Remicade, INN

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Remicade 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstechflasche Remicade enthält 100 mg Infliximab, einen chimären, monoklonalen IgG1Antikörper, der aus einer mittels kontinuierlicher Perfusion kultivierten rekombinanten Zell-Linie
hergestellt wird. Nach Rekonstitution enthält jeder ml 10 mg Infliximab.
Hilfsstoffe siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Rheumatoide Arthritis
Remicade ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur:
Reduktion der Symptomatik und Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei:
•
Patienten mit aktiver Erkrankung, die nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende Präparate,
einschließlich Methotrexat, angesprochen haben.
•
Methotrexat-naive Patienten oder Patienten, die nicht mit anderen DMARDs vorbehandelt
wurden, mit schwergradiger, aktiver und fortschreitender Erkrankung.
Bei diesen Patienten wurde anhand von radiologischen Untersuchungen eine Reduktion der
Progressionsrate der Gelenkschäden nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1).
Morbus Crohn
Remicade ist indiziert zur:
•
Behandlung eines schwergradigen, aktiven Morbus Crohn bei Patienten, die trotz einer
vollständigen und adäquaten Therapie mit einem Kortikosteroid und einem
Immunsuppressivum nicht angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit oder
medizinische Gegenanzeige für solche Therapien haben.
•
Behandlung von aktivem Morbus Crohn mit Fistelbildung bei Patienten, die trotz einer
vollständigen und adäquaten Therapie mit einer konventionellen Behandlung (einschließlich
Antibiotika, Drainage und immunsuppressiver Therapie) nicht angesprochen haben.
Ankylosierende Spondylitis
Remicade ist indiziert zur:
Behandlung der ankylosierenden Spondylitis bei Patienten mit schwerer Wirbelsäulensymptomatik
und erhöhten serologischen Entzündungsparametern, die auf eine konventionelle Therapie
unzureichend angesprochen haben.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Remicade wird bei Erwachsenen intravenös verabreicht. Es wurde nicht bei Kindern (0-17 Jahre)
geprüft.
Die Behandlung mit Remicade ist unter der Aufsicht und Kontrolle eines spezialisierten Arztes
durchzuführen, der in der Diagnose und der Therapie der rheumatoiden Arthritis, entzündlicher
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Darmerkrankungen oder ankylosierenden Spondylitis erfahren ist. Mit Remicade behandelten
Patienten sollte die Gebrauchsinformation und die spezielle Warnhinweiskarte ausgehändigt werden.
Die empfohlene Infusionszeit ist 2 Stunden. Alle Patienten, denen Remicade verabreicht wurde, sind
nach der Infusion mindestens 1–2 Stunden hinsichtlich des Auftretens von akuten, im Zusammenhang
mit der Infusion stehenden Reaktionen zu beobachten. Eine Notfallausrüstung, wie z.B. Adrenalin,
Antihistaminika, Kortikosteroide und geeignetes Instrumentarium für eine künstliche Beatmung, muss
zur Verfügung stehen. Patienten können z.B. mit einem Anthistaminikum, Hydrokortison und/oder
Paracetamol vorbehandelt werden, ebenso kann die Infusionsgeschwindigkeit gesenkt werden, um das
Risiko für Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion herabzusetzen, vor allem, wenn bereits
früher derartige Reaktionen aufgetreten waren (siehe Abschnitt 4.4).
Während der Behandlung mit Remicade sollten andere Begleittherapien, z.B. Kortikosteroide und
Immunsuppressiva optimiert werden.
Rheumatoide Arthritis
Eine Dosis von 3 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht.
Der Erstinfusion folgen weitere Infusionen mit einer Dosierung von 3 mg/kg nach 2 und 6 Wochen,
danach alle 8 Wochen. Remicade muss zusammen mit Methotrexat verabreicht werden.
Aus den verfügbaren Daten geht hervor, dass ein klinisches Ansprechen auf die Therapie
üblicherweise innerhalb von 12 Wochen erfolgt. Die Fortführung der Behandlung muss bei Patienten,
die innerhalb dieser Zeit keinen nachweislichen therapeutischen Nutzen daraus ziehen, sorgfältig
überdacht werden.
Schwergradige, aktive Form eines Morbus Crohn
Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht.
Eine Fortführung der Infliximab-Behandlung bei Patienten, die innerhalb von 2 Wochen nach der
Erstinfusion nicht auf die Therapie angesprochen haben, wird durch die vorliegenden Daten nicht
unterstützt . Bei Patienten, die auf die Therapie angesprochen haben, gibt es folgende Alternativen in
der Fortführung der Behandlung:
• Erhaltungstherapie: Weitere Infusionen mit 5 mg/kg 2 und 6 Wochen nach der Initialdosis, gefolgt
von Infusionen alle 8 Wochen oder
• Wiederholungstherapie: Infusion mit 5 mg/kg bei Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik
(siehe „Wiederholungstherapie“ unten und Abschnitt 4.4).
Aktive Form eines Morbus Crohn mit Fistelbildung
Einer ersten Infusion von 5 mg/kg, die über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht wird, folgen
weitere Infusionen von 5 mg/kg 2 und 6 Wochen nach der Erstinfusion. Spricht der Patient nach
diesen 3 Dosen nicht auf die Therapie an, darf keine weiter Behandlung mit Infliximab erfolgen.
Bei Patienten, die auf die Therapie angesprochen haben, sind die Strategien für die weitere
Behandlung folgende:
•
•
Weitere Infusionen von 5 mg/kg alle 8 Wochen oder
als Wiederholungstherapie bei Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik folgen 5 mg/kg alle
8 Wochen (siehe „Wiederholungstherapie“ unten und in Abschnitt 4.4).
Bei Morbus Crohn liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Wiederholungstherapie bei
Wiederauftreten der Symptomatik vor. Vergleichsdaten zum Nutzen-/Risikoverhältnis für die
Alternativstrategien für die weitere Therapie fehlen.
Ankylosierende Spondylitis
Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht,
gefolgt von weiteren Infusionen mit 5 mg/kg in Woche 2 und 6 nach der ersten Infusion, danach alle
6 bis 8 Wochen. Bei einem ausbleibenden Ansprechen auf die Therapie nach 6 Wochen (d. h. nach
2 Dosen) sollte keine weitere Therapie mit Infliximab erfolgen.
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Wiederholungstherapie bei Morbus Crohn und bei rheumatoider Arthritis
Bei Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik kann Remicade innerhalb von 16 Wochen nach der
letzten Infusion erneut verabreicht werden. Bei erneuter Anwendung von Remicade nach einer
Therapiepause von 2 bis 4 Jahren nach der vorherigen Infusion kam es bei einer signifikanten Anzahl
von Patienten mit Morbus Crohn zu einer Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ (siehe
Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8: „Verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion”). Das Risiko einer
Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ nach einer erneuten Behandlung nach einer
Therapiepause von >16 Wochen bis 2 Jahren ist nicht bekannt. Daher kann eine erneute Anwendung
nach einer Therapiepause von mehr als 16 Wochen nicht empfohlen werden. Dies gilt sowohl für
Patienten mit Morbus Crohn als auch für Patienten mit rheumatoider Arthritis.
Wiederholungstherapie bei ankylosierender Spondylitis
Die Verträglichkeit und die Wirksamkeit einer Wiederholungstherapie, ist nur für Infusionen alle 6 bis
8 Wochen belegt.
Hinweise zur Zubereitung und zur Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.
4.3
Gegenanzeigen
Patienten mit Tuberkulose oder anderen schweren Infektionen wie Sepsis, Abszessen und
opportunistischen Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit mäßiggradiger oder schwerer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III/IV) (siehe
Abschnitt 4.4 und 4.8).
Remicade darf nicht Patienten verabreicht werden, bei denen aus der Anamnese eine
Überempfindlichkeit gegenüber Infliximab (siehe Abschnitt 4.8), gegenüber anderen murinen
Proteinen oder irgendeinem der Hilfsstoffe bekannt ist.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Infusionsreaktionen und Überempfindlichkeit
Infliximab wurde mit akuten infusionsbedingten Reaktionen, die einen anaphylaktischen Schock und
verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen einschlossen, in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt
4.8 „Nebenwirkungen”).
Akute infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich anaphylaktische Reaktionen können während
(innerhalb von Sekunden) oder innerhalb von wenigen Stunden nach der Infusion auftreten. Wenn
akute infusionsbedingte Reaktionen auftreten, ist die Infusion sofort zu unterbrechen. Eine
Notfallausrüstung, wie z.B. Adrenalin, Antihistaminika, Kortikosteroide und geeignetes
Instrumentarium für eine künstliche Beatmung, muss zur Verfügung stehen. Patienten können z. B.
mit einem Antihistaminikum, Hydrokortison und/oder Paracetamol zur Verhinderung leichter und
vorübergehender Zwischenfälle vorbehandelt werden.
Es können sich Antikörper gegen Infliximab entwickeln, die mit einer erhöhten Häufigkeit für
Infusionsreaktionen in Zusammenhang gebracht wurden. Bei einem geringen Anteil der
Infusionsreaktionen handelte es sich um schwerwiegende allergische Reaktionen. Bei Morbus-CrohnPatienten wurde auch ein Zusammenhang zwischen der Bildung von Antikörpern gegen Infliximab
und einem kürzeren therapeutischen Ansprechen beschrieben. Die begleitende Anwendung von
Immunmodulatoren war mit einer geringeren Inzidenz an Antikörpern gegen Infliximab und einer
geringeren Häufigkeit von Infusionsreaktionen assoziiert. Die Wirkung einer immunmodulatorischen
Begleittherapie war bei intervallweise behandelten Patienten ausgeprägter als bei den Patienten, die
eine Erhaltungstherapie erhielten. Patienten, die Immunsuppressiva vor oder während der Behandlung
mit Remicade absetzen, haben ein höheres Risiko, diese Antikörper zu bilden. Antikörper gegen
Infliximab sind nicht immer in Serumproben nachweisbar. Bei Auftreten von schweren Reaktionen
4
muss eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden und weitere Remicade-Infusionen dürfen
nicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8: „Immunogenität“).
Eine verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion wurde bei einer signifikanten Anzahl von Patienten mit
Morbus Crohn (25%) beobachtet, die mit Infliximab nach einem Zeitraum von 2 bis 4 Jahren ohne
Infliximab-Behandlung erneut behandelt wurden. Die Symptomatik, welche innerhalb von 12 Tagen
nach der Wiederbehandlung auftrat, beinhaltete Myalgie und/oder Arthralgie mit Fieber und/oder
Hautausschlag. Einige Patienten entwickelten auch Pruritus, Gesichts-, Hand- oder Lippenödem,
Dysphagie, Urtikaria sowie Hals- und/oder Kopfschmerzen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen,
dass sie sich bei einer verzögert auftretenden Nebenwirkung unverzüglich an ihren Arzt wenden
müssen (siehe Abschnitt 4.8: „Verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion”). Falls Patienten nach langer
Zeit wiederbehandelt werden, müssen sie hinsichtlich des Auftretens der Symptomatik einer
verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion sorgfältig überwacht werden.
Infektionen
Die Patienten sind im Bezug auf Infektionen, einschließlich Tuberkulose, vor, während und nach der
Behandlung mit Remicade genau zu überwachen. Da die Elimination von Infliximab bis zu
sechs Monate dauern kann, sollte die Beobachtung über diesen Zeitraum fortgesetzt werden. Eine
weitere Behandlung mit Remicade darf nicht erfolgen, wenn der Patient schwere Infektionen oder
Sepsis entwickelt.
Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNFα) vermittelt Entzündungen und moduliert zelluläre
Immunantworten.
Experimentelle Daten zeigen, dass TNFα für die Behebung von intrazellulären Infektionen wichtig ist.
Klinische Erfahrungen zeigen, dass Abwehrreaktionen des Wirtsorganismus gegen Infektionen bei
einigen mit Infliximab behandelten Patienten beeinträchtigt sind. Es ist zu beachten, dass die
Unterdrückung des TNFα auch die Symptome einer Infektion wie z.B. Fieber maskieren kann.
Über opportunistische Infektionen und andere Infektionen, einschließlich Sepsis, wurde bei mit
Infliximab behandelten Patienten berichtet; einige dieser Infektionen hatten einen letalen Verlauf.
Bei mit Remicade behandelten Patienten wurde über Fälle aktiver Tuberkulose einschließlich
Miliartuberkulose und Tuberkulose mit extrapulmonaler Lokalisation berichtet. Einige dieser Fälle
hatten einen letalen Verlauf.
Bevor mit der Remicade-Behandlung begonnen wird, müssen alle Patienten hinsichtlich einer aktiven
oder inaktiven („latenten”) Tuberkulose diagnostiziert werden. Die Diagnose sollte eine detaillierte
medizinische Anamnese, einschließlich einer Tuberkulosevorerkrankung oder eines möglichen
Kontakts zu Tuberkulose-Kranken und einer vorherigen und/oder derzeitigen immunsuppressiven
Therapie, umfassen. Geeignete Untersuchungen, d.h. Tuberkulinhauttest und Thoraxröntgenaufnahme
sollten bei allen Patienten durchgeführt werden (lokale Empfehlungen können herangezogen werden).
Es wird empfohlen, dass die Durchführung dieser Untersuchungen in der Warnhinweiskarte des
Patienten festgehalten wird. Die verschreibenden Ärzte werden an das Risiko falsch negativer
Tuberkulinhauttest-Ergebnisse insbesondere bei schwerkranken oder immunsupprimierten Patienten
erinnert.
Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, so darf die Remicade-Therapie nicht begonnen werden
(siehe Abschnitt 4.3).
Falls eine inaktive („latente”) Tuberkulose diagnostiziert wird, so muss eine prophylaktische AntiTuberkulose-Therapie entsprechend der lokalen Empfehlungen vor der Verabreichung von Remicade
eingeleitet werden. In diesem Fall sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Remicade-Therapie
sorgfältig erwogen werden.
Bei Patienten mit Morbus Crohn mit Fistelbildung und akut eitrigen Fisteln darf die Therapie mit
Remicade erst eingeleitet werden, nachdem eine mögliche Infektionsquelle, insbesondere ein Abszess
ausgeschlossen wurde (siehe Abschnitt 4.3).
5
Alle Patienten sollten darüber informiert sein, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen/Symptome
(z.B. anhaltender Husten, Kräfteverfall, Gewichtsverlust, leichtes Fieber) während oder nach der
Remicade-Behandlung auftreten, die auf eine Tuberkulose hindeuten.
Gleichzeitige Anwendung eines TNF-alpha-Inhibitors und Anakinra
Die gleichzeitige Anwendung von Etanercept (ein anderer Wirkstoff, der TNFα hemmt) und Anakinra
(einer rekombinanten, nicht-glykosylierten Form des humanen Interleukin-1-Rezeptorantagonisten)
war, im Vergleich zur Monotherapie mit diesen Arzneimitteln, mit einem erhöhten Risiko für
schwerwiegende Infektionen und für eine Neutropenie assoziiert und war mit keinem zusätzlichen
Nutzen verbunden.
Die Verträglichkeit und die Wirksamkeit von Anakinra bei kombinierter Anwendung mit Infliximab
sind nicht belegt. Daher wird eine kombinierte Anwendung von Infliximab und Anakinra nicht
empfohlen
Impfungen
Es liegen keine Daten über das Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder über die
Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei unter Anti-TNF-Behandlung
stehenden Patienten vor. Es wird empfohlen, dass Lebendimpfstoffe nicht gleichzeitig verabreicht
werden.
Autoimmunprozesse
Der durch die Anti-TNF-Behandlung bedingte relative TNFα-Mangel kann zur Auslösung eines
Autoimmunprozesses führen. Entwickelt ein Patient nach der Behandlung mit Remicade Symptome,
die auf ein Lupus-ähnliches Syndrom hinweisen und fällt der Antikörperbefund gegen doppelsträngige
DNS positiv aus, darf eine weitere Behandlung mit Remicade nicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8:
„Antinukleäre Antikörper (ANA)/Antikörper gegen doppelsträngige DNS (dsDNS)”).
Neurologische Ereignisse
Infliximab und andere Substanzen, die TNFα hemmen, wurden in seltenen Fällen mit einer
Optikusneuritis, Krampfanfällen und dem erstmaligen Auftreten oder einer Verschlechterung der
klinischen Symptome und/oder radiologischem Nachweis einer demyelinisierenden Erkrankung,
einschließlich Multipler Sklerose in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit vorbestehenden oder
kürzlich aufgetretenen demyelinisierenden Erkrankungen des Zentralnervensystems muss vor der
Einleitung der Behandlung mit Remicade das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.
Maligne und lymphoproliferative Erkrankungen
Es ist nicht bekannt, ob eine Verabreichung von Infliximab das Risiko, diese Erkrankungen zu
entwickeln, erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.8).
Herzinsuffizienz
Remicade ist mit Vorsicht bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA Klasse I/II)
anzuwenden. Die Patienten sind genau zu überwachen und Remicade darf nicht weiter bei den
Patienten angewendet werden, die neue oder sich verschlechternde Symptome einer Herzinsuffizienz
entwickeln (siehe Abschnitt 4.3 und 4.8).
Andere
Die Anwendung von Remicade wurde nicht geprüft bei Kindern im Alter von 0–17 Jahren mit
rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn. Solange keine Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit bei
Kindern vorliegen, ist eine Anwendung bei dieser Altersgruppe zu vermeiden.
Bei geriatrischen Patienten wurde die Pharmakokinetik von Infliximab nicht geprüft. Bei Patienten mit
Leber- oder Nierenerkrankung wurden keine Studien durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).
Es liegen nur ungenügende präklinischen Daten vor, um Schlußfolgerungen hinsichtlich der Wirkung
von Infliximab auf die Fertilität und die allgemeine reproduktive Funktion ziehen zu können (siehe
Abschnitt 5.3).
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Es gibt nur begrenzte Erfahrung in Bezug auf die Sicherheit für chirurgische Verfahren bei mit
Remicade behandelten Patienten. Die lange Halbwertszeit von Remicade sollte in Betracht gezogen
werden, wenn chirurgische Maßnahmen beabsichtigt sind. Ein Patient, der einen chirurgischen
Eingriff benötigt, während er Remicade erhält, sollte im Hinblick auf Infektionen genau beobachtet
werden und geeignete Maßnahmen sind zu ergreifen.
Es liegen nur begrenzte Daten zur Verträglichkeit der Remicade-Therapie für Patienten vor, bei denen
ein Gelenksersatz durchgeführt wurde.
Die Behandlung von Patienten, die aufgrund eines Morbus Crohn intestinale Stenosen haben, wird
nicht empfohlen, da das Risiko-/Nutzenverhältnis bei dieser Patientengruppe nicht bekannt ist.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und bei Morbus-Crohn-Patienten liegen Hinweise darauf vor,
dass bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Methotrexat oder sonstigen Immunmodulatoren die
Bildung von Antikörpern gegen Infliximab reduziert wird und dass die Plasmakonzentrationen von
Infliximab ansteigen. Diese Ergebnisse sind jedoch aufgrund von methodischen Grenzen bei der
Serumanalyse auf Infliximab und auf Antikörper gegen Infliximab unsicher. Kortikosteroide scheinen
die Pharmakokinetik von Infliximab nicht in klinisch relevanter Weise zu beeinflussen. Es liegen
keine Erkenntnisse zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Infliximab und anderen wirksamen
Substanzen vor.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Infliximab während der Schwangerschaft vor.
Wegen der TNFα-Hemmung könnte durch die Anwendung von Infliximab während der
Schwangerschaft die normale Immunantwort des Neugeborenen beeinflusst werden. Eine Studie zur
Entwicklungstoxizität, die an Mäusen mit einem analogen Antikörper durchgeführt wurden, der die
funktionelle Aktivität des murinen TNFα selektiv hemmt, lieferte keinen Hinweis auf eine maternale
Toxizität, eine Embryotoxizität oder eine Teratogenität (siehe Abschnitt 5.3).
Infliximab sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden. Frauen im gebärfähigen
Alter müssen eine adäquate Empfängnisverhütung anwenden und diese über mindestens 6 Monate
nach der letzten Remicade-Behandlung fortführen.
Es ist nicht bekannt, ob Infliximab in die Muttermilch übergeht oder nach der Aufnahme systemisch
resorbiert wird. Da Humanimmunglobuline in die Muttermilch übergehen, dürfen Frauen nach der
Remicade-Behandlung mindestens 6 Monate lang nicht stillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von
Maschinen durchgeführt.
4.8
Nebenwirkungen
In klinischen Studien mit Infliximab wurden Nebenwirkungen bei 61% der mit Infliximab behandelten
Patienten und bei 39% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Die Nebenwirkungen sind
in der Tabelle 1 nach Organsystemen und nach der Häufigkeit (häufig > 1/100, < 1/10; gelegentlich
> 1/1000, < 1/100; selten > 1/10.000, < 1/1000) geordnet. Die Häufigkeitsangabe basiert auf dem
vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo aus gepoolten Daten von
klinischen Studien, in die 227 mit Placebo behandelte Patienten und 1442 mit Infliximab behandelte
Patienten (vorwiegend Patienten mit rheumatoider Arthritis und Morbus Crohn) eingeschlossen waren.
Infusionsbedingte Reaktionen waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen.
Infusionsbedingte Reaktionen (Dyspnoe, Urtikaria und Kopfschmerzen) waren die häufigsten
Ursachen für das Absetzen der Behandlung.
7
Tabelle 1
Nebenwirkungen in klinischen Studien
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Häufig: Virusinfektion (z.B. Influenza, Herpes-Infektionen), Fieber
Gelegentlich: Abszess, Cellulitis, Candidose, Sepsis, verzögerte
Wundheilung, bakterielle Infektion, Tuberkulose,
Pilzinfektion
Selten: Granulomatöse Läsion
Immunsystem
Häufig: Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen
Gelegentlich: Autoantikörper, Lupus-ähnliches Syndrom, Störungen des
Komplementsystems
Blutbildendes System
Gelegentlich: Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Lymphozytose,
Lymphopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie
Psyche
Gelegentlich: Depression, Verwirrtheit, Agitation, Amnesie, Apathie,
Nervosität, Somnolenz, Schlaflosigkeit
Zentrales und peripheres Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel/Benommenheit
Gelegentlich: Verschlechterung einer demyelinisierenden Erkrankung mit
Verdacht auf Multiple Sklerose
Selten: Meningitis
Sehvermögen und Gehör
Gelegentlich: Konjunktivitis, Endophthalmitis, Keratokonjunktivitis
Herz-Kreislaufsystem
Häufig: Flushing
Gelegentlich: Ekchymose/Hämatom, Hypertonie, Hypotonie, Synkope,
Petechien, Thrombophlebitis, Bradykardie, Herzklopfen,
Gefäßspasmus, Zyanose, periphere Ischämie, Arrhythmie,
Verschlechterung der Herzinsuffizienz
Selten: Kreislaufversagen, Tachykardie
Respirationstrakt
Häufig: Infektion des oberen Respirationstrakts, Infektion des unteren
Respirationstrakts (z.B. Bronchitis, Pneumonie), Dyspnoe,
Sinusitis
Gelegentlich: Epistaxis, Bronchospasmus, Pleuritis, allergische Reaktion des
Respirationstrakts, Lungenödem
Selten Pleuraerguss
Gastrointestinaltrakt
Häufig: Übelkeit, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Dyspepsie
Gelegentlich: Obstipation, gastroösophagealer Reflux, Cheilitis,
Divertikulitis
Selten: Darmwandperforation, Darmstenose, gastrointestinale
Selten Hämorrhagie
Hepatobiliäres System
Häufig: Erhöhte Leber-Transaminasen
Gelegentlich: Leberfunktionsstörung, Cholezystitis
Selten: Hepatitis
8
Haut und Hautanhangsgebilde
Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, vermehrte
Schweißsekretion, Hauttrockenheit
Gelegentlich: Mykosen der Haut/Onychomykose, Ekzem/Seborrhoe,
Hordeolum, Blasenbildung, Furunkulose, periorbitales Ödem,
Hyperkeratose, Rosacea, Verruca, Pigmentanomalie /
Hautverfärbung, Alopezie
Muskel- und Skelettsystem
Gelegentlich: Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen
Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Harnwegsinfektion, Pyelonephritis
Geschlechtsorgane
Gelegentlich: Vaginitis
Gesamter Körper
Häufig: Ermüdung, thorakale Schmerzen, infusionsbedingte
Reaktionen
Gelegentlich: Ödem, Hitzewallungen, Schmerzen, Frösteln/Schüttelfrost,
anaphylaktische Reaktionen
Behandlungs-/Applikationsstelle
Gelegentlich: Reaktionen an der Injektionsstelle
Tabelle 2
Nebenwirkungen in Berichten nach Markteinführung
(häufig > 1/100, < 1/10; gelegentlich > 1/1000, < 1/100; selten > 1/10.000, < 1/1000;
sehr selten < 1/10.000, einschließlich Einzelfallberichte).
Neurologische Ereignisse
Selten:
Sehr selten:
Demyelinisierende Erkrankungen (wie Multiple Sklerose und
Optikusneuritis), Guillain-Barré Syndrom, Neuropathien,
Taubheitsgefühl, Kribbeln, Krampfanfälle
Myelitis transversa
Blut
Selten:
Sehr selten:
Panzytopenie
Hämolytische Anämie, idiopathische thrombozytopenische
Purpura, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura,
Agranulozytose
Selten:
Sehr selten:
Hepatitis
Leberzellschaden
Hepatobiliäres System
Gesamter Körper
Häufig:
Gelegentlich:
Selten:
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Selten:
Sehr selten:
Infusionsbedingte Reaktionen
Anaphylaktische Reaktionen
Anaphylaktischer Schock
Opportunistische Infektionen (wie Tuberkulose, atypische
Mykobakterien, Pneumocystose, Histoplasmose,
Coccidioidomykose, Kryptokokkose, Aspergillose, Listeriose und
Candidose)
Salmonellose
Respirationstrakt
Selten:
Interstitielle Pneumonitis/Fibrose
Selten:
Serumkrankheit, Vaskulitis
Immunsystem
9
Herz
Sehr selten: Perikarderguss
Haut und Hautanhangsgebilde
Selten: Vaskulitis (primär der Haut)
Gastrointestinaltrakt
Selten: Pankreatitis
Infusionsbedingte Reaktionen: Eine infusionsbedingte Reaktion war im Rahmen klinischer Studien
definiert als jegliches unerwünschtes Ereignis, das während der Infusion oder 1 bis 2 Stunden nach
einer Infusion auftrat. In den klinischen Studien kam es bei 20% der mit Infliximab behandelten
Patienten im Vergleich zu 9% der mit Placebo behandelten Patienten zu einer infusionsbedingten
Reaktion. Unter all den Remicade-Infusionen waren ungefähr 3% von nichtspezifischen Symptomen
wie Fieber oder Schüttelfrost, <1% von Pruritus oder Urtikaria, 1% von kardiopulmonalen Reaktionen
(primär thorakale Schmerzen, erniedrigter Blutdruck, erhöhter Blutdruck oder Dyspnoe) und 0,1% von
kombinierten Symptomen eines Pruritus/Urtikaria und kardiopulmonalen Reaktionen begleitet. Bei
2% der Patienten kam es zum Therapieabbruch, wobei sich alle Patienten mit oder ohne medizinische
Therapie wieder erholten.
Erfahrungen nach Markteinführung zeigen Fälle von anaphylaktisch-ähnlichen Reaktionen
einschließlich laryngeale/pharyngeale Ödeme und schwere Bronchospasmen sowie Krampfanfälle, die
mit der Gabe von Remicade assoziiert waren.
Verzögerte Überempfindlichkeit: In einer klinischen Studie mit 41 Patienten, die nach einem Zeitraum
von 2 bis 4 Jahren ohne Infliximab-Behandlung erneut mit Infliximab behandelt wurden, kam es bei
10 Patienten 3 bis 12 Tage nach der Infusion zu Nebenwirkungen. Bei 6 dieser Patienten wurden die
Wirkungen als schwerwiegend erachtet. Die Symptomatik beinhaltete Myalgie und/oder Arthralgie
mit Fieber und/oder Hautausschlag. Einige Patienten entwickelten auch Pruritus, Gesichts-, Handoder Lippenödem, Dysphagie, Urtikaria oder Hals- und/oder Kopfschmerzen. In allen anderen
klinischen Studien, in denen insgesamt 771 Patienten 4797 Infusionen in Intervallen von überwiegend
14 Wochen oder weniger (Spannbreite von 1 bis 55 Wochen) erhielten, wurden keine vergleichbaren
verzögerten Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet. In noch andauernden Studien und
Anwendungsbeobachtungen waren diese Ereignisse selten und traten in Intervallen von weniger als
1 Jahr auf.
In einer 1-jährigen Studie mit wiederholten Infusionen bei Patienten mit Morbus Crohn (ACCENT IStudie) betrug die Inzidenz an Serumkrankheit-ähnlichen Reaktionen 2,4%.
Immunogenität:Patienten, die Antikörper gegen Infliximab entwickelten, neigten eher (ungefähr 2-3
mal häufiger) dazu, eine infusionsbedingte Reaktion zu haben als solche die Antikörper-negativ
waren. Die gleichzeitige Gabe von Immunsuppressiva schien die Häufigkeit von infusionsbedingten
Reaktionen zu reduzieren.
In klinischen Studien, in denen Einzel- und Mehrfachdosen von Infliximab im Bereich von
1 bis 20 mg/kg angewendet wurden, wurden Antikörper gegen Infliximab bei 140 von 980 Patienten
(14%) mit einer immunsuppressiven Therapie und bei 92 von 383 Patienten (24 %) ohne
immunsuppressive Therapie entdeckt. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, welche das
empfohlene Dosierungsschema zur Wiederholungsbehandlung mit Methotrexat erhalten hatten,
entwickelten 6 von 77 Patienten (8%) Antikörper gegen Infliximab. Bei ungefähr 6−13 % der MorbusCrohn-Patienten, die eine Erhaltungstherapie erhielten, kam es zur Bildung von Antikörpern. Bei den
intervallweise behandelten Patienten war die Inzidenz der Antikörperbildung 2−3-mal höher.
Aufgrund methodischer Grenzen schloss jedoch ein negatives Ergebnis das Vorhandensein von
Antikörpern gegen Infliximab nicht aus. Bei einigen Patienten, die hohe Titer von Antikörpern gegen
Infliximab entwickelten, lag ein Hinweis auf eine verminderte Wirksamkeit vor (siehe Abschnitt 4.4
„Infusionsreaktionen und Überempfindlichkeit“).
Infektionen: In den klinischen Studien wurden 35% der mit Infliximab behandelten Patienten im
Vergleich zu 22% der mit Placebo behandelten Patienten gegen Infektionen behandelt.
10
Schwerwiegende Infektionen, wie etwa eine Pneumonie, wurden bei jeweils 5% der mit Infliximab
behandelten Patienten und der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
In Spontanmeldungen nach Markteinführung sind Infektionen die am häufigsten berichteten schweren
Nebenwirkungen. Einige der Fälle hatten einen letalen Verlauf. Fast 50% der berichteten Todesfälle
waren mit Infektionen verbunden. Über Tuberkulosefälle, manchmal tödlich, einschließlich
Miliartuberkulose und Tuberkulose mit extrapulmonaler Lokalisation wurde berichtet (siehe
Abschnitt 4.4).
Malignome und lymphoproliferative Erkrankungen: In klinischen Studien mit Infliximab und während
der dreijährigen Langzeitbeobachtung (dies entspricht 2914 Patientenjahren) wurden in sechs Fällen
ein Lymphom und in 18 Fällen andere Malignome festgestellt. Demgegenüber wurden bei den mit
Placebo behandelten Patienten während 389 Patientenjahren vier Malignome festgestellt. Die
beobachteten Raten und Inzidenzen entsprachen den für die geprüften Patientenpopulationen zu
erwartenden. Von August 1998 bis August 2002 wurde über 483 Fälle vermutlicher bösartiger
Erkrankungen berichtet, 107 bei Patienten mit M. Crohn, 300 bei Patienten mit rheumatoider Arthritis
und 76 bei Patienten mit anderen Erkrankungen. Es wird geschätzt, dass während dieses Zeitraumes
etwa 340.000 Patienten mit Infliximab behandelt wurden. Es ist nicht geklärt, ob eine Exposition
gegenüber Infliximab die Inzidenz dieser Erkrankungen erhöhen kann. Bei gleichzeitiger Anwendung
von Methotrexat und Infliximab sind langfristige immunsuppressive Wirkungen nicht bekannt.
Herzinsuffizienz: In einer Phase-II-Studie zur Beurteilung von Remicade bei dekompensierter
Herzinsuffizienz (CHF) wurde bei mit Remicade behandelten Patienten eine höhere Inzidenz an
Mortalität aufgrund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz gefunden, insbesondere bei denen,
die mit der höheren Dosis von 10 mg/kg (d.h. dem Doppelten der zugelassenen Dosis) behandelt
wurden. In dieser Studie wurden 150 Patienten mit NYHA Klasse III-IV CHF (linksventrikuläre
Auswurffraktion ≤35%) mit 3 Remicade-Infusionen mit 5 mg/kg, 10 mg/kg oder Placebo über
6 Wochen behandelt. Bis Woche 38 verstarben 9 von 101 mit Remicade behandelten Patienten (2
unter 5 mg/kg und 7 unter 10 mg/kg) im Vergleich zu 1 Todesfall unter den 49 Placebo-Patienten.
Antinukleäre Antikörper (ANA)/ Antikörper gegen doppelsträngige DNS (dsDNS): Ungefähr 52% der
1261 Patienten, die in klinischen Studien mit Infliximab behandelt wurden und bei denen vor der
Behandlung ein negativer ANA-Befund vorlag, entwickelten während der Studie einen positiven
ANA-Befund. Der entsprechende Prozentsatz bei den 129 Patienten der Placebogruppe betrug ca.
19%. In den klinischen Studien bildeten sich neue Antikörper gegen dsDNA bei etwa 261 (17%) der
1507 mit Infliximab behandelten Patienten, verglichen mit 0% der 162 mit Placebo behandelten
Patienten. Bei der letzten Evaluierung blieben 150 dieser 261 mit Infliximab behandelten Patienten
(57%) anti-dsDNA-positiv. Von Lupus oder Lupus-ähnlichen Syndromen wurde nach wie vor nur
gelegentlich berichtet.
4.9 Überdosierung
Einzeldosen von bis zu 20 mg/kg wurden ohne toxische Wirkungen verabreicht. Es liegt keine
klinische Erfahrung zur Überdosierung vor.
11
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektiv immunsuppressive Wirkstoffe, ATC-Code: L04A A12.
Pharmakodynamische Eigenschaften: Infliximab ist ein chimärer, human-muriner, monoklonaler
Antikörper, der mit hoher Affinität sowohl an lösliche als auch an transmembrane Formen von TNFα,
aber nicht an Lymphotoxin-α (TNFß) bindet. Infliximab hemmt die funktionelle Aktivität von TNFα
bei einer Vielzahl von in-vitro-Bioassays. Infliximab verhinderte die Erkrankung bei transgenen
Mäusen, die Polyarthritis aufgrund einer veranlagungsbedingten Expression von menschlichem TNFα
entwickelt hatten. Wurde Infliximab nach dem Ausbruch der Krankheit verabreicht, so ermöglichte es
eine Heilung der Gelenke mit Erosionen. In vivo bildet Infliximab rasch stabile Komplexe mit
menschlichem TNFα, ein Vorgang, der mit dem Verlust der TNFα-Bioaktivität einhergeht.
In den Gelenken von Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden erhöhte Konzentrationen von TNFα
gefunden. Sie korrelieren mit einer erhöhten Krankheitsaktivität. Bei rheumatoider Arthritis reduziert
die Behandlung mit Infliximab sowohl die Infiltration von Entzündungszellen in den entzündeten
Bereichen der Gelenke als auch die Expression von Molekülen, die die zelluläre Adhäsion, die
Chemotaxis und den Abbau von Gewebe vermitteln. Nach der Behandlung mit Infliximab zeigten die
Patienten im Vergleich zu den Ausgangswerten erniedrigte Spiegel von Serum-Interleukin 6 (IL-6)
und C-reaktivem Protein (CRP). Des Weiteren zeigten die Lymphozyten aus dem peripheren
Blutkreislauf keine signifikante Erniedrigung in Bezug auf die Anzahl bzw. auf die proliferative
Antwort gegenüber einer mitogenen Stimulation in vitro im Vergleich zu den Zellen von
unbehandelten Patienten.
Die histologische Evaluierung von Kolonbiopsien, die vor und vier Wochen nach der Verabreichung
von Infliximab gewonnen wurden, ergab eine deutliche Reduktion an nachweisbarem TNFα. Die
Behandlung von Morbus-Crohn-Patienten mit Infliximab ging darüber hinaus mit einer deutlichen
Reduktion des normalerweise erhöhten Entzündungsmarkers im Serum, dem CRP, einher. Die
Gesamtzahl der peripheren Leukozyten war bei den mit Infliximab behandelten Patienten nur
unwesentlich verändert, wobei sich die Veränderung der Anzahl der Lymphozyten, der Monozyten
und der neutrophilen Granulozyten im Normbereich bewegte. Mononukleäre Zellen aus dem
peripheren Blutkreislauf (PBMC) von Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, sprachen im
Vergleich zu denjenigen von unbehandelten Patienten mit einer uneingeschränkten Proliferation auf
Stimuli an. Darüber hinaus wurden im Anschluss an eine Behandlung mit Infliximab keine
wesentlichen Veränderungen der Zytokinproduktion durch stimulierte PBMC beobachtet. Eine
Analyse von mononukleären Zellen aus der Lamina propria, die durch eine Biopsie der intestinalen
Mukosa gewonnen wurden, zeigte, dass die Behandlung mit Infliximab die Anzahl von Zellen
reduzierte, die in der Lage waren, TNFα und Interferonγ zu exprimieren. Zusätzliche histologische
Studien erbrachten den Nachweis, dass eine Behandlung mit Infliximab die Infiltration von
Entzündungszellen in den betroffenen Darmbereichen und die Anzahl von Entzündungsmarkern an
diesen Stellen verringerte.
Klinische Wirksamkeit
Rheumatoide Arthritis
Die Wirksamkeit von Infliximab wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden
Hauptstudien geprüft: ATTRACT und ASPIRE. In beiden Studien war eine Begleitmedikation mit
stabilen Dosen von Folsäure, oralen Kortikosteroiden (≤ 10 mg/Tag) und/oder nicht-steroidalen
Antiphlogistika zulässig.
12
Die primären Endpunkte waren die Reduktion der Symptomatik gemäß den Kriterien des American
College of Rheumatology (ACR20 für ATTRACT, landmark ACR-N für ASPIRE, die Verhinderung
von Gelenkschäden und die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit. Eine Reduktion der
Symptomatik war als mindestens 20%ige Verbesserung (ACR20) in der Anzahl druckschmerzhafter
und geschwollener Gelenke sowie in 3 der folgenden 5 Kriterien definiert: (1) Gesamturteil des
Arztes, (2) Gesamturteil des Patienten, (3) Messung der Funktion/Behinderung, (4) visuelle analoge
Schmerzskala und (5) Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit oder C-reaktives Protein. ACR-N
benutzt die gleichen Kriterien wie ACR20, und errechnet sich als niedrigste prozentuale Verbesserung
der Anzahl geschwollener Gelenke, der Anzahl druckschmerzhafter Gelenke und des Medians der
verbleibenden 5 Komponenten des ACR-Ansprechens. Die Gelenkschäden (Erosionen und
Verschmälerung des Gelenkspalts) in beiden Händen und Füßen wurden als Änderung vom
Ausgangswert nach dem modifizierten van der Heijde Sharp Gesamtscore (0-440) gemessen. Der
Health Assessment Questionnaire (HAQ; Skalierung 0-3) wurde zur Messung des Verlaufs der
durchschnittlichen Änderung der körperlichen Funktionsfähigkeit der Patienten im Vergleich zum
Ausgangs-Score verwendet.
Die Placebo-kontrollierte ATTRACT Studie wertete das klinische Ansprechen nach 30, 54 und
102 Wochen von 428 Patienten aus, die trotz Behandlung mit Methotrexat eine aktive rheumatoide
Arthritis hatten. Annähernd 50% der Patienten gehörten zur Funktionsklassifikation III. Die Patienten
erhielten Placebo, 3 mg/kg oder 10 mg/kg Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 sowie nachfolgend
alle 4 oder 8 Wochen. Alle Patienten erhielten in den 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie eine
stabile Methotrexat-Dosen (Median: 15 mg/Woche) und sollten während des gesamten Verlaufs der
Studie auf stabilen Dosen gehalten werden.
Die Ergebnisse der Woche 54 (ACR20, modifizierter van der Heijde Sharp Gesamtscore und HAQ)
sind in Tabelle 3 dargestellt. Ein höhergradiges klinisches Ansprechen (ACR50 und ACR70) im
Vergleich zur alleinigen Gabe von Methotrexat wurde in den Wochen 30 und 54 beobachtet.
Eine Reduktion der Progressionsrate der Gelenkschäden (Erosionen und Verschmälerung des
Gelenkspalts) wurde in allen mit Infliximab behandelten Gruppen nach 54 Wochen festgestellt
(Tabelle 3).
Die klinischen Ergebnisse, die nach 54 Wochen festgestellt wurden, konnten über 102 Wochen
aufrechterhalten werden. Aufgrund der Anzahl von Behandlungsabbrüchen während der Studie, kann
der Unterschied zwischen der mit Infliximab und der allein mit Methotrexat behandelten Gruppe nicht
quantifiziert werden.
Tabelle 3
Klinische Ergebnisse hinsichtlich ACR20, Gelenkschäden und körperlicher Funktionsfähigkeit in
Woche 54, ATTRACT
Patienten mit ACR20 Ansprechen/
ausgewertete Patienten (%)c
Infliximabb
3 mg/kg 3 mg/kg
Kontrollea alle 8 Wo. alle 4 Wo.
15/88
36/86
41/86
(17%)
(42%)
(48%)
Gesamt-Scored (modifizierter van der
Heijde Sharp-Score)
Änderung vom Ausgangswert
7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0
(Mittelwert ± SDc )
1,6 ± 8,5
10 mg/kg
alle 8 Wo.
51/87
(59%)
10 mg/kg
alle 4 Wo.
48/81
(59%)
Gesamt
Infliximabb
176/340
(52%)
0,2 ± 3,6
-0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9
Medianc
(Interquartiler Bereich)
4,0
(0,5;9,7)
0,5
0,1
0,5
-0,5
0,0
(-1,5;3,0) (-2,5;3,0) (-1,5;2,0) (-3,0;1,5) (-1,8;2,0)
Patienten ohne Verschlechterung/
ausgewertete Patienten (%)c
13/64
(20%)
34/71
(48%)
13
35/71
(49%)
37/77
(48%)
44/66
(67%)
150/285
(53%)
HAQ-Änderung gegenüber
Ausgangswerte (ausgewertete
Patienten)
87
86
85
87
81
339
Mittelwert ± SDc
0,2 ± 0,3
0,4 ± 0,3
0,5 ± 0,4
0,5 ± 0,5
0,4 ± 0,4
0,4 ± 0,4
a: Kontrolle = Alle Patienten hatten eine aktive RA trotz Behandlung mit stabilen Methotrexat-Dosen über
6 Monate vor Einschluss in die Studie und sollten während des gesamten Verlaufs der Studie auf stabilen
Dosen gehalten werden. Eine Begleitmedikation mit stabilen Dosen von oralen Kortikosteroiden (≤ 10 mg/Tag)
und/oder nicht-steroidalen Antiphlogistika war zulässig. Zusätzlich wurde den Patienten Folsäure gegeben.
b: Alle Verabreichungen von Infliximab in Kombination mit Methotrexat und Folsäure, sowie teilweise mit
Kortikosteroiden und/oder nicht-steroidalen Antiphlogistika
c: p < 0,001, für jede Infliximab-Behandlungsgruppe vs. Kontrolle
d: Höhere Werte zeigen größere Gelenkschäden an.
e: HAQ = Health Assessment Questionnaire; höhere Werte zeigen eine geringere Funktionseinschränkung an.
Die ASPIRE-Studie wertete das klinische Ansprechen nach 54 Wochen bei 1004 Methotrexat-naiven
Patienten mit früher (≤3 Jahren Krankheitsdauer, Median 0,6 Jahre) aktiver rheumatoider Arthritis (im
Median 19 geschwollene und 31 druckschmerzhafte Gelenke) aus. Alle Patienten erhielten
Methotrexat (optimiert auf 20 mg/Woche bis Woche 8) und entweder Placebo, 3 mg/kg oder 6 mg/kg
Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 und nachfolgend alle 8 Wochen. Die Ergebnisse von Woche 54
sind in Tabelle 4 dargestellt.
Nach 54 Wochen Behandlung führten beide Dosierungen von Infliximab und Methotrexat zu einer
statistisch signifikant überlegenen Besserung der Symptomatik im Vergleich zur alleinigen Gabe von
Methotrexat, gemessen anhand des Anteils an Patienten die ein ACR20, 50 und 70 Ansprechen
erlangten.
Mehr als 90% der Patienten der ASPIRE-Studie hatten mindestens zwei auswertbare radiologische
Untersuchungen. Eine Reduktion der Progressionsrate von strukturellen Gelenkschäden wurde in
Woche 30 und 54 für die Infliximab + Methotrexat Gruppe im Vergleich zur alleinigen Gabe von
Methotrexat beobachtet.
Tabelle 4
Klinische Ergebnisse hinsichtlich ACR-N, Gelenkschäden und körperlicher Funktionsfähigkeit in
Woche 54, ASPIRE
Infliximab + MTX
Placebo + MTX
3 mg/kg
6 mg/kg
Kombiniert
Studienpatienten randomisiert
282
359
363
722
Prozentsatz Besserung hinsichtlich
ACR
Mittelwert ± SDa
24,8 ± 59,7
37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3
39,6 ± 50,1
Änderung vom Ausgangswert im
modifizierten van der Heijde Sharp
Gesamt-Scoreb
Mittelwert ± SDa
3,70 ± 9,61
0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55
0,46 ± 5,68
Median
0,43
0,00
0,00
0,00
Besserung gegenüber dem
Ausgangswert des HAQ gemittelt über
die Zeit von Woche 30 bis Woche 54c
Mittelwert ± SDd
0,68 ± 0,63
0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65
0,84 ± 0,65
a: p < 0,001, für jede Infliximab-Behandlungsgruppe vs. Kontrolle
b: Höhere Werte zeigen größere Gelenkschäden an.
c: HAQ = Health Assessment Questionnaire; höhere Werte zeigen eine geringere
Funktionseinschränkung an.
d: p = 0,030 und < 0,001 für die 3 mg/kg bzw. 6 mg/kg Behandlungsgruppe vs. Placebo + MTX.
14
Morbus Crohn
Die Verträglichkeit und die Wirksamkeit einer Einmaldosis-Behandlung von Infliximab wurde bei
108 Patienten mit einer aktiven Form von Morbus Crohn (Morbus Crohn-Aktivitätsindex (CDAI)
≥ 220 ≤ 400) in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Dosis-Wirkungsstudie
geprüft. Von diesen 108 Patienten wurden 27 mit der empfohlenen Dosierung von 5 mg/kg Infliximab
behandelt. Alle Patienten hatten auf konventionelle Therapieformen nicht angemessen angesprochen.
Die gleichzeitige Behandlung mit stabilen Dosen konventioneller Therapien war zulässig, und 92%
der Patienten erhielten weiterhin diese Medikationen.
Der primäre Endpunkt war der Anteil von Patienten, die ein klinisches Ansprechen aufwiesen. Dies
war als eine Absenkung des CDAI um ≥ 70 Punkte bezogen auf den Ausgangswert bei einer
Bewertung nach 4 Wochen und ohne Erhöhung der Begleitmedikation oder Durchführung
chirurgischer Maßnahmen zur Behandlung des Morbus Crohn definiert. Patienten, die in Woche 4 ein
Ansprechen zeigten, wurden bis Woche 12 weiter beobachtet. Sekundäre Endpunkte waren der Anteil
an Patienten mit klinischer Remission in Woche 4 (CDAI < 150) und die Dauer des klinischen
Ansprechens.
In Woche 4 war nach einer Einzeldosis der Studienmedikation bei 22/27 (81%) der mit Infliximab
behandelten Patienten, die eine Dosis von 5 mg/kg erhielten, im Vergleich zu 4/25 (16%) der mit
Placebo behandelten Patienten ein klinisches Ansprechen erkennbar (p < 0,001). Ebenfalls in Woche 4
wurde bei 13/27 (48%) der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 1/25 (4%) der mit
Placebo behandelten Patienten eine klinische Remission (CDAI < 150) erreicht. Der Beginn des
Ansprechens wurde innerhalb von 2 Wochen beobachtet, das maximale Ansprechen wurde nach
4 Wochen erreicht. Bei der letzten Untersuchung nach 12 Wochen war bei 13/27 (48%) der mit
Infliximab behandelten Patienten immer noch ein Ansprechen vorhanden.
Die Verträglichkeit und die Wirksamkeit von wiederholten Infusionen mit Infliximab wurden in einer
1-jährigen Studie geprüft. Insgesamt 573 Patienten mit aktivem Morbus Crohn (CDAI ≥ 220 und
≤ 400) erhielten eine Einzelinfusion von 5 mg/kg in Woche 0. Achtundsechzig dieser Patienten (12%)
gehörten der in der Indikation angegebenen Patientengruppe an (siehe Abschnitt 4.1). 335 Patienten
(58%), die in Woche 2 auf die Infusion mit 5 mg/kg angesprochen hatten, wurden in randomisierter
Weise einer der drei Behandlungsgruppen zugewiesen: Erhaltungstherapie mit Placebo,
Erhaltungstherapie mit 5 mg/kg Infliximab und Erhaltungstherapie mit 10 mg/kg Infliximab. Es
erfolgten wiederholte Infusionen in den Wochen 2 und 6 und danach alle acht Wochen.
In Woche 30 erzielte ein signifikant höherer Anteil an Patienten in der kombinierten InfliximabErhaltungstherapiegruppe (42%) eine klinische Remission, verglichen mit den Patienten der PlaceboErhaltungstherapiegruppe (21%). Die mediane Zeit bis zum Verlust des Ansprechens betrug
46 Wochen in der kombinierten Infliximab-Erhaltungstherapiegruppe versus 19 Wochen in der
Placebo-Erhaltungstherapiegruppe (p < 0,001). Subgruppenanalysen der in der Indikation
angegebenen Population erbrachten entsprechende Ergebnisse (siehe Abschnitt 4.1).
Eine Verbesserung der Parameter der Lebensqualität wurde sowohl für den IBDQ-als auch für den SF36-Score in der Infliximab-Erhaltungstherapiegruppe im Vergleich zur PlaceboErhaltungstherapiegruppe in 30. Woche erzielt (p < 0,001).
Die Verträglichkeit und Wirksamkeit wurde auch in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten
Doppelblindstudie an 94 Patienten mit Fistelbildung bei Morbus Crohn überprüft, deren Fisteln
mindestens seit 3 Monaten bestanden. Einunddreißig dieser Patienten wurden mit 5 mg/kg Infliximab
behandelt. Ungefähr 93% der Patienten hatten vorher eine antibiotische oder immunsuppressive
Behandlung erhalten.
Die gleichzeitige Verabreichung stabiler Dosen konventioneller Therapien war zulässig und 83% der
Patienten erhielten weiterhin mindestens eines dieser Arzneimittel. Die Patienten erhielten dreimalig,
in Woche 0, 2 und 6, eine Dosis Placebo oder Infliximab. Das Follow-up der Patienten dauerte
15
26 Wochen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die ein klinisches Ansprechen
aufwiesen, ohne dass die Medikation erhöht oder chirurgische Maßnahmen durchgeführt wurden. Das
klinische Ansprechen wurde definiert als ≥ 50% Reduktion der Anzahl der auf leichten Druck
sezernierenden Fisteln bezogen auf die Ausgangszahl der Fisteln bei mindestens zwei aufeinander
folgenden Untersuchungen (4 Wochen Abstand).
Bei 68% (21/31) der mit Infliximab behandelten Patienten, die eine Dosierung von 5 mg/kg erhielten,
wurde im Vergleich zu 26% (8/31) der mit Placebo behandelten Patienten ein klinisches Ansprechen
erreicht (p = 0,002). Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen des Ansprechens der mit Infliximab
behandelten Gruppe betrug 2 Wochen. Die mittlere Dauer des Ansprechens betrug 12 Wochen.
Zusätzlich wurde bei 55% der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 13% der mit
Placebo behandelten Patienten ein Verschluss aller Fisteln erreicht (p = 0,001).
Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von wiederholten Infusionen mit Infliximab bei Patienten mit
Morbus Crohn mit Fistelbildung wurden in einer 1-jährigen Studie geprüft. Insgesamt erhielten
306 Patienten 3 Dosen von Infliximab 5 mg/kg in den Wochen 0, 2 und 6. Vor der Behandlung wiesen
87% der Patienten perianale Fisteln auf, 14% hatten Abdominalfisteln, 9% rektovaginale Fisteln. Der
mediane CDAI-Score betrug 180. 195 Patienten, die auf die 3 Dosen (Definition des Ansprechens
siehe Beschreibung der primären Zielgröße für die oben genannte Studie) ansprachen, wurden in
Woche 14 in randomisierter Weise entweder Placebo oder Infliximab 5 mg/kg alle 8 Wochen bis
Woche 46 zugewiesen. Eine signifikant längere Zeit bis zum Verlust des Ansprechens wurde bei der
Gruppe der Patienten, die die Infliximab-Erhaltungstherapie erhalten hatte, festgestellt (p < 0,001).
Die mediane Zeit bis zum Verlust des Ansprechens betrug > 40 Wochen in der InfliximabBehandlungsgruppe im Vergleich zu 14 Wochen in der Placebogruppe. Bei den meisten Patienten kam
es zum Verlust des Ansprechens infolge einer Dosiserhöhung der Medikation zur Behandlung des
Morbus Crohn und nicht aufgrund eines Rückgangs der Anzahl der sezernierenden Fisteln von < 50%.
In Woche 54 zeigte sich in der Infliximab-Behandlungsgruppe eine größere Verbesserung des CDAIScores gegenüber dem Ausgangswert als in der Placebogruppe (p = 0,04). Hinsichtlich des Anteils der
Patienten mit anhaltendem Verschluss aller Fisteln bis Woche 54, mit Symptomen wie Proktalgie, mit
Abszessen und mit Harnwegsinfektionen und hinsichtlich der Anzahl neuer Fisteln während der
Therapie bestand kein signifikanter Unterschied zwischen Placebo und Infliximab.
Ankylosierende Spondylitis
Die Wirksamkeit und die Verträglichkeit wurden in einer Prüfarzt-initiierten, placebokontrollierten,
multizentrischen Doppelblindstudie zu Infliximab bei 70 Patienten mit aktiver ankylosierender
Spondylitis (Krankheitsaktivität [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)
Score > 4] und Schmerzen [NRS-Score > 4]) geprüft. Während der 3-monatigen doppelblinden Phase
erhielten die Patienten in den Wochen 0, 2, 6 entweder Infliximab in einer Dosierung von 5 mg/kg
oder Placebo (35 Patienten pro Gruppe). Ab Woche 12 wurden die Patienten der Placebogruppe auf
Infliximab umgestellt, und alle Patienten erhielten dann Infliximab 5 mg/kg alle 6 Wochen bis
Woche 54.
Die Behandlung mit Infliximab führte zu einer Besserung der Symptomatik, beurteilt anhand des
BASDAI, wobei 57% der mit Infliximab behandelten Patienten eine Reduktion des BASDAI-Scores
um mindestens 50% gegenüber dem Ausgangswert erzielten (der mittlere Ausgangsscore betrug 6,5 in
der Infliximab-Behandlungsgruppe und 6,3 in der Placebogruppe), verglichen mit 9% der Patienten
der Placebogruppe (p < 0,01). Eine Besserung wurde in Woche 2 festgestellt und konnte bis Woche 54
aufrechterhalten werden. Es wurde auch eine entsprechende Verbesserung der Leistungsfähigkeit und
der Lebensqualität (SF36) erzielt. In dieser Studie wurde eine Wirksamkeit bei HLA-B27-negativen
Patienten nicht belegt (n = 7).
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Einmalige intravenöse Infusionen von 1, 3, 5, 10 oder 20 mg/kg Infliximab führten zu einem linearen,
dosisproportionalen Anstieg der maximalen Serumkonzentration (Cmax) sowie der Fläche unter der
Konzentration-Zeit-Kurve (AUC). Das Verteilungsvolumen im Steady State (mittleres Vd von 3,0 bis
4,1 Liter) war von der verabreichten Dosis unabhängig und deutete darauf hin, dass Infliximab
16
hauptsächlich in das vaskuläre Kompartiment verteilt wird. Eine Zeitabhängigkeit der
Pharmakokinetik wurde nicht beobachtet. Die Eliminationswege für Infliximab wurden nicht ermittelt.
Im Urin wurde kein unverändertes Infliximab nachgewiesen. Es wurden keine wesentlichen
altersbedingten oder vom Körpergewicht abhängigen Unterschiede hinsichtlich der Clearance oder des
Verteilungsvolumens bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet. Die Pharmakokinetik von
Infliximab wurde bei geriatrischen Patienten nicht untersucht. Untersuchungen an Patienten mit
Leber- und Nierenerkrankungen wurden nicht durchgeführt.
Bei Einzeldosen von 3, 5 oder 10 mg/kg betrugen die mittleren Werte für Cmax 77, 118 bzw.
277 Mikrogramm/ml. Die mittlere terminale Halbwertszeit war bei diesen Dosen im Bereich von 8 bis
9,5 Tagen. Bei den meisten Patienten konnte Infliximab bei der empfohlenen Einzeldosis von 5 mg/kg
für Morbus Crohn und der Erhaltungsdosis von 3 mg/kg alle 8 Wochen für rheumatoide Arthritis über
mindestens 8 Wochen im Serum nachgewiesen werden.
Die wiederholte Anwendung von Infliximab (5 mg/kg in den Wochen 0, 2 und 6 bei Morbus Crohn
mit Fistelbildung, 3 mg/kg oder 10 mg/kg alle 4 oder 8 Wochen bei rheumatoider Arthritis) führte
nach der Applikation der zweiten Dosis zu einer leichten Kumulation von Infliximab im Serum. Im
weiteren zeitlichen Verlauf wurde keine klinisch relevante Kumulation beschrieben. Nach der
Anwendung dieses Therapieschemas war Infliximab bei den meisten Morbus-Crohn-Patienten mit
Fisteln über 12 Wochen (Bereich von 4–28 Wochen) im Serum nachweisbar.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Infliximab zeigt keine Kreuzreaktion mit TNFα anderer Spezies als Mensch und Schimpanse. Daher
sind die konventionellen Daten zur präklinischen Sicherheit von Infliximab beschränkt. Eine Studie
zur Entwicklungstoxizität, die an Mäusen mit einem analogen Antikörper durchgeführt wurde, der die
funktionelle Aktivität von murinem TNFα selektiv hemmt, lieferte keinen Hinweis auf eine maternale
Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenität. In einer Studie zur Fertilität und zur allgemeinen
reproduktiven Funktion war die Anzahl trächtiger Mäuse nach Anwendung des gleichen analogen
Antikörpers reduziert. Es ist nicht geklärt, ob dieses Ergebnis auf die Wirkung auf männliche und/oder
weibliche Tiere zurückzuführen ist. In einer Toxizitätsstudie über 6 Monate bei wiederholter Gabe an
Mäusen, bei der derselbe analoge Antikörper gegen murinen TNFα verwendet wurde, wurden bei
einigen der behandelten männlichen Mäuse kristalline Ablagerungen auf der Linsenkapsel beobachtet.
Spezifische ophthalmologische Untersuchungen sind an Patienten bisher nicht durchgeführt worden,
um die Bedeutung dieses Befundes für den Menschen zu ermitteln.
Es wurden keine Langzeituntersuchungen durchgeführt, um das kanzerogene Potential von Infliximab
zu beurteilen. Studien an TNFα-defizienten Mäusen zeigten keinen Anstieg an Tumoren bei
Verwendung von bekannten Tumorinitiatoren und/oder Tumorpromotoren.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Saccharose, Polysorbat 80, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat.
6.2
Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
Die gebrauchsfertige Lösung ist bei Raumtemperatur (25°C) über 24 Stunden chemisch und
physikalisch stabil Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Präparat so bald wie möglich, jedoch
17
innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution und Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung
appliziert werden. Wird die Lösung nicht unverzüglich appliziert, unterliegen Dauer und Bedingungen
für die Aufbewahrung nach Rekonstitution der Verantwortung des Anwenders. Die Infusionslösung
sollte innerhalb von 24 Stunden verwendet werden, sofern sie bei 2°C bis 8°C aufbewahrt wird.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Bei 2°C – 8°C lagern. Nicht einfrieren.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Remicade wird als lyophilisiertes Pulver in Durchstechflaschen zum einmaligen Gebrauch (Typ 1) mit
Gummistopfen und Aluminiumbördelverschluss, der durch eine Kunststoffkappe geschützt ist,
geliefert. Remicade ist in Packungen mit 1, 2 oder 3 Durchstechflaschen verfügbar. Es werden
möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Hinweise für die Handhabung
1.
Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der benötigten Remicade-Durchstechflaschen. Jede
Remicade-Durchstechflasche enthält 100 mg Infliximab. Berechnen Sie das benötigte
Gesamtvolumen an hergestellter Remicade-Lösung.
Lösen Sie den Inhalt jeder Remicade-Durchstechflasche mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke
unter aseptischen Bedingungen auf. Verwenden Sie dazu eine Spritze mit einer 21G (0,8 mm)
oder kleineren Nadel. Entfernen Sie die Kappe von der Durchstechflasche und reinigen Sie die
Oberseite mit 70%igem Alkohol. Führen Sie die Spritzennadel durch die Mitte des
Gummistopfens ein und lassen Sie das Wasser für Injektionszwecke an der Flascheninnenwand
entlangrinnen. Sehen Sie von einer Verwendung der Durchstechflasche ab, wenn diese kein
Vakuum aufweist. Schwenken Sie die Lösung vorsichtig durch Drehen der Durchstechflasche,
um das lyophilisierte Pulver aufzulösen. Vermeiden Sie ein zu langes oder zu heftiges
Bewegen. NICHT SCHÜTTELN. Eine Schaumbildung der Lösung bei der Herstellung ist nicht
ungewöhnlich. Lassen Sie die Lösung fünf Minuten lang stehen. Prüfen Sie, ob die Lösung
farblos bis hellgelb und opalisierend ist. Da es sich bei Infliximab um ein Protein handelt,
können sich in der Lösung einige wenige feine, durchscheinende Partikel bilden. Verwenden
Sie die Lösung nicht, wenn opake Partikel, eine Verfärbung oder andere Fremdpartikel
vorhanden sind.
2.
3.
Verdünnen Sie das Gesamtvolumen der aufgelösten Remicade-Dosis auf 250 ml mit einer
Natriumchlorid-Infusionslösung 9 mg/ml (0,9%). Hierfür entnehmen Sie dasjenige Volumen
der Natriumchlorid-Infusionslösung 9 mg/ml (0,9%) aus der 250-ml-Glasflasche oder dem 250ml-Infusionsbeutel, welches dem Volumen der hergestellten Remicade-Lösung entspricht.
Fügen Sie die hergestellte Remicade-Lösung langsam zu der 250-ml-Infusionsflasche oder dem
Infusionsbeutel hinzu. Vermischen Sie die Lösung vorsichtig.
4.
Die Infusionslösung muss über mindestens zwei Stunden (mit nicht mehr als 2 ml/min)
verabreicht werden. Verwenden Sie nur ein Infusionsset mit einem sterilen, pyrogenfreien
Inline-Filter mit geringer Proteinbindung (maximale Porengröße 1,2 µm). Da kein
Konservierungsmittel zugesetzt ist, wird empfohlen, mit der Verabreichung der Lösung so bald
wie möglich zu beginnen, jedoch innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution und
Verdünnung. Werden das Auflösen und die Verdünnung unter aseptischen Bedingungen
durchgeführt, so kann die Remicade-Infusionslösung innerhalb von 24 Stunden verwendet
werden, sofern sie bei 2°C bis 8°C aufbewahrt wird. Nicht verbrauchte Anteile der Lösung
dürfen nicht für eine Wiederverwendung aufbewahrt werden.
5.
Es wurden keine physikalisch-biochemischen Kompatibilitätsstudien zur Evaluierung der
gleichzeitigen Verabreichung von Remicade mit anderen Mitteln durchgeführt. Remicade darf
nicht gleichzeitig über dieselbe intravenöse Zuleitung mit anderen Wirkstoffen verabreicht
werden.
18
6.
Arzneimittel zur parenteralen Anwendung sollten vor der Verabreichung auf sichtbare
Fremdpartikel und Verfärbung überprüft werden. Lassen sich opake Partikel, Verfärbungen
oder Fremdpartikel visuell feststellen, darf die Lösung nicht verwendet werden.
7.
Nicht verbrauchte Lösungen müssen verworfen werden.
19
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Centocor B.V.
Einsteinweg 101
2333 CB Leiden
Niederlande
8.
NUMMER(N) IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN
GEMEINSCHAFT
EU/1/99/116/001
EU/1/99/116/002
EU/1/99/116/003
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
13. August 1999
10.
STAND DER INFORMATION
20
ANHANG II
A. HERSTELLER
DES
ARZNEILICH
WIRKSAMEN
BESTANDTEILS BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR
DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
B. BEDINGUNGEN
DER
INVERKEHRBRINGEN
GENEHMIGUNG
21
FÜR
DAS
A.
HERSTELLER DES ARZNEILICH WIRKSAMEN BESTANDTEILS BIOLOGISCHEN
URSPRUNGS UND INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
Name und Anschrift der Hersteller des arzneilich wirksamen Bestandteils biologischen Ursprungs
Centocor BV. Einsteinweg 101 Leiden 2333 CB Niederlande
Centocor Inc. 200 Great Valley Parkway Malvern, Pennsylvania 19355-1307 USA
Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
Centocor B.V. Einsteinweg 101 2333 CB Leiden, Niederlande
B.
•
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH,
DIE
DEM
INHABER
DER
GENEHMIGUNG
FÜR
DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, 4.2).
•
SONSTIGE BEDINGUNGEN
Der Inhaber dieser Genehmigung für das Inverkehrbringen muss die Europäische Kommission über
die Pläne für das Inverkehrbringen des im Rahmen dieser Entscheidung genehmigten Arzneimittels
informieren.
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen wird jährlich PSURs vorlegen.
22
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
23
A. ETIKETTIERUNG
24
UMKARTON MIT 1 DURCHSTECHFLASCHE
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Remicade 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Infliximab
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Enthält 10 mg/ml Infliximab nach Auflösen in 10 ml Wasser für Injektionszwecke.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Saccharose, Polysorbat 80, Dinatriumhydrogenphosphat und Natriumdihydrogenphosphat
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
1 Durchstechflasche 100 mg
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Intravenöse Infusion nach Auflösung und Verdünnung
Beiliegende Gebrauchsinformation vor dem Auflösen und der Anwendung lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C – 8°C aufbewahren (im Kühlschrank).
Nicht einfrieren.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
25
Nicht verwendete Lösung verwerfen.
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Zulassungsinhaber: Centocor B.V., Leiden, Niederlande
12.
NUMMER(N) IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN
GEMEINSCHAFT
EU/1/99/116/001
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
Die zubereitete Lösung weiter mit 0,9%iger Natriumchloridlösung zur Infusion verdünnen.
Nur zur einmaligen Anwendung.
26
UMKARTON MIT 2 DURCHSTECHFLASCHEN
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Remicade 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Infliximab
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Enthält 10 mg/ml Infliximab nach Auflösen in 10 ml Wasser für Injektionszwecke.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Saccharose, Polysorbat 80, Dinatriumhydrogenphosphat und Natriumdihydrogenphosphat
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
2 Durchstechflaschen 100 mg
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Intravenöse Infusion nach Auflösung und Verdünnung
Beiliegende Gebrauchsinformation vor dem Auflösen und der Anwendung lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C – 8°C aufbewahren (im Kühlschrank).
Nicht einfrieren.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
27
Nicht verwendete Lösung verwerfen.
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Zulassungsinhaber: Centocor B.V., Leiden, Niederlande
12.
NUMMER(N) IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN
GEMEINSCHAFT
EU/1/99/116/002
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
Die zubereitete Lösung weiter mit 0,9%iger Natriumchloridlösung zur Infusion verdünnen.
Nur zur einmaligen Anwendung.
28
UMKARTON MIT 3 DURCHSTECHFLASCHEN
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Remicade 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Infliximab
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Enthält 10 mg/ml Infliximab nach Auflösen in 10 ml Wasser für Injektionszwecke.
3.
HILFSSTOFFE
Hilfsstoffe: Saccharose, Polysorbat 80, Dinatriumhydrogenphosphat und Natriumdihydrogenphosphat
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
3 Durchstechflaschen 100 mg
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Intravenöse Infusion nach Auflösung und Verdünnung
Beiliegende Gebrauchsinformation vor dem Auflösen und der Anwendung lesen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Bei 2°C – 8°C aufbewahren (im Kühlschrank).
Nicht einfrieren.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
29
Nicht verwendete Lösung verwerfen.
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Zulassungsinhaber: Centocor B.V., Leiden, Niederlande
12.
NUMMER(N) IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN
GEMEINSCHAFT
EU/1/99/116/003
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
Die zubereitete Lösung weiter mit 0,9%iger Natriumchloridlösung zur Infusion verdünnen.
Nur zur einmaligen Anwendung.
30
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE, FALLS ERFORDERLICH,
ART(EN) DER ANWENDUNG
Remicade 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2.
ART DER ANWENDUNG
Zur intravenösen Infusion nach Auflösung und Verdünnung
3.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
CH.-B.:
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
100 mg
Bei 2°C – 8°C aufbewahren.
Nicht einfrieren.
Centocor B.V.
Leiden, Niederlande
31
Remicade –Warnhinweiskarte für Patienten Herzinsuffizienz
Diese Warnhinweiskarte enthält wichtige
Sicherheitsinformationen, die Sie kennen
müssen, bevor Sie mit Remicade behandelt
werden oder während der Behandlung mit
Remicade.
Vor der Behandlung mit Remicade:
• Sie dürfen Remicade nicht bekommen,
wenn Sie an einer mittelschweren oder
schweren Herzinsuffizienz leiden.
Während der Behandlung mit Remicade:
Zeigen Sie diese Karte jedem Arzt, bei dem • Wenn bei Ihnen Symptome einer
Sie in Behandlung sind.
Herzinsuffizienz auftreten (Atemnot
oder Schwellung der Beine), wenden Sie
Infektionen
sich bitte unverzüglich an einen Arzt.
•
Remicade erhöht das Risiko Infektionen zu
bekommen. Infektionen können schneller
fortschreiten und einen schwereren Verlauf
nehmen. Dies gilt auch für eine Tuberkulose
(Tbc).
Vor der Behandlung mit Remicade:
• Wenn Sie an einer schweren Infektion
leiden, dürfen Sie nicht mit Remicade
behandelt werden.
• Es soll geprüft werden, ob bei Ihnen eine
Tuberkulose vorliegt. Es ist sehr wichtig,
dass Sie es Ihrem Arzt mitteilen, wenn Sie
früher einmal eine Tuberkulose hatten oder
wenn Sie jemals in engem Kontakt mit
jemandem standen, der einmal Tuberkulose
hatte.
Bitte tragen Sie unten das Datum Ihrer
letzten Überprüfung auf Tuberkulose ein:
Tuberkulintest:________________________
Röntgenaufnahme
des Brustkorbs: _______________________
Während der Behandlung mit Remicade:
•
Wenn bei Ihnen Symptome auftreten, die
auf eine Infektion hindeuten, wie z. B.
Fieber, anhaltender Husten,
Gewichtsabnahme oder Schwäche, wenden
Sie sich bitte unverzüglich an einen Arzt.
32
Daten der Behandlung mit Remicade :
1. Infusion:
_______________________
Weitere Infusionen:
_______________________
_______________________
_______________________
_______________________
•
•
Weitere Informationen entnehmen Sie
bitte der Packungsbeilage zu Remicade.
Bitte bringen Sie zu jedem Arztbesuch
unbedingt eine vollständige Liste aller
von Ihnen angewendeten Medikamente
mit.
Name des Patienten: ___________________
Name des Arztes: _____________________
Tel.-Nr. des Arztes: ___________________
•
Tragen Sie diese Karte bitte während der
sechs Monate nach der letzten
Anwendung von Remicade ständig bei
sich. Nebenwirkungen können auch
noch längere Zeit nach der letzten
Anwendung von Remicade auftreten.
B. PACKUNGSBEILAGE
33
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses
Arzneimittels beginnen.
Sie werden zusätzlich zur Packungsbeilage eine Patienten-Warnhinweiskarte erhalten, die wichtige
Sicherheitsinformationen enthält, die Sie wissen sollten, bevor Sie Remicade erhalten und während
der Remicade-Behandlung.
- Bewahren Sie diese Packungsbeilage und die Patienten-Warnhinweiskarte auf. Es kann notwendig
sein, dass Sie diese noch mal lesen.
- Sollten Sie weitere Fragen haben, so fragen Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
- Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verordnet.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was Remicade ist und wofür es angewendet wird
2.
Hinweise vor der Anwendung von Remicade
3.
Wie Remicade anzuwenden ist
4.
Mögliche Nebenwirkungen
5.
Hinweise zur Aufbewahrung von Remicade
6.
Weitere Angaben
Remicade 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
-
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Infliximab
Die sonstigen Bestandteile sind Saccharose, Polysorbat 80, Dinatriumhydrogenphosphat und
Natriumdihydrogenphosphat.
Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller
Centocor B.V.
Einsteinweg 101
2333 CB Leiden
Niederlande
1.
WAS REMICADE IST UND WOFÜR ES ANGEWENDET WIRD
Remicade wird eingesetzt zur Behandlung von Morbus Crohn, rheumatoider Arthritis und
ankylosierender Spondylitis, um die Entzündungsaktivität zu reduzieren.
Der wirksame Bestandteil, Infliximab, ist ein monoklonaler Antikörper aus einer Human-Maus-ZellLinie. Monoklonale Antikörper sind Proteine, die bestimmte andere Proteine erkennen und binden.
Infliximab bindet an ein spezifisches Protein im Körper, den so genannten Tumor-Nekrose-Faktor
alpha oder TNFα, der am Entzündungsgeschehen beteiligt ist. Die Menge an TNFα ist bei
entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn und ankylosierender
Spondylitis häufig erhöht.
Rheumatoide Arthritis:
Rheumatoide Arthritis ist eine entzündliche Gelenkerkrankung. Wenn Sie an einer aktiven
rheumatoiden Arthritis leiden, werden Sie zunächst mit anderen Medikamenten behandelt. Wenn bei
Ihnen trotz der Behandlung mit anderen Medikamenten Krankheitssymptome bestehen, werden Sie
Remicade in Kombination mit Methotrexat erhalten, zur:
34
•
•
•
Verminderung der Symptome und Anzeichen Ihrer Krankheit
Verlangsamung des Fortschreitens Ihrer Gelenkschäden
Verbesserung Ihrer körperlichen Funktionsfähigkeit
Morbus Crohn:
Morbus Crohn ist eine entzündliche Darmerkrankung. Wenn Sie an Morbus Crohn leiden, werden Sie
zunächst mit anderen Medikamenten behandelt. Bestehen bei Ihnen trotzdem Krankheitssymptome,
erhalten Sie Remicade, um:
eine schwergradige, aktive Form der Erkrankung zu behandeln, die auf ein Kortikosteroid und
•
ein Immunsuppressivum nicht angesprochen hat, oder wenn Sie diese Art von Medikamenten
nicht vertragen haben;
•
die Anzahl sezernierender enterokutaner Fisteln (abnorme, vom Darm ausgehende Öffnungen
durch die Haut) zu reduzieren, die auf andere Medikamente oder Operationen nicht
angesprochen haben.
Ankylosierende Spondylitis:
Die ankylosierende Spondylitis ist eine entzündliche Erkrankung der Wirbelsäule. Wenn Sie an
ankylosierender Spondylitis leiden, werden Sie zunächst mit anderen Medikamenten behandelt. Bei
ungenügendem Ansprechen auf diese Medikamente erhalten Sie Remicade zur:
•
Verminderung der Anzeichen und Symptome Ihrer Krankheit
Verbesserung Ihrer körperlichen Funktionsfähigkeit
•
2.
HINWEISE VOR DER ANWENDUNG VON REMICADE
Remicade darf nicht angewendet werden:
•
Wenn Sie eine vorbestehende Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Bestandteile des
Produkts oder gegen Maus-Proteine (murine Proteine) haben.
•
Wenn Sie eine schwerwiegende Infektion, einschließlich Tuberkulose haben (siehe: „Seien Sie
mit Remicade besonders vorsichtig“). Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt über Symptome einer
Infektion informieren, z.B. Fieber, Unwohlsein, Wunden, Probleme mit den Zähnen.
•
Wenn Sie eine mäßiggradige oder schwere Herzinsuffizienz haben. Es ist wichtig, dass Sie
Ihrem Arzt mitteilen, wenn Sie eine schwerwiegende Herzerkrankung hatten oder haben.
Wenn Sie denken, dass bei Ihnen eine der oben genannten Krankheiten vorliegt, ist es wichtig, dass
Sie dies mit Ihrem Arzt besprechen.
Seien Sie mit Remicade besonders vorsichtig:
Einige Patienten hatten allergische Reaktionen innerhalb von 2 Stunden nach Erhalt von Remicade.
Diese Reaktionen waren im Allgemeinen leicht bis mäßig. In seltenen Fällen waren sie jedoch
schwerwiegend. Die Symptome dieser Reaktionen waren meist Hautausschlag, Nesselausschlag,
Ermüdung, pfeifende Atmung, Schwierigkeit beim Atmen und/oder niedriger Blutdruck. Wenn Sie
eines dieser Symptome bemerken, berichten Sie dies bitte Ihrem Arzt.
Wenn die Symptome bei Ihnen während der Infusion auftreten, kann Ihr Arzt die
Infusionsgeschwindigkeit verlangsamen. Ihr Arzt kann die Verabreichung auch abbrechen, bis die
Symptome verschwunden sind und danach die Verabreichung des Arzneimittels wieder beginnen. Ihr
Arzt kann auch die Symptome mit anderen Arzneimitteln (Paracetamol, Antihistaminika,
Kortikosteroide, Bronchodilatatoren und/oder Adrenalin) behandeln. Meistens können Sie weiterhin
Remicade erhalten, auch wenn Symptome auftreten. In einigen Fällen jedoch kann Ihr Arzt
entscheiden, dass es für Sie besser ist, kein Remicade mehr zu erhalten.
35
Wenn Sie nach einer Therapiepause von mehr als 16 Wochen nochmals mit Remicade behandelt
werden, besteht ein erhöhtes Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen. Eine erneute Behandlung mit
Remicade nach einem therapiefreien Intervall von mehr als 16 Wochen wird daher nicht empfohlen..
Eine allergische Reaktion kann bis zu 12 Tage nach der Infusion auftreten. Diese Reaktion kann
schwerwiegend sein. Die Symptomatik umfasst Muskelschwäche oder Muskelschmerzen,
Hautausschlag, Fieber, Gelenk- oder Kieferschmerzen, Hand- und Gesichtsschwellung,
Schluckbeschwerden, Juckreiz, Hals- und/oder Kopfschmerzen. Wenn Sie eines dieser Symptome
bemerken, wenden Sie sich bitte unverzüglich an Ihren Arzt.
Sie können leichter an Infektionen erkranken. Es ist wichtig, dass Sie Ihrem Arzt mitteilen, wenn Sie
irgendein Symptom einer Infektion feststellen, zum Beispiel Fieber, Unwohlsein, Wunden, Probleme
mit den Zähnen.
Wenn Sie Fisteln haben, aus denen Eiter austritt, informieren Sie bitte Ihren Arzt.
Da Fälle von Tuberkulose bei Patienten, die mit Remicade behandelt wurden, berichtet wurden,
werden Sie auf Tuberkulose untersucht werden, bevor Sie Remicade erhalten. Dies umfasst eine
gründliche Aufnahme Ihrer Krankengeschichte und es ist sehr wichtig, dass Sie Ihrem Arzt mitteilen,
wenn Sie jemals Tuberkulose hatten oder wenn Sie in engem Kontakt zu jemandem standen, der
Tuberkulose hatte. Darüber hinaus wird bei Ihnen ein Tuberkulinhauttest und eine Röntgenaufnahme
Ihres Brustkorbes durchgeführt werden. Ihr Arzt muss die Durchführung dieser Untersuchungen auf
Ihrer Warnhinweiskarte dokumentieren.
Falls Symptome einer Tuberkulose (anhaltender Husten, Gewichtsverlust, Teilnahmslosigkeit, Fieber)
oder irgendeine andere Infektion auftreten, benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt.
Wenn Sie vor kurzem eine Impfung erhalten haben oder planen sich impfen zu lassen, informieren Sie
bitte Ihren Arzt.
Stehen Sie kurz vor einer Operation oder einer zahnärztlichen Behandlung, so informieren Sie Ihren
Arzt oder Zahnarzt über die Einnahme von Remicade.
Wenn Sie eine leichte Herzinsuffizienz haben und Remicade erhalten, so muss der Status Ihrer
Herzinsuffizienz von Ihrem Arzt genau beobachtet werden. Entwickeln Sie neue oder sich
verschlechternde Symptome der Herzinsuffizienz (zum Beispiel Kurzatmigkeit oder Anschwellen der
Füße) müssen Sie sofort Ihren Arzt kontaktieren.
In seltenen Fällen kann eine Krankheitssymptomatik auftreten, die Lupus genannt wird (anhaltender
Hautausschlag, Fieber, Gelenkschmerz und Müdigkeit). Wenn diese Symptome auftreten, wenden Sie
sich bitte an Ihren Arzt.
Schwangerschaft
Remicade wird nicht verabreicht, wenn Sie schwanger sind.
Erhalten Sie eine Behandlung mit Remicade, müssen Sie während Ihrer Behandlung mit Remicade
und über mindestens 6 Monate nach der letzten Remicade-Infusion eine Schwangerschaft mittels einer
geeigneten Empfängnisverhütungsmethode verhindern.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Infliximab in die Muttermilch übergeht. Falls Sie stillen, müssen Sie abstillen,
wenn Sie mit Remicade behandelt werden sollen. Sie dürfen frühestens 6 Monate nach der letzten
Behandlung mit Remicade wieder mit dem Stillen beginnen.
Besondere Patientengruppen
Remicade wurde bei der Behandlung von Kindern (0–17 Jahre) mit rheumatoider Arthritis oder
Morbus Crohn nicht geprüft. Solange keine Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Kindern
vorliegen, sollte eine derartige Anwendung vermieden werden.
36
Spezielle Untersuchungen mit Remicade bei älteren Patienten oder bei Patienten mit Leber- oder
Nierenerkrankung sind nicht durchgeführt worden.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es ist nicht bekannt, ob Remicade Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von
Maschinen hat. Wenn Sie sich unter der Behandlung mit Remicade müde oder unwohl fühlen, sollten
Sie kein Fahrzeug lenken und keine Maschinen bedienen.
Bei Anwendung von anderen Medikamenten
Im Allgemeinen wenden Patienten mit rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn oder ankylosierender
Spondylitis bereits mehrere Medikamente zur Behandlung ihrer Erkrankung an, wie Methotrexat,
Azathioprin oder 6-Mercaptopurin.
Diese Medikamente können ihrerseits Nebenwirkungen hervorrufen.
Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Medikamente anwenden bzw. vor kurzem
angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
Wenn bei Ihnen weitere Nebenwirkungen oder etwaige neue Symptome auftreten, teilen Sie dies bitte
Ihrem Arzt mit
3.
WIE REMICADE ANZUWENDEN IST
Remicade wird als Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bereitgestellt. Dies
bedeutet, dass Remicade, bevor Sie es erhalten, zunächst in Wasser für Injektionszwecke aufgelöst
wird. Zur Infusion wird die zubereitete Lösung dann weiter mit einer Natriumchlorid-Infusionslösung
verdünnt.
Remicade ist in Packungen mit 1, 2 oder 3 Durchstechflaschen erhältlich. Es werden möglicherweise
nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Jede Durchstechflasche (Glasflasche) enthält
100 mg des Wirkstoffs Infliximab.
Die zubereitete Remicade-Lösung wird Ihnen über eine Armvene über 2 Stunden in einer
medizinischen Einrichtung verabreicht. Während der Verabreichung der Remicade-Dosis und
während der folgenden 1 bis 2 Stunden danach, werden Sie von Ihrem Arzt oder der Arzthelferin
überwacht.
Ihr Arzt bestimmt Ihre individuelle Dosis und das Dosierungsintervall in Abhängigkeit von Ihrer
Erkrankung und Ihrem Ansprechen. Es kann sein, dass Sie nach Ihrer ersten Dosis zusätzliche Dosen
nach 2 und 6 Wochen erhalten. Möglicherweise wird Ihre Behandlung auch darüber hinaus fortgesetzt.
Welche Gesamtmenge an Infliximab Sie erhalten, ist abhängig von der Dosis und Ihrem
Körpergewicht. Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, welche anderen Medikamente Sie weiterhin anwenden
müssen, während Sie mit Remicade behandelt werden.
Rheumatoide Arthritis:
Die empfohlene Dosis beträgt 3 mg Infliximab pro kg Körpergewicht.
Morbus Crohn:
Die empfohlene Dosis bei einem schwergradigen, aktiven Morbus Crohn beträgt 5 mg Infliximab pro
kg Körpergewicht.
Die Dosisempfehlung zum Verschluss enterokutaner Fisteln beträgt 5 mg/kg Körpergewicht
Ankylosierende Spondylitis:
Die empfohlene Dosis beträgt 5 mg Infliximab pro kg Körpergewicht.
4.
MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN
37
Wie alle Arzneimittel kann Remicade Nebenwirkungen haben. Die meisten Nebenwirkungen sind
leicht bis mäßig. Jedoch können einige schwerwiegend sein und einer Behandlung bedürfen.
Nebenwirkungen können bis zu sechs Monate nach der letzten Infusion auftreten.
Benachrichtigen Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt, wenn Sie eines der folgenden Anzeichen
bemerken:
•
Schmerzen oder Schmerzhaftigkeit in Brust, Muskeln, Gelenken oder Kiefer
•
Schwellung von Händen, Füßen, Knöcheln, Gesicht. Schwellung von Lippen, Mund oder Hals,
die Schwierigkeiten beim Schlucken oder Atmen verursachen kann
•
Quaddeln oder sonstige Anzeichen einer allergischen Reaktion
•
Fieber
•
Hautausschlag
Juckreiz
•
•
Kurzatmigkeit unter Belastung oder nach dem Hinlegen oder ein Anschwellen der Füße
Benachrichtigen Sie so schnell wie möglich Ihren Arzt, falls Sie eines der folgenden Anzeichen
bemerken:
Anzeichen einer Infektion
•
•
Schwierigkeiten beim Atmen und trockener Husten
•
Probleme beim Wasserlassen
•
Veränderungen in der Art Ihres Herzschlags, zum Beispiel wenn Sie bemerken, dass es
schneller schlägt.
•
Benommenheit
•
Müdigkeit
Heiserkeit
•
•
Husten
•
Kopfschmerzen
•
Kribbeln
Taubheitsgefühl
•
•
Sehen von Doppelbildern oder anderen Augenproblemen
•
Schwächegefühl in den Armen oder Beinen
Die oben beschriebenen Symptome können Anzeichen der unten aufgeführten Nebenwirkungen sein,
die in Zusammenhang mit der Anwendung von Remicade beschrieben wurden.
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Bauchbeschwerden, allergische Reaktionen,
Hautausschlag, Nesselsucht, Virusinfektionen (zum Beispiel Herpes), Atemwegsinfektionen
(Erkältungskrankheiten, Infektionen der Nasennebenhöhlen, Bronchitis, Lungenentzündung).
Gelegentlich: Depressionen, Agitiertheit, Schlafstörungen, gestörte Wundheilung, bakterielle
Infektionen (zum Beispiel Tuberkulose, Harnwegsinfektionen, tiefe Hautinfektionen, Sepsis),
Pilzinfektionen, Asthma, Leberfunktionsstörung, niedrige Blutzellzahlen einschließlich Anämie,
Verschlimmerung einer Entmarkungskrankheit, Aktivierung einer Autoimmunkrankheit (systemischer
Lupus erythematodes, Lupus), Verschlechterung einer Herzinsuffizienz, Haarausfall, Blutungen,
allergische anaphylaktische Reaktionen, Reaktionen an der Nadeleinstichstelle.
Selten: Magen-/Darmblutungen oder -perforationen, Kreislaufversagen, multiple Sklerose.
Ihr Arzt kann auch Untersuchungen zur Bestimmung Ihrer Leberfunktion und/oder Ihrer Blutwerte
durchführen.
Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
HINWEISE ZUR AUFBEWAHRUNG VON REMICADE
38
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton angegebenen Verfalldatum
nicht mehr verwenden.
Bei 2°C – 8°C aufbewahren (im Kühlschrank).
Nicht einfrieren.
Die zubereitete, verdünnte Infusionslösung ist bei Raumtemperatur (25°C) 24 Stunden haltbar, aus
bakteriologischen Gründen wird aber empfohlen, sie sobald wie möglich zu verwenden. Die Infusion
ist innerhalb von 3 Stunden nach Auflösung und Verdünnung zu beginnen. Werden das Auflösen und
die Verdünnung unter aseptischen Bedingungen durchgeführt, so kann die Remicade-Infusionslösung
innerhalb von 24 Stunden verwendet werden, sofern sie bei 2°C bis 8°C aufbewahrt wird.
Remicade wird Ihnen nicht verabreicht, wenn undurchsichtige Teilchen, Verfärbung oder andere
Fremdteilchen vorhanden sind.
39
6.
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
73, rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles/Brüssel
Belgique/Belgien
Tél: + 32-(0)2 370 92 11
Česká republika
Na Příkopě 25
CZ-110 00 Praha 1
Tel: +420 221771250
Magyarország
Alkotás u. 53.
H-1123 Budapest
Tel.:+36 1 457-8500
Danmark
Hvedemarken 12
DK-3520 Farum
Tlf: + 45-44 39 50 00
Malta
168 Christopher Street
Valletta VLT02 Malta
Tel: + 356 21 23 21 75
Deutschland
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Nederland
Maarssenbroeksedijk 4
NL-3542 DN Utrecht
Tel: + 31-(0)30 240 88 88
Eesti
Järvevana tee 9
EE-11314 Tallinn
Tel: + 372 654 96 86
Österreich
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
Ελλάδα
Αγίου ∆ηµητρίου 63
GR-174 55 Άλιµος
Τηλ.: +30-210 98 97 300
Polska
ul. Migdałowa 4
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ANWEISUNGEN ZUM ORDNUNGSGEMÄSSEN GEBRAUCH FÜR DAS PFLEGEPERSONAL
Anweisungen zum Gebrauch und Umgang – Rekonstitution, Dilution und Verabreichung
1.
Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der benötigten Remicade-Durchstechflaschen. Jede
Remicade-Durchstechflasche enthält 100 mg Infliximab. Berechnen Sie das benötigte
Gesamtvolumen an hergestellter Remicade-Lösung.
2.
Lösen Sie den Inhalt jeder Remicade-Durchstechflasche mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke
unter sterilen Bedingungen auf. Verwenden Sie dazu eine Spritze mit einer 21G (0,8 mm) oder
kleineren Nadel. Entfernen Sie die Kappe von der Durchstechflasche und reinigen Sie die
Oberseite mit 70%igem Alkohol. Führen Sie die Spritzennadel durch die Mitte des
Gummistopfens ein und lassen Sie das Wasser für Injektionszwecke an der Flascheninnenwand
entlang rinnen. Sehen Sie von einer Verwendung der Durchstechflasche ab, wenn diese kein
Vakuum aufweist. Schwenken Sie die Lösung vorsichtig durch Drehen der Durchstechflasche,
um das lyophilisierte Pulver aufzulösen. Vermeiden Sie ein zu langes oder zu heftiges
Bewegen. NICHT SCHÜTTELN. Eine Schaumbildung der Lösung bei der Herstellung ist nicht
ungewöhnlich. Lassen Sie die Lösung fünf Minuten lang stehen. Prüfen Sie, ob die Lösung
farblos bis hellgelb und opalisierend ist. Da es sich bei Infliximab um ein Protein handelt,
können sich in der Lösung einige wenige feine, durchscheinende Partikel bilden. Verwenden
Sie die Lösung nicht, wenn opake Partikel, eine Verfärbung oder andere Fremdpartikel
vorhanden sind.
3.
Verdünnen Sie das Gesamtvolumen der aufgelösten Remicade-Dosis auf 250 ml in
Natriumchlorid-Infusionslösung 9 mg/ml (0,9%). Hierfür entnehmen Sie dasjenige Volumen
der Natriumchlorid-Infusionslösung 9 mg/ml (0,9%) aus der 250-ml-Glasflasche oder dem 250ml-Infusionsbeutel, welches dem Volumen der hergestellten Remicade-Lösung entspricht.
Fügen Sie die hergestellte Remicade-Lösung langsam zu der 250-ml-Infusionsflasche oder dem
Infusionsbeutel hinzu. Vermischen Sie die Lösung vorsichtig.
4.
Die Infusionslösung muss über mindestens zwei Stunden (mit nicht mehr als 2 ml/min.)
verabreicht werden. Verwenden Sie nur ein Infusionsset mit einem sterilen, pyrogenfreien
Inline-Filter mit geringer Proteinbindung (maximale Porengröße 1,2 µm). Da kein
Konservierungsmittel zugesetzt ist, wird empfohlen, mit der Verabreichung der Lösung so bald
wie möglich zu beginnen, jedoch innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution und
Verdünnung. Werden das Auflösen und die Verdünnung unter aseptischen Bedingungen
durchgeführt, so kann die Remicade-Infusionslösung innerhalb von 24 Stunden verwendet
werden, sofern sie bei 2°C bis 8°C aufbewahrt wird. Nicht verbrauchte Anteile der Lösung
dürfen nicht für eine Wiederverwendung aufbewahrt werden.
5.
Es wurden keine physikalisch-biochemischen Kompatibilitätsstudien zur Evaluierung der
gleichzeitigen Verabreichung von Remicade mit anderen Mitteln durchgeführt. Remicade darf
nicht gleichzeitig über dieselbe intravenöse Zuleitung mit anderen Wirkstoffen verabreicht
werden.
6.
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Fremdpartikel und
Verfärbung überprüft werden. Lassen sich opake Partikel, Verfärbungen oder Fremdpartikel
visuell feststellen, darf die Lösung nicht verwendet werden.
7.
Nicht verbrauchte Lösungen müssen verworfen werden.
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