Teriflunomid 14 mg
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ADDITIONAL SLIDE KIT NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN – STUDIEN UND HINTERGRÜNDE Autor: Dr. med. Christian Kamm, Bern Letzte Aktualisierung: September 2014 Zur Verfügung gestellt durch:* Genzyme – a Sanofi company *Dieses Additional Slide Kit wurde von einem unabhängigen Team von Neurologen erstellt und dient ausschliesslich Informationszwecken. Inhalt 1. Überblick: Neue Medikamente Seite 05 2. Orale Medikamente: Teriflunomid 07 3. Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19 4. Orale Medikamente: Laquinimod 27 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35 6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab 47 7. Referenzen 53 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 2 Gebrauchshinweise Ansichtsoptionen des Slide Kits Folien Bildschirmansicht: Klicken Sie im Menü ‚Ansicht‘ auf ‚Normalansicht‘. Folien und Notizenseiten mit Hintergrundinformationen Bildschirmansicht: Klicken Sie im Menü ‚Ansicht‘ auf ‚Notizenseite‘. NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 3 Inhalt 1. Überblick: Neue Medikamente Seite 05 2. Orale Medikamente: Teriflunomid 07 3. Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19 4. Orale Medikamente: Laquinimod 27 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35 6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab 47 7. Referenzen 53 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 4 1. Überblick Überblick – Neue Medikamente MS Therapeutika mit abgeschlossenen oder laufenden Phase III Studien Orale Medikamente: • Teriflunomid • Dimethyl Fumarat • Laquinimod Monoklonale Antikörper: • Alemtuzumab • Daclizumab NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 5 Inhalt 1. Überblick: Neue Medikamente Seite 05 2. Orale Medikamente: Teriflunomid 07 3. Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19 4. Orale Medikamente: Laquinimod 27 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35 6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab 47 7. Referenzen 53 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 6 2. Orale Medikamente: Teriflunomid Teriflunomid - Übersicht Zulassung: • European Medical Agency (EMA): August 2013 • Schweizerisches Heilmittelinstitut (SWISSMEDIC): November 2013 Indikation: • Schubförmig-remittierende Multiple Sklerose Dosierung: • 14 mg pro Tag per os Zulassungsstudien: • TEMSO [O’Connor et al., 2011] • TOWER [Kappos et al., 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 7 2. Orale Medikamente: Teriflunomid Teriflunomid - Wirkmechanismus Teriflunomid Leflunomid (A77 1726, HMR1726) Teriflunomid ist der aktive Metabolit von Leflunomid [Gold & Wolinsky, 2011] • Leflunomid ist für die Behandlung der Rheumatoiden- und der Psoriasis-Arthritis zugelassen [O‘Connor et al., 2011] Teriflunomid inhibiert selektiv die Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) [Limsakun et al., 2010] • Blockiert hierdurch die de novo Pyrimidin-Synthese • Hemmt die Proliferation autoreaktiver T- und B-Zellen • Beeinflusst nicht die Replikation und Funktion anderer Zellen (z.B. hämatopoetischer Zellen) • Deckung des Pyrimidonbedarfs über “salvage pathway” NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 8 2. Orale Medikamente: Teriflunomid Teriflunomid - Pharmakokinetik Orale Absorption: [Limsakun et al., 2010] • Schnelle Absorption mit ~100% Bioverfügbarkeit unabhängig von Nahrungsaufnahme • Dosierung: 1x/Tag per os Metabolisierung: • [Wang et al., 2011] Insgesamt moderate Metabolisierung (nur begrenzt durch CYP450-Enzyme) Elimination: [Limsakun et al., 2010] • Unterliegt ausgeprägtem enterohepatischem Recycling [Miller et al., 2012] • Halbwertszeit ~19 days [Limsakun et al., 2010] • Vorwiegend unverändert über Faeces [Miller et al., 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 9 2. Orale Medikamente: Teriflunomid Teriflunomid - Klinisches Entwicklungsprogramm Phase II RMS / vs Plazebo gefolgt von Verlängerungsstudie TEMSO: RMS / Teriflunomid vs Plazebo TEMSO-Verlängerungsstudie TOWER: RMS / Teriflunomid vs Plazebo TOWER-Verlängerungsstudie TENERE: RMS / Teriflunomid vs IFNβ-1a TENERE-Verlängerungsstudie Monotherapie TOPIC: CIS / Teriflunomid vs Plazebo (DB-Phase wurde vorzeitig beendet) Phase II RMS / + IFN Adjuvante Therapie Phase II RMS / + GA TOPICVerlängerungsstudie TERACLES: RMS / IFN + Plazebo vs IFN + Teriflunomid (gestoppt Februar 2013) Phase II Verlängerung August 2013 Teri: Teriflunomid; RMS: schubförmige MS; IFN: Interferon; CIS: klinisch isoliertes Syndrom; GA: Glatirameracetat; PCB: Placebo NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 2. Orale Medikamente: Teriflunomid Phase III Studie (TEMSO; TOWER) - Teriflunomid vs. Plazebo Einschlusskriterien: • Schubförmige Multiple Sklerose • Alter 18-55 Jahre, EDSS ≤ 5.5 Primärer Endpunkt: Jährliche Schubrate Sekundäre Endpunkte: Behinderungsprogression, MRI-Endpunkte Studiendesign: plazebo-kontrollierte, doppelblinde Studien Studiendauer: TEMSO: 2 Jahre TOWER: variabel, bis letzter Patient Woche 48 beendet hat Verlängerungsphase Teriflunomid 7 mg Plazebo Teriflunomid 14 mg Teriflunomid 14 mg Teriflunomid 14 mg Teriflunomid 7 mg Teriflunomid 7 mg NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 2. Orale Medikamente: Teriflunomid Schubratenreduktion (Primärer Endpunkt) TOWER 0,6 0,6 0,5 0,5 -31,5% (p=0,0005) 0,4 0,3 0,2 0,1 0,54 0,37 (n=363) (n=358) 0 Jährliche Schubrate Jährliche Schubrate TEMSO -36% 0,4 (p=0,0001) 0,3 0,2 0,1 0,50 0,32 (n=388) (n=370) Plazebo Teriflunomid 14 mg 0 Plazebo Teriflunomid 14 mg Relative Risikoreduktion vs Plazebo NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 2. Orale Medikamente: Teriflunomid TEMSO – Sekundäre Endpunkte Reduktion der Behinderungsprogression: • Teriflunomid 7 mg vs. Plazebo: -23.7%, p<0.08 • Teriflunomid 14 mg vs. Plazebo: -29.8%, p<0.03 Reduktion der Anzahl T1-Gd+ aufnehmender Läsionen: • Teriflunomid 7 mg vs. Plazebo: -57.2%, p<0.001 • Teriflunomid 14 mg vs. Plazebo: -80.4%, p<0.001 Reduktion des gesamten Läsionsvolumen (Gd+, T1 und T2): • Teriflunomid 7 mg vs. Plazebo: -39.4%, p<0.03 • Teriflunomid 14 mg vs. Plazebo: -67.4%, p<0.001 Hirnatrophie – keine signifikanten Unterschiede: • Teriflunomid 7 mg vs. Plazebo: p<0.19 • Teriflunomid 14 mg vs. Plazebo: p<0.35 [O’Connor et al., 2011] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 13 2. Orale Medikamente: Teriflunomid TEMSO – Nebenwirkungen Placebo (n=363) Teriflunomid 7 mg (n= 365) Teriflunomid 14 mg (n= 358) Durchfall 32 (8.9) 54 (14.7) 64 (17.9) Erhöhte ALT (Alanin-Aminotransferase) 24 (6.7) 44 (12.0) 51 (14.2) Übelkeit 26 (7.2) 33 (9.0) 49 (13.7) Verringerte Haardichte 12 (3.3) 38 (10.3) 47 (13.1) ALT-Erhöhung: nur im Bereich < 3x ULN signifikante Unterschiede Übelkeit, Durchfall und verringerte Haardichte: • meist nur zur Therapiebeginn • nur sehr selten Grund für Therapieabruch Keine schwerwiegenden oder opportunistischen Infektionen. Keine Hinweise auf ein erhöhtes Malignomrisiko. [O’Connor et al., 2011] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 14 2. Orale Medikamente: Teriflunomid Teriflunomid – Kontraindikationen • Schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) • Schwere Hypoproteinämie, z.B. bei Vorliegen eines nephrotischen Syndroms oder einer schweren Leberinsuffizienz • Schwerer Immundefekt, z.B. AIDS • Schwere Knochenmarksinsuffizienz, oder starke Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie • Schwerer aktiver Infekt • Schwangere. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden. • Stillen • Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sowie Patienten über 65 Jahre NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 15 2. Orale Medikamente: Teriflunomid Teriflunomid – Überwachung Vor Beginn der Behandlung: • Blutdruck • Transaminase- und Bilirubin-Werte • Grosses Blutbild, einschliesslich Differentialblutbild • Früherkennung einer latenten Tuberkulose-Infektion empfohlen Während der Behandlung: • Blutdruck • SGPT-Werte (ALT): In den ersten sechs Monaten einmal im Monat, anschliessend alle 6 bis 8 Wochen. NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 16 2. Orale Medikamente: Teriflunomid Teriflunomid – Beschleunigtes Eliminationsverfahren ––– Colestyramin 8g, tid (n≤14) ––– Colestyramin 4g, tid (n≤16) ––– Aktivkohle 50g, bid (n≤30) Teriflunomid Konzentration im Plasma (in µg/ml) 40 30 20 10 0 Tag 13 14 16 20 24 Einnahme von Teriflunomid 14 mg an den Tagen 1 – 12; Tag 13 Beginn der Behandlung zur beschleunigten Elimination ≥ 97% Elimination von Teriflunomid nach 11 Tagen (Eliminationshalbwertszeit 2 – 3 Tage) NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 17 Inhalt 1. Überblick: Neue Medikamente Seite 05 2. Orale Medikamente: Teriflunomid 07 3. Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19 4. Orale Medikamente: Laquinimod 27 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35 6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab 47 7. Referenzen 53 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 18 3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat Dimethyl-Fumarat - Übersicht Zulassung: • European Medical Agency (EMA): Januar 2014 • Schweizerisches Heilmittelinstitut (SWISSMEDIC): August 2014 Indikation: • Schubförmig-remittierende Multiple Sklerose Dosierung: • 2x240 mg pro Tag per os NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 19 3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat Dimethyl-Fumarat – Pharmakokinetik und Wirkmechanismus Formulation: • Magensaft-resistente Tablette Metabolisierung: • Dimethyl-Fumarat wird zu Monomethyl-Fumarate hydrolysiert • Elimination über die Atemluft (geringer Teil über Urin/Stuhl) • Keine Cytochrome P450-abhängige Metabolisierung Wirkmechanismus: [Scannevin et al, 2012; Gold et al., 2012] • Anti-inflammatorische Wirkung • Zyto- bzw. neuroprotektive Wirkung NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 20 3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat DEFINE: Phase III Studie - Dimethyl-Fumarat vs. Plazebo Einschlusskriterien: • Schubförmige Multiple Sklerose • Alter 18-55 Jahre, EDSS ≤ 5.0 Primärer Endpunkt: • Anteil an Patienten mit Schüben nach 2 Jahren Sekundäre Endpunkte: • Schubrate, Krankheitsprogression • Anzahl neuer T2-Läsionen, Anzahl neuer Kontrastmittel-aufnehmender Läsionen Studiendesign (placebo-kontrollierte, doppelblinde Studie): 1. Jahr Screening Randomization 1:1:1 (N=1170) 2. Jahr Dimethyl Fumarat PO 240 mg tid (720 mg/Tag) Dimethyl Fumarat PO 240 mg bid (480 mg/Tag) Placebo [Gold et al., 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 21 3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat Anteil an Patienten mit Schüben (%) DEFINE – Anteil an Patienten mit Schüben nach 2 Jahren (Primärer Endpunkt) 49% RR 50% RR P<0.0001 P<0.0001 DMF (n=408) (n=410) DMF (n=416) PO = per os; tid=3x/Tag; bid=2x/Tag; RR = Reduktion des Risikos eines Schubes; DMF=Dimethyl Fumarat [Gold et al., 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 22 3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat Jährliche Schubrate DEFINE – Schubratenreduktion (Sekundärer Endpunkt) (n=408) 53% 48% Reduktion P<0.0001 Reduktion P<0.0001 (n=410) PO = per os; tid=3x/Tag; bid=2x/Tag NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 23 (n=416) 3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat Dimethyl-Fumarat – Primäre und sekundäre Endpunkte Reduktion der Schubrate (annualisiert): primärer Endpunkt • • Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -53 %, p<0.001 (*DEPHINE Studie) Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -44%, p<0.001 (**CONFIRM Studie) Reduktion der Behinderungsprogression über 2 Jahre: • Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -38 %, p=0.005 Anzahl neuer oder grösser werdender T2-Läsionen im MRI über 2 Jahre: • Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -85 %, p<0.0001 Anzahl Kontrastmittel-aufnehmender Läsionen im MRI über 2 Jahre: • Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -90 %, p<0.0001 *[Gold et al., 2012] **[Fox et al.2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 24 3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat Dimethyl-Fumarat – Nebenwirkungen (DEFINE Studie*) AE, n (%) Placebo (n=408) DMF 240 mg BID DMF 240 mg TID (n=410) (n=416) Total DMF (n=826) Flushing 20 (5) 154 (38) 132 (32) 286 (35) Upper abdominal pain 28 (7) 40 (10) 52 (13) 92 (11) Abdominal pain 22 (5) 46 (11) 37 (9) 83 (10) Pruritus 19 (5) 42 (10) 34 (8) 76 (9) Vomiting 24 (6) 40 (10) 30 (7) 70 (8) Adverse events (AE), die ≥3.0 % häufiger in Dimethyl-Fumarat Gruppen auftreten als in der Plazebogruppe • Keine erhöhte Infektrate im Vergleich zu Plazebo • Keine erhöhte Rate opportunistischer Infektionen • Keine Hinweise auf ein erhöhtes Malignomrisiko [Gold et al., 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 25 Inhalt 1. Überblick: Neue Medikamente Seite 05 2. Orale Medikamente: Teriflunomid 07 3. Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19 4. Orale Medikamente: Laquinimod 27 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35 6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab 47 7. Referenzen 53 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 26 4. Orale Medikamente: Laquinimod Laquinimod – Pharmakokinetik und Wirkmechanismus Cl Laquinimod ist ein Quinoline-3-Carboxamid: • Oraler Immunomodulator • Dosierung: 0.6 mg 1x/Tag • Halbwertszeit: ca. 80 Stunden1 OH O N N O CH3 Wirkmechanismus: • Passiert die Bluthirnschranke2 • Hat keine immunosuppressive Wirkung3 • Hat anti-inflammatorische Wirkung3 • Inhibiert Aktivierung von Astrozyten und Microglia • Verhindert Demyelinisierung, axonalen Schaden und Gliosis [Thone et al, 2011; Bruck et al., 2011; Yang et al., 2004] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 27 4. Orale Medikamente: Laquinimod Laquinimod - Klinisches Entwicklungsprogramm Phase II ABR-01506203 (0.1 mg, 0.3 mg, placebo) 24-Week study, 209 Patients Polman C, et al. Neurology. 2005;64(6):987-91. LAQ/5062 (0.3 mg, 0.6 mg, placebo) LAQ/5063 DB Extension (0.3 mg, 0.6 mg) LAQ/5063 OL Extension (0.6 mg) 36-Week study, 306 Patients Comi G, et al. Lancet. 2008;371(9630):2085-92. Phase III MS-LAQ-301 (ALLEGRO) (0.6 mg, placebo) ALLEGRO Extension (0.6 mg) 24 –Month Study, 1106 Patients, Comi G, et al. N Engl J Med. 2012;366(11):1000-9. MS-LAQ-302 (BRAVO) (0.6 mg, placebo, IM IFN-β-1a) 24-Months Study, 1331 Patients, Presented during the 2011 ECTRIMS Conference NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 28 BRAVO Extension (0.6 mg) Ongoing 4. Orale Medikamente: Laquinimod ALLEGRO: Phase III Studie - Laquinimod vs. Plazebo Einschlusskriterien: • Schubförmige Multiple Sklerose • Alter 18-55 Jahre, EDSS ≤ 5.5 Primärer Endpunkt: Jährliche Schubrate Sekundäre Endpunkte: Behinderungsprogression, MRI-Endpunkte Studiendesign (placebo-kontrollierte, doppelblinde Parallelgruppen-Studie): Randomisierung (n=1106) Screening Plazebo per os (n=556) Monat: Laquinimod 0.6 mg 1x/Tag per os (n=550) 0 3 6 9 12 15 18 MRT EDSS NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 21 24 [Comi et al., 2012] 29 4. Orale Medikamente: Laquinimod ALLEGRO – Schubratenreduktion (Primärer Endpunkt) Laquinimod reduziert im Vergleich zu Plazebo signifikant die Schubrate. 0.4 23% RRR (p=0.002) Jährliche Schubrate 0.39 0.3 0.3 0.2 0.1 0 Placebo Laquinimod RRR: Relative Risikoreduktion vs Placebo [Comi et al., 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 30 4. Orale Medikamente: Laquinimod ALLEGRO – Reduktion der Behinderungsprogression Laquinimod reduziert signifikant das Risiko einer Behinderungsprogression. [Comi et al., 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 31 4. Orale Medikamente: Laquinimod ALLEGRO – Sekundäre Endpunkte Reduktion der kumulativen Anzahl T1-Gd+ aufnehmender Läsionen: • Laquinimod 0.6 mg vs. Plazebo: -37%, p<0.001 Reduktion der kumulativen Anzahl von T1-Läsionen: • Laquinimod 0.6 mg vs. Plazebo: -26.7%, p<0.003 Reduktion der kumulativen Anzahl von neuen oder vergössernden T2-Läsionen: • Laquinimod 0.6 mg vs. Plazebo: -30%, p<0.001 Reduktion der zunehmenden Hirnatrophie: • Laquinimod 0.6 mg vs. Plazebo: -32.8%, p<0.001 [Comi et al., 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 32 4. Orale Medikamente: Laquinimod ALLEGRO – Nebenwirkungen Relevante Nebenwirkungen Laquinimod (N=550) Placebo (N=556) Harnwegsinfekt 58.40 (7.3) 36.25 (4.5) Kopfschmerzen 222.12 (22.7) 173.99 (17.8) ALT-Erhöhung 47.38 (6.9) 15.15 (2.7) Bauchschmerzen 36.32 (5.8) 16.16 (2.9) Husten 46.41 (7.5) 29.25 (4.5) 119.90 (16.4) 73.50 (9.0) 8 (1.5) 6 (1.1) Laquinimod (N=550) Placebo (N=556) Übelkeit/Erbrechen 5 (0.9) 0 Fieber 2 (0.4) 0 Periphere Ödeme 2 (0.4) 0 Appendizitis 5 (0.9) 1 (0.2) Zellulitis 2 (0.4) 1 (0.2) Hypokaliämie 2 (0.4) 0 Uterusleiomyom 2 (0.4) 1 (0.2) Kopfschmerzen 2 (0.4) 1 (0.2) Rückenschmerzen Tumoren Serious adverse events (SAE) [Comi et al., 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 33 Inhalt 1. Überblick: Neue Medikamente Seite 05 2. Orale Medikamente: Teriflunomid 07 3. Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19 4. Orale Medikamente: Laquinimod 27 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35 6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab 47 7. Referenzen 53 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 34 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab Alemtuzumab - Übersicht Zulassung: • European Medical Agency (EMA): September 2013 Indikation: • Erwachsene Patienten mit aktiver schubförmig-remittierender Multiple Sklerose Dosierung: • 12 mg/Tag, verabreicht als intravenöse Infusion in 2 Behandlungsphasen: • Erster Behandlungszyklus: 12 mg/Tag an 5 aufeinander folgenden Tagen • Zweiter Behandlungszyklus (nach 12 Monaten): 12 mg/Tag an 3 aufeinander folgenden Tagen Zulassungsstudien: • CARE-MS I [Cohen JA et al. 2012] • CARE-MS II [Coles AJ et al. 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 35 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab Alemtuzumab - Wirkmechanismus Alemtuzumab ist ein monoklonaler anti-CD52-Antikörper. • Depletiert zirkulierende T- und B-Lymphozyten mit langanhaltendem Effekt • Hat geringe Auswirkungen auf das angeborene Immunsystem a Der 3. Arm der CARE-MS II Studie (Alemtuzumab 24 mg/Tag) wurde früh abgebrochen, um die Dauer der Studie zu verkürzen. NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 36 [Kovarova et al., 2012; Fox 2010; Cox et al., 2005] 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab Alemtuzumab – Klinisches Entwicklungsprogramm Patienten, n Studiendauer (Jahre) Patienten CAMMS223 (beendet) CARE-MS I (beendet) CARE-MS II (beendet) CAMMS Extension (ongoing) 334 581 840 ~1400 3 (+ Extension) 2 2 3 RRMS Behandlungs-naiv EDSS ≤3 Krankheitsdauer ≤3 J. RRMS Behandlungs-naiv EDSS ≤3 Krankheitsdauer ≤5 J. RRMS Schübe unter vorheriger Therapie EDSS ≤5 Krankheitsdauer ≤10 J. CAMMS223, CARE-MS I & II Patienten Alemtuzumab 12 mg • 2 treatments (former SC IFNB-1a) • Re-treat as needed (former alemtuzumab) Sicherheit, Effektivität Behandlungsarme 1. Alemtuzumab 12 mg 2. Alemtuzumab 24 mg 3. SC IFNB-1a 44 µg 1. Alemtuzumab 12 mg 2. SC IFNB-1a 44 µg 1. Alemtuzumab 12 mg 2. Alemtuzumab 24 mga 3. SC IFNB-1a 44 µg Primäre Endpunkte Schubrate Behinderungsprogression Schubrate Behinderungsprogression Schubrate Behinderungsprogression a Der 3. Arm der CARE-MS II Studie (Alemtuzumab 24 mg/Tag) wurde früh abgebrochen, um die Dauer der Studie zu verkürzen. NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 37 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab CARE-MS I & II: Phase III Studien - Alemtuzumab vs. Rebif Studiendesign CARE-MS I & II: • Randomisierte, auswerter-geblindete Studien [Cohen et al., 2012; Coles et al., 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 38 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab CARE-MS I & II: Schubratenreduktion Alemtuzumab reduziert im Vergleich zu sc IFNB-1a signifikant die Schubrate. CARE-MS II CARE-MS I 49.4% 54.9% Reduktion P<0.0001 Jährliche Schubrate Jährliche Schubrate Reduktion P<0.0001 SC IFNB-1a Alem 12 mg SC IFNB-1a Alem 12 mg (n=187) (n=376) (n=202) (n=426) Alem = Alemtuzumab NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN [Gold et al., 2012] 39 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab CARE-MS I & II: Reduktion der Behinderungsprogression Patienten mit bestätigter Behinderungsprogression (%) Patienten mit bestätigter Behinderungsprogression (%) Alemtuzumab reduziert im Vergleich zu sc IFNB-1a die Behinderungsprogression. Monate Monate [Cohen et al., 2012; Coles et al., 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 40 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab CARE-MS I & II: MRI - Endpunkte CARE-MS I 1 CARE-MS II 2,3 SC IFNB-1a (n=187) Alem 12 mg (n=376) SC IFNB-1a (n=202) Alem 12 mg (n=426) Neue/grössere T2 Läsionen, % 57.6 48.5 (p=0.035)a 68 46 (p<0.0001)a Volumen der T2Läsionen, % -6.5 -9.3 (p=0.31)a -1.2 -1.3 (p=0.14)a Patienten mit KMaufnehmenden Läsionen, % 27.0 15.4 (p=0.0008)a 34 19 (p<0.0001)a Hirnparenchymvolumen, % 1.49 -0-87 (p<0.0001)a -0.81 -0.62 (p<0.012)a [Cohen et al., 2012; Coles et al., 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 41 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab CARE-MS II: Nebenwirkungen SC IFNB-1a (n=202) Alemtuzumab 12 mg/Tag (n=435) Alemtuzumab 24 mg/Tag (n=161) NA 393 (90.3) 156 (96.9) 0 12 (2.8) 5 (3.1) 134 (66.3) 334 (76.8) 134 (83.2) • Schwerwiegende Infektionen 3 (1.5) 16 (3.7) 6 (3.7) Tumore 2 (1.0) 2 (0.46) 3 (1.9) Schilddrüsenerkrankungen 10 (5.0) 69 (15.9) 31(19.3) • Schwerwiegende Schilddrüsenerkrankungen 0 2 (0.5) 2 (1.2) Immunthrombozytopenie (ITP) 0 4 (0.9) 3 (1.9) • Schwerwiegende ITP 0 2 (0.7) 2 (1.2) Infusionsreaktionen • Schwerwiegende Infusionsreaktionen Infektionen NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 42 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab Alemtuzumab – Kontraindikationen • Patienten, die keine aktive MS-Erkrankung aufweisen oder unter der aktuellen Therapie stabil sind. • Patienten <18 und >55 Jahren • Human-Immunodeficiency-Virus-Infektion (HIV-Infektion) • Aktive und/oder chronische Infektionen • Neoplastische Erkrankungen • Schwangerschaft und Stillzeit NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 43 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab Alemtuzumab – Behandlungsmassnahmen Zusätzliche Behandlung während Alemtuzumab-Infusionen: • Methylprednisolon 1g/Tag intravenös direkt vor den Alemtuzumab-Infusionen an Tag 1-3 • Optional Gabe von Antihistaminika und/oder Antipyretika aufgrund infusionsassoziierter Reaktionen (IAR) • Orale Prophylaxe gegen Herpes-Infektionen: • Mindestens im ersten Monat des jeweiligen Behandlungszyklus • Bspw. zweimal täglich 200 mg Aciclovir oder ein äquivalentes Arzneimittel NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 44 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab Alemtuzumab – Überwachung Laboruntersuchungen sollten in regelmäßigen Abständen über 48 Monate nach dem letzten Behandlungszyklus durchgeführt werden, danach je nach Klinik: Vor Beginn der Behandlung: • Impfstatus kontrollieren (insbesondere Varizella-Zoster-Virus (VZV)) und ggf. impfen (6 Wochen vor Therapiestart) • Tuberkulose-Screening (aktive und latente) Vor Beginn der Behandlung und danach in monatlichen Abständen: • Grosses Blutbild mit Differentialblutbild • Kreatinin-Spiegel im Serum • Urinanalyse mit Mikroskopie Vor Beginn der Behandlung und danach alle 3 Monate • Schilddrüsenfunktionstest (bspw. Thyreotropin-Spiegel) NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 45 Inhalt 1. Überblick: Neue Medikamente Seite 05 2. Orale Medikamente: Teriflunomid 07 3. Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19 4. Orale Medikamente: Laquinimod 27 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35 6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab 47 7. Referenzen 53 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 46 6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab Daclizumab – Wirkmechanismus Daclizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen Interleukin-2 -Rezeptoren (CD25): • Reduziert aktivierte T-Zellen, erhöht Regulatorische Natürliche Killerzellen (CD56-NKZellen) [Scannevin et al., 2012; Gold et al., 2012] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 47 6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab SELECT: Phase III Studie - Daclizumab vs. Plazebo Einschlusskriterien: • Schubförmige Multiple Sklerose • Alter 18 -55 Jahre, EDSS 0-5.0 Primärer Endpunkt: • Jährliche Schubrate Sekundäre und tertiäre Endpunkte: • Krankheitsprogression, Anzahl neuer T2-Läsionen, Anzahl neuer Kontrastmittelaufnehmender Läsionen 20 Wochen 52 Wochen Studiendesign: “wash-out” oder Extension-Studie Daclizumab HYP 150 mg s.c. jede 4. Woche Randomization 1:1:1 (N=621) Daclizumab HYP 300 mg s.c. jede 4. Woche Placebo [Gold et al., 2013] NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 48 6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab SELECT – Jährliche Schubrate (Primärer Endpunkt) 50% Reduktion P<0.0001 Reduktion P=0.0002 (n=201) (n=203) Jährliche Schubrate 54% (n=196) DAC = Daclizumab NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN [Gold et al., 2013] 49 6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab SELECT – Sekundäre Endpunkte Reduktion der Behinderungsprogression: • Daclizumab 150 mg vs. Plazebo: -43%, p=0.091 • Daclizumab 300 mg vs. Plazebo: -57%, p=0.021 Anzahl neuer oder grösser werdender T2-Läsionen im MRI: • Daclizumab 150 mg vs. Plazebo: -70%, p<0.0001 • Daclizumab 300 mg vs. Plazebo: -79%, p<0.0001 Anzahl Kontrasmittel-aufnehmender Läsionen im MRI: • Daclizumab 150 mg vs. Plazebo: -79%, p<0.0001 • Daclizumab 300 mg vs. Plazebo: -86%, p<0.0001 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 50 6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab SELECT – Nebenwirkungen Plazebo (n=204) Daclizumab 150mg Daclizumab 300mg (n=208) (n=209) Infektionen 44% 50% 54% Schwerwiegende Infektionen 0% 3% 1% Injektions-Reaktionen 1% 2% 2% Tumoren <1% <1% <1% 64 (31) 6 (3) 1 (<1) 54 (26) 7 (3) 9 (4) 62 (30) 6 (3) 8 (4) 0 1 0 ALT/AST-Erhöhung - 1-3 ULN, n (%) - 3-5 ULN, n (%) - > 5 ULN, n (%) Todesfälle Leberenzymerhöhung (ALT/AST > 5x ULN): • Meist spätes Auftreten (median = 308 Tage) • Alle Fälle normalisierten sich bis auf ein Patient mit Hepatitis B Todesfall: • Lokaler Abszess bei Mesenterialvenenthrombose NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 51 [Gold et al., 2013] Inhalt 1. Überblick: Neue Medikamente Seite 05 2. Orale Medikamente: Teriflunomid 07 3. Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat 19 4. Orale Medikamente: Laquinimod 27 5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab 35 6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab 47 7. Referenzen 53 NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN 52 7. Referenzen Referenzen Bruck WC and Wegner C. 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