Exkurs: Genetische Sonderfälle: (Trinucleotid)-Repeat

4.4 Exkurs: Genetische Sonderfälle: (Trinucleotid)-Repeat-Krankheiten
Definition:
So genannte Repeat-Krankheiten beruhen auf der übermäßigen Vermehrung einer
Basensequenz – oft eines Trinucleotids, es können aber auch z. B. 12 Basen sein, die
mehrfach wiederholt werden. Man spricht auch von Stottergenen. Meist zeigen auch die
normalen Allele eine gewisse Anzahl von Repeats und erst ab einer bestimmten Repeatzahl
lassen sich gesundheitliche Probleme nachweisen.
Diagnose:
Die Anzahl der vervielfachten Sequenz lässt sich mit Hilfe einer gelelektrophoretischen
Trennung der geschnittenen (bzw. mit spezifischen Primern mittels PCR vermehrten) DNA
und anschließender Hybridisierung mit radioaktiv markierten Gensonden, die mit den RepeatSequenzen paaren, feststellen. Je mehr Wiederholungen vorliegen, umso weniger weit
wandert das DNA-Stück mit den Repeats. Mit Hilfe von Markern kann man die genaue
Anzahl der Repeats bestimmen. Die gesundheitlichen Auswirkungen sind umso schwerer, je
mehr Wiederholungen vorliegen.
Auswirkungen am Beispiel der Chorea Huntington:
Die krankmachenden übermäßigen Repeats können sich an verschiedenen Stellen eines Gens
befinden. Sie können auch dann zu einer Krankheit führen, wenn sie gar nicht im Exonbereich
des betroffenen Proteins liegen.
Eine der bekanntesten Repeatkrankheiten ist die Huntington`sche Chorea (erblicher
Veitstanz), die auf einer übermäßigen Wiederholung des Trinucleotids CAG beruht, was zu
einer Vermehrung der Aminosäure Glycin im Genprodukt Huntingtin führt. Dies führt ab
einer bestimmten Zahl zu einer falschen Faltung des Proteins, welches hierdurch in seiner
Funktion gestört ist und durch Anhäufung und Nichtabbau bestimmte Gehirnzellen im so
genannten Streifenkörper (zuständig für die Bewegungskontrolle) zerstört.
Auch bei gesunden Menschen enthält das betreffende Gen Wiederholungen des CAGTrinucleotids (bis zu 36). Treten allerdings mehr als 40 CAG-Wiederholungen auf, so kommt
es zum Ausbruch der Krankheit, wobei ein expandiertes Allel genügt (Dominanz).
Zudem neigen die Repeats (vor allem bei der Meiose von Samenzellen) dazu, sich von
Generation zu Generation zu vermehren (Amplifikation), was dann zu einem immer früheren
Ausbruch der Krankheit führt (Antizipation).
Aufgaben:
1. Warum sind bei jeder Person zwei Banden mit einer unterschiedlichen Anzahl an
CAG-Wiederholungen nachzuweisen?
2. Notieren Sie mit Hilfe von Gel 1 die Anzahl der CAG-Wiederholungen für die
Personen A bis G.
3. Welche Personen sind erkrankt bzw. bei wem wird die Krankheit ausbrechen?
4. Äußern Sie begründete Vermutungen, bei welcher Person mit dem frühesten Ausbruch
der Krankheit zu rechnen ist.
5. Die betroffenen Personen gehören drei verschiedenen Generationen an. Äußern Sie
eine begründete Vermutung, bei welchen Personen es sich um Großvater, Vater und
Sohn handelt und bilden Sie eine Hypothese zur Erklärung dieses Befundes.
6. Versuchen Sie die Personen A bis E in einen Stammbaum zu bringen. (Hilfe: Die
normalen Allele verändern sich um höchstens eine Wiederholung, die expandierten
Allele führen bei Männern zu einer weiteren Vermehrung in der nächsten Generation.)
7. Wie groß ist das Risiko, dass Person A erkrankte Kinder bekommt?
8. Falls Person A ein gesundes Kinde bekommt, kann dieses als Überträger für den
Veitstanz fungieren oder besteht dieses Risiko nicht? Begründen Sie Ihre Antwort.