anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Zavesca 100 mg Hartkapseln.
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Kapsel enthält 100 mg Miglustat.
Hilfsstoffe, siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel
Weiße Kapseln mit dem schwarzen Aufdruck “OGT 918” auf dem Kapseloberteil und dem schwarzen
Aufdruck “100” auf dem Kapselunterteil.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Zavesca ist indiziert für die orale Behandlung der leichten bis mittelschweren Form der
Gaucher-Krankheit des Typs 1. Zavesca darf nur zur Behandlung von Patienten verwendet werden, für
die eine Enzymsubstitutionstherapie nicht in Frage kommt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung sollte von einem in der Therapie der Gaucher-Krankheit erfahrenen Arzt duchgeführt
werden.
Erwachsene
Die empfohlene Anfangsdosis für die Behandlung von Patienten mit der Gaucher-Krankheit des
Typs 1 liegt bei einer 100 mg-Kapsel, die dreimal täglich eingenommen wird.
Bei manchen Patienten ist es aufgrund des Auftretens von Durchfall erforderlich, die Dosis auf eine
100 mg-Kapsel ein- oder zweimal täglich zu reduzieren.
Zavesca kann mit den Mahlzeiten oder unabhängig von ihnen eingenommen werden.
Kinder, Jugendliche und ältere Patienten
Es gibt keine Erfahrungen bezüglich einer Behandlung mit Zavesca bei Patienten unter 18 Jahren und
über 70 Jahren. Die Einnahme wird bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Pharmakokinetische Daten weisen auf eine erhöhte systemische Exposition von Zavesca bei Patienten
mit Nierenfunktionsstörungen hin. Bei Patienten mit einer angepassten Kreatinin-Clearance von
50-70 ml/min/1,73 m2 sollte die Gabe von Zavesca mit einer Dosis von einer 100 mg-Kapsel zweimal
täglich beginnen. Bei Patienten mit einer angepassten Kreatinin-Clearance von 30-50 ml/min/1,73 m2
sollte die Gabe von Zavesca mit einer Dosis von einer 100 mg-Kapsel täglich beginnen. Die
Behandlung von Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance
<30 ml/min/1,73 m2) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Zavesca wurde nicht an Patienten mit Leberfunktionsstörungen evaluiert.
2
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der sonstigen
Bestandteile.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Obwohl keine Vergleiche mit der Enzymsubstitutionstherapie (EST) bei behandlungsnaiven Patienten
durchgeführt wurden, scheint die Zeitdauer bis zur Erreichung einer Wirkung mit Zavesca länger zu
sein. Eine höhere Wirksamkeit oder Sicherheit gegenüber EST konnte nicht nachgewiesen werden.
EST ist die übliche Therapie bei Patienten, die eine Behandlung der Gaucher-Krankheit des Typs 1
benötigen (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten mit einer schweren Form der Gaucher-Krankheit,
welche als eine Hämoglobinkonzentration von unter 9 g/dl oder eine Thrombozytenanzahl von unter
50 x 109/l oder eine aktive Knochenkrankheit definiert ist, wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit
von Zavesca nicht evaluiert.
Ungefähr 30% der Patienten berichteten von Tremor oder einer Exazerbation eines bereits
bestehenden Tremors während der Behandlung. Dieser Tremor wurde als ein gesteigerter
physiologischer Tremor der Hände beschrieben. Tremor setzte in der Regel innerhalb des ersten
Monats ein und klang in vielen Fällen zwischen 1 bis 3 Monaten während der Behandlung ab. Eine
Verringerung der verabreichten Dosis kann den Tremor innerhalb von wenigen Tagen bessern, aber in
einigen Fällen ist die Einstellung der Behandlung erforderlich.
Eine regelmäßige Überwachung des Vitamin B12-Gehalts wird aufgrund des vorherrschenden Vitamin
B12-Mangels bei Patienten mit der Gaucher-Krankheit des Typs 1 empfohlen.
Bei Patienten mit oder ohne gleichzeitige Bedingungen wie Vitamin B12-Mangel oder monoklonale
Gammopathie , die mit Zavesca behandelt wurden, kam es in einigen Fällen zum Auftreten peripherer
Neuropathien. Alle Patienten sollten zu Beginn und während der Behandlung neurologischen
Untersuchungen unterzogen werden. Bei Patienten, die Symptome wie Taubheitsgefühl und Kribbeln
aufweisen, sollte das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig neu beurteilt werden. Bei diesen Patienten
kann auch ein Abbruch der Behandlung erforderlich sein.
In klinischen Studien mit Zavesca bei der Gaucher-Krankheit des Typs 1 konnten vereinzelte Fälle
von kognitiver Dysfunktion festgestellt werden. Die Beurteilung der kognitiven Funktionen sollte bei
allen Patienten, die mit Zavesca behandelt werden, zu Beginn und periodisch während der Behandlung
erfolgen.
Männliche Patienten sollten während der Behandlung mit Zavesca eine zuverlässige Methode der
Empfängnisverhütung anwenden. In Studien an Ratten konnte nachgewiesen werden, dass Miglustat
negative Auswirkungen auf die Spermatogenese sowie die Spermaparameter hat und
fruchtbarkeitsmindernd wirkt (siehe Abschnitt 5.3). Bis weitere Erkenntnisse vorliegen, wird geraten,
dass männliche Patienten die Einnahme von Zavesca einstellen sollten und während der drei auf die
Behandlung mit diesem Arzneimittel folgenden Monate eine zuverlässige Empfängnisverhütung
praktizieren, bevor eine Schwangerschaft angestrebt wird.
Aufgrund der begrenzten Erfahrungen sollte Zavesca bei Patienten mit Nieren- oder
Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht angewendet werden. Es besteht eine enge Verbindung
zwischen der Nierenfunktion und der Miglustat-Clearance. Die Exposition von Miglustat ist bei
Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion deutlich erhöht (siehe Abschnitt 5.2). Gegenwärtig
liegen noch nicht genügend klinische Erfahrungen mit diesen Patienten vor, um Empfehlungen
bezüglich der Dosierung aussprechen zu können. Die Anwendung bei Patienten mit stark
eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m2) wird nicht empfohlen.
3
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Eine begrenzte Anzahl von Daten legt nahe, dass die gleichzeitige Anwendung von Zavesca und
Cerezyme zu einer verringerten Exposition von Miglustat führen kann (eine Reduktion der Cmax um
ungefähr 22% und eine Reduktion der AUC um 14% konnte bei einer kleinen, in einer Parallelgruppe
durchgeführten Untersuchung festgestellt werden). Aus dieser Studie geht ebenfalls hervor, dass
Zavesca keine oder nur eine begrenzte Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Cerezyme hat.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Für Miglustat liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle
Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt, einschließlich Störungen des Geburtsvorgangs. (siehe
Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Miglustat passiert die
Plazentaschranke. Zavesca soll nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden. Frauen im
gebährfähigen Alter sollten Empfängnisverhütung praktizieren.
Es ist nicht bekannt, ob Miglustat in die Muttermilch sezerniert wird. Daher soll Zavesca während der
Stillzeit nicht eingenommen werden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von
Maschinen durchgeführt. Es trat jedoch Schwindel als sehr häufige Nebenwirkung auf. Patienten, die
an Schwindelgefühl leiden, sollten sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder eine Maschine
bedienen.
4.8
Nebenwirkungen
In der nachstehenden Tabelle sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Zavesca an
82 Patienten auftraten, nach Körpersystem und Häufigkeit (sehr häufig: >1/10, häufig >1/100, <1/10)
aufgelistet. Die meisten Nebenwirkungen traten in leichter bis mäßiger Stärke auf.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Gewichtsverlust
Häufig
Verminderter Appetit, Gewichtszunahme
Störungen des Nervensystem
Sehr häufig
Tremor, Schwindel, Kopfschmerzen, Beinkrämpfe
Häufig
Parästhesie, periphere Neuropathie, Kognitive Dysfunktion
Augenstörungen
Sehr häufig
Sehstörungen
Magen-Darm-Störungen
Sehr häufig
Durchfall, Blähungen, Unterleibsschmerzen, Übelkeit, Verstopfung,
Erbrechen
Häufig
Verdauungsstörungen, Völlegefühl
Bei etwa 60% der Patienten wurde ein Gewichtsverlust beobachtet. Nach einer 12-monatigen
Behandlungszeit war der Tiefpunkt mit einem mittleren Gewichtsverlust von 6-7% des
Körpergewichts und einer leichten Tendenz zur Gewichtszunahme in Richtung des Basiswertes
erreicht.
Bei mehr als 80% der Patienten wurden Auswirkungen auf den Magen-Darm-Trakt beobachtet. Diese
traten entweder zu Beginn der Behandlung oder phasenweise während der Behandlung auf.
Überwiegend sind diese Fälle leichter Natur und klingen entweder von allein oder nach einer
4
Verringerung der Dosis ab. Als Wirkungsmechanismus wird eine Hemmung der Disaccharidasen im
Magen-Darm-Trakt vermutet. Der Durchfall spricht auf Loperamid an.
4.9
Überdosierung
Es konnten keine akuten Symptome einer Überdosierung festgestellt werden. Zavesca wurde in
klinischen Studien bis zu sechs Monate lang in Dosen von bis zu 3000 mg/Tag bei HIV positiven
Patienten angewendet. Zu den beobachteten Nebenwirkungen zählten Granulozytopenie,
Schwindelgefühl und Parästhesie. Leukopenie und Neutropenie wurden bei einer ähnlichen
Patientengruppe beobachtet, die 800 mg/Tag oder mehr erhielt.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Präparate des Verdauungstraktes und des Stoffwechsels
ATC Code: A16AX06
Die Gaucher-Krankheit ist eine erbliche Stoffwechselstörung, die auf einer Abbaustörung von
Glucosylceramid beruht und zu einer lysosomalen Speicherung dieses Stoffes und einem
breitgefächerten Krankheitsbild führt. Miglustat hemmt das Enzym Glucosylceramidsynthase, das für
den ersten Schritt in der Synthese der meisten Glycolipide verantwortlich ist. Studien in vitro und in
vivo haben gezeigt, dass Miglustat die Synthese von Glucosylceramid verringern kann. Diese
hemmende Wirkung bildet die Grundlage für eine Substratgleichgewichtstherapie bei der
Gaucher-Krankheit.
Die als ausschlaggebend angesehene Studie mit Zavesca wurde an Patienten durchgeführt, die sich
einer EST nicht unterziehen wollten oder konnten. Zu den Gründen zählten die Belastung durch
intravenöse Infusionen und Probleme beim Zugang zu den Venen. Achtundzwanzig Patienten mit
leichter bis mittelschwerer Gaucher-Krankheit des Typs 1 nahmen an dieser 12-monatigen
nicht-komparativen Studie teil, und zweiundzwanzig Patienten schlossen die Studie ab. Nach
12 Monaten zeigte sich eine mittlere Verringerung des Lebervolumens von 12,1% und eine mittlere
Verringerung des Milzvolumens von 19,0%. Es wurde eine mittlere Zunahme der
Hämoglobinkonzentration von 0.26 g/dl sowie eine mittlere Zunahme der Blutplättchenanzahl von
8,29 x 109/l beobachtet. Achtzehn Patienten erhielten im Anschluss daran freiwillig gemäß einem
erweiterten Therapieprotokoll weiterhin Zavesca. Der klinische Nutzen wurde nach 24 und
36 Monaten bei 13 Patienten beurteilt. Nach drei Jahren kontinuierlicher Behandlung mit Zavesca
betrug die mittlere Verringerung des Leber- und Milzvolumens 17,5% bzw. 29,6%. Es konnte eine
mittlere Zunahme der Blutplättchenanzahl von 22,2 x 109/l und eine mittlere Zunahme der
Hämoglobinkonzentration von 0,95 g/dl festgestellt werden.
In einer zweiten, offenen kontrollierten Studie wurden 36 Patienten, die an einer mindestens
zweijährigen Enzymsubstitutionstherapie (EST) mit teilgenommen hatten, in drei
Behandlungsgruppen randomisiert. Eine Gruppe erhielt weiterhin Cerezyme, eine weitere Gruppe
erhielt zusätzlich Zavesca und eine dritte Gruppe beendete die Cerezyme-Therapie und wurde auf
Zavesca umgestellt. Diese Studie wurde über einen Zeitraum von sechs Monaten durchgeführt. Bei
Patienten, die auf Zavesca umgestellt worden waren, wurden geringe Verringerungen des
Organvolumens der Leber und der Milz festgestellt. Bei einigen Patienten wurde jedoch auch eine
Verringerung der Thrombozytenanzahl und eine Zunahme der Chitotriosidasetätigkeit beobachtet.
Dies zeigt, dass eine Monotherapie mit Zavesca möglicherweise nicht ausreichend ist, um bei allen
Patienten die gleiche Kontrolle der Aktivität der Krankheit aufrecht zu erhalten.
In beiden oben genannten Studien wurde eine Tagesgesamtdosis von 300 mg Zavesca, verteilt auf drei
Tagesgaben, verabreicht. An 18 Patienten wurde eine weitere Monotherapiestudie mit einer
5
Tagesgesamtdosis von 150 mg durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen eine geringere Wirksamkeit im
Vergleich zu einer Tagesgesamtdosis von 300 mg.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Parameter von Miglustat wurden an einer kleinen Gruppe von Patienten mit
der Gaucher-Krankheit des Typs 1 bewertet.
Die Kinetik von Miglustat scheint sich linear zur Dosis zu verhalten und ist von der Zeit unabhängig.
Miglustat wird schnell resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden ungefähr 2 Stunden nach
Einnahme der Dosis erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Die gleichzeitige
Verabreichung einer Mahlzeit senkt die Aufnahmemenge (Cmax ging um 36% zurück und tmax
verzögerte sich um 2), hat jedoch keine statistisch signifikante Auswirkung auf das Ausmaß der
Resorption von Miglustat (AUC Rückgang um 14%).
Das scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei 83 l. Miglustat bindet nicht an Plasmaproteine. Aus einer
Studie, in der ein Prodrug von Miglustat verwendet wurde, geht hervor, dass die Ausscheidung
hauptsächlich über die Nieren erfolgt. Die scheinbare orale Clearance (CL/F) liegt bei
230 ± 39 ml/min. Die durchschnittliche Halbwertszeit liegt bei 6 – 7 Stunden.
Aus einer begrenzten Datenmenge über Patienten mit der Fabry-Krankheit und einer eingeschränkten
Nierenfunktion geht hervor, dass der CL/F mit abnehmender Nierenfunktion sinkt. Während die
Anzahl der Patienten mit leichter oder mittlerer Nierenfunktionsstörung sehr gering war, legen die
Daten bei einer leichten und mittleren Nierenfunktionsstörung eine ungefähre Senkung des CL/F um
40% bzw. 60% nahe (siehe Abschnitt 4.2). Die Daten bei einer schweren Nierenfunktionsstörung
beschränken sich auf zwei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance im Bereich von 18 – 29 ml/min
und können nicht über diesen Bereich hinaus extrapoliert werden. Diese Daten lassen eine Abnahme
des CL/F um wenigstens 70% bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermuten.
Anhand der verfügbaren Daten konnten keine signifikanten Beziehungen oder Tendenzen zwischen
den pharmakokinetischen Parametern von Miglustat und demographischen Variablen (Alter, BMI,
Geschlecht oder Rasse) festgestellt werden.
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über Patienten mit Leberfunktionsstörungen, Kinder oder
Jugendliche (<18 Jahre) oder ältere Patienten (>70 Jahre) vor.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Die bei allen Spezies hauptsächlich beobachteten toxischen Effekte waren Gewichtsverlust und
Durchfall und bei höheren Dosierungen eine Schädigung der Magen-Darm-Schleimhaut
(Abschürfungen und Geschwürbildung). Weiterhin traten bei Dosierungen, die nur mäßig über den
therapeutischen lagen, folgende Effekte in den Tierstudien auf: Veränderungen in den lymphoiden
Organen bei allen getesteten Spezies, Transaminase-Veränderungen, Vakuolisierung der Schilddrüse
und Bauchspeicheldrüse, grauer Star, Nierenerkrankung und Herzmuskel-Veränderungen bei Ratten.
Diese Effekte werden zum Teil als Sekundäreffekte aufgrund des schlechten Allgemeinzustandes der
Tiere angesehen.
Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen an Ratten zeigten reversible Auswirkungen auf das
samenführende Epithel der Hoden. Andere Studien zeigten in Dosierungen, die mit der
therapeutischen vergleichbar sind, Veränderungen der Spermienparameter (Motilität und
Morphologie). Diese gingen mit einer Verringerung der Fertilität einher, aber waren reversibel.
Miglustat beeinflusste die Überlebensfähigkeit von Embryonen/Föten von Ratten und Kaninchen;
Geburtsstörungen wurden festgestellt; Erhöhte Inzidenzen für Postimplantationsverluste und von
Gefäßanomalien wurden bei Kaninchen beobachtet. Diese Effekte stehen möglicherweise im
Zusammenhang mit maternaler Toxizität.
6
Bei weiblichen Ratten wurden in einer einjährigen Studie Veränderungen der Milchbildung
beobachtet. Der Mechanismus dieser Auswirkung ist nicht bekannt.
In der Prüfbatterie hinsichtlich der Gentoxizität erwies sich Miglustat nicht als gentoxisch.
Langzeitstudien zum kanzerogenen Potential wurden nicht durchgeführt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Kapselinhalt: Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz, Povidon K30, Magnesiumstearat.
Kapselhülle: Gelatine, Wasser, Titandioxid (E171).
Drucktinte: enthält Eisen(II, III)-oxid (E172), Schellack, entölte Phospholipide aus Sojabohnen und
Antischaummittel DC 1510.
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
ACLAR/ALU Blisterstreifen Schachtel mit 4 Blisterstreifen, von denen jeder Streifen 21 Kapseln
enthält, insgesamt 84 Kapseln.
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Keine speziellen Hinweise.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Oxford GlycoSciences (UK) Ltd.
The Forum
86 Milton Park
Abingdon
Oxon
OX14 4RY
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
7
ANHANG II
A.
HERSTELLER DES ARZNEILICH WIRKSAMEN
BESTANDTEILS BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR
DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
C.
SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN ZU
ERFÜLLEN SIND
8
A.
HERSTELLER DES ARZNEILICH WIRKSAMEN BESTANDTEILS BIOLOGISCHEN
URSPRUNGS UND INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
Name und Anschrift des Herstellers des arzneilich wirksamen Bestandteils biologischen Ursprungs
Lonza Ltd
Walliser Werke
CH-3930 Visp
Schweiz
Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
Galen Ltd
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
Co. Armagh
BT65 5UA
Vereinigtes Königreich
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
·
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4,2).
·
SONSTIGE BEDINGUNGEN
Der Inhaber dieser Genehmigung für das Inverkehrbringen muss die Europäische Kommission über
die Pläne für das Inverkehrbringen des im Rahmen dieser Entscheidung genehmigten Arzneimittels
informieren.
C.
SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN ZU ERFÜLLEN SIND
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat innerhalb der vorgegebenen Zeit das
folgende Studienprogramm abzuschließen, dessen Ergebnisse die Grundlage für den jährlichen
Bewertungsbericht zum Nutzen-Risiko-Verhältnis bilden.
Klinische Aspekte:
1.
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen wird in der EU einen umfassenden PostMarketing-Surveillance-Plan (PMSP) einleiten, in dessen Rahmen verschreibende Ärzte in der
angemessenen Anwendung von Zavesca geschult und zur Vervollständigung des Periodic Safety
Update Report (PSUR) ausdrücklich Sicherheitsinformationen über möglichst viele mit Zavesca
behandelte Patienten verlangt werden.
Der endgültig festgelegte Plan (einschließlich SOP) ist bis 7. Oktober 2002, d. h. vor der
Entscheidung der Kommission für Zavesca, zwecks Überprüfung durch den CPMP vorzulegen.
Der PMSP ist vor dem Inverkehrbringen von Zavesca in den einzelnen Mitgliedstaaten
umzusetzen.
9
Die Zusammenfassung der gesammelten Sicherheitsinformationen ist – neben den gemäß den
Standardfristen eingereichten PSUR – im Anschluss an die Entscheidung der Kommission für
Zavesca vorzulegen.
2.
OGS wird die derzeit laufende Studie OGT 918-005 in den USA von derzeit 12 Monaten auf 24
Monate ausdehnen. Bei dieser Studie handelt es sich um eine offene Phase-II-Monotherapiestudie
von Zavesca bei erwachsenen Patienten mit Typ-1-Gaucher-Krankheit mit einem
Rekrutierungsziel von 12 bis 14 Patienten. Die Sicherheitsbewertungen sollen neurologische und
neuropsychologische Bewertungen bei Behandlungsbeginn und während des
Behandlungsverlaufs umfassen.
Neben den üblichen PSUR sind auch Fortschritts- und Rekrutierungsaktualisierungen
bereitzustellen.
Die 12-Monats-Zwischenanalyse soll innerhalb von 3 Monaten, nachdem der letzte Patient die
12-Monats-Bewertung abgeschlossen hat, zur Verfügung stehen.
Der klinische 24-Monats-Studienbericht soll innerhalb von 4 Monaten, nachdem der letzte Patient
die 24-Monats-Bewertung abgeschlossen hat, zur Verfügung stehen.
3.
OGS wird für alle Patienten, die im Rahmen der laufenden klinischen Studien zur Typ-1Gaucher-Krankheit derzeit Zavesca erhalten, ein Erfassungsprotokoll einleiten. Darin sind
fortlaufende Sicherheits- und Wirksamkeitsbewertungen sowie weitere periodisch
durchzuführende neurologische und neuropsychologische Bewertungen aufzunehmen. Diese
Studie soll die Benennung OGT 918-016 tragen.
Der erste Patient für die Studie wird voraussichtlich Ende Oktober 2002 rekrutiert.
Neben den üblichen PSUR sind Fortschritts- und Rekrutierungsaktualisierungen einzureichen.
4.
OGS wird eine randomisierte, offene, fallkontrollierte Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von
Zavesca gegenüber Enzymersatztherapie (ERT) bei der Erhaltung von Patienten mit Typ-1Gaucher-Krankheit durchführen. Es ist geplant, die Fähigkeit von Zavesca, die Krankheit über
einen 24-Monats-Zeitraum stabil zu halten, mit der von ERT zu vergleichen. Diese Studie soll die
Benennung OGT 918-011 tragen.
Bis Ende November 2002 soll Unterstützung bei der Erstellung des Prüfplans beantragt werden,
um die Vorschläge für diese klinische Studie überprüfen zu können.
Der erste Patient für die Studie wird voraussichtlich innerhalb von 4 Monaten nach Erhalt der
abschließenden Unterstützung bei der Erstellung des Prüfplans rekrutiert.
Neben den üblichen PSUR sind Fortschritts- und Rekrutierungsaktualisierungen bereitzustellen.
Der Studienabschlussbericht ist innerhalb von 4 Monaten, nachdem der letzte Patient die Studie
abgeschlossen hat, einzureichen.
5.
OGS wird in Verbindung mit der Europäischen Arbeitsgruppe für Gaucher-Krankheit (EWGGD)
an 200 Patienten mit Typ-1-Gaucher-Krankheit eine Beobachtungsstudie zum natürlichen
Krankheitsverlauf durchführen. Diese Studie soll darauf abzielen, das Verständnis der
neurologischen Aspekte der Typ-I-Gaucher-Krankheit zu verbessern. Eine Auswertung der
Ausgangsdaten soll Schätzungen der Prävalenz neurologischer und neuropsychologischer
Anomalien und Co-Morbiditäten wie Vitamin-B12-Mangel und monoklonale Gammopathie
liefern. Anschließend werden Longitudinaldaten der Patientenkohorte über einen 2-JahresZeitraum gesammelt. Diese Studie soll die Benennung OGT 918-018 tragen.
Bis Ende November 2002 soll Unterstützung bei der Erstellung des Prüfplans zwecks
Überprüfung der Struktur der Longitudinalstudie beantragt werden.
Für die erste Patientenkohorte (Ziel – 50 Patienten) sind bis zu Beginn des Verfahrens zur
Unterstützung bei der Erstellung des Prüfplans in der CPMP-Sitzung im Dezember 2002
neurologische und neuropsychologische Ausgangsdaten bereitzustellen.
Neben den üblichen PSUR sind Fortschritts- und Rekrutierungsaktualisierungen bereitzustellen.
Der Studienabschlussbericht ist innerhalb von 4 Monaten, nachdem der letzte Patient die Studie
abgeschlossen hat, einzureichen.
10
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
11
A. ETIKETTIERUNG
12
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
ÄUSSERER UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Zavesca 100 mg Hartkapseln
Miglustat
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Jede Kapsel enthält 100 mg Miglustat
3.
HILFSSTOFFE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
84 Kapseln
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLSDATUM
Verwendbar bis: {MM/JJJJ}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
13
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Oxford GlycoSciences (UK) Limited
The Forum, 86 Milton Park
Abingdon
Oxon, OX14 4RY
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B:. {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
Bitte lesen Sie vor Gebrauch die Packungsbeilage.
14
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Zavesca 100 mg Hartkapseln
Miglustat
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Oxford GlycoSciences (UK) Ltd.
3.
VERFALLSDATUM
Verwendbar bis: {MM/JJJJ}
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B. {Nummer}
Hier aufreißen
HERAUSNEHMEN
1. An den Perforationen abtrennen
2. Papier bei den Pfeilen ablösen
3. Kapsel durch Folie drücken
Bitte vor Gebrauch die Packungsbeilage lesen
Tag 1
Tag 2
Tag 3
Tag 4
Tag 5
Tag 6
Tag 7
morgens nachmittags abends
15
B. PACKUNGSBEILAGE
16
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet
1.
Was ist Zavesca und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von Zavesca beachten?
3.
Wie ist Zavesca einzunehmen?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist Zavesca aufzubewahren?
6.
Weitere Angaben
Zavesca 100 mg Hartkapseln
Miglustat
-
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Miglustat 100 mg.
Die sonstigen Bestandteile sind Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz, Povidon K30 und
Magnesiumstearat in der Kapsel; die Kapselhülle enthält Gelatine, Wasser und Titandioxid: die
Drucktinte enthält Schellack, entölte Phospholipide aus Sojabohnen, Antischaummittel DC
1510 und Eisen(II,III)-oxid.
Pharmazeutischer Unternehmer:
Oxford GlycoSciences (UK) Limited
The Forum, 86 Milton Park
Abingdon
Oxon, OX14 4RY
Vereinigtes Königreich
Hersteller:
Galen Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon, Armagh, BT63 5UA
Vereinigtes Königreich
1.
WAS IST ZAVESCA UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Zavesca ist eine weiße 100 mg Hartkapsel mit dem schwarzem Aufdruck “OGT 918” auf dem
Kapseloberteil und dem schwarzem Aufdruck “100” auf dem Kapselunterteil.
Zavesca Kapseln werden von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Form der Gaucher-Krankheit
des Typs 1 angewendet. Bei der Gaucher-Krankheit des Typs 1 kommt es zu einer Speicherung von
Glucosylceramid in bestimmten Zellen des Immunsystems des Körpers. Dies kann zur Vergrößerung
der Leber und Milz, zu Blutveränderungen und Knochenerkrankung führen. Zavesca senkt die
Entstehungsrate von Glucosylceramid.
Die übliche Behandlung der Gaucher-Krankheit des Typs 1 ist eine Enzymsubstitutionstherapie.
Zavesca wird nur bei Patienten angewendet, für die eine Enzymsubstitutionstherapie nicht in Frage
kommt.
17
Zavesca Kapseln sind in Blisterstreifen mit 21 Kapseln verpackt. Jede Schachtel enthält vier
Blisterstreifen insgesamt 84 Kapseln.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON ZAVESCA BEACHTEN?
Zavesca darf nicht eingenommen werden,
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Miglustat oder einem der sonstigen
Bestandteile von Zavesca sind.
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Zavesca ist erforderlich,
wenn Sie an einer Nierenerkrankung leiden
wenn Sie an einer Lebererkrankung leiden
wenn Sie schwanger sind oder glauben schwanger zu sein (Details siehe unten)
wenn Sie sich in der Stillphase befinden (Details siehe unten).
Wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft, informieren Sie vor der Einnahme von Zavesca Ihren Arzt.
Ihr Arzt wird vor und während der Behandlung mit Zavesca die folgenden Tests durchführen:
eine Untersuchung zur Kontrolle der Nerven in Ihren Armen und Beinen
ein Test Ihres Gedächtnisses und Ihrer Denkfähigkeit
Messung des Vitamin B12-Gehalts
Diese Tests werden durchgeführt, weil bei einigen Patienten ein Kribbeln oder Taubheitsgefühl in den
Händen und Füßen, bzw. Gedächtnis- und Denkprobleme während der Einnahme von Zavesca
auftraten. Aufgrund der Tests kann Ihr Arzt entscheiden, ob diese Auswirkungen bereits vorhanden
waren oder ob es sich um Nebenwirkungen von Zavesca handelt (siehe Abschnitt 4 für weitere
Informationen).
Männliche Patienten sollten während der Behandlung mit Zavesca sowie während der drei auf die
Behandlung mit diesem Arzneimittel folgenden Monate eine zuverlässige Empfängnisverhütung
praktizieren.
Zavesca ist nicht für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren geeignet.
Schwangerschaft:
Sie sollten Zavesca nicht anwenden, wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft in Betracht
ziehen. Fragen Sie Ihren Arzt um Rat. Während der Behandlung mit Zavesca müssen Sie eine
zuverlässige Empfängnisverhütung praktizieren.
Stillzeit:
Während der Einnahme von Zavesca sollten Sie nicht stillen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Die Einnahme von Zavesca kann Schwindelgefühl verursachen. Bei Schwindelanfall nicht Auto
fahren und keine Werkzeuge bzw. Maschinen bedienen.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor
kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel
handelt.
18
3.
WIE IST ZAVESCA EINZUNEHMEN?
Nehmen Sie Zavesca immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt
oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.
Zavesca sollte unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.
Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die übliche Dosis eine Kapsel (100 mg) drei Mal täglich.
Dies bedeutet maximal drei Kapseln pro Tag (300 mg). Wenn Sie unter Nierenproblemen leiden,
sollten Sie eine geringere Anfangsdosis erhalten. Ihr Arzt kann die Dosis auf eine Kapsel (100 mg)
ein- oder zweimal täglich reduzieren, wenn Sie bei der Behandlung mit Zavesca unter Durchfall leiden
(siehe Abschnitt 4). Ihr Arzt wird Sie über die Behandlungsdauer informieren.
Wenn Sie eine größere Menge von Zavesca eingenommen haben, als Sie sollten:
Zavesca wurde in klinischen Studien mit der zehnfachen Dosis der in Abschnitt 3 empfohlenen Dosis
angewendet. Bei diesen Dosierungen wurde eine Verringerung der Anzahl der weißen Blutkörperchen
beobachtet. Alle anderen Nebenwirkungen waren den in Abschnitt 4 beschriebenen ähnlich. Wenn Sie
mehr Kapseln eingenommen haben, als Sie sollten, benachrichtigen Sie unverzüglich Ihren Arzt.
Wenn Sie die Einnahme von Zavesca vergessen haben:
Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Nehmen
Sie die nächste Kapsel zur gewohnten Zeit ein.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann Zavesca Nebenwirkungen haben. Die häufigsten Nebenwirkungen sind
Durchfall, Blähungen, Bauch-/Magenschmerzen, Übelkeit, Schwindel und Kopfschmerzen. Bei den
meisten Patienten treten in der Regel eine oder mehrere dieser Nebenwirkungen zu Beginn der
Behandlung oder phasenweise während der Behandlung auf. In der Mehrheit sind diese Fälle leichter
Natur und klingen schnell wieder ab. Bei besonders schweren und störenden Nebenwirkungen
benachrichtigen Sie Ihren Arzt. Dieser kann die Dosis reduzieren oder Ihnen andere Arzneimittel zur
Bekämpfung der Nebenwirkungen empfehlen.
Zu Beginn der Behandlung mit Zavesca kann es zu einem Gewichtsverlust kommen. Im weiteren
Verlauf der Behandlung mit Zavesca sollte diese Nebenwirkung aufhören.
Es kann während der Behandlung mit Zavesca zu einem leichten Tremor, hauptsächlich in Ihren
Händen, kommen. Benachrichtigen Sie in diesem Fall Ihren Arzt so bald wie möglich. Der Tremor
klingt in vielen Fällen ab, ohne dass die Behandlung mit Zavesca abgebrochen wird. In einigen Fällen
kann es erforderlich sein, dass Ihr Arzt die Dosis von Zavesca reduziert oder die Behandlung mit
Zavesca zur Bekämpfung des Tremors abbricht.
Bei einigen Patienten, die Zavesca eingenommen hatten, trat ein Zittern oder Taubheitsgefühl in den
Händen und Füßen auf. In einigen Fällen sind Gedächtnis- bzw. Denkprobleme beschrieben worden.
Wenn Sie eine dieser Nebenwirkungen bei sich beobachten, benachrichtigen Sie so bald wie möglich
Ihren Arzt. Diese Nebenwirkungen können auf die Einnahme von Zavesca oder auf bereits vorhanden
gewesene Störungen zurückzuführen sein. Ihr Arzt wird zur Beurteilung vor und während der
Behandlung mit Zavesca einige Tests durchführen (siehe Abschnitt 2).
Weitere mögliche Nebenwirkungen der Behandlung sind Verstopfung, Erbrechen, Bauchschmerzen
oder Blähungen, verminderter Appetit, Gewichtszunahme, Beinkrämpfe sowie Sehstörungen.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind.
19
5.
WIE IST ZAVESCA AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton angegebenen Verfallsdatum nicht mehr
verwenden.
20
6.
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
Actelion Pharmaceuticals Nederland B.V.
Siriusdreef 17-27
NL-2132 WT Hoofddorp
NEDERLAND/PAYS BAS/NIEDERLANDE
Tel: +31 23 568 9272
Luxembourg/Luxemburg
Actelion Pharmaceuticals Nederland B.V.
Siriusdreef 17-27
NL-2132 WT Hoofddorp
PAYS BAS/ NIEDERLANDE
Tel: +31 23 568 9272
Danmark
Actelion Pharmaceuticals Sverige AB
Svärdv. 3A
S-182 33 Danderyd
SVERIGE
Tel: +46 8 544 982 50
Nederland
Actelion Pharmaceuticals Nederland B.V.
Siriusdreef 17-27
NL-2132 WT Hoofddorp
Tel: +31 23 568 9272
Deutschland
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH
Munzinger Strasse 1
D-79111 Freiburg im Breisgau
Tel: +49 761 45 64 0
Norge
Actelion Pharmaceuticals Sverige AB
Svärdv. 3A
S-182 33 Danderyd
SVERIGE
Tel: +46 8 544 982 50
Ελλάδα
Actelion Pharmaceuticals Eλλάς Α.Ε.
Ζαν Μωρεάς 97-99
Χαλάνδρι Αττικής
GR-15231
Τηλ: +30 210 675 25 00
Österreich
Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH
Schottenring 16
A-1010 Wien
Tel: +43 1 537 12 4177
España
Actelion Pharmaceuticals España S.L.
Calle Císter, 2, 2° B
E-08022 Barcelona
Tel: +34 93 253 10 64
Portugal
Actelion Pharmaceuticals España S.L.
Calle Císter, 2, 2° B
E-08022 Barcelona
ESPANHA
Tel: +351 91 900 25 00
France
Actelion Pharmaceuticals France SAS
18, rue Royale
F-75008 Paris
Tél: +33 1 58 62 32 32
Suomi/Finland
Actelion Pharmaceuticals Sverige AB
Svärdv. 3A
S-182 33 Danderyd
RUOTSI/SVERIGE
Tel: +46 8 544 982 50
Ireland
Actelion Pharmaceuticals UK Ltd
500 Chiswick High Road, Chiswick
London W4 5RG
UNITED KINGDOM
Tel: +353 1890 771 648
Sverige
Actelion Pharmaceuticals Sverige AB
Svärdv. 3A
S-182 33 Danderyd
Tel: +46 8 544 982 50
21
Ísland
Actelion Pharmaceuticals Sverige AB
Svärdv. 3A
S-182 33 Danderyd
SVIÞJOÐ
Tel: +46 8 544 982 50
United Kingdom
Actelion Pharmaceuticals UK Ltd
500 Chiswick High Road, Chiswick
London W4 5RG – UK
Tel: +44 845 075 0555
Italia
Actelion Pharmaceuticals Italia S.r.l.
via Provinciale Selice, 50
I-40026 Imola (Bologna)
Tel: +39 0542 64 87 40
Stand der Information: {Datum}
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