Studie

Hochdosierte orale Gabe von Vitamin A während den ersten 28. Lebenstagen zur
Prävention der bronchopulmonalen Dysplasie (BPD) bei extrem unreifen
Frühgeborenen (ELBW infants)
NeoVitaA Trial - Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG); Aktenzeichen: ME 3827/1-1
Leiter der Klinischen Prüfung (LKP) : Professor Dr. med. Sascha Meyer
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie,
Universitätsklinikum des Saarlandes, 66421 Homburg
Beschreibung und wissenschaftliche Begründung des Projektes:
Ziel dieser multizentrischen, randomisierten, Doppelblind-Studie ist es zu untersuchen, ob
die hoch dosierte, orale Gabe von Vitamin A (5000 i.U./kg/Tag vs. Placebo) während der
ersten 28 Lebenstagen bei extrem unreifen Frühgeborenen (Geburtsgewicht: < 1000
Gramm) zu einer Reduktion der Rate der bronchopulmonalen Dysplasie (BPD) bzw. Tod
führt. Des Weiteren wird die Sicherheit der Gabe von hoch dosierter, oraler Vitamin AApplikation evaluiert. Eine Basis-Supplementierung von 1000 i.U./kg/Tag erfolgt in beiden
Gruppen.
Die NeoVitaA-Studie ist durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
(BfArM) sowie durch die federführende Ethikkommission der Medizinischen Fakultät der
Universität des Saarlandes (Saarbrücken) im Benehmen mit den beteiligten
Ethikkommissionen zustimmend bewertet worden. Die Studie wird ausschließlich durch die
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG; ME 3827/1-1) und nicht durch die pharmazeutische
Industrie finanziert. Leiter der klinischen Prüfung ist Prof. Dr. med. Sascha Meyer, Klinik für
Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie, Universitätsklinikum des Saarlandes. Das klinische
Projektmanagement erfolgt durch das Interdisziplinäre Zentrum für Klinische Studien (IZKS)
in Mainz.
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Hintergrund:
Die bronchopulmonale Dysplasie (BPD) betrifft bis zu 35% der extrem unreifen
Frühgeborenen (ELBW: < 1000 Gramm Geburtsgewicht) (1, 2). Die BPD ist definiert über
die Notwendigkeit der Gabe von Sauerstoff im post-menstruellen Alter von 36 Wochen (3).
Die Erkrankung ist charakterisiert durch eine respiratorischeBeeinträchtigung und ist
assoziiert mit einer hohen Mortalität und erheblicher Langzeit-Morbidität (4-6).
ELBW-Frühgeborene haben gewöhnlich niedrige Plasmakonzentrationen an Vitamin
A (7,
8), und dies ist mit einer erhöhten Rate an BPD assoziiert (7). Randomisiert-kontrollierte
Studien sowie eine Cochrane-Meta-Analyse haben gezeigt, dass die intramuskuläre Gabe von
Vitamin A zu einer Reduktion der BPD-Rate sowie zu einer geringeren Mortalität führten (912). Eine große multizentrische, randomisierte, verblindete Studie zeigte, dass die
intramuskuläre Gabe (5000 IU/ dreimal/Woche für eine Dauer von 4 Wochen) zu einer
Reduktion der Rate an BPD oder Tod führte (55% vs. 62%; Relatives Risiko: 0.89; 95% CI:
0.80-0.99; p=0.03; n=807; NNT: 1:14.3).
Die intramuskuläre Gabe ist allerdings aufgrund der damit assoziierten Schmerzen eine
Behandlungsform, die sich im klinischen Alltag bisher nicht durchgesetzt hat (13). Daher
besteht die jetzige Gabe in der Regel aus der intravenösen Gabe (910 i. U./kg/Tag) im
Rahmen der Gabe eines Multivitamin-Supplementation so lange die Neonaten parenteral
ernährt werden. Sobald die enterale Ernährung erfolgen kann, erfolgt die orale Gabe von
Vitamin A; allerdings scheint die orale, in konventionellen Dosierungen durchgeführte Gabe
nicht ausreichend zu sein (14). Eine kürzliche Untersuchung zu dieser Thematik zeigte, dass
regelhaft eine Unterdosierung bzw. Mangelversorgung mit Vitamin A bei Frühgeborenen
vorliegt (15). In Deutschland erhalten Frühgeborene 1000-2000 iU/Tag an Vitamin A
Supplementierung (ohne Anpassung an das aktuelle Gewicht). Allerdings scheint die orale
Gabe auch von sehr hohen Dosen an Vitamin A nicht immer zu adäquaten Vitamin APlasmaspiegeln zu führen (9, 16).
In der ersten beiden Lebenstagen erfolgt in der Regel der Beginn des enteralen
Nahrungsaufbaus über eine liegende gastroenterale Sonde (häufig initial in Form von sog.
„minimal eneteral feeds“), so dass zu diesem Zeitpunkt die enterale Supplementierung von
Vitamin A initiiert werden kann. Zusätzlich kann in den ersten Lebenstagen eine
Supplementierung von Vitaminlösungen über einen intravenösen Zugang erfolgen. Die Gabe
von Vitamin A oral sowie initial zusätzliche Supplementierung intravenös kann daher ohne
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Probleme erfolgen, und erspart den kleinen Patienten die wiederholte schmerzhafte Gabe von
Vitamin A i.m. Daher besteht aus unserer Sicht die dringende Notwendigkeit, diese
Fragestellung in einer prospektiven Studie zu untersuchen.
Ziel unserer Untersuchung ist es, die Wirksamkeit einer hoch dosierten, oralen Gabe von
Vitamin A in der ersten 28. Lebenstagen im Vergleich zu einer Standardtherapie zu
evaluieren. Aufgrund der im Folgenden aufgeführten Gründe kann angenommen werden, dass
die Gabe von hochdosiertem Vitamin A oral währen der ersten 28 Lebenstage ausreichend
sicher ist:
a) Bei Frühgeborenen liegt regelmäßig ein Mangel an endogenem Speicher-Vitamin A vor
(14). Es kann daher davon ausgegangen werden, dass hohe Dosen an Vitamin A in der
ersten Lebenswoche die körpereigenen Speicher „auffüllen“, um somit ein
ausreichendes Angebot an Vitamin A für die ersten Lebenswochen zu gewährleisten.
b) In den bisher publizierten Studien, in denen sowohl eine hoch dosierte enterale als auch
alternativ eine parenterale Gabe von Vitamin A (i.m.) erfolgte, ergab sich kein Anhalt
für eine durch die Gabe von Vitamin A hervorgerufene Toxizität bzw. für das
Auftreten von Vitamin A-induzierten Nebenwirkungen (16, 17). In der Studie von
Wardle et al. (16) wurden vergleichbare Dosierungen gewählt, ohne dass es hierbei zu
einer signifikanten Häufung von unerwünschten Nebenwirkungen in der
Hochdosisgruppe gekommen war (Pseudotumor cerebri, Erbrechen, nekrotisierende
Enterokolitis).
c) Die Studienergebnisse (insbesondere von Wardle et al.; (16) zur hoch dosierten Gabe
von Vitamin A sind allerdings mit Vorsicht zu interpretieren, da in dieser Studie
erhebliche methodische Probleme vorzuliegen scheinen (Applikationsform,
Fallzahlanalyse, exzessive Mortalität in beiden Gruppen (Standard- und
Interventionsgruppe), etc.), so dass eine abschließende Beurteilung bezüglich der
Effektivität der hoch dosierten Gabe von Vitamin A nicht möglich ist.
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Ein- und Ausschlusskriterien:
Einschlusskriterien:
Neonaten mit einem Geburtsgewicht von < 1000 Gramm und > 400 Gramm, welche beatmet
werden müssen, oder bei welchen die Gabe von Sauerstoff/Atemunterstützung innerhalb der
ersten 24 Lebensstunden nach Aufnahme auf die neonatologische Intensivstation erforderlich
ist. Das elterliche Einverständnis zur Aufnahme in der Studie muss vorliegend.
Ausschlusskriterien:
Das Vorliegen kongenitaler Fehlbildungen; kongenitale, nicht-bakterielle Infektionen zum
Zeitpunkt der Geburt; schwere peripartale Asphyxie (Nabelarterien-pH-Wert < 6.8 > 2
Stunden oder persistierende Bradykardie (Herzfrequenz < 100 Schläge/Minute) assoziiert mit
Hypoxie > 2 Stunden. Diese Ausschlusskriterien wurden gewählt, um die Wahrscheinlichkeit
eines frühen Todes, der nicht ursächlich mit der Gabe von Vitamin A in Zusammenhang steht,
zu vermeiden.
Primärer Endpunkt:
Der primäre Endpunkt ist die Erfassung derjenigen Frühgeborenen, welche vor der 36.
Lebenswoche versterben, bzw. im post-menstruellen von 36. SSW eine BPD (moderate oder
Schwere Form) entwickeln. Die BPD wird nach den Kriterien von Jobe und Bancalari
definiert (3),
d.h. Notwendigkeit
der
Gabe von Sauerstoff im
Alter von 36
Schwangerschaftswochen (p.m.). Der primäre Endpunkt wird daher im Alter von 36 Wochen
(p.m.) erhoben.
Sekundäre Endpunkte: Sekundäre Endpunkte der Studie sind die Rate an leichter BPD, an
intrakraniellen Blutungen (IVH), die Rate an Frühgeborener Retinopathie (ROP) sowie
nekrotisierender Enterokolitis (NEC). Zudem ist geplant eine Verlaufsbeurteilungen im Alter
von 12 und 24 Monaten zur Beurteilung der Lungenfunktion und der neurologischen
Entwicklung im Alter von 2 Jahren mittels der Bayley-Skala.
Zudem erfolgt eine Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit der Gabe von Vitamin A
bei ELBW Neonaten. Zeichen der Vitamin A-Intoxikation sind: Gespannte Fontanelle,
Lethargie, Erbrechen, Blässe, trockene Haut oder ungewöhnliche Pigmentierung. Die
eingeschlossenen Neonaten werden täglich zweimalig durch einen erfahrenen Neonatologen
untersucht und klinisch beurteilt, insbesondere auch auf Zeichen einer möglichen Vitamin AIntoxikation. Bei klinischen Auffälligkeiten ist es Aufgabe des betreuenden Neonatologen zu
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entscheiden, ob diese Auffälligkeiten/klinischen Besonderheiten auf die Gabe von Vitamin A
zurückzuführen sind oder ob diese ursächlich mit anderen Faktoren in Zusammenhang stehen.
Insbesondere wird bei der täglichen klinischen Untersuchung auch auf Zeichen einer
nekrotisierenden Enterokolitis geachtet und ggf. weitergehende Untersuchungen entsprechend
einem etablierten Algorithmus durchgeführt.
Eine Übersicht der Studie ist in den Abbildungen 1-3 dargestellt. Insgesamt werden 914
Patienten in beide Therapiearme randomisiert.
Im Februar 2015 hat nun bereits die Rekrutierung der ersten Studienpatienten begonnen. Z. Z.
liegen die Zusagen zur Teilnahme von 25 großen neonatologischen Zentren in Deutschland
(sowohl universitäre als auch nicht-universitäre Kliniken) vor. Um eine adäquate
Rekrutierung von
ELBW-Neonaten und somit
den Erfolg der
NeoVitaA-Studie
sicherzustellen, würden wir uns auch über eine Teilnahme Ihres Zentrums an der NeoVitaAsehr freuen. Eine Kontaktaufnahme ist jederzeit über unsere Studienzentarale in Homburg
oder das IZKS in Mainz möglich:
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Kontaktdaten:
Professor Dr. Sascha Meyer, LKP NeoVitaA-Studie
Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie, Gebäude 9,
66421 Homburg
Telefon : 06841-1628313
Fax: 06841-1628452
Email: [email protected]
Johannes Bay, Wissenschaftlicher Studienassistent, NeoVitaA-Studie
Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie, Gebäude 9,
66421 Homburg
Telefon : 06841-1628387
Fax: 06841-1628452
Email: [email protected]
Professor Dr. med. Ludwig Gortner
Direktor der Klinik für Allegemiene Pädiatrie und Neonatologie, Gebäude 9,
66421 Homburg
Telefon : 06841-1628301
Fax: 06841-1628452
Email: [email protected]
IZKS Mainz:
Frau Dr Anne Ehrlich
Studienkoordination
UNIVERSITÄTSMEDIZIN der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Interdisziplinäres Zentrum Klinische Studien (IZKS)
Langenbeckstraße 2
55131 Mainz · www.izks-mainz.de
Telefon +49 (0) 6131 17-9909
Telefax +49 (0) 6131 17-9914
E-mail [email protected]
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Appendix:
Abbildung 1:
7
Abbildung 2:
8
Abbildung 3:
9
Literatur:
1. Smith VC, Zupancic JA, McCormick MC, et al. Trends in severe bronchopulmonary dysplasia rates between
1994 and 2002. J Pediatr 2005;146(4):469-73.
2. Thomas W, Speer CP. Management of infants with bronchopulmonary dysplasia in Germany. Early Hum Dev
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3. Jobe AH, Bancalari E. Bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Crit Care Med 2001;163(7):1723-9.
4. Schmidt B, Asztalos EV, Roberts RS, Robertson CM, Sauve RS, Whitfield MF. Impact of bronchopulmonary
dysplasia, brain injury, and severe retinopathy on the outcome of extremely low-birth-weight infants at 18
months: results from the trial of indomethacin prophylaxis in preterms. Jama 2003;289(9):1124-9.
5. Ludwig Gortner, Björn Misselwitz, David Milligan, Jennifer Zeitlin, Louis Kollée, Klaus Boerch, Rocco
Agostino, Patrick Van Reempts, Jean-Louis Chabernaud, Gérard Bréart, Emile Papiernik, Pierre-Henri Jarreau,
Manuel Carrapato, Janusz Gadzinowski, Elizabeth Draper, for the members of the MOSAIC Research Group.
Rates of bronchopulmonary dysplasia in very preterm neonates in Europe: Results from the MOSAIC cohort.
Neonatology 2011; 99:112-117
6. Zeitlin J, El Ayoubi M, Jarreau PH, Draper ES, Blondel B, Künzel W, Cuttini M, Kaminski M, Gortner L, van
Reemopts P, Kollée L, Papiernik E. Impact of fetal growth restriction on mortality and morbidity in a very
preterm birth colort. The Journal of Pediatrics 2010; 157:733-739
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12. Tyson JE, Wright LL, Oh W, et al. Vitamin A Supplementation for Extremely-Low-Birth-Weight Infants. N
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15. Mactier H, Mokaya MM, Farrell L, Edwards CA. Vitamin A provison for preterm infants: are we meeting
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