Alzheimersche Krankheit

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ALZHEIMERSCHE
KRANKHEIT
von Balci, Ebu Bekir
INHALT
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I.
Kurze Einführung
II.
Zytoskelett und assoziierte Proteine
III.
Mikrotubuli (Aufgabe in Nervenzellen und assoziierte
Proteine)
IV.
Definition der Alzheimersche Erkrankung (AE)
V.
Die Amyloide Plaques (AP)
VI.
Die neurofibrillären Bündel
VII.
Secretasen im Zusammenhang der APP-Spaltung
VIII.
Therapieansätze
IX.
Referenzen
X.
Diskussion
Kurze Einführung
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Alois Alzheimer (deutscher Neurologe) wurde geboren am 14.Juni.1864 in Bayern
und starb im Jahre 1915.
In seinem Vortrag bei der 37.Versammlung Südwestdeutscher Irrenärzte
beschrieb er das eigenartige Krankheitsbild seiner Patientin Auguste Deter,
die im Alter von 55 Jahren starb.
Bei Ihr hat Alzheimer folgendes festgestellt:


Auffallende Gedächtnisschwäche
Desorientierung und Halluzinationen
und nach dem Obduktion des Gehirns:


Die Hirnrinde war dünner als normal
Ablagerungen eigentümlicher Stoffwechselprodukte
in Form von Plaques.
Alois Alzheimer
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Zytoskelett, Aufbau und assoziierte Proteine
5
Das Zytoskelett besteht aus drei Hauptkomponenten:
1) Aktinfilamente: Fasern mit 7 nm Durchmesser die aus
Aktin-Untereinheiten entstehen.




Verantwortlich für:
Kontraktion
Stabilisierung der äussere Form der Zelle
Haltung membranständige Proteine an ihrem Platz
Ziehen in bestimmte Zelljunktionen ein
Zytoskelett, Aufbau und assoziierte Proteine
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Aktin und Myosin
Zytoskelett, Aufbau und assoziierte Proteine
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2) Intermediärfilamente:
Man unterscheidet 5 Typen von Intermediärfilamenten. Einige sind
gewebsspezifisch, Lamine kommen in allen Zellen vor.
Je nach Zelle und Aufgabe kann es aus Keratin, Desmin, Vimentin
oder wie es in Neuronen vorkommt aus NF-L, NF-M und NF-A
bestehen.
Zytoskelett, Aufbau und assoziierte Proteine
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3) Mikrotubuli:
Besteht aus α- bzw. β-Tubulin. Die beiden Tubulin Arten bilden
zunächst einen sog. Heterodimer. Die im Cytoplasma befindliche
solche Heterodimere bilden durch Selbst-Assemblierungsprozess
die Mikrotubuli, welche einen Durchmesser von 25 nm haben.
Die Mikrotubuli haben in einer Zelle die Aufgabe:

Vesikel und Granulae transport durch die Zelle.
Die Mikrotubuli-Zerfall ist bei der alzheimersche Erkrankung von
größter Bedeutung.
Zytoskelett, Aufbau und assoziierte Proteine
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Mikrotubuli und
Aktinfilamente in
Endothelzellen.

Rot: Aktinfilamente

Grün: Mikrotubuli

Blau: Zellkern
Heterodimer ->
Mikrotubuli in Neuronen
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Transport der Vesikeln bzw.
Granulae innerhalb der Zelle.
Dadurch werden
Neurotransmitter und andere
lebenswichtige Substanzen
geliefert.
Mikrotubuli in Neuronen
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Mikrotubuli bilden in
Nervenzellen lange
Transportschienen, die
vor allem dazu dienen
die im Soma hergestellte
Neurotransmitter bis ans
Ende der Axon zu liefern.
Sie werden durch TauProteine stabilisiert.
Definition der alzheimersche Erkrankung
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Demenz:
Oberbegriff für die Minderung erworbener intellektueller
Fähigkeiten als Folge einer Hirnschädigung mit kognitiven
Störungen, Störungen der Wahrnehmung, Gedächtnis-
störungen, Denkstörungen, Störung der Orientierung und
Veränderung der Persönlichkeit.
Definition der alzheimersche Erkrankung
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Alzheimer Erkrankung:
Die Alzheimer-Krankheit ist eine chronische, langsam
fortschreitende Erkrankung des Gehirns. Sie führt
vornehmlich zu Störungen der geistigen Funktionen, wie
Gedächtnis, Sprache, Denken, Erkennen sowie der
Orientierung.
Charakteristisch ist eine zunehmende Verschlechterung der
kognitiven Leistungsfähigkeit, die in der Regel mit einer
Abnahme der täglichen Aktivitäten, mit
Verhaltensauffälligkeiten und neuropsychologischen
Symptomen einhergeht. Bereits viele Jahre bevor erste
klinische Symptome sichtbar werden, bilden sich im
Gehirn der Betroffenen Plaques, die aus fehlerhaft
gefalteten Amyloid Beta (Aβ) Peptiden bestehen.
Zusammen mit den Plaques stellen Neurofibrillen, die sich
in den Neuronen anlagern, das pathologische
Kennzeichen der Erkrankung dar.
Die Amyloide Plaques
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Beta Amyloid wird aus APP gebildet. Amyloid Precursor Protein ist
vorläufer Protein der Aβ-Protein.
Die Amyloide Plaques
15
zu (1) : Extrazelluläre
Domain von der APP wird
durch Beta-Sekretase
abgekappt.
zu (2) : Beta-Amyloid wird
durch Gamma-Sekretase
abgeschnitten.
Die Amyloide Plaques
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Die Amyloide Plaques
17
Zu den Hauptverdächtigen bei der
Alzheimer-Demenz gehört ein Peptid,
das im Gehirn charakteristische
Aggregate bildet: A-Beta oder Beta
Amyloid genannt. (40-42 a.s.)
Anscheinend regt dieses Molekül den
Untergang von Hirnzellen an.
Braun: AP im extrazellulärer Matrix ->
Die neurofibrillären Bündel
18

1.
2.
Die alzheimersche Erkrankung zeigt zwei
charakteristischen molekularen Veränderungen im
Hirngewebe:
Die Bildung der AP
Die Bildung der neurofibrillären Bündel (verfilzte
Faserbündel). Sie entstehen durch zerfall der Mikrotubuli.
Die neurofibrillären Bündel
19


Wie vorhin erwähnt
werden Mikrotubuli durch
Tau-Proteine stabilisiert.
Nach dem die AP gebildet
wurden kommt es zu
einer phosphorylierung
der Tau-Protein durch
Kinase.
Dann bilden die TauProteine einen unlöslichen
Knäuel.
Die neurofibrillären Bündel
20

Die MT-Zerfall führt dazu, dass Stofftransport und Reizweiterleitung unterbrochen wird.

Die übermässig phosphorylierte Tau-P lagern sich zur
dicht gepackten Proteinstränge zusammen. Damit wird
Transprtvorgänge auch mechanisch blockiert.
Die neurofibrillären Bündel
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Die neurofibrillären Bündel
22
Die neurofibrillären Bündel
23

Amyloid-Kaskaden-Hypothese: Recht viel spricht
dafür, dass das Beta-Amyloid also AP den Anstoß für die
Verheerungen gibt und sich die Tau-Bündel erst in der
Folge bilden.
Secretasen im Zusammenhang der APP-Spaltung
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
Die wichtigsten
Sekretasen in der APP
Spaltung sind:

Alpha-

Beta- und

Gamma-Sekretase
Secretasen im Zusammenhang der APP-Spaltung
25
AICD : APP IntraCellular Domain
Secretasen im Zusammenhang der APP-Spaltung
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In Menschen gibt es zwei Typen von APH-1 die sehr ähnlich sind.
Therapieansätze
27


1.
2.
Die Alzheimer-Krankheit ist derzeit nicht heilbar.
Umso wichtiger ist die Früherkennung, denn
gerade im Frühstadium lässt sich der Verlauf
positiv beeinflussen.
Es gibt zwei Seiten der Therapie:
medikamentöse Behandlung
nicht-medikamentöse Behandlung
Therapieansätze
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Medikamentöse Behandlung:
Moderne Arzneimittel – sog. Antidementiva – können das
Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit um ein bis zwei
Jahre verlangsamen. Sie helfen, Gedächtnis,
Wohlbefinden und Konzentrationsfähigkeit zu
verbessern.
Dazu zählen:

Zur medikamentösen Behandlung stehen zwei
Substanzgruppen zur Verfügung: Memantin und
Acetylcholinesterase-Hemmer. Sie beeinflussen die
Botenstoffe Glutamat bzw. Acetylcholin.
Therapieansätze
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

Acetylcholinesterase-Hemmer stoppen den
Acetylcholinmangel. Bei Alzheimer kommt es durch den
Schwund von Hirnmasse zu einem Mangel an Acetylcholin,
das für die Informationsübertragung zwischen den Nerven
wichtig ist. Acetylcholinesterase-Hemmer verhindern den
enzymatischen Abbau von Acetylcholin und mildern so das
Botenstoff-Defizit.
Beispiel: Donepezil, Rivastigmin oder Galantamin
Therapieansätze
30

Memantin schützt vor erhöhter Glutamatkonzentration.
In Deutschland ist die Substanz für die Behandlung der
moderaten bis schweren Alzheimer-Demenz zugelassen.
Memantin verändert die schädlichen Auswirkungen des
bei Alzheimer im Übermaß vorhandenen Glutamats an
den so genannten NMDA-Rezeptoren. Als Folge werden
Lernsignale wieder erkannt, der Alzheimer-Patient wird
geistig aktiver.
Therapieansätze
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Nicht-Medikamentöse Behandlung:
Der Alzheimer-Kranke soll geistig und körperlich entsprechend
seinen Vorlieben und Fähigkeiten gefordert, jedoch nicht
überfordert werden. Um seine Beweglichkeit zu erhalten,
können eine Physiotherapie (Bewegungstherapie) oder auch
allgemein aktivierende Tätigkeiten (z.B. Wandern,
Schwimmen oder Tanzen) nützlich sein.
Beim Umgang mit dem Patienten hilft es, sich all das bewusst
zu machen, was wir über die Krankheit inzwischen wissen.
So sind alle Maßnahmen, die bei der Reaktion ein intaktes
Erinnerungs- oder Lernvermögen voraussetzen, völlig
sinnlos und sollten vermieden werden, dazu gehören
logische Erklärungen oder Versuche, dam Patienten etwas
beizubringen. Ebenso sollte man vermeiden, sich auf
Diskussionen und Anschuldigungen einzulassen. Der
Demenzpatient wird Fehler nicht einsehen. Worauf die
Patienten hingegen sehr positiv reagieren, ist jede Form
von emotionaler Zuwendung.
Referenzen
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
http://www.onmeda.de/krankheiten/alzheimer.html

http://de.wikipedia.org/wiki/Alzheimer-Krankheit

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/

http://www.deutsche-alzheimer.de/index.php?id=4

http://www.journalmed.de/newsview.php?id=21033

http://www.infochembio.ethz.ch/links/cellbio_zytoskelett.
html

http://www.wissenschaft-online.de/abo/lexikon/neuro/486

http://ghr.nlm.nih.gov/condition=alzheimerdisease
Diskussion
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
Fragen?

Kritik.
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