2 - ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Mitoxantron Accord 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 2 mg Mitoxantron
(als Hydrochlorid).
1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält
10 mg Mitoxantron (als Hydrochlorid).
1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält
20 mg Mitoxantron (als Hydrochlorid).
1 Durchstechflasche mit 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält
30 mg Mitoxantron (als Hydrochlorid).
Dieses Arzneimittel enthält 0,148 mmol Natrium pro ml.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe
Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Aussehen: dunkelblaue Lösung. pH im Bereich von ungefähr 3,0 bis 4,5 und Osmolalität
im Bereich von ungefähr 250 bis 300 mOsmol/kg.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Mitoxantron Accord ist indiziert zur Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms,
des Non-Hodgkin-Lymphom und bei akuter nicht-lymphatischer Leukämie bei
Erwachsenen als Monotherapie oder in Kombination mit anderen antineoplastischen
Mitteln.
Zur Behandlung von Schmerzen infolge eines fortgeschrittenen hormonresistenten
Prostatakarzinoms in Kombination mit niedrig dosierten Kortikosteroiden, wenn die
herkömmliche Therapie mit Schmerzmitteln nicht ausreichend oder ungeeignet ist.
-2-
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Erwachsene und ältere Menschen:
Metastasiertes Mammakarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom:
Monotherapie: Die empfohlene Initialdosis von Mitoxantron bei einer Monotherapie beträgt
14 mg/m2 Körperoberfläche, angewendet als einmalige intravenöse Dosis. Diese Dosis
kann 21 Tage nach einer vorhergehenden Anwendung wiederholt werden, wenn die
Leukozyten- und Thrombozytenzahlen akzeptable Werte erreicht haben. Bei Patienten mit
unzureichender Knochenmarkreserve, z.B. infolge vorausgegangener Chemotherapie
oder eines schlechten Allgemeinzustandes, wird eine niedrigere Initialdosis (12 mg/m2
oder weniger) empfohlen.
Eine Anpassung der Dosierung und des Therapieintervalls bei wiederholten Gaben muss
klinisch auf der Basis des Ausmaßes und der Dauer der Knochenmarkdepression
bestimmt werden. Mitoxantron darf bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl von
<1.500/mm3 und/oder Thrombozytenzahl von <25.000/mm3 nicht angewendet werden.
Die nachfolgende Tabelle dient als Richtlinie zur Dosisanpassung bei der Behandlung des
fortgeschrittenen Mammakarzinoms und Non-Hodgkin-Lymphoms in Abhängigkeit vom
hämatologischen Nadir (im Allgemeinen zehn Tage nach Anwendung).
Nadir nach vorhergehender Dosis
Leukozyten
Thrombozyten*
Erholungszeit
(pro mm3)
(pro mm3)
> 1.500
UND
> 50.000
 21 Tage
> 1.500
UND
> 50.000
> 21 Tage
< 1.500
ODER
< 50.000
unbestimmt
< 1.000
ODER
< 25.000
unbestimmt
Folgedosis nach
adäquater
hämatologischer
Erholung
Nach Erholung
vorhergehende Dosis
wiederholen.
Wiederherstellung
abwarten und dann
die vorhergehende
Dosis wiederholen.
Nach Erholung
vorhergehende Dosis
um 2 mg/m2
reduzieren.
Nach Erholung
vorhergehende Dosis
um 4 mg/m2
reduzieren.
Kombinationstherapie: Mitoxantron wurde als Bestandteil einer Kombinationstherapie
eingesetzt. Bei metastasierendem Mammakarzinom haben sich die Kombinationen von
Mitoxantron mit anderen Zytostatika einschließlich Cyclophosphamid und 5-Fluorouracil
oder Methotrexat und Mitomycin C als wirksam erwiesen. Informationen über
Dosisanpassung und Art der Anwendung entnehmen Sie bitte der publizierten Literatur.
Als Richtlinie gilt, dass die Initialdosis von Mitoxantron im Vergleich zu den für die
Monotherapie empfohlenen Dosen um 2 bis 4 mg/m² reduziert werden sollte, wenn es in
Kombination mit einem anderen knochenmarkhemmenden Arzneimittel angewendet wird.
Wie in der obigen Tabelle ersichtlich, richtet sich die nachfolgende Dosierung nach dem
Ausmaß und der Dauer der Knochenmarksuppression.
Akute nicht-lymphatische Leukämie:
Anwendung als Monotherapie bei Rezidiv: Die empfohlene Dosis zur RemissionsInduktion beträgt 12 mg/m2 Körperoberfläche und wird an fünf aufeinander folgenden
Tagen einmal täglich intravenös angewendet (insgesamt 60 mg/m2). In klinischen Studien
mit einer Tagesdosis von 12 mg/m2über 5 Tage wurde bei Patienten eine komplette
Remission nach dem ersten Induktionszyklus erzielt.
Kombinationstherapie: Mitoxantron wird in Kombinationstherapie zur Behandlung von
akuter nicht-lymphatischer Leukämie (ANLL) eingesetzt. Die meiste klinische Erfahrung
wurde in Kombination von Mitoxantron mit Cytarabin gemacht. Diese Kombination wurde
erfolgreich zur Primärbehandlung von ANLL sowie zur Behandlung von Rezidiven
eingesetzt.
Als wirksame Induktionstherapie bei bisher unbehandelten Patienten hat sich Mitoxantron
10-12 mg/m2 intravenös für 3 Tage in Kombination mit Cytarabin 100 mg/m2 intravenös für
7 Tage (als Dauerinfusion) erwiesen. Diesem kann je nach Ermessen des behandelten
Arztes ein zweiter Induktionszyklus sowie ein Konsolidierungszyklus folgen. In klinischen
Studien konnte die Dauer der Behandlung bei den Induktions- und Konsolidierungszyklen
mit Mitoxantron auf 2 Tage und bei Cytarabin auf 5 Tage reduziert werden. Das obige
Behandlungsregime sollte jedoch vom behandelnden Arzt unter Berücksichtigung der
individuellen Gegebenheiten des Patienten angepasst werden.
Bei Rezidiv-Patienten oder solchen, die auf eine primäre herkömmliche Chemotherapie
nicht ansprachen, hat sich Mitoxantron in Kombination mit Etoposid ebenfalls als wirksam
erwiesen. Bei einer Kombination von Mitoxantron mit Etoposid oder anderen Zytostatika
kann es zu einer stärkeren Myelosuppression kommen als bei einer Monotherapie.
Eine Dosisanpassung sollte nach Ermessen des behandelnden Arztes unter
Berücksichtigung der Toxizität, des Ansprechens und der individuellen Gegebenheiten
des einzelnen Patienten erfolgen.
Fortgeschrittenes hormonrefraktäres Prostatakarzinom:
Schmerzlinderung bei hormonrefraktärem Prostatakarzinom: 12 mg/m2 als intravenöse
Kurzinfusion angewendet im Abstand von 21 Tagen in Kombination mit einer
vorhergehenden oralen Gabe von 10 mg Prednison.
Die nachfolgende Tabelle dient als Richtlinie zur Dosisanpassung bei der
Schmerzlinderung von hormonrefraktärem Prostatakarzinom.
Blutzellwerte unmittelbar vor der nächsten Anwendung:
Leukozyten
Granulozyten
Thrombozyten
> 3 x 109/l
und
< 3 x 109/l
oder
> 1,5 x 109/l und
> 150 x 109/l
< 1,5 x 109/l oder
< 150 x 109/l
Dosisanpassung
während des nächsten
Zyklus
Keine Anpassung der
Dosis
Verzögerung des
nächsten Zyklus um
einwöchige Intervalle,
bis die erforderlichen
Zellzahlen erreicht
sind.
Blutzellwerte am Nadir (10-14 Tage nach der Anwendung)
Granulozyten
Thrombozyten
< 0,5 x 109/l oder
< 50 x 109/l
> 1,0 x 109/l und
> 100 x 109/l
Dosisanpassung während
des nächsten Zyklus.
Reduzierung der Dosis um
2 mg/m².
Bei minimaler nichthämatologischer Toxizität:
Dosis um 2 mg/m² erhöhen.
Leberinsuffizienz:
Bei Patienten mit anormalen Leberfunktionstests kann eine Dosisanpassung erforderlich
sein. Bei Patienten mit Lebererkrankung ist Vorsicht geboten.
Niereninsuffizienz:
Bei Patienten mit Nierenerkrankung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).
Informationen über spezifische Behandlungspläne entnehmen Sie bitte der publizierten
Literatur.
Kinder und Jugendliche
Für die Anwendung von Mitoxantron bei Kindern mit Leukämie liegen nur begrenzte
Erfahrungen vor, daher kann eine Dosierungsempfehlung für diese Patientengruppe
derzeit nicht gegeben werden.
Art der Anwendung
Nur zur intravenösen Anwendung.
Das Arzneimittel muss vor dem Gebrauch verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).
Es ist unbedingt erforderlich, den Kontakt von Mitoxantron mit der Haut, der Schleimhaut
oder den Augen zu vermeiden.
Im Fall einer Extravasation muss die Infusion sofort abgebrochen und in einer anderen
Vene neu begonnen werden. Die nicht-blasenbildenden Eigenschaften von Mitoxantron
mindern das Risiko schwerer lokaler Reaktionen in Folge einer Extravasation. Siehe
Abschnitt 6.2.
4.3 Gegenanzeigen
Anwendung bei Patienten mit schwerer Myelosuppression
Überempfindlichkeit gegen Mitoxantron oder einen der sonstigen Bestandteile.
Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6.)
Nicht zur intrathekalen Anwendung.
Nicht zur intraarteriellen Anwendung.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Mitoxantron ist ein wirksames zytotoxisches Arzneimittel, das unter der direkten Aufsicht
eines Onkologen anzuwenden ist, der Zugang zu entsprechenden Einrichtungen hat, um
die klinischen und Laborparameter während und nach der Behandlung zu kontrollieren.
Wie bei anderen Zytostatika ist bei der Handhabung von Mitoxantron Vorsicht erforderlich.
Während der Behandlung müssen die klinischen, hämatologischen und biochemischen
Parameter regelmäßig kontrolliert werden. Während des Behandlungszyklus muss
regelmäßig ein vollständiges Blutbild durchgeführt werden. Auf Basis der erhaltenen
Werte sind gegebenenfalls Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.2.).
Mitoxantron Accord ist nicht zur subkutanen, intramuskulären, intrathekalen oder
intraarteriellen Injektion angezeigt. Bei der Verabreichung von Mitoxantron gibt es nur
Erfahrung für die intravenöse Anwendung.
Nach intraarterieller Injektion gab es Berichte von lokaler/regionaler Neuropathie, manche
irreversibel.
Mitoxantron Accord darf nicht als intrathekale Injektion verabreicht werden. Es gab
Berichte von zentraler und peripherer Neuropathie und Neurotoxizität nach intrathekaler
Injektion. Diese Meldungen umfassen Fälle, die zu Koma und schweren neurologischen
Folgen sowie Lähmungen mit Funktionsstörungen des Darms und der Harnblase führten.
Bei Panzytopenie und schweren Wundinfektionen sollte Mitoxantron mit Vorsicht
angewendet werden.
Infektionen sollten vor einer Behandlung mit Mitoxantron behandelt werden.
Bei Patienten mit Myelosuppression oder einem schlechten Allgemeinzustand ist
Mitoxantron mit Vorsicht anzuwenden. Es wird empfohlen, häufigere Blutbildkontrollen
unter besonderer Berücksichtigung der Neutrophilenzahl durchzuführen. Eine
Myelosuppression kann bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand oder
vorhergegangener Chemotherapie und /oder Strahlentherapie schwerer sein und länger
andauern.
Es wurden Fälle funktioneller Herzerkrankungen beschrieben, einschließlich kongestiver
Herzinsuffizienz und reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion. Die meisten dieser
Herzerkrankungen ereigneten sich bei Patienten, die zuvor mit Anthrazyklin-Derivaten
behandelt wurden, nach einer vorhergehenden Strahlentherapie des Mediastinums oder
Thorax, oder mit bereits bestehender Herzerkrankung. Es wird empfohlen, solche
Patienten mit der vollen zytotoxischen Dosis und dem gesamten Therapieschema von
Mitoxantron zu behandeln. Jedoch ist bei diesen Patienten noch größere Vorsicht
erforderlich und von Behandlungsbeginn an werden regelmäßige sorgfältige
kardiologische Untersuchungen empfohlen. Besondere Vorsichtsmaßnahmen sind bei
Patienten erforderlich, die zuvor mit einer maximalen kumulativen Dosis eines
Anthrazyklins (z. B. Doxorubicin und Daunorubicin) behandelt wurden.
Da die Erfahrungen einer Langzeitbehandlung mit Mitoxantron derzeit begrenzt sind, wird
empfohlen, auch bei Patienten ohne erkennbare Risikofaktoren kardiologische
Untersuchungen während der Behandlung mit einer kumulativen Dosis von über
160 mg/m2 durchzuführen.
Bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, Ödemen, Aszites oder
Pleuraerguss wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen.
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten, siehe Abschnitt 4.2.
Der Natriumgehalt pro Injektion:
10 mg/5 ml: 0,739 mmol Natrium und 20 mg/10 ml: 1,478 mmol.
Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.
Mitoxantron kann 24 Stunden nach Anwendung eine blau-grüne Verfärbung des Urins
verursachen und Patienten müssen darüber informiert werden, dass dies zu erwarten ist.
Gelegentlich wurde eine Blauverfärbung der Haut und Nägel gemeldet. In sehr seltenen
Fällen kann es zu einer reversiblen Blauverfärbung der Sklera kommen.
Bei der Behandlung von Leukämie mit Mitoxantron kann infolge der raschen Lyse der
Tumorzellen eine Hyperurikämie auftreten. Vor Beginn der Leukämie-Behandlung sollten
Harnsäurespiegel kontrolliert und eine Behandlung zur Verminderung der Harnsäure
eingeleitet werden. Systemische Infektionen müssen gleichzeitig oder unmittelbar vor
Beginn der Anwendung von Mitoxantron behandelt werden.
Impfungen während der Mitoxantron-Therapie sind möglicherweise unwirksam.
Immunisierungen mit Lebendimpfstoffen sind zu vermeiden.
Gebärfähigen Frauen und ihren Partnern muss geraten werden, eine Schwangerschaft zu
vermeiden sowie während und mindestens bis zu 6 Monate nach Beendigung der
Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Mitoxantron angewendet in Kombination mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln
erhöht möglicherweise seine eigene Myelotoxizität und/oder die Myelotoxizität der
Begleitarzneimittel.
Die Kombination von Mitoxantron mit potenziell kardiotoxischen Mitteln (z. B. andere
Anthrazykline) erhöht die Kardiotoxizität.
Topoisomerase II-Hemmer, einschließlich Mitoxantron, in Kombination mit anderen
Antineoplastika und/oder Strahlentherapie wurden mit dem Auftreten akuter myeloischer
Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom (MDS) in Verbindung gebracht
(siehe auch Abschnitt 4.8, „Nebenwirkungen“).
Impfungen während der Mitoxantron-Therapie sind möglicherweise unwirksam.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Mitoxantron wirkt mutagen. Männern, die mit Mitoxantron behandelt werden, wird daher
geraten, während und bis zu 6 Monate nach Abschluss der Behandlung kein Kind zu
zeugen. Aufgrund der Möglichkeit irreversibler Sterilität infolge der Behandlung mit
Mitoxantron ist zudem eine Beratung zur Gefrierkonservation von Samenzellen vor der
Behandlung zu empfehlen.
Es liegen keine kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Die präklinischen Studien zur
Reproduktionstoxizität, Mutagenität und Kanzerogenität (siehe Abschnitt 5.3 „Präklinische
Daten zur Sicherheit”) weisen auf ein mögliches Risiko für Menschen hin.
Tierstudien sind in Hinblick auf Teratogenität unzureichend und das potentielle Risiko für
Menschen ist nicht bekannt. Mitoxantron sollte bei Patientinnen, die schwanger sind,
vorallem während des ersten Schwangerschaftstrimesters nicht angewendet werden.
Wird das Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet oder kommt es
während der Anwendung des Arzneimittels zu einer Schwangerschaft, muss die Patientin
über das mögliche Risiko für das ungeborene Kind informiert werden.
Gebärfähigen Frauen und ihren Partnern muss geraten werden, eine Schwangerschaft zu
verhüten, das heisst während und mindestens bis zu 6 Monate nach Beendigung der
Behandlung wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
Mitoxantron wird mit der Muttermilch ausgeschieden und bis zu 28 Tage nach der letzten
Anwendung wurden signifikante Konzentrationen (18 ng/ml) berichtet. Aufgrund des
potenziellen Risikos schwerer Nebenwirkungen beim Kleinkind ist Mitoxantron während
der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“). Vor Beginn einer
Therapie muss abgestillt werden.
Stillen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen kann Mitoxantron die Verkehrstüchtigkeit und
die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
4.8 Nebenwirkungen
Die Häufigkeiten werden wie folgt bestimmt:
Sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100, <1/10), gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100), selten (
1/10.000, ≤ 1/1.000), sehr selten (≤1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der
verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Bei über 10% der Patienten können Nebenwirkungen auftreten.
Knochenmarksuppression ist eine dosislimitierende Nebenwirkung von Mitoxantron.
Bei Patienten, die zuvor mit einer Chemotherapie oder Strahlentherapie behandelt
wurden, kann die Knochenmarksuppression ausgeprägter und länger anhaltend sein. Bei
Anwendung von Mitoxantron bei hormonrefraktärem Prostatakarzinom kann es außerdem
zu einer Reihe anderer hämatologischer Nebenwirkungen kommen (siehe Unterabschnitt
„Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“).
Bei Hormon-resistentem Prostatakarzinom:
In einer randomisierten Phase II-Studie, in der die Mitoxantron-Dosis ab einer
Neutrophilenzahl von > 1000/ mm3 erhöht wurde, wurde bei 54% der Patienten, die
Mitoxantron und niedrig dosiertes Prednison erhielten, eine Neutropenie des WHOGrades 4 (ANC <500/mm3) beobachtet. Die mittlere Dosis betrug 12 mg/m2 Mitoxantron;
36 von 84 Patienten erhielten mehr als 12 mg/m2 Mitoxantron. In einer separaten
randomisierten Studie, in der Patienten mit 14 mg/m2 Mitoxantron behandelt wurden,
wurde eine Grad 4 Neutropenie bei 23% der Patienten, die Mitoxantron und Hydrocortison
erhielten, beobachtet. In beiden Studien traten bei Patienten, die mit Mitoxantron und
Hydrocortison behandelt wurden, neutropenisches Fieber und Infektionen auf. In der
einen Studien betrug die Häufigkeit von Infektionen 17% und die von Fieber ohne
Infektion 14%. In der anderen Studie traten systemische Infektionen in 10%,
Harnwegsinfektionen in 9%, Infektionen der Haut in 5% und Fieber in 6% der Fälle auf. In
diesen Studien wurden Thrombozytenzahlen von < 50.000/m3 bei 4% bzw. 3% der
Patienten, die Mitoxantron und Kortikosteroide erhielten, beobachet.
Erkrankungen von Blut und Lymphsystem:
Sehr häufig:
Neutropenie. Eine Dosiserhöhung infolge eines hämatologischen Hautausschlags etwa
zum Zeitpunkt des Nadirs (siehe 4.2) führte bei 54% der Patienten zu einer
Grad 4 Neutropenie. Neutropenisches Fieber trat bei 14% der Patienten auf.
Knochenmarksuppression, Knochenmarkhypoplasie
Vorübergehende Leukopenie mit dem Nadir 10-13 Tage nach der Behandlung (schwere
Leukopenie bei 6%), Anämie, Granulozytopenie, abnormale Leukozytenzahlen.
Häufig: Thrombozytopenie mit Werten von <50x109/l trat bei 4% der Patienten auf.
Herzerkrankungen:
Sehr häufig: vorübergehende EKG-Veränderungen nach Langzeitbehandlung.
Arrhythmien.
Häufig: asymptomatisch verringerte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (2,6% bei einer
kumulativen Dosis von 140 mg/m2), Herzinsuffizienz, Brustschmerzen, kongestive
Herzinsuffizienz nach Langzeitbehandlung (2,6% bei einer kumulativen Dosis von
140 mg/m2). Sinusbradykardie.
Bei Patienten, die eine kumulative Dosis von >160 mg/m2 Mitoxantron erhalten, muss die
Herzfunktion überwacht werden.
Bei Patienten, die zuvor mit Anthrazyklinen oder anderen kardiotoxischen Onkolytika
und/oder einer Strahlentherapie des Mediastinums behandelt wurden und die eine HerzKreislauf-Erkrankung in der Vorgeschichte haben, besteht ein größeres Risiko
kardiologischer Probleme.
Berichte seit der Markteinführung weisen darauf hin, dass sich die Kardiotoxizität der
Behandlung bei einer kumulativen Dosis von Mitoxantron unter 100 mg/m2 manifestiert.
Unbekannt: Kardiomyopathie und Myokardinfarkt wurden gemeldet.
Augenerkrankungen:
Gelegentlich: Es wurde eine reversible Blauverfärbung der Sklera gemeldet.
Unbekannt: Konjunktivitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr häufig: leichte Übelkeit und Erbrechen bei ungefähr 50% der Patienten (schwer bei
1%), Stomatitis, Diarrhö, Bauchschmerzen. Konstipation, Mukositis,
Geschmacksstörungen.
Gelegentlich: Magen-Darm-Blutungen
Unbekannt: Pankreatitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig: Fieber
Häufig: Erschöpfung, Ödeme
Gelegentlich: allergische Reaktionen (z. B. Exanthem, Dyspnoe, Hypotonie)
Unbekannt: Phlebitis am Verabreichungsort wurde ebenfalls gemeldet. Schwäche
Leber- und Gallenerkrankungen:
Häufig: Hepatotoxizität, erhöhte Leberenzymwerte (ALAT)
Erkrankungen des Immunsystems:
Unbekannt: anaphylaktische Reaktionen (einschließlich anaphylaktischer Schock).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Sehr häufig: Infektionen, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion.
Häufig: Lungenentzündung, Sepsis, Schnupfen
Unbekannt: opportunistische Infektionen
Verletzungen, Vergiftungen und Verfahrenskomplikationen:
Unbekannt: blaue Flecken
Tumorlyse-Syndrom (gekennzeichnet durch Hyperurikämie, Hyperkaliämie,
Hyperphosphatämie und Hypokalziämie) wurde während der Chemotherapie mit
Mitoxantron selten beobachtet, sowohl bei der Monotherapie als auch bei der
Kombinationstherapie.
Bei Patienten mit Leukämie ist das Muster der Nebenwirkungen im Allgemeinen
vergleichbar, obwohl Häufigkeit und Ausmaß, vor allem bei Stomatitis und Mukositis,
ausgeprägter sind.
Bei Patienten mit extensiver Sklerose wurden unter der Behandlung mit Mitoxantron zwei
plötzliche Todesfälle gemeldet. Es ist nicht bekannt, ob es einen ursächlichen
Zusammenhang zur Anwendung von Mitoxantron gibt.
Untersuchungen:
Sehr selten: Änderungen im Körpergewicht
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Häufig: Anorexie (Appetitverlust)
Unbekannt: Hyperurikämie.
Benigne, maligne und nicht spezifizierte Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen)
Unbekannt: akute Leukämie
Topoisomerase II-Hemmer, einschließlich Mitoxantron, in Kombination mit anderen
Antineoplastika und/oder Strahlentherapie wurden mit dem Auftreten akuter myeloischer
Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom (MDS) in Verbindung gebracht
(siehe auch Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen“).
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig: unspezifische neurologische Nebenwirkungen wie Schwindel, Schläfrigkeit,
Neuritis, Krampfanfälle und leichte Parästhesie wurden gemeldet. Kopfschmerzen.
Psychiatrische Erkrankungen:
Gelegentlich: Angst, Verwirrtheit
Störungen der Nieren und Harnwege:
Sehr häufig: erhöhte Harnstoffspiegel im Blut
Häufig: Verfärbung des Harns innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung.
Nephrotoxizität, Anstieg des Serum-Kreatininspiegels und der Stickstoffkonzentration im
Plasma.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
Häufig: Amenorrhö (kann anhaltend sein und einer vorzeitigen Menopause entsprechen)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums:
Häufig: Schnupfen.
Gelegentlich: Dyspnoe.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Sehr häufig: Alopezie Grad I-II bei etwa 50% der Patienten (eine schwere Alopezie ist
selten).
Gelegentlich: Exanthem, Erythem
Selten: Blauverfärbung der Haut und Nägel.
Unbekannt: Nagelerkrankungen (z.B. Onycholyse und Nageldystrophie); Extravasation an
der Infusionsstelle wurde gemeldet, die Erytheme, Schwellungen, Schmerzen, Brennen
und/oder Blauverfärbung der Haut verursachen kann. Eine Extravasation kann zu
Gewebenekrosen führen, die Wundexzision und Hauttransplantation erforderlich machen
können.
Gefäßerkrankungen:
Sehr häufig: Blutungen.
Häufig: Hypotonie
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer
Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer
Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.
Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
In Abhängigkeit von der Dosierung und dem Allgemeinzustand des Patienten kann es zu
hämatopoetischer, gastrointestinaler, hepatischer oder renaler Toxizität kommen.
In seltenen Fällen wurde von Patienten berichtet, die versehentlich mehr als das
Zehnfache der empfohlenen Dosis Mitoxantron als einmalige Bolusinjektion erhielten und
an den Folgen einer schweren Leukopenie mit Infektion verstarben.
Es gibt kein spezifisches Antidot für Mitoxantron.
Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient streng überwacht werden. Eine
Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein.
Aufgrund der starken Gewebebindung von Mitoxantron sind Peritoneal-Dialyse oder
Hämodialyse zur Behandlung einer Überdosierung gewöhnlich nicht wirksam.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Anthracykline und verwandte Substanzen. ATC-Code:
L01D B07
Mitoxantron ist ein Anthracendion-Derivat, das an die Zellkern-DNA bindet. Der genaue
Wirkungsmechanismus wurde nicht vollständig geklärt. Das Arzneimittel hat eine
zytotoxische Wirkung auf proliferierende und nicht-proliferierende Kulturen menschlicher
Zellen. Dies weist darauf hin, dass Mitoxantron nicht zellzyklus-spezifisch ist.
Mitoxantron kann in Kombination mit verschiedenen anderen Zytostatika und
Glukokortikoiden angewendet werden.
Eine verstärkte, jedoch reversible Wirkung auf die Knochenmarksfunktion und die MagenDarm-Schleimhaut wurde beobachtet. Dies kann durch eine entsprechende
Dosisanpassung vermieden werden. Unter der gleichzeitigen Anwendung anderer
Arzneimittel wurden keine unerwarteten oder schweren Nebenwirkungen gemeldet.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Pharmakokinetische Studien an Patienten nach intravenöser Applikation von
Mitoxantronan weisen auf eine triphasische Plasma-Clearance hin.
Die Verteilung ins Gewebe erfolgt rasch und extensiv.
Proteinbindung: die Proteinbindung von Mitoxantron beträgt etwa 78%.
Mitoxantron wird über die Nieren und das hepatobiläre System ausgeschieden. Nur 2032% der applizierten Dosis wurden innerhalb der ersten fünf Tage ausgeschieden (6-11%
im Urin, 13-25% über die Fäzes). Von dem im Urin ausgeschiedenen Wirkstoff waren
65% unverändertes Mitoxantron, die restlichen 35% bestanden hauptsächlich aus zwei
inaktiven Metaboliten und deren Glukuronidkonjugaten. Ungefähr zwei Drittel werden am
ersten Tag ausgeschieden.
Die Elimination des Arzneimittels erfolgt langsam mit einer mittleren Halbwertszeit von
12 Tagen (im Bereich von 5-18 Tagen) und anhaltenden Gewebekonzentrationen. Die
Halbwertszeiten in Patienten, die alle 21 Tage mit einer Einzeldosis Mitoxantron
behandelt wurden und denen, die Mitoxantron an 5 aufeinanderfolgenden Tagen alle
21 Tage bekamen, waren vergleichbar.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Reproduktionstoxizität: Die intravenöse Verabreichung von Mitoxantron an schwangere
Ratten in Dosierungen vom 0,05-fachen der humantherapeutischen Dosis (in mg/m2),
führte zu einem niedrigen Geburtsgewicht beim Fötus und verzögerter Entwicklung der
Niere. Bei Verabreichung der 0,01-fachen Menge der humantherapeutischen Dosis an
Kaninchen kam es zu Frühgeburten. Mitoxantron beeinflusste die Fertilität männlicher
und weiblicher Ratten nicht.
Mutagenität: Mitoxantron erwies sich in In-vitro-Testsystemen an Bakterien und an
Säugerzellen als genotoxisch. Mitoxantron zeigte sowohl in In-vitro-Studien an
Leberzellen der Ratte und an Eizellen des chinesischen Hamsters als auch in In-vivoStudien am Knochenmark der Ratte eine klastogene Wirkung.
Karzinogenität: Die intravenöse Anwendung von Mitoxantron an Ratten und Mäuse in
einer Dosierung vom 0,02- bis 0,03-fachen der humantherapeutischen Dosis (in mg/m2)
alle 21 Tage führte zu einem vermehrten Auftreten von Fibromen und Tumoren des
äußeren Gehörgangs der Ratten und Leberzelladenomen bei den männlichen Mäusen.
Die Daten aus Tierstudien sind zu begrenzt, um eine mögliche Teratogenität zeigen zu
können.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid,
Natriumacetat-Trihydrat (E 262),
Essigsäure 99% (E 260),
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden und nur mit
Lösungsmitteln, die in Abschnitt 6.6 „Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
und sonstige Hinweise zur Handhabung“ aufgeführt sind, verdünnt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflasche: 18 Monate.
Die chemische und physikalische Stabilität des verdünnten Arzneimittels wurde für einen
Zeitraum von 7 Tagen bei 15-25°C und 14 Tagen bei 2-8°C bei zum Teil verbrauchten
Durchstechflaschen nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet
werden, es sei denn, die Methode des Öffnens/der Rekonstitution/des Verdünnens
schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus
Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, liegen in-use
Lagerungszeiten und Bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des
Anwenders.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Ungeöffnete Durchstechflasche und verdünntes Arzneimittel: Nicht über 25°C lagern.
Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Packungsgrößen:
10 mg/5 ml (Durchstechflasche 5 ml)
20 mg/10 ml (Durchstechflasche 15 ml)
30 mg/15 ml (Durchstechflasche 20 ml)
1, 5, 10 Durchstechflasche/n
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Art des Behältnisses: Durchstechflasche aus Glas, Glas Type I, 20 mm
Butyl-Gummistopfen.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise
zur Handhabung
Mitoxantron Accord 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte in
mindestens 50ml einer der folgenden freilaufenden intravenösen Infusionen gelöst
werden: Natriumchlorid 0,9% oder Glukose 5%.
Mitoxantron darf nicht mit anderen Arzneimitteln in derselben Infusion gemischt werden.
Nach Verdünnung und vor Gebrauch muss die Infusionslösung visuell überprüft werden.
Nur klare Lösungen, so gut wie frei von sichtbaren Partikeln, dürfen verwendet werden.
Der Kontakt von Mitoxantron Accord 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer
Infusionslösung mit Haut, Schleimhäuten oder Augen ist sorgfältig zu vermeiden. Es wird
empfohlen, während der Aufbereitung und Verabreichung Schutzbrille,
Schutzhandschuhe und Schutzkleidung zu tragen. Mitoxantron Accord 2 mg/ml
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung kann Flecken verursachen. Bei
unbeabsichtigtem Kontakt der Haut mit Mitoxantron Accord 2 mg/ml Konzentrat zur
Herstellung einer Infusionslösung soll die betroffene Stelle mit reichlich warmem Wasser
abgespült werden. Zum Ausspülen der Augen Standardtechniken verwenden.
Das folgende Reinigungsverfahren wird empfohlen, falls Mitoxantron über Geräte oder
Umgebungsoberflächen verschüttet wurde. Bereiten Sie eine 50%ige frische konzentrierte
Bleichlösung (ca. 10-13% freies Chlor) (jede handelsübliche Marke, die Natrium- oder
Calciumhypochlorit enthält) in Wasser zu. Tauchen Sie saugfähige Tücher in die
Bleichlösung und legen Sie die nassen Tücher auf die verschüttete Lösung. Die
verschüttete Lösung ist deaktiviert, sobald die blaue Farbe vollständig verschwunden ist.
Nehmen Sie trockene Tücher, um die feuchten Tücher aufzusammeln. Reinigen Sie den
Bereich mit Wasser und saugen Sie das Wasser mit trockenen Tüchern auf. Während des
Reinigungsvorgangs sollte geeignete Schutzkleidung getragen werden. Alle mit
Mitoxantron kontaminierten Gegenstände (z.B. Injektionsspritzen, Nadeln, Tücher, etc.)
müssen als Sondermüll behandelt und entsprechend entsorgt werden. Abfallverbrennung
wird empfohlen. Die Richtlinien in Hinblick auf Sicherheitsausrüstung sind zu beachten.
Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen
Anforderungen zu beseitigen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319 Pinner Road
North Harrow, Middlesex
HA1 4HF, Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER
93412.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
07.07.2015
10. STAND DER INFORMATION
07/2015
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig