Titel bla bla bla - walter
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Chemische Karzinogenese Definition: Karzinogen Agens, das durch eine Veränderung an der DNA eine Umwandlung von einer normalen Zelle in eine Tumorzelle bewirkt Arten der Karzinogenese 1. Chemische Karzinogenese: durch chemische Substanzen 2. Physikalische Karzinogenese: durch Strahlen 3. Biologische Karzinogenese: durch Viren Historische Aspekte der chemischen Karzinogenese 1761 John Hill: Nasale Tumoren durch Schnupftabak 1775 Persival Pott: Scrotum Tumoren bei Schornsteinfegern 1895 Rehn: Blasenkrebs bei Anilin-Arbeitern 1915 Yamogiwa und Ichikawa: Hautkrebs bei Kaninchen durch Kohleteer 1930 Cook, Hewitt, Hieger: Identifikation von 3,4Benzo(a)pyren in Kohleteer Sarkomentstehung nach s.c. Injektion in C3H Mäusen (nach Bryan und Shimkin, 1943) Weitere Definitionen Primäre Karzinogene: ohne metabolische Aktivierung krebserzeugend Sekundäre Karzinogene: erst durch Biotransformation krebserzeugend (= Präkanzerogene) Kokarzinogene: direkte Erhöhung karzinogener Effekte, z. B. durch Induktion biotransformierender Enzyme Promotoren: indirekte Erhöhung karzinogener Effekte durch Proliferationsreiz Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe Benzo(a)pyren Benzanthracen (nach Mutschler) 3-Methylcholanthren Dibenzanthracen Aromatische Amine NH2 NH2 o-Toluidin H2N Diphenylamin (4-Aminophenyl) NH2 Benzidin OH H N NH2 -Naphthylamin (2-Amino-naphthalin) 2-Acetylaminofluoren Buttergelb (4-Dimethylamino-azobenzol) (nach Mutschler) N-Nitroso-Verbindungen N-N=O Dimethylnitrosamin (nach Mutschler) N-N=O N-Nitroso-N-methylharnstoff Karzinogene Naturstoffe Aflatoxin B1 (nach Mutschler) Safrol Aristolochiasäure Metabolische Aktivierung von Aflatoxin B1 Aflatoxin B1 Exo-Epoxid DNA Bindung (nach Mutschler) Endo-Epoxid Konjugation mit Glutathion Alkylierende Substanzen H O Ethylenoxid N Ethylenimin-Derivat Alkylsulfonsäureester (nach Mutschler) Stickstofflost DNA-Schädigung durch Karzinogene 1. Aktivierung von Proto-Onkogenen 2. Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen 3. DNA-Schädigung in - Regulatorsequenzen - offenen Chromatinbereichen - nukleärer Matrix Procarcinogens Phase I enzymes Phase II enzymes Glutathione S-transferase Carcinogens Electrophiles Promotion DNA Damage Lycopene, Lutein, Zeaxanthin and Beta carotene Initiation Oxidative damage Free radicals Tumor Mehrstufen-Modell: Initiation, Promotion und Progression Umwelt INITIATION Promotion Progression KARZINOGEN Phase I enzymes Entgiftung/ Exkretion Elektrophile Produkte Binden an DNA, RNA und Proteine DNA-Reparatur/ DNA-Replikation Apoptose Phase II enzymes Persistierende DNA-Läsionen (initiierte Zelle) Präneoplastische Zelle neoplastische Zelle Initiation und Promotion I ---------------------------------> - PPP -----------------------------> IPPP ----------------------------> + PPPI ----------------------------> I --------------------- PPP ------> + I ------ P ------ P ------ P ------> I = Initiator P = Promotor - Epigenetische Mechanismen der Tumorinitiation 1. Bindung an Proteine - Wachstumsfaktoren und -rezeptoren - molekulare Chaperone - Transkriptionsfaktoren - Zellzyklusproteine 2. Bindung an RNA Mutagenitätsnachweis mit dem Ames Test (Pitot und Dragan, 1996) Promotion - Proliferation und klonale Expansion genotypisch und phänotypisch veränderter Zellen - Ursache für die Tumorheterogenität Promotoren der Karzinogenese Tetradecanoyl Phorbolacetat (TPA) 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) (Tannock und Hill, 1998) Phenobarbital Wy-14,643 Eigenschaften der Tumorprogression 1. Genetische Instabilität erzeugt chromosomale Anomalien - Aneuploidie - Translokation - Genamplifikation - Deletion 2. Aggressivität - Invasion - Metastasierung Experimentelle KarzinogeneseModelle 1. mouse skin carcinogenesis Onkogen-Aktivierung Initiator Promotor Haut -----> -----> Suppressor-Inaktivierung benigne squamöse Papillome ----------------> Squamöse Zellkarzinome Experimentelle KarzinogeneseModelle 2. rat multistage liver carcinogenesis Initiator Promotor Leber- -------> präneo--------> neo-------> hepatoparenplastischer plastischer zelluläres chym Knoten Knoten Karzinom Genetisches Modell der kolorektalen Karzinogenese (Fearon und Vogelstein, 1990) Onkogene - Klassifizierung: 1. Wachstumsfaktoren (int-1, sis) 2. Wachstumsfaktor-Rezeptoren (erbB) 3. Membran-assoziierte Tyrosinkinasen (abl,src) 4. Membran-assoziierte G-Proteine (ras) 5. Zytoplasmatische Serin/Threonin-Proteinkinasen (mos, raf) 6. Nukleäre Transkriptionsfaktoren (myc) 7. Andere (bcl-2) ras Mutationen im Hautkarzinogenese-Modell der Maus 1. Tumor-spezifisch: A -> T (Codon 61) Tumorinitiation G -> T (Codon 13) Tumorprogression 2. Karzinogen-spezifisch: MNNG/MNU: DMBA: MCA: (Brown et al., 1990) G -> A (Codon 12) A -> T (Codon 61) G -> T (Codon 13) A -> T (Codon 61) ras Mutationen in menschlichen Tumoren Pancreas Ca: Colon Ca: Thyroid Ca: Bronchial Ca: myeloische Leukämien: Ovarial Ca: Blasen Ca: 90 % 50 % 50 % 30 % 30 % 15 % 6% Tumorsuppressor-Gene Gen Tumor hereditäres Syndrom p53 RB1 APC DCC hMSH2 NF1 NF2 MEN1 MEN2 WT1 VHL verschiedene Retinoblastom Colon Ca Colon Ca Colorectal Ca Fibrome Schwannome, Menningiome Insulinom Phäochromozytom Wilms‘ Tumor Renalzell Ca u.a. Li Fraumeni Syndrom Retinoblastom FAP HNPCC Neurofibromatose Typ 1 Neurofibromatose Typ 2 multiple endokrine Neoplasie 1 multiple endokrine Neoplasie 2 Wilms‘ Tumor von Hippel Lindau Syndrom Funktionen des Tumorsuppressors p53 DNA-Schädigung -> p53 Induktion -> Bindung an DNA (Transkriptionsfaktor-Funktion) -> Bindung an Proteine (Interaktion mit dem DNA-Replikationsapparat) -> Hemmung von Replikations- und Proliferationsgenen (PCNA, DNA Pol , c-myb, Histon H3) -> Zellzyklus-Arretierung -> DNA-Reparatur -> Hemmung anti-apoptotischer Gene (bcl-2) -> Apoptose -> Genetische Stabilität p53 Mutationen in menschlichen Tumoren - Mutationen in ca. 50 % aller Tumoren - Mutationen besonders häufig in: kolorektalen Ca (70 %) Bronchial Ca (50 %) Mamma Ca (40 %) - Mutationen seltener in: Prostata Ca Cervix Ca Sekundärleukämien - Mutationen haben prognostische Relevanz - Mutationen sind spätes Ereignis in kolorektaler Karzinogenese - Mutationen sind frühes Ereignis in bronchialer Karzinogenese
