßig untersucht werden. falls Sie an Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus) leiden oder eine familiäre Veranlagung zur Zuckerkrankheit haben. Möglicherweise muss nach Beginn der Behandlung mit Somatropin die Insulintherapie neu eingestellt bzw. mit einer Insulintherapie begonnen werden. da sich während der Behandlung mit Somatropin eine Schilddrüsenunterfunktion entwickeln könnte, die ein optimales Ansprechen auf Somatropin verhindern kann. Deshalb ist eine regelmäßige Bestimmung von Schilddrüsenhormon erforderlich. da während der Behandlung mit Somatropin über benigne intrakranielle Hypertension (Anstieg des Hirndrucks) berichtet wurde. Falls Symptome wie wiederholt auftretende Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit oder Erbrechen auftreten, fragen Sie bitte Ihren Arzt um Rat. Ihr Arzt wird möglicherweise eine Augenuntersuchung durchführen, um festzustellen, ob erhöhter Hirndruck vorliegt. In Abhängigkeit vom Untersuchungsergebnis muss die Behandlung mit Omnitrope möglicherweise abgebrochen werden. da Patienten mit Störungen des Hormonsystems anfälliger für Hüftgelenksprobleme sind. Wenn Sie ein Hinken entwickeln oder Schmerzen in der Hüfte feststellen, fragen Sie bitte Ihren Arzt um Rat. da bei Patienten mit schnellem Wachstum ein Fortschreiten einer Skoliose (seitlich verbogene Wirbelsäule) auftreten kann. Aus diesem Grund sollten während der Behandlung mit Somatropin Anzeichen einer Skoliose überwacht werden. Es gibt jedoch keine Erkenntnisse, dass die Behandlung mit Somatropin die Häufigkeit oder den Schweregrad einer Skoliose erhöht. wenn Sie in der Vergangenheit eine maligne Erkrankung hatten. In diesem Fall müssen Sie regelmäßig auf ein erneutes Auftreten der Tumorerkrankung untersucht werden. bei akuten kritischen Erkrankungen. Da noch keine Erkenntnisse über die Sicherheit von Wachstumshormon-Ersatztherapie bei akuten kritischen Erkrankungen vorliegen, muss Ihr Arzt sorgfältig die Sicherheit einer Weiterführung der Behandlung mit Somatropin abwägen. da Erfahrungen bei Patienten über 60 Jahren begrenzt sind. Patienten mit chronischer Verminderung der Nierenfunktion (chronische Niereninsuffizienz) Bei Patienten mit chronischer Verminderung der Nierenfunktion (chronische Niereninsuffizienz) sollte die Behandlung mit Somatropin erst begonnen werden, wenn die Nierenfunktion unter 50% der Norm beträgt. Um die Wachstumsstörung zu bestätigen, sollte das Wachstum ein Jahr beobachtet werden, bevor mit der Therapie begonnen wird. Während der Behandlung mit Somatropin muss die konservative Behandlung der chronischen 51 Niereninsuffizienz fortgeführt werden. Nach einer Nierentransplantation muss die Behandlung mit Somatropin beendet werden. Patienten mit Prader-Willi-Syndrom Bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom (PWS) muss die Behandlung mit Somatropin stets in Verbindung mit einer kalorienreduzierten Diät erfolgen. Erfahrungen mit einer längeren Behandlung von Patienten mit PWS sind begrenzt. In Zusammenhang mit der Wachstumshormon-Behandlung wurden Todesfälle von Kindern mit PWS berichtet, bei denen einer oder mehrere der folgenden Risikofaktoren vorlagen: schwere Fettsucht, schwere Atemprobleme in der Vorgeschichte, insbesondere während des Schlafes, oder Lungen- oder Atemwegsinfektionen. Männliche Patienten mit PWS, die einen oder mehrere dieser Risikofaktoren aufweisen, sind möglicherweise mehr gefährdet als weibliche. Bevor mit der Omnitrope-Behandlung begonnen wird, sollten Sie durch einen Arzt auf Atemprobleme und Atemwegsinfektionen untersucht werden, selbst wenn Sie keine Anzeichen von Atembeschwerden verspüren. Falls bei Ihnen eine Lungen- oder Atemwegsinfektion festgestellt wird, muss diese ausreichend ausgeheilt sein, bevor die Behandlung mit Somatropin begonnen wird. Während der Behandlung mit Somatropin müssen Sie auf Anzeichen einer Infektion überwacht werden. Wenn bei Ihnen Atemprobleme während des Schlafs auftreten (Schlafapnoe), müssen Sie von einem Facharzt untersucht werden. Vor Beginn der Wachstumshormon-Behandlung sollten Sie mit Hilfe eines Spezialmonitors auf Atemprobleme während der Nacht beobachtet werden. Falls Probleme festgestellt werden, sollte die Überwachung während des Schlafs bei Ihnen fortgesetzt werden. Patienten mit schweren Atemproblemen dürfen Somatropin nicht anwenden. Falls bei Ihnen während der Behandlung mit Somatropin Anzeichen von Atemproblemen auftreten (Schnarchen oder verstärktes Schnarchen), muss die Behandlung abgebrochen und die Ursache durch einen Arzt untersucht werden. Bei allen Patienten mit PWS muss eine wirksame Gewichtskontrolle vor und während der Behandlung mit Somatropin durchgeführt werden. Patienten, die bei Geburt zu leicht und/oder zu klein für die Schwangerschaftsdauer waren (SGA = Small for Gestational Age)) Bei Patienten, die bei Geburt zu leicht und/oder zu klein für die Schwangerschaftsdauer waren (SGA = Small for Gestational Age), sollten andere medizinische Gründe oder Behandlungen, die die Wachstumsstörung erklären könnten, ausgeschlossen werden. Die Erfahrungen bei SGA-geborenen Patienten mit einem Behandlungsbeginn nahe dem Pubertätsbeginn sind begrenzt. Aus diesem Grund sollte nahe dem Pubertätsbeginn nicht mit der Behandlung begonnen werden. Erfahrungen bei Patienten mit Silver-Russell Syndrom sind begrenzt. Der Gewinn an Körperhöhe, der durch die Behandlung kleinwüchsiger SGA-Kinder mit Wachstumshormon erzielt wird, kann teilweise wieder verloren gehen, wenn die Behandlung vor Erreichen der Endkörpergröße beendet wird. Blutzucker- und Insulinspiegel sollten vor Beginn der Behandlung mit Wachstumshormon und danach in jährlichen Abständen überprüft werden. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: - - Wenn Sie zur Zeit wegen Diabetes mellitus behandelt werden, muss möglicherweise nach Beginn der Somatropin-Behandlung Ihre Diabetes-Therapie neu eingestellt werden (siehe auch Abschnitt „Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Omnitrope ist erforderlich“). Falls Sie zur Zeit eine Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie erhalten, wird Ihr Arzt möglicherweise nach Beginn der Behandlung mit Somatropin und nach Anpassungen der Somatropin-Dosis Ihre Schilddrüsenfunktion überprüfen (siehe auch Abschnitt „Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Omnitrope ist erforderlich“). Wenn Sie mit Somatropin behandelt werden und zur Zeit Antikonvulsiva, Cyclosporin oder Steroidhormone wie Östrogene, Progesteron oder Kortikosteroide einnehmen, fragen Sie bitte Ihren Arzt um Rat. 52 - Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen / anwenden bzw. vor kurzem eingenommen / angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Schwangerschaft Über die Anwendung bei Schwangeren liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Bei Eintritt einer Schwangerschaft muss die Behandlung mit Omnitrope unterbrochen werden. Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln und vor Anwendung von Omnitrope Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Somatropin in die Muttermilch übergeht. Bei der Anwendung von Omnitrope bei stillenden Frauen ist Vorsicht geboten. Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln und vor Anwendung von Omnitrope Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Auswirkungen auf die aktive Teilnahme am Straßenverkehr und auf das Bedienen von Maschinen wurden nicht beobachtet. Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Omnitrope Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Patrone, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. 3. WIE IST OMNITROPE ANZUWENDEN? Anwendung Omnitrope ist zur subkutanen Anwendung bestimmt. Dies bedeutet, dass es mit einer kurzen Injektionsnadel in das Fettgewebe unter der Haut gespritzt wird. Sie werden von Ihrem Arzt oder anderen qualifizierten Fachkräften im korrekten Gebrauch von Omnitrope unterwiesen und geschult (siehe nachfolgenden Abschnitt „Wie wird Omnitrope injiziert?“). Die Behandlung mit Somatropin ist eine Langzeit-Behandlung. Falls Sie mehr darüber wissen möchten, was dies für Sie bedeutet, fragen Sie bitte Ihren Arzt. Empfohlene Dosierung und Behandlungsschema Ihr Arzt wird Ihre individuelle Omnitrope-Dosierung und das Behandlungsschema mit Ihnen besprechen. Normalerweise wird Omnitrope einmal täglich am Abend injiziert. Bitte ändern Sie die Dosierung oder das Behandlungsschema nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt. Abhängig von Veränderungen des Körpergewichts und dem Ansprechen auf die Behandlung können im Laufe der Zeit Dosisanpassungen notwendig sein. Normalerweise wird die Dosierung nach folgenden Vorgaben berechnet: Wachstumsstörungen bei Kindern infolge unzureichender Ausschüttung von Wachstumshormon: 0,025–0,035 mg/kg Körpergewicht täglich. Auch höhere Dosen sind angewendet worden. Wachstumsstörungen bei Mädchen mit Ullrich-Turner-Syndrom: 0,045-0,050 mg/kg Körpergewicht täglich. 53 Wachstumsstörungen bei Kindern mit chronischer Niereninsuffizienz: 0,045-0,050 mg/kg Körpergewicht täglich. Höhere Dosen können notwendig sein, wenn die Wachstumsrate zu niedrig ist. Wachstumsstörungen bei Kindern mit Prader-Willi-Syndrom: 0,035 mg/kg Körpergewicht täglich. Die tägliche Dosis sollte nicht mehr als 2,7 mg betragen. Wachstumsstörungen bei SGA (Small for Gestational Age)-geborenen Kindern (bei Geburt zu leicht und/oder zu klein für die Schwangerschaftsdauer): 0,035 mg/kg Körpergewicht täglich. Falls die Wachstumsrate unzureichend ist (Wachstumsgeschwindigkeit < 2 cm pro Jahr), sollte die Behandlung nach dem ersten Jahr der Behandlung abgebrochen und, falls notwendig, zur Bestätigung eine Bestimmung des Knochenalters durchgeführt werden. Wachstumshormon-Ersatz bei Erwachsenen mit Wachstumshormonmangel: Die Behandlung wird mit einer niedrigen Dosierung von 0,15-0,3 mg pro Tag begonnen. Die Dosis kann schrittweise erhöht werden, in Abhängigkeit von den individuellen Erfordernissen des Patienten. Die niedrigste noch wirksame Dosis sollte angewendet werden. Mit zunehmenden Alter kann sich die benötigte Dosis verringern. Frauen, insbesondere wenn sie eine orale Östrogen-Ersatztherapie durchführen, benötigen möglicherweise höhere Dosen als Männer. Wenn Sie eine größere Menge von Omnitrope angewendet haben, als Sie sollten Eine akute Überdosierung kann anfänglich zu einer Hypoglykämie (Absinken des Blutzuckerspiegels) und im weiteren Verlauf zu einer Hyperglykämie (Anstieg des Blutzuckerspiegels) führen. Bei einer Überdosierung über einen längeren Zeitraum könnten Symptome eines Gigantismus (Riesenwuchs) oder einer Akromegalie auftreten (verstärktes Wachstum von Ohren, Nase, Lippen, Zunge und Wangenknochen). Diese Anzeichen stimmen mit den bekannten Wirkungen eines Überschusses von körpereigenem Wachstumshormon überein. Falls Sie mehr Omnitrope angewendet haben als Sie sollten, fragen Sie bitte Ihren Arzt um Rat. Wenn Sie die Anwendung von Omnitrope vergessen haben Injizieren Sie nicht die doppelte Dosis, um eine vergessene Dosis wieder auszugleichen. Fahren Sie mit dem verordneten Dosierungsschema fort. Wenn Sie vergessen haben, Omnitrope zu injizieren, fragen Sie bitte Ihren Arzt um Rat. Wenn Sie die Anwendung von Omnitrope abbrechen Eine Unterbrechung oder vorzeitige Beendigung der Behandlung mit Somatropin kann den Erfolg der Wachstumshormontherapie beeinträchtigen. Bitte fragen Sie Ihren Arzt um Rat, bevor Sie die Behandlung abbrechen. Wie wird Omnitrope 1,3 mg injiziert? In den folgenden Anweisungen wird erklärt, wie man Omnitrope 1,3 mg selbst injiziert. Bitte lesen Sie die Anweisungen sorgfältig durch und folgen Sie ihnen Schritt für Schritt. Ihr Arzt oder andere entsprechend ausgebildete Fachkräfte werden Ihnen zeigen, wie Omnitrope injiziert wird. Versuchen Sie nicht, die Injektion durchzuführen, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob Sie die Vorgehensweise verstanden haben. - Nach der Auflösung (Rekonstitution) wird Omnitrope als subkutane Injektion verabreicht. Prüfen Sie vor der Injektion die Lösung sorgfältig und verwenden Sie sie nur, wenn sie klar und farblos ist. Wechseln Sie die Injektionsstelle, um das Risiko einer lokalen Lipoatrophie (lokaler Schwund des Fettgewebes unter der Haut) gering zu halten. Vorbereitung 54 Legen Sie sich zuerst alle benötigten Gegenstände zurecht: eine Durchstechflasche mit Omnitrope Lyophilisat (gefriergetrocknetes Pulver) zur Herstellung einer Injektionslösung. eine Durchstechflasche mit Lösungsmittel für Omnitrope. eine sterile Einwegspritze (z.B. 2 ml Spritze) und eine Nadel (z.B. 0,33 mm x 12,7 mm) zur Entnahme des Lösungsmittels aus der Durchstechflasche (nicht in der Packung enthalten). eine sterile Einwegspritze von geeigneter Größe (z.B. 1 ml Spritze) und eine Injektionsnadel (z.B. 0,25 mm x 8 mm) für die subkutane Injektion (nicht in der Packung enthalten). 2 Alkoholtupfer (nicht in der Packung enthalten). Waschen Sie bitte die Hände, bevor Sie mit den nächsten Schritten fortfahren. Auflösen (Rekonstitution) von Omnitrope Nehmen Sie von den beiden Durchstechflaschen, die sich in der Faltschachtel befinden, die Schutzkappen ab. Desinfizieren Sie mit einem Alkoholtupfer die Gummimembranen der beiden Durchstechflaschen mit dem Lyophilisat (gefriergetrocknetes Pulver) und dem Lösungsmittel. Nehmen Sie die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel und eine sterile Einwegspritze (z.B. 2 ml Spritze) und eine Nadel (z.B. 0,33 mm x 12,7 mm). Drücken Sie die an der Spritze befestigte Nadel durch die Gummimembran. Drehen Sie die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel mit dem Kopf nach unten und entnehmen Sie das gesamte Lösungsmittel aus der Durchstechflasche. - - - Nehmen Sie die Durchstechflasche mit dem Lyophilisat (gefriergetrocknetes Pulver) und drücken Sie die Nadel durch die Gummimembran. Spritzen Sie das Lösungsmittel langsam hinein. Richten Sie den Flüssigkeitsstrom gegen die Glaswand, um Schaumbildung zu vermeiden. Entfernen Sie die Spritze und Nadel. Bewegen Sie die Durchstechflasche mit sanften kreisenden Bewegungen bis der Inhalt vollständig aufgelöst ist. Nicht schütteln. Falls die Lösung trübe ist (und wenn die Trübung nicht innerhalb von 10 Minuten verschwindet) oder Partikel enthält, darf sie nicht benutzt werden. Der Inhalt muss klar und farblos sein. Verwenden Sie die Lösung sofort. Abmessen der zu injizierenden Omnitrope Dosis Nehmen Sie die sterile Einwegspritze von geeigneter Größe (z.B. 1 ml Spritze) und eine Injektionsnadel (z.B. 0,25 mm x 8 mm). Drücken Sie die Nadel durch den Gummistopfen der Durchstechflasche mit der aufgelösten Injektionslösung. Drehen Sie die Durchstechflasche samt Spritze mit dem Kopf nach unten und halten Sie sie mit einer Hand fest. - Stellen Sie sicher, dass sich die Nadelspitze in der aufgelösten Omnitrope Injektionslösung befindet. Ihre andere Hand ist nun frei, um den Kolben der Spritze zu bewegen. Bewegen Sie den Kolben langsam nach hinten und ziehen Sie ein wenig mehr als die von Ihrem Arzt verschriebene Dosis in die Spritze auf. 55 - - Halten Sie die Durchstechflasche mit der Spritze so, dass die Nadel nach oben zeigt, und entfernen Sie die Spritze aus der Durchstechflasche. Prüfen Sie, ob sich Luftbläschen in der Spritze befinden. Wenn Sie Luftbläschen sehen können, ziehen Sie den Kolben ein wenig zurück, klopfen Sie sanft auf die Spritze, mit der Nadel nach oben zeigend, bis die Luftbläschen verschwinden. Drücken Sie den Kolben langsam wieder zurück auf die korrekte Dosis. Die gebrauchsfertige Lösung muss vor der Anwendung visuell geprüft werden. Verwenden Sie die Lösung nicht, wenn sie trübe ist oder Partikel enthält. Sie können die Dosis nun injizieren. Injizieren von Omnitrope Wählen Sie eine Injektionsstelle aus. Die besten Injektionsstellen sind dort, wo sich zwischen Haut und Muskel eine Fettschicht befindet, wie z.B. am Oberschenkel oder Bauch (außer Bauchnabel- und Taillenbereich). Injizieren Sie mindestens 1 cm von der letzten Injektionsstelle entfernt und denken Sie daran, die Injektionsstellen abzuwechseln, wie es Ihnen gezeigt worden ist. Reinigen Sie die Haut gründlich mit einem Alkoholtupfer bevor Sie die Injektion verabreichen. Warten Sie, bis die Stelle getrocknet ist. - - Drücken Sie mit einer Hand eine Hautfalte zusammen und halten Sie diese fest. Halten Sie mit der anderen Hand die Spritze, so als ob Sie einen Bleistift halten würden. Stechen Sie die Nadel in die Hautfalte in einem Winkel von 45º bis 90º. Wenn sich die Nadel unter der Haut befindet, nehmen Sie die Hand, mit der Sie die Hautfalte gehalten haben weg, und halten Sie mit dieser Hand nun den Spritzenzylinder fest. Ziehen Sie mit der anderen Hand den Kolben ganz leicht zurück. Falls Blut in die Spritze fließt, bedeutet dies, dass die Nadel in ein Blutgefäß gestochen wurde. Injizieren Sie nicht an dieser Stelle, sondern ziehen Sie die Nadel heraus und wiederholen Sie den Vorgang. Injizieren Sie die Lösung, indem Sie den Kolben vorsichtig bis zum Anschlag herunterdrücken. Ziehen Sie die Nadel gerade heraus aus der Haut. Nach der Injektion: Drücken Sie nach der Injektion ein kleines Stück Verbandsmull oder sterile Gaze einige Sekunden lang auf die Injektionsstelle. Die Injektionsstelle nicht massieren. Die übrig gebliebene Lösung, Durchstechampullen und das Injektionszubehör zum einmaligen Gebrauch muss vernichtet werden. Entsorgen Sie die Spritzen aus Sicherheitsgründen in einem geschlossenen Behältnis. 4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH? Wie alle Arzneimittel kann Omnitrope Nebenwirkungen haben. Bitte fragen Sie Ihren Arzt um Rat, falls eines oder mehrere der nachfolgend beschriebenen Symptome auftreten: 56 Allgemeine Beschwerden und Reaktionen an der Injektionsstelle Skelettmuskulatur, Bindegewebe und Knochen Nervensystem Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Störungen des Immunsystems Gutartige und bösartige Neubildungen Häufig 1%-10% Bei Kindern: vorübergehende lokale Hautreaktionen Bei Erwachsenen: Steifheit der Gliedmaßen, Gelenk- und Muskelschmerzen Bei Erwachsenen: Empfindungsstörungen Bei Erwachsenen: Leichte Ödeme Entwicklung von Antikörpern Gelegentlich 0,1%-1% Bei Kindern: Steifheit der Gliedmaßen, Gelenk- und Muskelschmerzen Bei Kindern: Empfindungsstörungen Bei Erwachsenen: Karpaltunnelsyndrom Bei Kindern: Leichte Ödeme Selten 0,01%-0,1% Sehr selten 0,001%-0,01% Benigne intrakranielle Hypertension Diabetes mellitus Leukämie Allgemeine Beschwerden und Reaktionen an der Injektionsstelle - Vorübergehende lokale Reaktionen an der Injektionsstelle, wie Schmerzen, Taubheitsgefühl, Rötung oder Schwellung sind häufige Nebenwirkungen. In Einzelfällen kann die subkutane Anwendung von Somatropin zu einem Schwund des Fettgewebes an der Injektionsstelle führen. Skelettmuskulatur, Bindegewebe und Knochen - Gelenk- und Muskelschmerzen (besonders in der Hüfte oder im Knie) und Steifheit der Gliedmaßen wurden beobachtet. Diese Nebenwirkungen treten nur zu Beginn der Behandlung mit Somatropin auf und sind dosisabhängig. Sie sind bei Erwachsenen häufig, treten aber bei Kindern nur gelegentlich auf. Nervensystem - - Empfindungsstörungen wie Taubheitsgefühl und Prickeln sind beobachtet worden. Diese Nebenwirkungen treten nur zu Beginn der Somatropin-Behandlung auf und sind dosisabhängig. Sie sind bei Erwachsenen häufig, treten aber bei Kindern nur gelegentlich auf. Atrophie (Schwund) der Daumenballenmuskulatur und Empfindungsstörungen in den Fingern und der Hohlhand treten gelegentlich auf. Sie sind die Folge eines Karpaltunnelsyndroms (Einengung des Nervs, der einen Teil der Hohlhand versorgt), welches hauptsächlich bei Erwachsenen beobachtet worden ist. Sehstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen sind beobachtet worden. Diese Symptome könnten auf eine benigne intrakranielle Hypertension (erhöhter Hirndruck) hindeuten, die eine seltene Nebenwirkung der Behandlung mit Somatropin darstellt. Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen - Leichte Ödeme (Wasseransammlungen im Gewebe) wurden beobachtet. Diese Nebenwirkung ist eine Folge von Störungen des Wasserhaushalts, die nur zu Beginn der Behandlung mit Somatropin auftritt und dosisabhängig ist. Sie ist bei erwachsenen Patienten häufig, tritt aber bei Kindern nur gelegentlich auf. 57 - Selten wurde Diabetes als Nebenwirkung beobachtet. Störungen des Immunsystems - Wie bei allen proteinhaltigen Arzneimitteln ist es möglich, dass sich bei einigen Patienten Antikörper gegen das Protein entwickeln können. Es wurde jedoch festgestellt, dass diese Antikörper keine wachstumshemmende Wirkung haben. Dies ist eine häufig auftretende Nebenwirkung. Gutartige und bösartige Neubildungen - Sehr seltene Fälle von Leukämie wurden bei Kindern mit Wachstumshormonmangel, die mit Somatropin behandelt wurden, berichtet. Es ist unwahrscheinlich, dass ein kausaler Zusammenhang mit der Somatropin-Behandlung besteht. Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind. 5. WIE IST OMNITROPE AUFZUBEWAHREN? Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Bei 2ºC bis 8ºC lagern (im Kühlschrank). Nicht einfrieren. Benutzen Sie eine Kühlbox, um die Packung(en) auf Reisen zu transportieren. Nach Auflösung (Rekonstitution) sollte das Produkt sofort verwendet werden. Die Lösung kann im Kühlschrank (2ºC bis 8ºC) bis zu 24 Stunden aufbewahrt werden. In der Originalverpackung lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Das Produkt ist nur zum einmaligen Gebrauch. Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Sie dürfen Omnitrope nicht verwenden, wenn es eingefroren oder hohen Temperaturen ausgesetzt war. Sie dürfen Omnitrope nicht verwenden, wenn Sie bemerken, dass die Lösung trübe ist. 6. WEITERE INFORMATIONEN Was Omnitrope enthält: Arzneilich wirksamer Bestandteil: Der arzneilich wirksame Bestandteil von Omnitrope ist Somatropin. Nach Auflösung mit dem Lösungsmittel enthält jede Durchstechflasche 1,3 mg (entspricht 4 IU) Somatropin pro ml. Sonstige Bestandteile: Omnitrope 1,3 mg/ml Lyophilisat (gefriergetrocknetes Pulver) zur Herstellung einer Injektionslösung: Glycin Dinatriumhydrogenphosphat Natriumdihydrogenphosphat Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung: Wasser für Injektionszwecke Wie Omnitrope aussieht und Inhalt der Packung Lyophilisat (gefriergetrocknetes Pulver) zur Herstellung einer Injektionslösung: 58 Weißes Pulver. Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung: Klare, farblose Lösung. Omnitrope 1,3 mg/ml ist in folgenden Packungsgrößen erhältlich: 1-er Packung: 1 Durchstechflasche mit Lyophilisat (gefriergetrocknetes Pulver) zur Herstellung einer Injektionslösung und 1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller: Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Österreich Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung. België/Belgique/Belgien Sandoz nv-sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: +32 27229797 Luxembourg/Luxemburg Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000 България Представителство Сандоз д.д. ул. “Горски пътник” №45 София 1421 Тел.: +359 2 963 37 88 Magyarország Sandoz Hungaria Kft. Timar u. 20 H-1034 Budapest Tel.: +36 1 430 2890 Česká republika Sandoz s.r.o. Jeseniova 30 CZ 130 00 Praha 3 Tel: +420 221 421 611 [email protected] Malta Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000 Danmark Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Tlf: +45 63 95 10 00 Nederland Sandoz B.V. Veluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: +31 36 52 41 648 Deutschland Sandoz Pharmaceuticals GmbH Carl-Zeiss-Ring 3 D-85737 Ismaning Tel: +49 89 244040 [email protected] Norge Sandoz AS Jernbaneveien 4 N-1400 Ski Tlf: +47 64913000 Eesti Sandoz d.d. Eesti filiaal Pärnu mnt 105 EE – 11312 Tallinn Österreich Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl 59 Tel: +372 6652 400 Tel: +43 5338 2000 Ελλάδα Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000 Polska Lek Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C PL – 02 672 Warszawa Tel.: +48 22 549 15 00 España Sandoz Farmacéutica, SA Avda. Osa Mayor, 4 E-28023 Aravaca (Madrid) Tel. +34 91 740 12 80 [email protected] Portugal Sandoz Farmacêutica Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1 2o andar – Esc. 15 P-2710−693 Sintra Tel: +351 21 924 19 19 [email protected] România Sandoz SRL str. Livezeni, Nr 7A Târgu Mureş, 540472 - RO Tel: +40 265 208 120 France Sandoz SAS Direction Scientifique et Marketing Biotech 49, avenue Georges Pompidou F-92593 Levallois-Perret Cedex Tél: +33 1 49 64 58 03 [email protected] Ireland Rowex Ltd Bantry Co. Cork - IRL Tel: + 353 27 50077 [email protected] Slovenija Lek farmacevtska družba d.d. Verovškova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: +386 1 580 21 11 Ísland Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Tlf: +45 63 95 10 00 Slovenská republika Sandoz Pharmaceuticals d.d. Ružinovská 42 SK-82103 Bratislava Tel: +421 2 48 200 600 Italia Sandoz S.p.A. Largo Umberto Boccioni, 1 I-21040 Origgio / VA Tel: +39 02 96541 Suomi/Finland Sandoz Oy Ab Rajatorpantie 41 B/Råtorpsvägen 41 B FIN-01640 Vantaa/Vanda Puh/Tel: +358 9 85 20 20 30 Κύπρος Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000 Sverige Sandoz AB Berga Alle 1 E SE-254 52 Helsingborg Tel: + 46 42 152065 [email protected] Latvija Sandoz d.d. Pārstāvniecība Latvijā Meža iela 4 Rīga, LV-1048 Tel: +371 7 892 006 United Kingdom Sandoz Ltd 37 Woolmer Way Bordon GU35 9QE – UK Tel: +44 1420 478301 [email protected] 60 Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas Šeimyniškių g. 3A LT – 09312 Vilnius Tel: +370 5 2636 038 Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt am { MM/JJJJ } Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu verfügbar. 61 GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER Omnitrope 5 mg/ml Lyophilisat (gefriergetrocknetes Pulver) und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Somatropin Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen. Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie. Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker. Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. Was ist Omnitrope und wofür wird es angewendet? 2. Was müssen Sie vor der Anwendung von Omnitrope beachten? 3. Wie ist Omnitrope anzuwenden? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie ist Omnitrope aufzubewahren? 6. Weitere Informationen 1. WAS IST OMNITROPE UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET? Omnitrope ist ein menschliches Wachstumshormon, das gentechnisch aus dem bakteriellen Mikroorganismus E.coli hergestellt wird. Seine Struktur ist identisch mit dem körpereigenen menschlichen Wachstumshormon. Omnitrope 5,0 mg/ml ist zum mehrfachen Gebrauch bestimmt. Es sollte nur mit dem Omnitrope Pen L, einem Injektionsgerät, das speziell für den Gebrauch mit Omnitrope 5 mg/ml rekonstituierte Injektionslösung entwickelt wurde, angewendet werden. Omnitrope wird angewendet für • - • Behandlung von Kindern mit Wachstumsstörungen infolge einer unzureichenden Ausschüttung von Wachstumshormon (WH). mit Wachstumsstörungen infolge eines Ullrich-Turner-Syndroms. mit Wachstumsstörungen infolge einer chronischen Niereninsuffizienz. mit Wachstumsstörungen (aktueller Körpergröße Standard Deviation Score (SDS) < -2,5 und elternbezogene Zielgröße SDS < -1), die bei Geburt zu leicht und/oder zu klein für die Schwangerschaftsdauer (SGA = Small for Gestational Age) waren, mit einem Geburtsgewicht und/oder einer Geburtslänge von unter -2 Standardabweichungen (SD), und die bis zum Alter von 4 Jahren oder später kein Aufholwachstum zeigten (Wachstumsgeschwindigkeit (HV) SDS < 0 im letzten Jahr). mit Prader-Willi-Syndrom (PWS) zur Verbesserung des Wachstums und der Körperzusammensetzung. Die Diagnose eines PWS sollte durch geeignete genetische Tests bestätigt sein. Wachstumshormon-Ersatz bei Erwachsenen mit bestätigtem ausgeprägtem Wachstumshormonmangel, der bereits während der Kindheit oder im Erwachsenenalter festgestellt wurde. 62 2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON OMNITROPE BEACHTEN? Omnitrope darf nicht angewendet werden, - - wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Somatropin oder einen der sonstigen Bestandteile von Omnitrope sind. wenn Sie Anzeichen eines aktiven Tumors haben. Die Tumorbehandlung muss abgeschlossen sein, bevor mit der Behandlung begonnen wird. wenn das Längenwachstum stimuliert werden soll, das Wachstum aber bereits abgeschlossen ist (geschlossene Epiphysenfugen). wenn Sie akut lebensgefährlich erkrankt sind infolge von Komplikationen nach Operationen am offenen Herzen bzw. im Abdominalbereich, Mehrfachverletzungen durch Unfall, akuten schweren Störungen der Lungenfunktion (akuter respiratorischer Insuffizienz) oder ähnlichen Komplikationen. bei Kindern mit Prader-Willi-Syndrom, die unter schweren Atemproblemen leiden oder die extrem übergewichtig sind. Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Omnitrope ist erforderlich, - - - und die Behandlung mit Omnitrope sollte nur von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die in der Diagnose und Behandlung von Patienten im jeweiligen Anwendungsgebiet erfahren sind. denn Somatropin kann beeinflussen, wie Ihr Körper auf Insulin anspricht. Ihre Blutzuckerwerte müssen während der Behandlung mit Somatropin regelmäßig untersucht werden. falls Sie an Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus) leiden oder eine familiäre Veranlagung zur Zuckerkrankheit haben. Möglicherweise muss nach Beginn der Behandlung mit Somatropin die Insulintherapie neu eingestellt bzw. mit einer Insulintherapie begonnen werden. da sich während der Behandlung mit Somatropin eine Schilddrüsenunterfunktion entwickeln könnte, die ein optimales Ansprechen auf Somatropin verhindern kann. Deshalb ist eine regelmäßige Bestimmung von Schilddrüsenhormon erforderlich. da während der Behandlung mit Somatropin über benigne intrakranielle Hypertension (Anstieg des Hirndrucks) berichtet wurde. Falls Symptome wie wiederholt auftretende Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit oder Erbrechen auftreten, fragen Sie bitte Ihren Arzt um Rat. Ihr Arzt wird möglicherweise eine Augenuntersuchung durchführen, um festzustellen, ob erhöhter Hirndruck vorliegt. In Abhängigkeit vom Untersuchungsergebnis muss die Behandlung mit Omnitrope möglicherweise abgebrochen werden. da Patienten mit Störungen des Hormonsystems anfälliger für Hüftgelenksprobleme sind. Wenn Sie ein Hinken entwickeln oder Schmerzen in der Hüfte feststellen, fragen Sie bitte Ihren Arzt um Rat. da bei Patienten mit schnellem Wachstum ein Fortschreiten einer Skoliose (seitlich verbogene Wirbelsäule) auftreten kann. Aus diesem Grund sollten während der Behandlung mit Somatropin Anzeichen einer Skoliose überwacht werden. Es gibt jedoch keine Erkenntnisse, dass die Behandlung mit Somatropin die Häufigkeit oder den Schweregrad einer Skoliose erhöht. wenn Sie in der Vergangenheit eine maligne Erkrankung hatten. In diesem Fall müssen Sie regelmäßig auf ein erneutes Auftreten der Tumorerkrankung untersucht werden. bei akuten kritischen Erkrankungen. Da noch keine Erkenntnisse über die Sicherheit von Wachstumshormon-Ersatztherapie bei akuten kritischen Erkrankungen vorliegen, muss Ihr Arzt sorgfältig die Sicherheit einer Weiterführung der Behandlung mit Somatropin abwägen. da Erfahrungen bei Patienten über 60 Jahren begrenzt sind. Patienten mit chronischer Verminderung der Nierenfunktion (chronische Niereninsuffizienz) Bei Patienten mit chronischer Verminderung der Nierenfunktion (chronische Niereninsuffizienz) sollte die Behandlung mit Somatropin erst begonnen werden, wenn die Nierenfunktion unter 50% der Norm beträgt. Um die Wachstumsstörung zu bestätigen, sollte das Wachstum ein Jahr beobachtet werden, bevor mit der Therapie begonnen wird. Während der Behandlung mit Somatropin muss die konservative Behandlung der chronischen 63 Niereninsuffizienz fortgeführt werden. Nach einer Nierentransplantation muss die Behandlung mit Somatropin beendet werden. Patienten mit Prader-Willi-Syndrom Bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom (PWS) muss die Behandlung mit Somatropin stets in Verbindung mit einer kalorienreduzierten Diät erfolgen. Erfahrungen mit einer längeren Behandlung von Patienten mit PWS sind begrenzt. In Zusammenhang mit der Wachstumshormon-Behandlung wurden Todesfälle von Kindern mit PWS berichtet, bei denen einer oder mehrere der folgenden Risikofaktoren vorlagen: schwere Fettsucht, schwere Atemprobleme in der Vorgeschichte, insbesondere während des Schlafes, oder Lungen- oder Atemwegsinfektionen. Männliche Patienten mit PWS, die einen oder mehrere dieser Risikofaktoren aufweisen, sind möglicherweise mehr gefährdet als weibliche. Bevor mit der Omnitrope-Behandlung begonnen wird, sollten Sie durch einen Arzt auf Atemprobleme und Atemwegsinfektionen untersucht werden, selbst wenn Sie keine Anzeichen von Atembeschwerden verspüren. Falls bei Ihnen eine Lungen- oder Atemwegsinfektion festgestellt wird, muss diese ausreichend ausgeheilt sein, bevor die Behandlung mit Somatropin begonnen wird. Während der Behandlung mit Somatropin müssen Sie auf Anzeichen einer Infektion überwacht werden. Wenn bei Ihnen Atemprobleme während des Schlafs auftreten (Schlafapnoe), müssen Sie von einem Facharzt untersucht werden. Vor Beginn der Wachstumshormon-Behandlung sollten Sie mit Hilfe eines Spezialmonitors auf Atemprobleme während der Nacht beobachtet werden. Falls Probleme festgestellt werden, sollte die Überwachung während des Schlafs bei Ihnen fortgesetzt werden. Patienten mit schweren Atemproblemen dürfen Somatropin nicht anwenden. Falls bei Ihnen während der Behandlung mit Somatropin Anzeichen von Atemproblemen auftreten (Schnarchen oder verstärktes Schnarchen), muss die Behandlung abgebrochen und die Ursache durch einen Arzt untersucht werden. Bei allen Patienten mit PWS muss eine wirksame Gewichtskontrolle vor und während der Behandlung mit Somatropin durchgeführt werden. Patienten, die bei Geburt zu leicht und/oder zu klein für die Schwangerschaftsdauer waren (SGA = Small for Gestational Age) Bei Patienten, die bei Geburt zu leicht und/oder zu klein für die Schwangerschaftsdauer waren (SGA = Small for Gestational Age), sollten andere medizinische Gründe oder Behandlungen, die die Wachstumsstörung erklären könnten, ausgeschlossen werden. Die Erfahrungen bei SGA-geborenen Patienten mit einem Behandlungsbeginn nahe dem Pubertätsbeginn sind begrenzt. Aus diesem Grund sollte nahe dem Pubertätsbeginn nicht mit der Behandlung begonnen werden. Erfahrungen bei Patienten mit Silver-Russell Syndrom sind begrenzt. Der Gewinn an Körperhöhe, der durch die Behandlung kleinwüchsiger SGA-Kinder mit Wachstumshormon erzielt wird, kann teilweise wieder verloren gehen, wenn die Behandlung vor Erreichen der Endkörpergröße beendet wird. Blutzucker- und Insulinspiegel sollten vor Beginn der Behandlung mit Wachstumshormon und danach in jährlichen Abständen überprüft werden. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: - - Wenn Sie zur Zeit wegen Diabetes mellitus behandelt werden, muss möglicherweise nach Beginn der Somatropin-Behandlung Ihre Diabetes-Therapie neu eingestellt werden (siehe auch Abschnitt „Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Omnitrope ist erforderlich“). Falls Sie zur Zeit eine Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie erhalten, wird Ihr Arzt möglicherweise nach Beginn der Behandlung mit Somatropin und nach Anpassungen der Somatropin-Dosis Ihre Schilddrüsenfunktion überprüfen (siehe auch Abschnitt „Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Omnitrope ist erforderlich“). Wenn Sie mit Somatropin behandelt werden und zur Zeit Antikonvulsiva, Cyclosporin oder Steroidhormone wie Östrogene, Progesteron oder Kortikosteroide einnehmen, fragen Sie bitte Ihren Arzt um Rat. 64 - Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen / anwenden bzw. vor kurzem eingenommen / angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Schwangerschaft Über die Anwendung bei Schwangeren liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Bei Eintritt einer Schwangerschaft muss die Behandlung mit Omnitrope unterbrochen werden. Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln und vor Anwendung von Omnitrope Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Somatropin in die Muttermilch übergeht. Bei der Anwendung von Omnitrope bei stillenden Frauen ist Vorsicht geboten. Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln und vor Anwendung von Omnitrope Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen: Auswirkungen auf die aktive Teilnahme am Straßenverkehr und auf das Bedienen von Maschinen wurden nicht beobachtet. Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Omnitrope Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Patrone, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. Das Arzneimittel darf wegen des Gehaltes an Benzylalkohol nicht bei Frühgeborenen oder Neugeborenen angewendet werden. Es kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren toxische Reaktionen und anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen. 3. WIE IST OMNITROPE ANZUWENDEN? Anwendung Omnitrope ist zur subkutanen Anwendung bestimmt. Dies bedeutet, dass es mit einer kurzen Injektionsnadel in das Fettgewebe unter der Haut gespritzt wird. Sie werden von Ihrem Arzt oder anderen qualifizierten Fachkräften im korrekten Gebrauch von Omnitrope unterwiesen und geschult (siehe nachfolgenden Abschnitt „Wie wird Omnitrope injiziert?“). Die Behandlung mit Somatropin ist eine Langzeit-Behandlung. Falls Sie mehr darüber wissen möchten, was dies für Sie bedeutet, fragen Sie bitte Ihren Arzt. Empfohlene Dosierung und Behandlungsschema Ihr Arzt wird Ihre individuelle Omnitrope-Dosierung und das Behandlungsschema mit Ihnen besprechen. Normalerweise wird Omnitrope einmal täglich am Abend injiziert. Bitte ändern Sie die Dosierung oder das Behandlungsschema nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt. Abhängig von Veränderungen des Körpergewichts und dem Ansprechen auf die Behandlung können im Laufe der Zeit Dosisanpassungen notwendig sein. Normalerweise wird die Dosierung nach folgenden Vorgaben berechnet: Wachstumsstörungen bei Kindern infolge unzureichender Ausschüttung von Wachstumshormon: 0,025–0,035 mg/kg Körpergewicht täglich. Auch höhere Dosen sind angewendet worden. Wachstumsstörungen bei Mädchen mit Ullrich-Turner-Syndrom: 0,045-0,050 mg/kg Körpergewicht täglich. 65 Wachstumsstörungen bei Kindern mit chronischer Niereninsuffizienz: 0,045-0,050 mg/kg Körpergewicht täglich. Höhere Dosen können notwendig sein, wenn die Wachstumsrate zu niedrig ist. Wachstumsstörungen bei Kindern mit Prader-Willi-Syndrom: 0,035 mg/kg Körpergewicht täglich. Die tägliche Dosis sollte nicht mehr als 2,7 mg betragen. Wachstumsstörungen bei SGA (Small for Gestational Age)-geborenen Kindern (bei Geburt zu leicht und/oder zu klein für die Schwangerschaftsdauer): 0,035 mg/kg Körpergewicht täglich. Falls die Wachstumsrate unzureichend ist (Wachstumsgeschwindigkeit < 2 cm pro Jahr), sollte die Behandlung nach dem ersten Jahr der Behandlung abgebrochen und, falls notwendig, zur Bestätigung eine Bestimmung des Knochenalters durchgeführt werden. Wachstumshormon-Ersatz bei Erwachsenen mit Wachstumshormonmangel: Die Behandlung wird mit einer niedrigen Dosierung von 0,15-0,3 mg pro Tag begonnen. Die Dosis kann schrittweise erhöht werden, in Abhängigkeit von den individuellen Erfordernissen des Patienten. Die niedrigste noch wirksame Dosis sollte angewendet werden. Mit zunehmenden Alter kann sich die benötigte Dosis verringern. Frauen, insbesondere wenn sie eine orale Östrogen-Ersatztherapie durchführen, benötigen möglicherweise höhere Dosen als Männer. Wenn Sie eine größere Menge von Omnitrope angewendet haben, als Sie sollten Eine akute Überdosierung kann anfänglich zu einer Hypoglykämie (Absinken des Blutzuckerspiegels) und im weiteren Verlauf zu einer Hyperglykämie (Anstieg des Blutzuckerspiegels) führen. Bei einer Überdosierung über einen längeren Zeitraum könnten Symptome eines Gigantismus (Riesenwuchs) oder einer Akromegalie auftreten (verstärktes Wachstum von Ohren, Nase, Lippen, Zunge und Wangenknochen). Diese Anzeichen stimmen mit den bekannten Wirkungen eines Überschusses von körpereigenem Wachstumshormon überein. Falls Sie mehr Omnitrope angewendet haben als Sie sollten, fragen Sie bitte Ihren Arzt um Rat. Wenn Sie die Anwendung von Omnitrope vergessen haben Injizieren Sie nicht die doppelte Dosis, um eine vergessene Dosis wieder auszugleichen. Fahren Sie mit dem verordneten Dosierungsschema fort. Wenn Sie vergessen haben, Omnitrope zu injizieren, fragen Sie bitte Ihren Arzt um Rat. Wenn Sie die Anwendung von Omnitrope abbrechen Eine Unterbrechung oder vorzeitige Beendigung der Behandlung mit Somatropin kann den Erfolg der Wachstumshormontherapie beeinträchtigen. Bitte fragen Sie Ihren Arzt um Rat, bevor Sie die Behandlung abbrechen. Wie wird Omnitrope 5 mg injiziert? In den folgenden Anweisungen wird erklärt, wie man Omnitrope 5 mg selbst injiziert. Bitte lesen Sie die Anweisungen sorgfältig durch und folgen Sie ihnen Schritt für Schritt. Ihr Arzt oder andere entsprechend ausgebildete Fachkräfte werden Ihnen zeigen, wie Omnitrope injiziert wird. Versuchen Sie nicht, die Injektion durchzuführen, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob Sie die Vorgehensweise verstanden haben. - Nach der Auflösung (Rekonstitution) wird Omnitrope als subkutane Injektion verabreicht. Prüfen Sie vor der Injektion die Lösung sorgfältig und verwenden Sie sie nur, wenn sie klar und farblos ist. Wechseln Sie die Injektionsstelle, um das Risiko einer lokalen Lipoatrophie (lokaler Schwund des Fettgewebes unter der Haut) gering zu halten. Vorbereitung 66 Legen Sie sich zuerst alle benötigten Gegenstände zurecht: eine Durchstechflasche mit Omnitrope Lyophilisat (gefriergetrocknetes Pulver) zur Herstellung einer Injektionslösung. eine Patrone mit Lösungsmittel für Omnitrope. ein Transfer Set zum Mischen und Rückfüllen der gebrauchsfertigen Injektionslösung in die Patrone (siehe PenGebrauchsanleitung). Omnitrope Pen L, ein Injektionsgerät, das speziell für den Gebrauch mit Omnitrope 5,0 mg/ml rekonstituierte Injektionslösung entwickelt wurde (nicht in der Packung enthalten; siehe Gebrauchsanleitungen für das Transfer Set und für den Pen). eine Pen-Nadel für die subkutane Injektion. 2 Alkoholtupfer (nicht in der Packung enthalten). Waschen Sie bitte die Hände, bevor Sie mit den nächsten Schritten fortfahren. Auflösen (Rekonstitution) von Omnitrope Nehmen Sie die Schutzkappe von der Durchstechflasche ab. Desinfizieren Sie mit einem Alkoholtupfer die Gummimembranen der Durchstechflasche mit dem Lyophilisat (gefriergetrocknetes Pulver) und der Patrone mit dem Lösungsmittel. Benutzen Sie das Transfer Set, um das gesamte Lösungsmittel von der Patrone in die Durchstechflasche umzufüllen. Folgen Sie den Anweisungen, die mit dem Transfer Set mitgeliefert werden. Bewegen Sie die Durchstechflasche mit sanften kreisenden Bewegungen bis der Inhalt vollständig aufgelöst ist. Nicht schütteln. Falls die Lösung trübe ist (und wenn die Trübung nicht innerhalb von 10 Minuten verschwindet) oder Partikel enthält, darf sie nicht benutzt werden. Der Inhalt muss klar und farblos sein. Füllen Sie mit dem Transfer Set die gesamte gebrauchsfertige Lösung wieder zurück in die Patrone. Injizieren von Omnitrope Setzen Sie die Patrone mit dem aufgelösten Omnitrope in den Injektions-Pen ein. Folgen Sie der Pen-Gebrauchsanleitung. Entfernen Sie etwaige Luftbläschen. Wählen Sie eine Injektionsstelle aus. Die besten Injektionsstellen sind dort, wo sich zwischen Haut und Muskel eine Fettschicht befindet, wie z.B. am Oberschenkel oder Bauch (außer Bauchnabel- und Taillenbereich). Injizieren Sie mindestens 1 cm von der letzten Injektionsstelle entfernt und denken Sie daran, die Injektionsstellen abzuwechseln, wie es Ihnen gezeigt worden ist. Reinigen Sie die Haut gründlich mit einem Alkoholtupfer bevor Sie die Injektion verabreichen. Warten Sie, bis die Stelle getrocknet ist. - Stechen Sie die Nadel in die Haut ein wie es Ihnen vom Arzt gezeigt worden ist. Nach der Injektion: Drücken Sie nach der Injektion ein kleines Stück Verbandsmull oder sterile Gaze einige Sekunden lang auf die Injektionsstelle. Die Injektionsstelle nicht massieren. Benutzen Sie die äußere Nadelschutzkappe, um die Nadel aus dem 67 - 4. Pen zu entfernen und entsorgen Sie die Nadel. Dadurch bleibt Omnitrope steril und kann nicht mehr auslaufen. Gleichzeitig kann nun auch keine Luft mehr in den Pen eindringen und eine Verstopfung der Nadel verursachen. Lassen Sie niemanden Ihre Pen-Nadeln mitbenutzen. Lassen Sie niemanden Ihren Pen mitbenutzen. Belassen Sie die Patrone im Pen, setzen Sie die Verschlusskappe auf den Pen und bewahren Sie ihn im Kühlschrank auf. Wenn Sie den Pen wieder aus dem Kühlschrank nehmen, muss die darin verbliebene Lösung klar sein. Benutzen Sie die Lösung nicht wenn sie trübe ist oder Partikel enthält. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH? Wie alle Arzneimittel kann Omnitrope Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Bitte fragen Sie Ihren Arzt um Rat, falls eines oder mehrere der nachfolgend beschriebenen Symptome auftreten: Allgemeine Beschwerden und Reaktionen an der Injektionsstelle Skelettmuskulatur, Bindegewebe und Knochen Nervensystem Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Störungen des Immunsystems Gutartige und bösartige Neubildungen Häufig 1%-10% Bei Kindern: vorübergehende lokale Hautreaktionen Bei Erwachsenen: Steifheit der Gliedmaßen, Gelenk- und Muskelschmerzen Bei Erwachsenen: Empfindungsstörungen Bei Erwachsenen: Leichte Ödeme Entwicklung von Antikörpern Gelegentlich 0,1%-1% Bei Kindern: Steifheit der Gliedmaßen, Gelenk- und Muskelschmerzen Bei Kindern: Empfindungsstörungen Bei Erwachsenen: Karpaltunnelsyndrom Bei Kindern: Leichte Ödeme Selten 0,01%-0,1% Sehr selten 0,001%-0,01% Benigne intrakranielle Hypertension Diabetes mellitus Leukämie Allgemeine Beschwerden und Reaktionen an der Injektionsstelle - Vorübergehende lokale Reaktionen an der Injektionsstelle, wie Schmerzen, Taubheitsgefühl, Rötung oder Schwellung sind häufige Nebenwirkungen. In Einzelfällen kann die subkutane Anwendung von Somatropin zu einem Schwund des Fettgewebes an der Injektionsstelle führen. Skelettmuskulatur, Bindegewebe und Knochen - Gelenk- und Muskelschmerzen (besonders in der Hüfte oder im Knie) und Steifheit der Gliedmaßen wurden beobachtet. Diese Nebenwirkungen treten nur zu Beginn der Behandlung 68 mit Somatropin auf und sind dosisabhängig. Sie sind bei Erwachsenen häufig, treten aber bei Kindern nur gelegentlich auf. Nervensystem - - Empfindungsstörungen wie Taubheitsgefühl und Prickeln sind beobachtet worden. Diese Nebenwirkungen treten nur zu Beginn der Somatropin-Behandlung auf und sind dosisabhängig. Sie sind bei Erwachsenen häufig, treten aber bei Kindern nur gelegentlich auf. Atrophie (Schwund) der Daumenballenmuskulatur und Empfindungsstörungen in den Fingern und der Hohlhand treten gelegentlich auf. Sie sind die Folge eines Karpaltunnelsyndroms (Einengung des Nervs, der einen Teil der Hohlhand versorgt), welches hauptsächlich bei Erwachsenen beobachtet worden ist. Sehstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen sind beobachtet worden. Diese Symptome könnten auf eine benigne intrakranielle Hypertension (erhöhter Hirndruck) hindeuten, die eine seltene Nebenwirkung der Behandlung mit Somatropin darstellt. Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen - - Leichte Ödeme (Wasseransammlungen im Gewebe) wurden beobachtet. Diese Nebenwirkung ist eine Folge von Störungen des Wasserhaushalts, die nur zu Beginn der Behandlung mit Somatropin auftritt und dosisabhängig ist. Sie ist bei erwachsenen Patienten häufig, tritt aber bei Kindern nur gelegentlich auf. Selten wurde Diabetes als Nebenwirkung beobachtet. Störungen des Immunsystems - Wie bei allen proteinhaltigen Arzneimitteln ist es möglich, dass sich bei einigen Patienten Antikörper gegen das Protein entwickeln können. Es wurde jedoch festgestellt, dass diese Antikörper keine wachstumshemmende Wirkung haben. Dies ist eine häufig auftretende Nebenwirkung. Gutartige und bösartige Neubildungen - Sehr seltene Fälle von Leukämie wurden bei Kindern mit Wachstumshormonmangel, die mit Somatropin behandelt wurden, berichtet. Es ist unwahrscheinlich, dass ein kausaler Zusammenhang mit der Somatropin-Behandlung besteht. Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind. 5. WIE IST OMNITROPE AUFZUBEWAHREN? Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Bei 2ºC bis 8ºC lagern (im Kühlschrank). Nicht einfrieren. Benutzen Sie eine Kühlbox, um die Packung(en) auf Reisen zu transportieren. Nach der ersten Injektion muss die Patrone im Pen verbleiben und im Kühlschrank bei 2ºC bis 8ºC aufbewahrt werden (siehe Pen-Gebrauchsanleitung). Nach dem Auflösen (Rekonstitution) kann die gebrauchsfertige Lösung höchstens 21 Tage bei 2ºC bis 8ºC aufbewahrt werden. Vor Licht schützen. Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Sie dürfen Omnitrope nicht verwenden, wenn es eingefroren oder hohen Temperaturen ausgesetzt war. Sie dürfen Omnitrope nicht verwenden, wenn Sie bemerken, dass die Lösung trübe ist. 69 6. WEITERE INFORMATIONEN Was Omnitrope enthält: Arzneilich wirksamer Bestandteil: Der arzneilich wirksame Bestandteil von Omnitrope ist Somatropin. Nach Auflösung mit dem Lösungsmittel enthält jede Durchstechflasche 5,0 mg (entspricht 15 IU) Somatropin pro ml. Sonstige Bestandteile: Omnitrope 5 mg/ml Lyophilisat (gefriergetrocknetes Pulver) zur Herstellung einer Injektionslösung: Glycin Dinatriumhydrogenphosphat Natriumdihydrogenphosphat Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung: Wasser für Injektionszwecke Benzylalkohol Wie Omnitrope aussieht und Inhalt der Packung Lyophilisat (gefriergetrocknetes Pulver) zur Herstellung einer Injektionslösung: Weißes Pulver. Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung: Klare, farblose Lösung. Omnitrope 5 mg/ml ist in folgenden Packungsgrößen erhältlich: 1-er Packung: 1 Durchstechflasche mit Lyophilisat (gefriergetrocknetes Pulver) zur Herstellung einer Injektionslösung und 1 Patrone mit Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. 5-er Packung: 5 Durchstechflaschen mit Lyophilisat (gefriergetrocknetes Pulver) zur Herstellung einer Injektionslösung und 5 Patronen mit Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller: Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller: Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Österreich Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung. België/Belgique/Belgien Sandoz nv-sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: +32 27229797 Luxembourg/Luxemburg Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000 България Представителство Сандоз д.д. ул. “Горски пътник” №45 София 1421 Тел.: +359 2 963 37 88 Magyarország Sandoz Hungaria Kft. Timar u. 20 H-1034 Budapest Tel.: +36 1 430 2890 70 Česká republika Sandoz s.r.o. Jeseniova 30 CZ 130 00 Praha 3 Tel: +420 221 421 611 [email protected] Malta Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000 Danmark Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Tlf: +45 63 95 10 00 Nederland Sandoz B.V. Veluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: +31 36 52 41 648 Deutschland Sandoz Pharmaceuticals GmbH Carl-Zeiss-Ring 3 D-85737 Ismaning Tel: +49 89 244040 [email protected] Norge Sandoz AS Jernbaneveien 4 N-1400 Ski Tlf: +47 64913000 Eesti Sandoz d.d. Eesti filiaal Pärnu mnt 105 EE – 11312 Tallinn Tel: +372 6652 400 Österreich Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000 Ελλάδα Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000 Polska Lek Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C PL – 02 672 Warszawa Tel.: +48 22 549 15 00 España Sandoz Farmacéutica, SA Avda. Osa Mayor, 4 E-28023 Aravaca (Madrid) Tel. +34 91 740 12 80 [email protected] Portugal Sandoz Farmacêutica Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1 2o andar – Esc. 15 P-2710−693 Sintra Tel: +351 21 924 19 19 [email protected] România Sandoz SRL str. Livezeni, Nr 7A Târgu Mureş, 540472 - RO Tel: +40 265 208 120 France Sandoz SAS Direction Scientifique et Marketing Biotech 49, avenue Georges Pompidou F-92593 Levallois-Perret Cedex Tél: +33 1 49 64 58 03 [email protected] Ireland Rowex Ltd Bantry Co. Cork - IRL Tel: + 353 27 50077 [email protected] Slovenija Lek farmacevtska družba d.d. Verovškova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: +386 1 580 21 11 Ísland Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 Slovenská republika Sandoz Pharmaceuticals d.d. Ružinovská 42 71 DK-5220 Odense SØ Tlf: +45 63 95 10 00 SK-82103 Bratislava Tel: +421 2 48 200 600 Italia Sandoz S.p.A. Largo Umberto Boccioni, 1 I-21040 Origgio / VA Tel: +39 02 96541 Suomi/Finland Sandoz Oy Ab Rajatorpantie 41 B/Råtorpsvägen 41 B FIN-01640 Vantaa/Vanda Puh/Tel: +358 9 85 20 20 30 Κύπρος Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000 Sverige Sandoz AB Berga Alle 1 E SE-254 52 Helsingborg Tel: + 46 42 152065 [email protected] Latvija Sandoz d.d. Pārstāvniecība Latvijā Meža iela 4 Rīga, LV-1048 Tel: +371 7 892 006 United Kingdom Sandoz Ltd 37 Woolmer Way Bordon GU35 9QE – UK Tel: +44 1420 478301 [email protected] Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas Šeimyniškių g. 3A LT – 09312 Vilnius Tel: +370 5 2636 038 Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt am { MM/JJJJ } Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu verfügbar. 72 GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER Omnitrope 3,3 mg/ml Injektionslösung Somatropin Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen. Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie. Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker. Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. Was ist Omnitrope und wofür wird es angewendet? 2. Was müssen Sie vor der Anwendung von Omnitrope beachten? 3. Wie ist Omnitrope anzuwenden? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie ist Omnitrope aufzubewahren? 6. Weitere Informationen 1. WAS IST OMNITROPE UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET? Omnitrope ist ein menschliches Wachstumshormon, das mittels eines als „rekombinante DNATechnologie“ bezeichneten Verfahrens aus dem bakteriellen Mikroorganismus E.coli hergestellt wird. Seine Struktur ist identisch mit dem körpereigenen menschlichen Wachstumshormon. Omnitrope wird angewendet für • - • 2. Behandlung von Säuglingen, Kindern und Jugendlichen: mit Wachstumsstörungen infolge einer unzureichenden Ausschüttung von Wachstumshormon (WH) mit Wachstumsstörungen infolge eines Ullrich-Turner-Syndroms mit Wachstumsstörungen infolge einer chronischen Niereninsuffizienz mit Wachstumsstörungen (aktueller Körpergröße Standard Deviation Score (SDS) < -2,5 und elternbezogene Zielgröße SDS < -1) bei Kindern/Jugendlichen, die bei Geburt zu leicht und/oder zu klein für die Schwangerschaftsdauer (SGA = Small for Gestational Age) waren, mit einem Geburtsgewicht und/oder einer Geburtslänge von unter -2 Standardabweichungen (SD) und die bis zum Alter von 4 Jahren oder später kein Aufholwachstum zeigten (Wachstumsgeschwindigkeit (HV) SDS < 0 im letzten Jahr) mit Prader-Willi-Syndrom (PWS) zur Verbesserung des Wachstums und der Körperzusammensetzung. Die Diagnose eines PWS sollte durch geeignete genetische Tests bestätigt sein. Wachstumshormon-Ersatz bei Erwachsenen mit bestätigtem ausgeprägtem Wachstumshormonmangel, der bereits während der Kindheit oder im Erwachsenenalter festgestellt wurde. WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON OMNITROPE BEACHTEN? Die Diagnose und die Behandlung mit Omnitrope sollten nur von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die in der Diagnose und Behandlung von Patienten mit Wachstumsstörungen erfahren sind. 73 Omnitrope darf nicht angewendet werden, - - wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen Somatropin oder einen der sonstigen Bestandteile von Omnitrope sind. wenn Sie Anzeichen eines aktiven Tumors haben. Die Tumorbehandlung muss abgeschlossen sein, bevor mit der Behandlung begonnen wird. wenn das Längenwachstum stimuliert werden soll, das Wachstum aber bereits abgeschlossen ist (geschlossene Epiphysenfugen). wenn Sie akut lebensgefährlich erkrankt sind infolge von Komplikationen nach Operationen am offenen Herzen bzw. im Abdominalbereich, Mehrfachverletzungen durch Unfall, akuten schweren Störungen der Lungenfunktion (akuter respiratorischer Insuffizienz) oder ähnlichen Komplikationen. bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom, die unter schweren Atemproblemen leiden oder die extrem übergewichtig sind. Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Omnitrope ist erforderlich, - - - denn Somatropin kann beeinflussen, wie Ihr Körper auf Insulin anspricht. Ihre Blutzuckerwerte müssen während der Behandlung mit Somatropin regelmäßig untersucht werden. falls Sie an Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus) leiden oder eine familiäre Veranlagung zur Zuckerkrankheit haben. Möglicherweise muss nach Beginn der Behandlung mit Somatropin die Insulintherapie neu eingestellt bzw. mit einer Insulintherapie begonnen werden. da sich während der Behandlung mit Somatropin eine Schilddrüsenunterfunktion entwickeln könnte, die ein optimales Ansprechen auf Somatropin verhindern kann. Deshalb ist eine regelmäßige Bestimmung von Schilddrüsenhormon erforderlich. da während der Behandlung mit Somatropin über benigne intrakranielle Hypertension (Anstieg des Hirndrucks) berichtet wurde. Falls Symptome wie wiederholt auftretende Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit oder Erbrechen auftreten, fragen Sie bitte Ihren Arzt um Rat. Ihr Arzt wird möglicherweise eine Augenuntersuchung durchführen, um festzustellen, ob erhöhter Hirndruck vorliegt. In Abhängigkeit vom Untersuchungsergebnis muss die Behandlung mit Omnitrope möglicherweise abgebrochen werden. da Patienten mit Störungen des Hormonsystems anfälliger für Hüftgelenksprobleme sind. Wenn Sie ein Hinken entwickeln oder Schmerzen in der Hüfte feststellen, fragen Sie bitte Ihren Arzt um Rat. da bei Patienten mit schnellem Wachstum ein Fortschreiten einer Skoliose (seitlich verbogene Wirbelsäule) auftreten kann. Aus diesem Grund sollten während der Behandlung mit Somatropin Anzeichen einer Skoliose überwacht werden. Es gibt jedoch keine Erkenntnisse, dass die Behandlung mit Somatropin die Häufigkeit oder den Schweregrad einer Skoliose erhöht. wenn Sie in der Vergangenheit eine maligne Erkrankung hatten. In diesem Fall müssen Sie regelmäßig auf ein erneutes Auftreten der Tumorerkrankung untersucht werden. bei akuten kritischen Erkrankungen. Da noch keine Erkenntnisse über die Sicherheit von Wachstumshormon-Ersatztherapie bei akuten kritischen Erkrankungen vorliegen, muss Ihr Arzt sorgfältig die Sicherheit einer Weiterführung der Behandlung mit Somatropin abwägen. da Erfahrungen bei Patienten über 60 Jahren begrenzt sind. Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (CNI) Bei Patienten mit CNI sollte die Behandlung mit Somatropin erst begonnen werden, wenn die Nierenfunktion unter 50 % der Norm beträgt. Um die Wachstumsstörung zu bestätigen, sollte das Wachstum ein Jahr beobachtet werden, bevor mit der Therapie begonnen wird. Während der Behandlung mit Somatropin muss die konservative Behandlung der CNI fortgeführt werden. Nach einer Nierentransplantation muss die Behandlung mit Somatropin beendet werden. Patienten mit Prader-Willi-Syndrom (PWS) Bei Patienten mit PWS muss die Behandlung mit Somatropin stets in Verbindung mit einer kalorienreduzierten Diät erfolgen. Erfahrungen mit einer längeren Behandlung von Patienten mit PWS sind begrenzt. 74 - - - In Zusammenhang mit der Wachstumshormon-Behandlung wurden Todesfälle von Patienten mit PWS berichtet, bei denen einer oder mehrere der folgenden Risikofaktoren vorlagen: schwere Fettsucht, schwere Atemprobleme in der Vorgeschichte, insbesondere während des Schlafes, oder Lungen- oder Atemwegsinfektionen. Männliche Patienten mit PWS, die einen oder mehrere dieser Risikofaktoren aufweisen, sind möglicherweise mehr gefährdet als weibliche. Bevor mit der Omnitrope-Behandlung begonnen wird, sollten Sie durch einen Arzt auf Atemprobleme und Atemwegsinfektionen untersucht werden, selbst wenn Sie keine Anzeichen von Atembeschwerden verspüren. Falls bei Ihnen eine Lungen- oder Atemwegsinfektion festgestellt wird, muss diese ausreichend ausgeheilt sein, bevor die Behandlung mit Somatropin begonnen wird. Während der Behandlung mit Somatropin müssen Sie auf Anzeichen einer Infektion überwacht werden. Wenn bei Ihnen Atemprobleme während des Schlafs auftreten (Schlafapnoe), müssen Sie von einem Facharzt untersucht werden. Vor Beginn der Wachstumshormon-Behandlung sollten Sie mit Hilfe eines Spezialmonitors auf Atemprobleme während der Nacht beobachtet werden. Falls Probleme festgestellt werden, sollte die Überwachung während des Schlafs bei Ihnen fortgesetzt werden. Falls bei Ihnen während der Behandlung mit Somatropin Anzeichen von Atemproblemen auftreten (Schnarchen oder verstärktes Schnarchen), muss die Behandlung abgebrochen und die Ursache durch einen Arzt untersucht werden. Bei allen Patienten mit PWS muss eine wirksame Gewichtskontrolle vor und während der Behandlung mit Somatropin durchgeführt werden. Patienten mit SGA Bei Patienten mit SGA sollten andere medizinische Gründe oder Behandlungen, die die Wachstumsstörung erklären könnten, ausgeschlossen werden. Die Erfahrungen bei SGA-geborenen Patienten mit einem Behandlungsbeginn nahe dem Pubertätsbeginn sind begrenzt. Aus diesem Grund sollte nahe dem Pubertätsbeginn nicht mit der Behandlung begonnen werden. Erfahrungen bei Patienten mit Silver-Russell Syndrom sind begrenzt. Der Gewinn an Körperhöhe, der durch die Behandlung kleinwüchsiger SGA-Kinder/Jugendlicher mit Wachstumshormon erzielt wird, kann teilweise wieder verloren gehen, wenn die Behandlung vor Erreichen der Endkörpergröße beendet wird. Blutzucker- und Insulinspiegel sollten vor Beginn der Behandlung mit Wachstumshormon und danach in jährlichen Abständen überprüft werden. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln - Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Insbesondere ist es wichtig Ihrem Arzt mitzuteilen, wenn Sie Arzneimittel gegen Diabetes, Schilddrüsenerkrankungen oder krampflösende Mittel, Cyclosporin oder Steroidhormone wie Östrogene, Progesteron oder Kortikosteroide einnehmen. Bei diesen Arzneimitteln kann eine Dosisanpassung erforderlich sein. Schwangerschaft und Stillzeit Bei einer Schwangerschaft muss die Behandlung mit Omnitrope unterbrochen werden. Fragen Sie vor der Anwendung von Omnitrope in der Stillzeit Ihren Arzt um Rat. Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen: Es wurden keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. 75 Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Omnitrope Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol(23 mg) Natrium pro ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. Das Arzneimittel darf wegen des Gehaltes an Benzylalkohol nicht bei Frühgeborenen oder Neugeborenen angewendet werden. Es kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren toxische Reaktionen und anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen.. 3. WIE IST OMNITROPE ANZUWENDEN? Omnitrope 3,3 mg/ml ist zum mehrmaligen Gebrauch bestimmt. Es darf nur mit dem Omnitrope Pen 5, einem Injektionsgerät, das speziell für den Gebrauch mit Omnitrope 3,3 mg/ml Injektionslösung entwickelt wurde, angewendet werden. Omnitrope wird mit einer kurzen Injektionsnadel in das Fettgewebe unter der Haut gespritzt. Sie werden von Ihrem Arzt oder anderen qualifizierten Fachkräften im korrekten Gebrauch von Omnitrope unterwiesen und geschult. Angaben wie Omnitrope injiziert wird siehe nachfolgenden Abschnitt „Wie wird Omnitrope injiziert?“). Die Behandlung mit Somatropin ist eine Langzeit-Behandlung. Falls Sie mehr darüber wissen möchten, was dies für Sie bedeutet, fragen Sie bitte Ihren Arzt. Wie viel Omnitrope wird wie oft angewendet? Ihr Arzt wird Ihre individuelle Omnitrope-Dosierung und das Behandlungsschema mit Ihnen besprechen. Normalerweise wird Omnitrope einmal täglich am Abend injiziert. Bitte ändern Sie die Dosierung oder das Behandlungsschema nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt. Abhängig von Veränderungen des Körpergewichts und dem Ansprechen auf die Behandlung können im Laufe der Zeit Dosisanpassungen notwendig sein Wenn Sie eine größere Menge von Omnitrope angewendet haben, als Sie sollten Eine akute Überdosierung kann anfänglich zu einer Hypoglykämie (Absinken des Blutzuckerspiegels) und im weiteren Verlauf zu einer Hyperglykämie (Anstieg des Blutzuckerspiegels) führen. Bei einer Überdosierung über einen längeren Zeitraum könnten Symptome eines Gigantismus (Riesenwuchs) oder einer Akromegalie auftreten (verstärktes Wachstum von Ohren, Nase, Lippen, Zunge und Wangenknochen). Falls Sie mehr Omnitrope angewendet haben als Sie sollten, fragen Sie bitte Ihren Arzt um Rat. Wenn Sie die Anwendung von Omnitrope vergessen haben Injizieren Sie nicht die doppelte Dosis, um eine vergessene Dosis wieder auszugleichen. Fahren Sie mit dem verordneten Dosierungsschema fort. Wenn Sie vergessen haben, Omnitrope zu injizieren, fragen Sie bitte Ihren Arzt um Rat. Wie wird Omnitrope 3,3 mg/ml injiziert? In den folgenden Anweisungen wird erklärt, wie man Omnitrope 3,3 mg/ml selbst injiziert. Bitte lesen Sie die Anweisungen sorgfältig durch und folgen Sie ihnen Schritt für Schritt. Ihr Arzt oder andere entsprechend ausgebildete Fachkräfte werden Ihnen zeigen, wie Omnitrope injiziert wird. Versuchen Sie nicht, die Injektion durchzuführen, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob Sie die Vorgehensweise verstanden haben. - Omnitrope wird unter die Haut gespritzt. 76 - Prüfen Sie vor der Injektion die Lösung sorgfältig und verwenden Sie sie nur, wenn sie klar und farblos ist. Wechseln Sie die Injektionsstelle, um das Risiko einer lokalen Lipoatrophie (lokaler Schwund des Fettgewebes unter der Haut) gering zu halten. - Vorbereitung Legen Sie sich zuerst alle benötigten Gegenstände zurecht: eine Patrone mit Omnitrope 3,3 mg/ml Injektionslösung - - den Omnitrope Pen 5, ein Injektionsgerät, das speziell für den Gebrauch mit Omnitrope 3,3 mg/ml Injektionslösung entwickelt wurde (nicht in der Packung enthalten; siehe Gebrauchsanleitung für den Omnitrope Pen 5) eine Pen-Nadel für die subkutane Injektion 2 Alkoholtupfer (nicht in der Packung enthalten) Waschen Sie sich bitte die Hände, bevor Sie mit den nächsten Schritten fortfahren. Injizieren von Omnitrope Desinfizieren Sie die Gummimembran der Patrone mit einem Alkoholtupfer. Der Inhalt muss klar und farblos sein. - - - - - Setzen Sie die Patrone in den Injektions-Pen ein. Folgen Sie der Gebrauchsanleitung für den Injektions-Pen. Um den Pen vorzubereiten, stellen Sie die Dosis ein. Wählen Sie die Injektionsstelle aus. Die besten Injektionsstellen sind dort, wo sich zwischen Haut und Muskel eine Fettschicht befindet, wie z.B. am Oberschenkel oder Bauch (außer Bauchnabel- und Taillenbereich). Injizieren Sie mindestens 1 cm von der letzten Injektionsstelle entfernt und denken Sie daran, wenn Sie injizieren die Injektionsstellen abzuwechseln, wie es Ihnen gezeigt worden ist. Reinigen Sie die Haut gründlich mit einem Alkoholtupfer bevor Sie die Injektion vornehmen. Warten Sie, bis die Stelle getrocknet ist. Stechen Sie die Nadel in die Haut ein wie es Ihnen vom Arzt gezeigt worden ist. Nach der Injektion: Drücken Sie nach der Injektion ein kleines Stück Verbandsmull oder sterile Gaze einige Sekunden lang auf die Injektionsstelle. Die Injektionsstelle nicht massieren. Benutzen Sie die äußere Nadelschutzkappe, um die Nadel aus dem Pen zu entfernen und entsorgen Sie die Nadel. Dadurch bleibt die Omnitrope Lösung steril und kann nicht mehr auslaufen. Gleichzeitig kann nun auch keine Luft mehr in den Pen eindringen und eine Verstopfung der Nadel verursachen. Lassen Sie niemanden Ihre Pen-Nadeln mitbenutzen. Lassen Sie niemanden Ihren Pen mitbenutzen. Belassen Sie die Patrone im Pen, setzen Sie die Verschlusskappe auf den Pen und bewahren Sie ihn im Kühlschrank auf. Wenn Sie den Pen wieder aus dem Kühlschrank nehmen, muss die 77 darin verbliebene Lösung klar sein. Benutzen Sie die Lösung nicht wenn sie trübe ist oder Partikel enthält. Wenn Sie die Anwendung von Omnitrope abbrechen Eine Unterbrechung oder vorzeitige Beendigung der Behandlung mit Somatropin kann den Erfolg der Wachstumshormontherapie beeinträchtigen. Bitte fragen Sie Ihren Arzt um Rat, bevor Sie die Behandlung abbrechen. 4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH? Wie alle Arzneimittel kann Omnitrope Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Bitte fragen Sie Ihren Arzt um Rat, falls eines oder mehrere der nachfolgend beschriebenen Symptome auftreten: 78 Häufig (tritt bei mindestens 1 von 100, aber weniger als 1 von 10 Patienten auf) Allgemeine Beschwerden und Reaktionen an der Injektionsstelle Bei Säuglingen/ Kindern/Jugendlichen: vorübergehende lokale Hautreaktionen Gelegentlich (tritt bei mindestens 1 von 1.000, aber weniger als 1 von 100 Patienten auf) Selten (tritt bei mindestens 1 von 10.000, aber weniger als 1 von 1.000 Patienten auf) Sehr selten (tritt bei mindestens 1 von 10.000 Patienten auf) Bei Säuglingen/ Kindern/Jugendlichen: leichte Ödeme Bei Erwachsenen: leichte Ödeme Skelettmuskulatur, Bindegewebe, Knochen Bei Erwachsenen: Steifheit der Gliedmaßen, Gelenk- und Muskelschmerzen Nervensystem Bei Erwachsenen: Empfindungsstörungen Bei Säuglingen/ Kindern/Jugendlichen: Steifheit der Gliedmaßen, Gelenk- und Muskelschmerzen Bei Säuglingen/ Kindern/Jugendlichen: Empfindungsstörungen Benigne intrakranielle Hypertension Bei Erwachsenen: Karpaltunnelsyndrom Endokrine Erkrankungen Störungen des Immunsystems Gutartige und bösartige Neubildungen Diabetes mellitus Entwicklung von Antikörpern Leukämie Allgemeine Beschwerden und Reaktionen an der Injektionsstelle - Vorübergehende lokale Reaktionen an der Injektionsstelle, wie Schmerzen, Taubheitsgefühl, Rötung oder Schwellung sind häufige Nebenwirkungen. In Einzelfällen kann die subkutane Anwendung von Somatropin zu einem Schwund des Fettgewebes an der Injektionsstelle führen. Leichte Ödeme (Wasseransammlungen im Gewebe) wurden beobachtet. Diese Nebenwirkung ist eine Folge von Störungen des Flüssigkeitshaushalts und tritt lediglich zu Beginn der Behandlung mit Somatropin auf und ist dosisabhängig. Bei Erwachsenen tritt sie häufig, bei Säuglingen/Kindern/Jugendlichen dagegen gelegentlich auf. Skelettmuskulatur, Bindegewebe und Knochen - Gelenk- und Muskelschmerzen (besonders in der Hüfte oder im Knie) und Steifheit der Gliedmaßen wurden beobachtet. Diese Nebenwirkungen treten nur zu Beginn der Behandlung mit Somatropin auf und sind dosisabhängig. Bei Erwachsenen treten sie häufig, bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen dagegen gelegentlich auf. 79 Nervensystem - - - Empfindungsstörungen wie Taubheitsgefühl und Prickeln sind beobachtet worden. Diese treten gewöhnlich nur zu Beginn der Somatropin-Behandlung auf und sind dosisabhängig. Bei Erwachsenen treten sie häufig, bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen dagegen gelegentlich auf. Atrophie (Schwund) der Daumenballenmuskulatur und Empfindungsstörungen in den Fingern und der Hohlhand sind gelegentlich auftretende Nebenwirkung. Sie sind die Folge eines Karpaltunnelsyndroms (Einengung des Nervs, der einen Teil der Hohlhand versorgt), welches hauptsächlich bei Erwachsenen beobachtet worden ist. Sehstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen sind beobachtet worden. Diese Symptome könnten auf eine benigne intrakranielle Hypertension (erhöhter Hirndruck) hindeuten, die eine seltene Nebenwirkung der Behandlung mit Somatropin darstellt. Endokrine Erkrankungen Diabetes wurde als eine seltene Nebenwirkung beobachtet. Störungen des Immunsystems - Wie bei allen Arzneimitteln auf Proteinbasis ist es möglich, dass sich bei einigen Patienten Antikörper gegen das Protein entwickeln können. Es wurde jedoch festgestellt, dass diese Antikörper keine wachstumshemmende Wirkung haben. Dies ist eine häufig auftretende Nebenwirkung. Gutartige und bösartige Neubildungen - Sehr seltene Fälle von Leukämie wurden bei Kindern mit Wachstumshormonmangel, die mit Somatropin behandelt wurden, berichtet. Es ist unwahrscheinlich, dass ein kausaler Zusammenhang mit der Somatropin-Behandlung besteht. Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind. 5. WIE IST OMNITROPE AUFZUBEWAHREN? Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. - Im Kühlschrank lagern (2 ºC - 8 ºC). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Kühl aufbewahren und transportieren (2 °C – 8 °C). Nach der ersten Injektion muss die Patrone im Injektions-Pen verbleiben und im Kühlschrank bei 2 ºC - 8 ºC gelagert werden und darf für höchstens 28 Tage verwendet werden. Sie dürfen Omnitrope nicht verwenden, wenn es eingefroren oder hohen Temperaturen ausgesetzt war. Sie dürfen Omnitrope nicht verwenden, wenn Sie bemerken, dass die Lösung trübe ist. 6. WEITERE INFORMATIONEN Was Omnitrope enthält: Der Wirkstoff von Omnitrope ist Somatropin. 1 ml enthält 3,3 mg Somatropin (entspricht 10 IU). 80 Die sonstigen Bestandteile sind: Dinatriumhydrogenphosphat Natriumdihydrogenphosphat Dihydrat Mannitol Poloxamer 188 Benzylalkohol Wasser für Injektionszwecke Wie Omnitrope aussieht und Inhalt der Packung Omnitrope ist eine klare, farblose Injektionslösung, die in eine Glaspatrone mit einem Kolbenstopfen auf einer Seite und einem Aluminium-Schnappdeckel auf der anderen Seite abgefüllt ist. Die Patrone enthält 1,5 ml Injektionslösung. Omnitrope ist in Packungen mit 1, 5 oder 10 Patronen erhältlich. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller: Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller: Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Österreich Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung. België/Belgique/Belgien Sandoz nv-sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Belgium Tel. +32 27229797 Luxembourg/Luxemburg Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Austria Tel. +43 5338 2000 България Sandoz d.d. Representative Office Bulgaria 45, Gorski patnik Street BG-1421 Sofia Bulgaria Tel. +359 2 963 37 88 Magyarország Sandoz Hungaria Kft. Timar u. 20 H-1034 Budapest Hungary Tel. +36 1 430 2890 Česká republika Sandoz s.r.o. Jeseniova 30 130 00 Praha 3 Czech Republic Tel. +420 221 421 611 Malta Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Austria Tel. +43 5338 2000 Danmark Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Denmark Tel. +45 63 95 10 00 Nederland Sandoz B.V. Veluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Netherlands Tel. +31 36 52 41 648 81 Deutschland Sandoz Pharmaceuticals GmbH Carl-Zeiss-Ring 3 85737 Ismaning Germany Tel. +49 89 24404-0 Email: [email protected] Norge Sandoz AS Jernbaneveien 4 1400 Ski Norway Tel. +47 64 91 30 00 Eesti Sandoz d.d. Eesti filiaal Pärnu mnt 105 EE-11312 Tallinn Estonia Tel. +372 665 2400 Österreich Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Austria Tel. +43 5338 2000 Ελλάδα Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Austria Tel. +43 5338 2000 Polska Lek Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa Poland Tel. +48-22 549 15 00 España Sandoz Farmacéutica, SA Avda. Osa Mayor, 4 E-28023 Aravaca (Madrid) Spain Tel. +34 91 740 12 80 Portugal Sandoz Farmacêutica Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1 2o andar – Escritório 15 2710-693 Sintra Portugal Tel. +351 21 000 86 00 France Sandoz S.A.S. Scientific & Marketing Biotech Direction 49 Avenue Georges Pompidou 92593 Levallois Perret France Tel. +33 1 49 64 48 00 România Sandoz SRL str. Livezeni, Nr 7A Targu Mures Romania Tel. +40 265 208 120 Ireland Rowex Ltd Bantry Co. Cork Ireland Tel. +353 (0) 27 50077 Email: [email protected] Slovenija Lek farmacevtska družba d.d. Verovškova 57 1526 Ljubljana Slovenia Tel. +386 1 580 21 11 Ísland Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Denmark Tel. +45 63 95 10 00 Slovenská republika Sandoz Pharmaceuticals d.d. Ruzinovska 42 82103 Bratislava Slovakia Tel. +421-2-48 200 600 Italia Sandoz S.p.A. Largo U. Boccioni, 1 Suomi/Finland Sandoz Oy Ab Rajatorpantie 41 B 82 21040 Origgio (Va) Italy Tel. +39 02 96541 FIN-01640 Vantaa Finland Tel. +358 9 85 20 20 30 Κύπρος Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Austria Tel. +43 5338 2000 Sverige Sandoz AB Berga Allé 1E SE-254 52 Helsingborg Sweden Tel. +46 42 152065 Latvija Sandoz d.d. Representative office Meza str. 4 Riga LV-1048 Latvia Tel. +371 7 892 006 United Kingdom Sandoz Limited 37, Woolmer Way Bordon, Hants GU35 9QE United Kingdom Tel. +44 1420 478 301 Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d. Branch Office Seimyniskiu str. 3A LT – 09312 Vilnius Lithuania Tel. +370 5 2636 038 Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt am { MM/JJJJ } Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu verfügbar. 83