Mitoxantron Sandoz
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Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Mitoxantron Sandoz® SANDOZ AMZV Zusammensetzung Wirkstoff: Mitoxantronum ut Mitoxantroni hydrochloridum. Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Natrii sulfas, Natrii acetas, Acidum aceticum, Aqua ad solutionem. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Konzentrat zur Injektion/Infusion 2 mg/ml: Stechampullen mit 10 mg/5 ml und 20 mg/10 ml. Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Metastasierendes Mamma-Karzinom. Non-Hodgkin-Lymphome. Akute Leukämie der Erwachsenen. Blastenschub der chronischen myeloischen Leukämie. Hepatozelluläres Karzinom. Palliative Therapie des fortgeschrittenen hormonrefraktären Prostata-Karzinoms mit Schmerzzuständen, in Kombination mit niedrig dosierten Steroiden (Prednison). Mitoxantron Sandoz ist indiziert für die Behandlung von gehfähigen Patienten mit Multipler Sklerose bei rasch progredientem Verlauf und Versagen oder Unverträglichkeit einer Vortherapie mit Immunmodulatoren. Die rasche Progression kann sich entweder als kontinuierliche Zunahme neurologischer Defizite mit und ohne überlagerte Schübe (sekundär progredienter Verlauf) oder als rasch akkumulierende Defizite aufgrund sich unvollständig zurückbildender Schübe (schubförmiger Verlauf mit Residuen) äussern. Dosierung/Anwendung Folgende Dosierungen werden im Allgemeinen empfohlen: Metastasierendes Mamma-Karzinom, Non-Hodgkin-Lymphome, hepatozelluläres Karzinom Monotherapie In Monotherapie wird für den ersten Behandlungszyklus eine Dosis von 14 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche empfohlen. Diese Dosis kann nach 21 Tagen wiederholt werden. Eine niedrigere Initialdosis von 12 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche wird bei Patienten mit verminderter Knochenmarksreserve infolge vorausgegangener Chemotherapie und/oder Strahlentherapie oder in schlechtem Allgemeinzustand empfohlen. Die Anwendungsdauer soll auf eine kumulative Dosis von 120– 140 mg/m² oder bis zum Auftreten von Kardiotoxizität beschränkt werden. Kombination mit anderen Zytostatika Bei Kombination mit anderen knochenmarkstoxischen Zytostatika soll die Initialdosis um 2–4 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche unter die vorstehend empfohlene Dosis für die Einzelbehandlung reduziert werden. Leukämie Monotherapie Zur Induktionstherapie der Leukämie der Erwachsenen 10–12 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche über 5 Tage (Gesamtdosis: 50–60 mg Mitoxantron/m²). Da bei Verwendung von 12 mg Mitoxantron/m² an fünf aufeinanderfolgenden Tagen höhere Remissionsquoten erzielt wurden, wird diese Dosierung bevorzugt empfohlen, sofern es der Zustand des Patienten erlaubt. Kombinationschemotherapie Zur Induktionstherapie sollten 10–12 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche über 3 Tage und 100 mg Cytarabin/m² Körperoberfläche über 7 Tage gegeben werden (letzteres als Dauerinfusion über jeweils 24 Stunden). Sollte ein zweiter Behandlungskurs notwendig werden, empfiehlt sich dazu die gleiche Kombination in der gleichen täglichen Dosierung; dabei sollte Mitoxantron Sandoz nur noch an zwei Tagen und Cytarabin an 5 Tagen gegeben werden. Bei Kombinationen von Mitoxantron Sandoz mit anderen Zytostatika können Dosisanpassungen erforderlich sein und sind bei der Induktionstherapie sowie bei weiteren Behandlungskursen zu berücksichtigen. Treten während des ersten Induktionskurses schwere oder lebensbedrohliche nicht-hämatologische Nebenwirkungen auf, sollte ein zweiter Induktionskurs erst nach Abklingen dieser Nebenwirkungen durchgeführt werden. Die Anwendungsdauer von Mitoxantron Sandoz soll auf eine kumulative Dosis von 300 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche begrenzt werden. Hormonrefraktäres fortgeschrittenes Prostatakarzinom Die empfohlene Dosis beträgt 12 mg/m² Mitoxantron Sandoz alle 3 Wochen kombiniert mit 10 mg täglich Prednison oral. Die Anwendungsdauer soll auf eine kumulative Dosis von 120–140 mg/m² oder bis zum Auftreten von Kardiotoxizität beschränkt werden. Sekundär chronische Multiple Sklerose Die empfohlene Dosis beträgt 12 mg/m² Mitoxantron alle 3 Monate. In Einzelfällen können beim Auftreten eines aktiven Schubs innerhalb des Intervalls zu Beginn der Behandlung kürzere Behandlungsintervalle gewählt werden. Hier ist der mögliche Nutzen gegenüber dem Erreichen der behandlungslimitierenden kumulativen Gesamtdosis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») abzuwägen. Die Behandlung sollte eine kumulative Dosis von 100 mg/m² normalerweise nicht überschreiten. Spezielle Dosierungsanweisungen Pädiatrie Für die Behandlung von Leukämien in der Pädiatrie liegen begrenzte Erfahrungen vor. In Monotherapie wurden komplette Remissionen mit einer Dosierung von 8 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche über 5 Tage erzielt. Bei anderen Indikationen liegen keine Daten zur Wirkung und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen vor, die Anwendung kann daher nicht empfohlen werden. Leberinsuffizienz Vor jeder Behandlung sollte die Leberfunktion überprüft werden. Onkologische Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten mit Vorsicht behandelt werden; eine Dosisreduktion kann erforderlich sein. Patienten mit Multipler Sklerose sollten in einem solchen Fall nicht mit Mitoxantron behandelt werden. Niereninsuffizienz Bei Patienten mit Niereninsuffizienz soll Mitoxantron mit Vorsicht eingesetzt werden. Dosisanpassung bei Patienten mit soliden Tumoren und Non-Hodgkin-Lymphomen Die Dosisanpassung bei Patienten mit soliden Tumoren und Non-Hodgkin-Lymphomen bei wiederholter Gabe sollte sich am Ausmass und der Dauer der Knochenmarkssuppression orientieren. Falls am 21. Tag nach Verabreichung von Mitoxantron Sandoz Normalwerte für weisse Blutkörperchen und Blutplättchen vorliegen, kann gewöhnlich die vorhergehende Dosis von Mitoxantron verabreicht werden. Bei Leukozytenwerten <3’000/µl sollte die Behandlung verschoben werden. Bei Unterschreiten eines Leukozytennadirs von 1’500 Zellen/µl sollte die nächste Dosis um 20–25% reduziert werden. Art der Anwendung Mitoxantron Sandoz muss streng intravenös gegeben werden und soll nicht intrathekal verabreicht werden. Mitoxantron Sandoz wird in eine laufende intravenöse Infusion injiziert oder als Kurzinfusion verabreicht (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»). Kontraindikationen Bekannte Überempfindlichkeit gegen Mitoxantron oder einen der Hilfsstoffe, Schwangerschaft, Stillzeit. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Mitoxantron Sandoz sollte nur von im jeweiligen Fachgebiet erfahrenen Ärzten angewendet werden. Seite 1 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Bei einer vorliegenden Panzytopenie oder bei schweren floriden Infekten ist bei der Anwendung von Mitoxantron Sandoz Vorsicht geboten. Bei Multipler Sklerose sollte die Behandlung erst nach Abklingen des Infekts bzw. nach Normalisierung des Blutbilds beginnen. Blutbildkontrollen sollten vor jeder Behandlung mit Mitoxantron Sandoz, zwischen Tag 12 und 16 nach Applikation und im Falle von Symptomen einer Infektion vorgenommen werden. Mit Ausnahme der Initialbehandlung akuter Leukämien sollte Mitoxantron nicht verabreicht werden, wenn die Leukozytenwerte <1’500 Zellen/µl liegen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Mitoxantron Sandoz kann infolge des Herstellungsprozesses Spuren von Natriummetabisulfit enthalten. Sulfite können bei empfindlichen Personen (insbesondere bei denjenigen mit Asthma oder Allergien in der Vorgeschichte) allergieähnliche Reaktionen auslösen, einschliesslich anaphylaktischer Symptome und Bronchospasmen. Auf Grund der immunsuppressiven Wirkung von Mitoxantron Sandoz kann der Erfolg von Schutzimpfungen beeinträchtigt sein und soll eine Impfung mit Lebendimpfstoffen vermieden werden. Mitoxantron Sandoz kann bis zu 24 Stunden nach Verabreichung eine blaugrüne Verfärbung des Urins bewirken. Eine bläuliche Verfärbung der Skleren kann ebenfalls auftreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden. Kardiotoxizität Kardiotoxizität, in ihrer schwersten Form als möglicherweise irreversible und fatale Herzinsuffizienz, kann während oder Monate bis Jahre nach der Mitoxantrontherapie auftreten; dieses Risiko erhöht sich mit der kumulativen Gesamtdosis. Bei einer kumulativen Gesamtdosis von 140 mg (allein oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika) wurden bei 2,6% der Tumorpatienten Herzinsuffizienz beobachtet. Es wird empfohlen, die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) vor der ersten Dosis Mitoxantron und bei Patienten mit Multipler Sklerose vor jeder weiteren Dosis zu bestimmen (mittels Echokardiographie oder MUGA). Bei Krebspatienten soll die Herzfunktion vor und während der Therapie sorgfältig überwacht werden. Zusätzliche LVEF-Messungen sind notwendig, falls Symptome einer Herzinsuffizienz auftreten. Patienten, welche eine klinisch signifikante Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion aufweisen (Reduktion um ≥20% des Ausgangswerts bzw. Abfall auf Werte <50%), sollten nicht mit Mitoxantron weiterbehandelt werden. Bei Patienten mit schweren Herzerkrankungen in der Vorgeschichte sollte die Behandlung mit Mitoxantron Sandoz mit besonderer Vorsicht vorgenommen und sorgfältig überwacht werden. Latente oder aktive kardiovaskuläre Erkrankungen, frühere oder gleichzeitige Strahlentherapie des Mediastinums/Pericards, Vortherapie mit Anthrazyklinen bzw. gleichzeitige Verabreichung anderer kardiotoxisch wirksamer Arzneimittel können das kardiotoxische Risiko erhöhen. Mit oder ohne Risikofaktoren kann die Kardiotoxizität auch bei niedrigeren kumulativen Dosen auftreten. Es wurde auch über Fälle von plötzlichem Tod bei Patienten mit Multipler Sklerose berichtet. Ein kausaler Zusammenhang mit der Verabreichung von Mitoxantron ist nicht bekannt. Sekundärleukämien Bei onkologischen Patienten, die mit Anthracyclinen behandelt wurden, wurde das Auftreten einer sekundären myeloischen Leukämie (AML) berichtet. Mitoxantron, ein Anthracendion, ist eine verwandte Substanz. Das Auftreten einer refraktären Sekundärleukämie ist häufiger, wenn Anthracycline in Kombination mit DNA-schädigenden Antineoplastika gegeben werden, die Patienten mit zytotoxischen Arzneimitteln stark vorbehandelt wurden oder wenn die Anthracyclin-Dosen gesteigert wurden. Das kumulative Risiko, eine mit der Therapie zusammenhängende AML zu entwickeln, wurde bei 1’774 Patientinnen mit Brustkrebs, die Mitoxantron in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln und Strahlentherapie erhalten haben, nach 5 Jahren auf 1,1%, bzw. nach 10 Jahren auf 1,6% geschätzt. In der Postmarketing-Periode wurde unter Mitoxantron vereinzelt über akute Leukämie berichtet (Inzidenz bei Anwendung in der Onkologie 1,04%, bei Multipler Sklerose 0,07%), einschliesslich einige Fälle mit Todesfolge. Aufgrund des erhöhten Risikos für Leukämie sollte Mitoxantron bei Mamma-Karzinom nicht als adjuvante Therapie angewendet werden. Interaktionen Bei Kombinationsbehandlungen mit anderen antineoplastisch wirksamen Substanzen kann eine erhöhte Toxizität (insbesondere Myelo- und Kardiotoxizität) nicht ausgeschlossen werden. Schwangerschaft/Stillzeit Mitoxantron Sandoz darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Mitoxantron kann die Entwicklung des Embryos gefährden. Mitoxantron wird als potentielles humanes Teratogen angesehen aufgrund des Wirkmechanismus und des Einflusses auf die embryonale Entwicklung, der bei ähnlichen Substanzen nachgewiesen wurde. Tumorpatienten/innen im geschlechtsreifen Alter müssen während und bis zu 3 Monaten nach Beendigung der Chemotherapie einen wirksamen Empfängnisschutz praktizieren. Bei Patientinnen mit Multipler Sklerose, welche schwanger werden können, sollte vor jeder Dosis ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden und das Ergebnis vor der Behandlung vorliegen. Die Patientinnen sollten über das potentielle Risiko für den Föten informiert werden. Mitoxantron Sandoz wird mit der Muttermilch ausgeschieden und Konzentrationen von bis zu 18,0 ng/ml wurden noch 28 Tage nach der letzten Injektion nachgewiesen. Vor Beginn der Behandlung mit Mitoxantron Sandoz sollte deshalb abgestillt werden. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unerwünschte Wirkungen Das Nebenwirkungsprofil von Mitoxantron für die Tumorbehandlung und die Behandlung der Multiplen Sklerose ist ähnlich und zurückzuführen auf die dosisabhängige toxische Wirkung von Mitoxantron. Bei der Behandlung mit Mitoxantron stehen Myelosuppression und Kardiotoxizität im Vordergrund. Durch die Kombination oder eine vorherige Behandlung mit kardiotoxischen Zytostatika wird die Kardiotoxizität noch verstärkt. Folgende Nebenwirkungen wurden in der Monotherapie und der Kombinationstherapie beobachtet. Zu beachten ist hierbei, dass Nebenwirkungen in der Kombinationstherapie (Tumoren: mit Zytostatika; Multiple Sklerose: mit Kortikosteroiden) verstärkt auftreten. Häufigkeitsangaben Sehr selten: <0,01%; selten: ≥0,01%–<0,1%; gelegentlich: ≥0,1%–<1%; häufig: ≥1%–<10%; sehr häufig: ≥10%. Infektionen Sehr häufig: Pilzinfektionen (15%), Sepsis (34%), Infektionen des oberen Atemtrakts (53%), Infektionen des Urogenitaltrakts (32%), Pharyngitis (19%). Häufig: Hautinfektionen inkl. Hautmykosen. Unbekannte Häufigkeit: opportunistische Infektionen. Gut- und bösartige Neoplasien Die Behandlung mit Topoisomerase II-Inhibitoren wie z.B. Mitoxantron in Kombination mit anderen Zytostatika und/oder Bestrahlungstherapie wurde mit Fällen von akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom in Zusammenhang gebracht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Blut und lymphatisches System Sehr häufig: Anämie (75%), Leukozytopenie (100%), Neutropenie (100%), Panzytopenie, Thrombozytopenie (39%), Hämorrhagie (11%). Bei der Gabe therapeutischer Dosen kommt es zu einer Knochenmarksdepression. In erster Linie sind hiervon die Leukozyten betroffen. Bei Patienten mit vorausgegangener Chemotherapie und/oder Strahlentherapie sowie bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand kann es zu einer ausgeprägten Knochenmarkshemmung kommen. Bei Beachtung der Dosierungsrichtlinien wird der tiefste Leukozytenwert (Nadir) in der Regel 6–15 Tage nach Verabreichung von Mitoxantron Sandoz beobachtet mit anschliessender Erholung des Knochenmarks und des peripheren Blutbilds, die in der Regel am 21. Tag nach Verabreichung abgeschlossen ist. Ein schwerer Abfall der Blutplättchen wird selten gefunden, noch seltener ein schwerer Abfall der roten Blutkörperchen. Seite 2 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Immunsystem Gelegentlich: allergische Reaktionen (z.B. Exanthem, Atemnot). Sehr selten: schwere allergische Reaktionen (anaphylaktischer Schock). Stoffwechsel und Ernährungsstörungen Sehr häufig: Anorexie (25%), Appetitlosigkeit (25%). Sehr selten: Gewichtsveränderungen. Psychiatrische Störungen Häufig: Angst, Verwirrung, Depression. Nervensystem Sehr häufig: Lähmungserscheinungen, unspezifische neurologische Ausfälle (jeweils 11%), Schläfrigkeit, Müdigkeit (jeweils 39%). Häufig: Kopfschmerzen. Augen Häufig: Konjunktivitis, verschwommenes Sehen. Sehr selten: Blauverfärbung der Skleren. Herz Sehr häufig: Arrhythmien (18%), EKG-Veränderungen (11%). Häufig: Stauungsherzinsuffizienz, verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion, Kardiomyopathie, Schmerzen in der Brust, Sinusbradykardie. Ebenfalls beobachtet wurde Myokardinfarkt. Es gibt Berichte nach der Markteinführung über Kardiotoxizität bei Mitoxantrontherapie mit kumulativen Dosen unter 100 mg/m². Viele der Patienten, denen Mitoxantron aufgrund einer onkologischen Indikation verabreicht wurde, erhielten auch noch andere kardiotoxische Arzneimittel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Gefässsystem Häufig: Ödeme, Hypotonie. Sehr selten: Blauverfärbung des perivenösen Gewebes. Lunge, Atemwege, Thorax und Mediastinum Sehr häufig: Husten (13%), Dyspnoe (18%). Häufig: Pneumonie, Sinusitis, Rhinitis. Magen-Darmtrakt Sehr häufig: gastrointestinale Blutung (16%), Abdominalschmerzen (15%), Übelkeit (76%), Erbrechen (11%), Verstopfung (16%), Durchfall (47%), Mukositis (10%), Stomatitis (19%). Häufig: Sodbrennen. Unbekannte Häufigkeit: Pankreatitis. Hepato-biliäres System Sehr häufig: Erhöhung der Gammaglutamyltranspeptidase γ-GT (15%), der Aspartataminotransferase AST (15%) und der Alaninaminotransferase ALT (15%). Häufig: Gelbsucht, Hepatotoxizität. Bei Patienten mit akuter Leukämie kam es gelegentlich zu schweren Erhöhungen der Leberenzyme und zu einer Beeinträchtigung der Leberfunktion. Deshalb müssen die Leberenzyme engmaschig kontrolliert werden. Haut und subkutanes Bindegewebe Sehr häufig: Hautblutung (11%), Haarausfall (61%) (nach Absetzen der Therapie meistens reversibel). Häufig: Rötung, Ausschlag. Gelegentlich: bläuliche Verfärbung der Haut. Ebenfalls beobachtet wurden Gewebsnekrosen und Veränderungen des Nagelbetts. Niere und ableitende Harnwege Sehr häufig: blau-grüne Verfärbung des Urins (11%), Erhöhung des BUN (blood urea nitrogen). Häufig: Nierentoxizität, Erhöhung des Serumkreatinins. Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Sehr häufig: Asthenie (24%), Fieber (78%). Sehr selten: Phlebitis, schwere lokale Reaktionen (Nekrosen) an der Applikationsstelle infolge von Paravasaten. Multiple Sklerose Bei der Behandlung der Multiplen Sklerose wurde zusätzlich über folgende unerwünschten Wirkungen berichtet: Stoffwechsel und Ernährungsstörungen Häufig: erhöhter Blutglucosespiegel, erniedrigter Kaliumwert. Reproduktionssystem und Brust Sehr häufig: Menstruationsstörungen (61%), einschliesslich Amenorrhö (53%) (welche von längerer Dauer und dem vorzeitigen Eintreten der Menopause entsprechend sein kann) und Menorrhagie (7%). Überdosierung Bei Überdosierung kommt es zu einer Verstärkung der beobachteten, unerwünschten Wirkungen. Ein Antidot steht bis heute nicht zur Verfügung. 4 Patienten, die versehentlich 140–180 mg/m² Mitoxantron als Bolusinjektion erhielten, verstarben an der Folge einer schweren Leukopenie mit Infektion. Mitoxantron Sandoz kann aufgrund der raschen Verteilung in das Gewebe und der hohen Gewebeaffinität nicht durch Peritoneal- und Hämodialyse entfernt werden. Zur Behandlung der Überdosierung können deshalb nur supportive Massnahmen empfohlen werden. Die Patienten sollten umgehend in einer Station aufgenommen werden, die über sämtliche Möglichkeiten der supportiven Therapie verfügt. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: L01DB07 Mitoxantron, ein zytotoxisches Anthrachinon-Derivat, ist ein Topoisomerase II-Inhibitor und wirkt über Interkalation der DNA. Onkologie: Die antineoplastische Wirkung wurde in einer Reihe von Tiermodellen bei transplantablen Tumoren nachgewiesen. Die zytozide Wirkung ist in menschlichen Zellkulturen sowohl bei proliferierenden als auch bei nicht proliferierenden Zellen nachgewiesen worden, was auf eine phasenunspezifische Wirkung hinweist. Multiple Sklerose: Die Wirkung von Mitoxantron auf das Immunsystem ist nicht völlig charakterisiert. Mitoxantron hat eine nicht-selektive immunsupprimierende Wirkung, resultierend in verminderter Produktion inflammatorischer Cytokine, einer verminderten Antikörperproduktion und einem verminderten Myelinabbau durch Makrophagen. Über welchen Mechanismus die Progredienz der Multiplen Sklerose beeinflusst wird, ist nicht bekannt. In zwei Phase II Studien und einer Phase III Studie bei 194 Patienten (MS3) wurde eine Wirkung von Mitoxantron bei Patienten mit Zeichen der akuten entzündlichen Aktivität im Sinne von Schüben nachgewiesen. Dies wurde auch in der kranialen Kernspintomographie dokumentiert. Bei Patienten mit kontinuierlicher Verschlechterung ohne Schübe ist die zu erwartende Wirkung geringer. Daten in primär progredienter Multipler Sklerose liegen nicht vor. Pharmakokinetik Distribution Mitoxantron wird zu 78% an Plasmaproteine gebunden. Nach einer intravenösen Injektion von Mitoxantron werden triphasische Plasmaclearance und Verteilung mit einem scheinbaren Distributionsvolumen im Fliessgleichgewicht (Steady state) von über 100 l/m² beobachtet. Tierpharmakologische Studien mit radioaktiv markiertem Mitoxantron weisen auf eine schnelle, umfassende, der Dosis proportionalen Verteilung in die meisten Gewebe hin. Mitoxantron Seite 3 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® passiert nicht die Placenta-Schranke und nur in sehr geringen Konzentrationen die Blut-Hirn-Schranke. In die Hoden tritt nur ein vernachlässigbarer Anteil über. Metabolismus/Elimination Die renale Ausscheidung ist gering; nur 6–11% der verabreichten Dosis werden innerhalb von 5 Tagen im Harn gefunden. Davon sind 65% unverändertes Mitoxantron. Die restlichen 35% bestehen hauptsächlich aus 2 inaktiven Metaboliten, die Mono- und Dicarboxy-Derivate von Mitoxantron. Die Hauptausscheidung erfolgt über die Galle (25% der Gesamtausscheidung) innerhalb von 5 Tagen. Die Substanz wird langsam eliminiert mit einer terminalen Halbwertszeit von 12,4 Tagen (Bereich von 10,2–18,4 Tage). Kinetik spezieller Patientengruppen Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Bei eingeschränkter Leberfunktion ist die Clearance von Mitoxantron reduziert. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin >3,4 mg/dl) haben eine 3× höhere AUC als Patienten mit normaler Leberfunktion. Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Ascites, Pleuraerguss, Perikarderguss und Ödemen vor. Die Pharmakokinetik wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Präklinische Daten Fertilität Bei Ratten wurden Fertilität der F0, F1- und F2-Generation sowie Überlebensrate, Entwicklung und Verhalten der F1- und F2-Generation durch die Gabe von Mitoxantron an die F0-Generation nicht beeinflusst. Karzinogenität Intravenöse Behandlung von Ratten und Mäusen, einmal alle 21 Tage während 24 Monaten, mit Mitoxantron führte zu einer erhöhten Inzidenz von Fibromen und Tumoren des äusseren Gehörgangs in Ratten bei einer Dosis von 0,03 mg/kg (0,02-Faches der empfohlenen humanen Dosis, auf einer mg/m² Basis) sowie zu hepatozellulären Adenomen in männlichen Mäusen bei einer Dosis von 0,1 mg/kg (0,03-Faches der empfohlenen humanen Dosis, auf einer mg/m² Basis). Intravenöse Behandlung von Ratten mit Mitoxantron, einmal alle 21 Tage während 12 Monaten, führte zu einer erhöhten Inzidenz von Tumoren des äusseren Gehörgangs in Ratten bei einer Dosis von 0,3 mg/kg (0,15-Faches der empfohlenen humanen Dosis, auf einer mg/m² Basis). Mutagenität Mitoxantron war in vivo in Knochenmarkzellen der Ratte klastogen. Mitoxantron war auch klastogen in zwei in vitro Versuchen; es induzierte DNA-Schäden in primären Rattenhepatozyten und in chinesischen Hamsterovarzellen. Mitoxantron war mutagen in bakteriellen und Säugetier-Testsystemen (Ames-Test mit Salmonella typhimurium und E. coli sowie L5178Y TK+/– Maus-Lymphomatest). Sonstige Hinweise Inkompatibilitäten Den Mitoxantron Sandoz-Lösungen darf kein Heparin zugesetzt werden, da es hierbei zu Ausfällungen kommen kann. Mitoxantron Sandoz soll nicht mit anderen Arzneimitteln in der gleichen Infusion gemischt werden. Haltbarkeit, besondere Lagerungshinweise Das Präparat darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden. Bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren; nicht einfrieren. Da Mitoxantron Sandoz eine selbstkonservierende parenterale Lösung ist, können der Ampulle bei Einhaltung einer strikten Asepsis die jeweils benötigten Mengen portionenweise bis zu 7 Tage entnommen werden. Die chemische und physikalische Stabilität der mit 0,9%iger NaCl- oder 5%iger Glucoselösung verdünnten Lösungen (Konzentrationen von 0,04 mg/ml bis 0,12 mg/ml) wurde für 28 Tage im Kühlschrank (2–8 °C) unter Lichtschutz und für 7 Tage bei Raumtemperatur (15–25 °C) mit und ohne Lichtschutz gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollten die verdünnten Lösungen sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich können sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden. Arzneimittel unzugänglich für Kinder aufbewahren. Hinweise für die Handhabung Mitoxantron Sandoz muss streng intravenös gegeben werden. Mitoxantron Sandoz soll nicht intrathekal verabreicht werden. Mitoxantron Sandoz kann in eine gut laufende intravenöse Infusion von isotoner Natriumchloridlösung oder 5% Glukose langsam über einen Zeitraum nicht unter 3–5 Minuten injiziert werden. Mitoxantron Sandoz kann auch zur Kurzinfusion (5–15 Minuten) in 50 ml oder 100 ml isotoner Natriumchloridlösung oder 5% Glukose verdünnt werden. Vorzugsweise sollte eine grosse Vene gewählt werden und Venen im Gelenkbereich oder in Extremitäten mit beeinträchtigter venöser oder lymphatischer Drainage sollten wenn möglich vermieden werden. Paravasate an der Infusionsstelle sind zu vermeiden. Wenn Anzeichen oder Symptome von Paravasaten auftreten (wie z.B. Brennen, Schmerzen, Juckreiz, Erythem, Schwellung, bläuliche Verfärbungen oder Ulzerationen), ist die Infusion sofort zu beenden und an einer anderen Vene oberhalb der vorhergehenden Applikationsstelle oder am anderen Arm neu anzusetzen. Über schwere lokale Reaktionen (Nekrosen) infolge von Paravasaten wurde in Einzelfällen berichtet. Bei einer Paravasation sind intermittierend Eisbeutel auf den betroffenen Bereich zu legen und die betroffene Extremität hochzulagern. Der Paravasat-Bereich ist aufmerksam auf Anzeichen von Nekrose und/oder Phlebitis zu überwachen, die möglicherweise weitere medizinische oder chirurgische Behandlung erforderlich machen. Mitoxantron Sandoz darf niemals subkutan, intramuskulär, intraarteriell oder intrathekal verabreicht werden. Es liegen Berichte über lokale/regionale Neuropathie, manchmal irreversibel, nach intraarterieller Verabreichung und über zentrale/periphere Neuropathie und Neurotoxizität einschliesslich Anfällen, die zum Koma und schweren neurologischen Folgen führten, und Paralyse mit Darm- und Blasenfunktionsstörungen nach intrathekaler Gabe vor. Hinweise betreffend Zytostatika Beim Umgang mit Mitoxantron Sandoz sind die Vorschriften zur Handhabung von Zytostatika einzuhalten (Tragen von Handschuhen, Schutzbrille und Gesichtsmaske etc.). Haut- und Schleimhaut-Kontakte mit Mitoxantron Sandoz sind zu vermeiden. Im Falle einer Kontamination die betroffenen Stellen sofort mit reichlich warmem (nicht heissem) Wasser abspülen. Bei Augenkontakt sollte eine entsprechende Spülung fachgerecht erfolgen, ggf. sollen weitere augenärztliche Kontrollen durchgeführt werden. Gegenstände, die mit Mitoxantron Sandoz-Lösungen Kontakt hatten, können mit einer Lösung aus 5,5 Gewichtsteilen Calciumhypochlorit in 13 Teilen Wasser gereinigt werden. Hierbei sollten Handschuhe und Schutzbrille getragen werden. Zulassungsnummer 56756 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch. Domizil Rotkreuz. Stand der Information Oktober 2008. Packungen Menge CHF Durchstechflasche 5 ml 181.55 A SL G MITOXANTRON Sandoz 20 mg/10ml Durchstechflasche 10 ml 291.65 A SL G MITOXANTRON Sandoz 10 mg/5ml Abgabekat. Rückerstattungskat. Publiziert am 12.11.2013 Seite 4
