Das Wissen in Medizin und Pharmazie
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Das Wissen in Medizin und Pharmazie Gergely ZAJZON Dr. Med. Konzepte • • • • • Daten Nachricht Information Meinung (DOXA) Wissen (EPISTEME) • • • • Wirkung Wirksamkeit Effektivität Effizienz • ähnliche Konzepte mit verschiedene Bedeutungen Themen • • • • Wissen Evidence Based Medicine Arzneimittelforschung Klinische Studien / Prüfungen Definitionen Alltäglichen Beispiel: Wir schicken einem Freund einen Brief mit dem Inhalt „Dieses Wochenende gehen wir auf einen Berg wandern” Nachricht: über ein Medium transportierte Daten. Wobei Zunächst besitzt eine Nachricht keine Bedeutung, erst durch ihre Interpretation erhält die Nachricht einen Sinn und wird zur Information. => Information ist der abstrakte Inhalt einer Nachricht. Daten: alphanumerische Zeichen und Zahlen, Wörter, Bilder, Töne usw. sind. Daten sind „zum Zweck der Verarbeitung zusammengefasste Zeichen, die aufgrund bekannter oder unterstellter Abmachungen Informationen (Angaben über Sachverhalte und Vorgänge) darstellen. In unserem Beispiel ist das Medium mit Daten der Brief mit der geschriebenen Sprache. Information ist eine zeitliche Abfolge von Signalen, deren Sinn und Bedeutung der Empfänger, nach seinen Möglichkeiten und Fähigkeiten, interpretiert. Der Begriff wird in vielen Lebensbereichen verwendet. Dazu gehören die Naturwissenschaften, die Geisteswissenschaften, die Technik und der Bereich des menschlichen Handelns. Allen gemeinsam ist: Information vermittelt einen Unterschied. Eine Nachricht kann verschiedene Informationen enthalten, die durch verschiedene Interpretationen entstehen. (z.B. Wir gehen in die Berge: Der Österreicher denkt vielleicht an die Alpen, der Holländer an Dünen). Definitionen Wissen knüpft Informationen sinngebend aneinander. Es lebt von der Wahrnehmung, Bewertung und Verarbeitung durch den Menschen. Der Vorgang der Erkenntnis führt zum Wissen. Wissen ist Bewußtsein. (Dem Freund wird vielleicht bewußt, daß er am Wochenende keine Zeit mehr für andere Aktivitäten hat..). Wissen entsteht auch durch Erfahrung, die mit der Verarbeitung von Informationen entsteht. (So weiß der Freund, da wir die letzten Male abgesagt haben, daß die Information auf den Berg zu gehen nicht unbedingt den Tatsachen entspricht, was am Wochenende dann wirklich gemacht wird.) Definitionen Meinung: im engeren Sinn die subjektive Ansicht und Einstellung zu Zuständen, Ereignissen oder anderen Personen, ihre wesentliche Aufgabe ist die Bewertung oder Beurteilung, sie sagt aus, wie jemand etwas sieht. Eine Meinung entsteht auf der Basis eigener Erfahrungen und eigenen Wissens. Evidence Based Medicine Evidenzbasierte Medizin Evidence Based Medicine „auf Beweismaterial gestützte Heilkunde“ Definiert wird evidenzbasierte Medizin (EBM) ursprünglich als der bewusste, ausdrückliche und wohlüberlegte Gebrauch der jeweils besten Informationen für Entscheidungen in der Versorgung eines individuellen Patienten. Aber welche sind die besten Informationen? Evidenzbasierte Medizin Kombination der klinischen (internen) Erfahrung des Experten + der besten verfügbaren externen Information Evidenzbasierte Medizin Was is „Medizinischer Nutzen“? • Der Nutzen einer medizinischen Maßnahme ist vollständig bestimmt durch den Gewinn an Lebensdauer und Lebensqualität. • positive medizinische Effekte einer Intervention: – im Sinne einer Verbesserung des Krankheitsverlaufs, der Symptomatik oder Lebensqualität von Patienten in mehr als geringfügigem Ausmaß ?? im Vergleich zu was ? Meinungen on Experten? Standardtherapie ? Äquivalenz ? Informationsflut • Über 10.000 medizinische Fachzeitschriften • Über 2.000.000 Artikel jährlich • Alle 4-5 Jahre ist die Hälfte des chirurgischen Wissens überholt • Mehr als 20 Artikel/Tag muß ein Internist lesen, um aktuelle Diagnostik/Therapie zu betreiben • 30-60 Minuten/Woche kann/will ein Mediziner wissenschaftlich lesen ? • UND WAS KANN MAN MACHEN ? Archie Cochrane Die Cochrane Collaboration, benannt nach Archie Cochrane, ist ein weltweites Netz von Wissenschaftlern und Ärzten. Ziel ist, Systematische Übersichtsarbeiten (systematic reviews) zur Bewertung von medizinischen Therapien zu erstellen, aktuell zu halten und zu verbreiten. Arten von Reviews Narrative Reviews • geben einen Überblick über Primärstudien, die nicht auf standardisierte, objektive Weise ausgewählt und analysiert wurden. Systematische Reviews • geben einen Überblick über alle Primärstudien, die eine explizite Erwähnung der Ziele, Materialien und Methoden enthalten und nach expliziter, reproduzierbarer Methodik durchgeführt wurden. Erstellung systematischer Reviews • Spezifikation der Fragestellung • Formulierung von Ein-/Ausschlusskriterien zur objektiven Identifikation einschlägiger Studien • Erstellung eines Protokolls, welches die Selektionskriterien und alle anzuwendenden Methoden genau beschreibt • Rigorose Suche nach allen relevanten Studien • Evaluation der Suchergebnisse nach eligiblen Studien • Evaluation der Studien hinsichtlich Qualität und Bias • Extraktion relevanter Daten vom Studienbericht (Design und Ergebnisse) • Statistische Kombination der Daten (Meta-Analyse), wenn angemessen; • Berücksichtigung von Differenzen zwischen Studien • Untersuchung der Robustheit der Ergebnisse mittels Grafiken und Sensitivitätsanalysen • Interpretation der Ergebnisse Metaanalyse Die Zusammenfassung mehrerer Studien zur gleichen Fragestellung, um statistisch präzisere Ergebnisse (Tests und Konfidenzintervalle) zu erhalten. Gründe für eine Metaanalyse: Kombination von Studienergebnissen zu aussagekräftigeren Schlüssen: – – – – Einzel-Studien zu klein Einzelstudien mit nicht einheitlichen Ergebnissen präzisere Schätzungen möglich Subgruppen-Analyse Beispiel – Meta-Analyse von 7 Studien (Crowley, P et al., 1990) • • • • Behandlung drohender Frühgeburtlichkeit Induktion der kindlichen Lungenreifung mit Kortikosteroiden Primärer Endpunkt: Kindes-Mortalität; die Kinder von steroidbehandelten Müttern starben 30-50% seltener als die Kinder von Kontrollmüttern. Hierarchie der Evidenz Quelle: Schwarzer, G et al., 2000 Evidence-Level der Therapien Level Therapy/Prevention, Aetiology/Harm 1a Systematic Review (with homogeneity) of RCTs 1b Individual RCT (with narrow Confidence Interval) 1c All or none 2a Systematic review (with homogeneity) of cohort studies 2b Individual cohort study (incl. Low quality RCT; e.g. < 80% fol.up) 2c „Outcomes“ Research; Ecological studies 3a Systematic review (with homogeneity) of case-control studies 3b Individual Case-Control-Study 4 Case –series (and poor quality cohort and case-control studies 5 Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or „first principles“ Evidence-Level der Therapien Level Therapy/Prevention, Aetiology/Harm 1a Systematic Review (with homogeneity) of RCTs 1b 1c Evidence Individual RCT (with narrow Confidence Interval) based All or none 2a Systematic review (with homogeneity) of cohort studies 2b Individual cohort study (incl. Low quality RCT; e.g. < 80% fol.up) 2c „Outcomes“ Research; Ecological studies 3a Systematic review (with homogeneity) of case-control studies 3b Individual Case-Control-Study 4 Case –series (and poor quality cohort and case-control studies 5 Eminence Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, based bench research or „first principles“ Arzneimittelforschung Neues Medikament Zulassungsbedingungen Ein neues Medikament muss immer gute • Qualität - Quality • Sicherheit - Safety • Wirksamkeit – Efficacy • Preklinische • Klinische PRÜFUNGEN • Kontorolliert bei Gesundheits-Autoritäten – D: BfArM, AT: Ages Medizinmarktaufsicht Definitionen Wirkung (effect): Ergebnis einer Ursache. In der Epidemiologie oft syn. für Effekt-Maß Wirksamkeit (efficacy): Maß für den Umfang, in welchem eine spezifische Intervention unter Ideal-Bedingungen gute Ergebnisse hervorbringt => Klinische Prüfungen /Studien Definitionen Effektivität (effectiveness): Maß für den Umfang, in welchem eine spezifische Intervention unter Feldoder Routine-Bedingungen das tut, was sie tun soll Effizienz (efficiency): Maß für den Umfang, in welchem die benötigten Ressourcen einer spezifischen Intervention mit bekannter Wirkung und Wirksamkeit minimiert werden Ergebnisse in Bezug auf den Aufwand an Geld, Aufwand oder Zeit. Entwicklungsphasen eines Medikament Klinische Studie / Prüfung • Klinische Prüfungen sind für die Entwicklung und Zulassung von Arzneimitteln ein unverzichtbarer Bestandteil. • Aber auch nach der Zulassung eines Arzneimittels liefern klinische Prüfungen wichtige Erkenntnisse über Langzeiteffekte der Behandlung oder Daten über Anwendungen außerhalb der zugelassenen Anwendungsbedingungen. Klinische Studie / Prüfung • Eine klinische Studie untersucht prospektiv die Wirkung und den Wert einer (oder mehrerer) Intervention(en) an Menschen. – prospektiv, nie retrospektiv (Fall-Kontroll-Studie) Klinische Studie / Prüfung • Die relevanten Informationen zur Zulassung eines Arzneimittels werden in den klinischen Studien der Phasen I bis IIIa erhoben. • Weitere Untersuchungen, die nach Einreichung zur Zulassung oder nach der Zulassung erfolgen (z.B. Langzeitstudien zur Beeinflussung des Krankheitsverlaufes oder detaillierte Untersuchungen zur Pharmakokinetik bei nieren- oder leberinsuffizienten Patienten), werden in so genannten Phase IIIb- oder Phase IV-Studien durchgeführt. PHASE I: PRÜFUNG DER PHARMAKOKINETIK In der Phase I wird das Arzneimittel erstmals angewendet, um dasVerhalten des Wirkstoffes an gesunden Probanden festzustellen. Ziel: Informationen über die Verträglichkeit, die Resorption, die Ausscheidung und eventuelle Metabolite. • wird an einer begrenzten Anzahl (etwa 10 bis 50) • von freiwilligen, gesunden Probanden durchgeführt. Man bevorzugt deshalb Gesunde, weil die Pharmakokinetik der zu prüfenden Substanz nicht durch pathologische Zustände verfälscht werden soll. • Ist jedoch vom Wirkstoff zu erwarten, dass er auch toxische Eigenschaften besitzt (wie z.B. bei einigen Substanzen, die im Bereich onkologischer Erkrankungen angewendet werden) bzw. bei der Entwicklung in speziellen Indikationen (z.B. bei HIV), werden bereits in der Phase I ausschließlich Patienten mit der entsprechenden Erkrankung in die Studie einbezogen. PHASE II: DOSISFINDUNG In der anschließenden kontrollierten Phase II wird die pharmakodynamische Wirkung untersucht. Ziel: die Dokumentation eines biologischen Signals zum Nachweis der Wirksamkeit und die Ermittlung der bestmöglichen therapeutischen Dosis. Weiters sollen Informationen über die Verträglichkeit und mögliche Interaktionen erhoben werden. • Das Kollektiv der zu untersuchenden Patienten mit einschlägiger Erkrankung beträgt in dieser Phase zwischen 50 und 200 Patienten. • Die Studien werden in der Regel kontrolliert, also unter Einbindung einer Vergleichsgruppe und doppelblind durchgeführt (weder Arzt noch Patient wissen, ob der Wirkstoff verabreicht wird). • RCT = Randomized Controlled Trial Grundprinzipien einer klinischen Studie • Mitlaufende Kontrollen – Placebo – Standard – beides oder mehrere Kontrollen • Verblindung – Patienten / Untersucher / beide (doppelblind) – Damit ist gewährleistet, dass weder Arzt noch Patient wissen, ob der neue Wirkstoff oder die Kontrollsubstanz verabreicht wird. Damit soll eine mögliche Beeinflussung des Behandlungsergebnisses vermieden werden. Studientypen (Kontrollen) • unverblindet (offen) – Chirurgie, Diät etc. – Teilnehmer und Untersucher kennen Therapiegruppe • einfach-blind – Teilnehmer (Patient) blind • doppel-blind – Teilnehmer (Patient) und Untersucher blind • dreifach-blind • – Data-Monitoring Committee, Auswerter etc. Blind Grundprinzipien einer klinischen Studie • Randomisierung – zufällige Zuordnung der Therapie • Statistik – Planung – Auswertung PHASE III: NACHWEIS DER THERAPEUTISCHEN WIRKSAMKEIT • KONFIRMATIV PHASE • Im Unterschied zu den bisherigen Phasen wird die Studie in der Phase III an einer großen Zahl von Patienten (~1000; mit einschlägiger Erkrankung) durchgeführt. Je nach Indikationsgebiet wird der Umfang des Patientenkollektivs festgelegt, um die Wirksamkeit sicher belegen zu können und um eventuelle seltene Nebenwirkungen zu erfassen. Die Behandlungsdauer des einzelnen Patienten im Rahmen der klinischen Studie richtet sich nach der Erkrankung, bei chronischen fortschreitenden Erkrankungen kann diese auch mehrere Jahre betragen. In der Regel werden diese multizentrischen Studien gleichzeitig in mehreren Ländern (multinational) durchgeführt, um die Gesamtstudiendauer möglichst kurz zu halten. Die Studien der Phase III werden ebenso wie die der Phase II kontrolliert und doppelblind durchgeführt. Ist die Phase III der klinischen Prüfung positiv abgeschlossen, so kann bei der zuständigen Behörde ein Antrag auf Zulassung des Wirkstoffes gestellt werden. • • • • • ENTWICKLUNGSKOSTEN • Aktuellen Untersuchungen zufolge liegen die durchschnittlichen Kosten der Entwicklung eines neuen innovativen Medikamentes bei bis zu 1,5 Milliarden Euro! • Die Gründe für diese enorm hohen Kosten liegen in den wesentlich gestiegenen Dokumentationsund Sicherheitsanforderungen an klinische Prüfungen und an der notwendigen höheren Zahl von Probanden. PATENTNUTZUNGSDAUER LAUNCH REIMBURSEMENT (ERSTATTUNG) 20 Jahre – Patent nutzung dauer IMI Pharmatrain – Nach Gottwald Besonderer Dank geht an • • • • • Dr. Steffen P. Luntz (KKS Heidelberg) Prof. Dr. Jürgen Windele (MDS Essen) Walter Lehrmacher (Uniklinik Köln) PHARMIG - Österreich BfArM Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Dr. ZAJZON GERGELY Assistenzprofessor Web: http://www.eii.hu Telefon: +36-20-2159530 E-mail: [email protected]
