Teriflunomid 14 mg

ADDITIONAL SLIDE KIT
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN –
STUDIEN UND HINTERGRÜNDE
Autor: Dr. med. Christian Kamm, Bern
Letzte Aktualisierung: September 2014
Zur Verfügung gestellt durch:*
Genzyme – a Sanofi company
*Dieses Additional Slide Kit wurde von einem unabhängigen Team von
Neurologen erstellt und dient ausschliesslich Informationszwecken.
Inhalt
1. Überblick: Neue Medikamente
Seite 05
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
07
3. Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat
19
4. Orale Medikamente: Laquinimod
27
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
35
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab
47
7. Referenzen
53
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
2
Gebrauchshinweise
Ansichtsoptionen des Slide Kits
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NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
3
Inhalt
1. Überblick: Neue Medikamente
Seite 05
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
07
3. Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat
19
4. Orale Medikamente: Laquinimod
27
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
35
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab
47
7. Referenzen
53
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
4
1. Überblick
Überblick – Neue Medikamente
MS Therapeutika mit abgeschlossenen oder laufenden Phase III Studien
Orale Medikamente:
•
Teriflunomid
•
Dimethyl Fumarat
•
Laquinimod
Monoklonale Antikörper:
•
Alemtuzumab
•
Daclizumab
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
5
Inhalt
1. Überblick: Neue Medikamente
Seite 05
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
07
3. Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat
19
4. Orale Medikamente: Laquinimod
27
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
35
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab
47
7. Referenzen
53
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
6
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
Teriflunomid - Übersicht
Zulassung:
•
European Medical Agency (EMA): August 2013
•
Schweizerisches Heilmittelinstitut (SWISSMEDIC): November 2013
Indikation:
•
Schubförmig-remittierende Multiple Sklerose
Dosierung:
•
14 mg pro Tag per os
Zulassungsstudien:
•
TEMSO [O’Connor et al., 2011]
•
TOWER [Kappos et al., 2012]
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
7
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
Teriflunomid - Wirkmechanismus
Teriflunomid
Leflunomid
(A77 1726, HMR1726)
Teriflunomid ist der aktive Metabolit von Leflunomid [Gold & Wolinsky, 2011]
• Leflunomid ist für die Behandlung der Rheumatoiden- und der Psoriasis-Arthritis
zugelassen [O‘Connor et al., 2011]
Teriflunomid inhibiert selektiv die Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) [Limsakun et al., 2010]
• Blockiert hierdurch die de novo Pyrimidin-Synthese
• Hemmt die Proliferation autoreaktiver T- und B-Zellen
• Beeinflusst nicht die Replikation und Funktion anderer Zellen (z.B. hämatopoetischer
Zellen)
• Deckung des Pyrimidonbedarfs über “salvage pathway”
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
8
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
Teriflunomid - Pharmakokinetik
Orale Absorption:
[Limsakun et al., 2010]
•
Schnelle Absorption mit ~100% Bioverfügbarkeit unabhängig von Nahrungsaufnahme
•
Dosierung: 1x/Tag per os
Metabolisierung:
•
[Wang et al., 2011]
Insgesamt moderate Metabolisierung (nur begrenzt durch CYP450-Enzyme)
Elimination:
[Limsakun et al., 2010]
•
Unterliegt ausgeprägtem enterohepatischem Recycling [Miller et al., 2012]
•
Halbwertszeit ~19 days [Limsakun et al., 2010]
•
Vorwiegend unverändert über Faeces [Miller et al., 2012]
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
9
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
Teriflunomid - Klinisches Entwicklungsprogramm
Phase II RMS / vs Plazebo gefolgt von Verlängerungsstudie
TEMSO: RMS / Teriflunomid vs Plazebo
TEMSO-Verlängerungsstudie
TOWER: RMS / Teriflunomid vs Plazebo
TOWER-Verlängerungsstudie
TENERE: RMS / Teriflunomid vs IFNβ-1a TENERE-Verlängerungsstudie
Monotherapie
TOPIC: CIS / Teriflunomid vs Plazebo
(DB-Phase wurde vorzeitig beendet)
Phase II RMS / + IFN
Adjuvante Therapie
Phase II RMS / + GA
TOPICVerlängerungsstudie
TERACLES: RMS / IFN +
Plazebo vs IFN + Teriflunomid
(gestoppt Februar 2013)
Phase II Verlängerung
August 2013
Teri: Teriflunomid; RMS: schubförmige MS; IFN: Interferon; CIS: klinisch isoliertes Syndrom; GA: Glatirameracetat; PCB: Placebo
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
Phase III Studie (TEMSO; TOWER) - Teriflunomid vs. Plazebo
Einschlusskriterien:
• Schubförmige Multiple Sklerose
• Alter 18-55 Jahre, EDSS ≤ 5.5
Primärer Endpunkt: Jährliche Schubrate
Sekundäre Endpunkte: Behinderungsprogression, MRI-Endpunkte
Studiendesign: plazebo-kontrollierte, doppelblinde Studien
Studiendauer:
TEMSO: 2 Jahre
TOWER: variabel, bis letzter Patient Woche 48 beendet hat
Verlängerungsphase
Teriflunomid 7 mg
Plazebo
Teriflunomid 14 mg
Teriflunomid 14 mg
Teriflunomid 14 mg
Teriflunomid 7 mg
Teriflunomid 7 mg
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
Schubratenreduktion (Primärer Endpunkt)
TOWER
0,6
0,6
0,5
0,5
-31,5%
(p=0,0005)
0,4
0,3
0,2
0,1
0,54
0,37
(n=363)
(n=358)
0
Jährliche Schubrate
Jährliche Schubrate
TEMSO
-36%
0,4
(p=0,0001)
0,3
0,2
0,1
0,50
0,32
(n=388)
(n=370)
Plazebo
Teriflunomid 14 mg
0
Plazebo
Teriflunomid 14 mg
Relative Risikoreduktion vs Plazebo
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
TEMSO – Sekundäre Endpunkte
Reduktion der Behinderungsprogression:
•
Teriflunomid 7 mg vs. Plazebo: -23.7%, p<0.08
•
Teriflunomid 14 mg vs. Plazebo: -29.8%, p<0.03
Reduktion der Anzahl T1-Gd+ aufnehmender Läsionen:
•
Teriflunomid 7 mg vs. Plazebo: -57.2%, p<0.001
•
Teriflunomid 14 mg vs. Plazebo: -80.4%, p<0.001
Reduktion des gesamten Läsionsvolumen (Gd+, T1 und T2):
•
Teriflunomid 7 mg vs. Plazebo: -39.4%, p<0.03
•
Teriflunomid 14 mg vs. Plazebo: -67.4%, p<0.001
Hirnatrophie – keine signifikanten Unterschiede:
•
Teriflunomid 7 mg vs. Plazebo: p<0.19
•
Teriflunomid 14 mg vs. Plazebo: p<0.35
[O’Connor et al., 2011]
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
13
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
TEMSO – Nebenwirkungen
Placebo
(n=363)
Teriflunomid 7 mg
(n= 365)
Teriflunomid 14 mg
(n= 358)
Durchfall
32 (8.9)
54 (14.7)
64 (17.9)
Erhöhte ALT (Alanin-Aminotransferase)
24 (6.7)
44 (12.0)
51 (14.2)
Übelkeit
26 (7.2)
33 (9.0)
49 (13.7)
Verringerte Haardichte
12 (3.3)
38 (10.3)
47 (13.1)
ALT-Erhöhung: nur im Bereich < 3x ULN signifikante Unterschiede
Übelkeit, Durchfall und verringerte Haardichte:
•
meist nur zur Therapiebeginn
•
nur sehr selten Grund für Therapieabruch
Keine schwerwiegenden oder opportunistischen Infektionen.
Keine Hinweise auf ein erhöhtes Malignomrisiko.
[O’Connor et al., 2011]
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
14
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
Teriflunomid – Kontraindikationen
•
Schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh C)
•
Schwere Hypoproteinämie, z.B. bei Vorliegen eines nephrotischen Syndroms oder einer
schweren Leberinsuffizienz
•
Schwerer Immundefekt, z.B. AIDS
•
Schwere Knochenmarksinsuffizienz, oder starke Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder
Thrombozytopenie
•
Schwerer aktiver Infekt
•
Schwangere. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige
Empfängnisverhütungsmethode anwenden.
•
Stillen
•
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sowie Patienten über 65 Jahre
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
15
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
Teriflunomid – Überwachung
Vor Beginn der Behandlung:
• Blutdruck
• Transaminase- und Bilirubin-Werte
• Grosses Blutbild, einschliesslich Differentialblutbild
• Früherkennung einer latenten Tuberkulose-Infektion empfohlen
Während der Behandlung:
• Blutdruck
• SGPT-Werte (ALT): In den ersten sechs Monaten einmal im Monat, anschliessend alle 6
bis 8 Wochen.
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
16
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
Teriflunomid – Beschleunigtes Eliminationsverfahren
––– Colestyramin 8g, tid (n≤14)
––– Colestyramin 4g, tid (n≤16)
––– Aktivkohle 50g, bid (n≤30)
Teriflunomid Konzentration im Plasma
(in µg/ml)
40
30
20
10
0
Tag
13
14
16
20
24
Einnahme von Teriflunomid 14 mg an den Tagen 1 – 12;
Tag 13 Beginn der Behandlung zur beschleunigten Elimination
≥ 97% Elimination von Teriflunomid nach 11 Tagen (Eliminationshalbwertszeit 2 – 3
Tage)
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
17
Inhalt
1. Überblick: Neue Medikamente
Seite 05
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
07
3. Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat
19
4. Orale Medikamente: Laquinimod
27
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
35
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab
47
7. Referenzen
53
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
18
3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat
Dimethyl-Fumarat - Übersicht
Zulassung:
•
European Medical Agency (EMA): Januar 2014
•
Schweizerisches Heilmittelinstitut (SWISSMEDIC): August 2014
Indikation:
•
Schubförmig-remittierende Multiple Sklerose
Dosierung:
•
2x240 mg pro Tag per os
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
19
3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat
Dimethyl-Fumarat – Pharmakokinetik und Wirkmechanismus
Formulation:
•
Magensaft-resistente Tablette
Metabolisierung:
•
Dimethyl-Fumarat wird zu Monomethyl-Fumarate hydrolysiert
•
Elimination über die Atemluft (geringer Teil über Urin/Stuhl)
•
Keine Cytochrome P450-abhängige Metabolisierung
Wirkmechanismus:
[Scannevin et al, 2012; Gold et al., 2012]
•
Anti-inflammatorische Wirkung
•
Zyto- bzw. neuroprotektive Wirkung
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
20
3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat
DEFINE: Phase III Studie - Dimethyl-Fumarat vs. Plazebo
Einschlusskriterien:
• Schubförmige Multiple Sklerose
• Alter 18-55 Jahre, EDSS ≤ 5.0
Primärer Endpunkt:
• Anteil an Patienten mit Schüben nach 2 Jahren
Sekundäre Endpunkte:
• Schubrate, Krankheitsprogression
• Anzahl neuer T2-Läsionen, Anzahl neuer Kontrastmittel-aufnehmender Läsionen
Studiendesign (placebo-kontrollierte, doppelblinde Studie):
1. Jahr
Screening
Randomization
1:1:1
(N=1170)
2. Jahr
Dimethyl Fumarat PO 240 mg tid (720 mg/Tag)
Dimethyl Fumarat PO 240 mg bid (480 mg/Tag)
Placebo
[Gold et al., 2012]
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
21
3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat
Anteil an Patienten
mit Schüben (%)
DEFINE – Anteil an Patienten mit Schüben nach 2 Jahren (Primärer Endpunkt)
49% RR
50% RR
P<0.0001
P<0.0001
DMF
(n=408)
(n=410)
DMF
(n=416)
PO = per os; tid=3x/Tag; bid=2x/Tag; RR = Reduktion des Risikos eines Schubes; DMF=Dimethyl Fumarat
[Gold et al., 2012]
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
22
3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat
Jährliche Schubrate
DEFINE – Schubratenreduktion (Sekundärer Endpunkt)
(n=408)
53%
48%
Reduktion
P<0.0001
Reduktion
P<0.0001
(n=410)
PO = per os; tid=3x/Tag; bid=2x/Tag
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
23
(n=416)
3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat
Dimethyl-Fumarat – Primäre und sekundäre Endpunkte
Reduktion der Schubrate (annualisiert): primärer Endpunkt
•
•
Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -53 %, p<0.001 (*DEPHINE Studie)
Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -44%, p<0.001 (**CONFIRM Studie)
Reduktion der Behinderungsprogression über 2 Jahre:
•
Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -38 %, p=0.005
Anzahl neuer oder grösser werdender T2-Läsionen im MRI über 2 Jahre:
•
Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -85 %, p<0.0001
Anzahl Kontrastmittel-aufnehmender Läsionen im MRI über 2 Jahre:
•
Dimethyl Fumarat 240mg BID vs. Plazebo: -90 %, p<0.0001
*[Gold et al., 2012]
**[Fox et al.2012]
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
24
3. Orale Medikamente: Dimethyl-Fumarat
Dimethyl-Fumarat – Nebenwirkungen (DEFINE Studie*)
AE, n (%)
Placebo
(n=408)
DMF 240 mg BID DMF 240 mg TID
(n=410)
(n=416)
Total DMF
(n=826)
Flushing
20 (5)
154 (38)
132 (32)
286 (35)
Upper abdominal pain
28 (7)
40 (10)
52 (13)
92 (11)
Abdominal pain
22 (5)
46 (11)
37 (9)
83 (10)
Pruritus
19 (5)
42 (10)
34 (8)
76 (9)
Vomiting
24 (6)
40 (10)
30 (7)
70 (8)
Adverse events (AE), die ≥3.0 % häufiger in Dimethyl-Fumarat Gruppen auftreten als in der Plazebogruppe
•
Keine erhöhte Infektrate im Vergleich zu Plazebo
•
Keine erhöhte Rate opportunistischer Infektionen
•
Keine Hinweise auf ein erhöhtes Malignomrisiko
[Gold et al., 2012]
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
25
Inhalt
1. Überblick: Neue Medikamente
Seite 05
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
07
3. Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat
19
4. Orale Medikamente: Laquinimod
27
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
35
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab
47
7. Referenzen
53
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
26
4. Orale Medikamente: Laquinimod
Laquinimod – Pharmakokinetik und Wirkmechanismus
Cl
Laquinimod ist ein Quinoline-3-Carboxamid:
•
Oraler Immunomodulator
•
Dosierung: 0.6 mg 1x/Tag
•
Halbwertszeit: ca. 80 Stunden1
OH O
N
N
O
CH3
Wirkmechanismus:
•
Passiert die Bluthirnschranke2
•
Hat keine immunosuppressive Wirkung3
•
Hat anti-inflammatorische Wirkung3
•
Inhibiert Aktivierung von Astrozyten und Microglia
•
Verhindert Demyelinisierung, axonalen Schaden und Gliosis
[Thone et al, 2011; Bruck et al., 2011; Yang et al., 2004]
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
27
4. Orale Medikamente: Laquinimod
Laquinimod - Klinisches Entwicklungsprogramm
Phase II
ABR-01506203
(0.1 mg, 0.3 mg, placebo)
24-Week study, 209 Patients
Polman C, et al. Neurology. 2005;64(6):987-91.
LAQ/5062
(0.3 mg, 0.6 mg, placebo)
LAQ/5063 DB Extension
(0.3 mg, 0.6 mg)
LAQ/5063 OL Extension
(0.6 mg)
36-Week study, 306 Patients
Comi G, et al. Lancet. 2008;371(9630):2085-92.
Phase III
MS-LAQ-301 (ALLEGRO)
(0.6 mg, placebo)
ALLEGRO Extension
(0.6 mg)
24 –Month Study, 1106 Patients,
Comi G, et al. N Engl J Med. 2012;366(11):1000-9.
MS-LAQ-302 (BRAVO)
(0.6 mg, placebo, IM IFN-β-1a)
24-Months Study, 1331 Patients,
Presented during the 2011 ECTRIMS Conference
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
28
BRAVO Extension
(0.6 mg)
Ongoing
4. Orale Medikamente: Laquinimod
ALLEGRO: Phase III Studie - Laquinimod vs. Plazebo
Einschlusskriterien:
•
Schubförmige Multiple Sklerose
•
Alter 18-55 Jahre, EDSS ≤ 5.5
Primärer Endpunkt: Jährliche Schubrate
Sekundäre Endpunkte: Behinderungsprogression, MRI-Endpunkte
Studiendesign (placebo-kontrollierte, doppelblinde Parallelgruppen-Studie):
Randomisierung (n=1106)
Screening
Plazebo per os (n=556)
Monat:
Laquinimod 0.6 mg 1x/Tag per os (n=550)
0
3
6
9
12
15
18
MRT
EDSS
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
21
24
[Comi et al., 2012]
29
4. Orale Medikamente: Laquinimod
ALLEGRO – Schubratenreduktion (Primärer Endpunkt)
Laquinimod reduziert im Vergleich zu Plazebo signifikant die Schubrate.
0.4
23% RRR
(p=0.002)
Jährliche Schubrate
0.39
0.3
0.3
0.2
0.1
0
Placebo
Laquinimod
RRR: Relative Risikoreduktion vs Placebo
[Comi et al., 2012]
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
30
4. Orale Medikamente: Laquinimod
ALLEGRO – Reduktion der Behinderungsprogression
Laquinimod reduziert signifikant das Risiko einer Behinderungsprogression.
[Comi et al., 2012]
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
31
4. Orale Medikamente: Laquinimod
ALLEGRO – Sekundäre Endpunkte
Reduktion der kumulativen Anzahl T1-Gd+ aufnehmender Läsionen:
•
Laquinimod 0.6 mg vs. Plazebo: -37%, p<0.001
Reduktion der kumulativen Anzahl von T1-Läsionen:
•
Laquinimod 0.6 mg vs. Plazebo: -26.7%, p<0.003
Reduktion der kumulativen Anzahl von neuen oder vergössernden T2-Läsionen:
•
Laquinimod 0.6 mg vs. Plazebo: -30%, p<0.001
Reduktion der zunehmenden Hirnatrophie:
•
Laquinimod 0.6 mg vs. Plazebo: -32.8%, p<0.001
[Comi et al., 2012]
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
32
4. Orale Medikamente: Laquinimod
ALLEGRO – Nebenwirkungen
Relevante Nebenwirkungen
Laquinimod (N=550)
Placebo (N=556)
Harnwegsinfekt
58.40 (7.3)
36.25 (4.5)
Kopfschmerzen
222.12 (22.7)
173.99 (17.8)
ALT-Erhöhung
47.38 (6.9)
15.15 (2.7)
Bauchschmerzen
36.32 (5.8)
16.16 (2.9)
Husten
46.41 (7.5)
29.25 (4.5)
119.90 (16.4)
73.50 (9.0)
8 (1.5)
6 (1.1)
Laquinimod (N=550)
Placebo (N=556)
Übelkeit/Erbrechen
5 (0.9)
0
Fieber
2 (0.4)
0
Periphere Ödeme
2 (0.4)
0
Appendizitis
5 (0.9)
1 (0.2)
Zellulitis
2 (0.4)
1 (0.2)
Hypokaliämie
2 (0.4)
0
Uterusleiomyom
2 (0.4)
1 (0.2)
Kopfschmerzen
2 (0.4)
1 (0.2)
Rückenschmerzen
Tumoren
Serious adverse events (SAE)
[Comi et al., 2012]
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
33
Inhalt
1. Überblick: Neue Medikamente
Seite 05
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
07
3. Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat
19
4. Orale Medikamente: Laquinimod
27
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
35
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab
47
7. Referenzen
53
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
34
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
Alemtuzumab - Übersicht
Zulassung:
•
European Medical Agency (EMA): September 2013
Indikation:
•
Erwachsene Patienten mit aktiver schubförmig-remittierender Multiple Sklerose
Dosierung:
•
12 mg/Tag, verabreicht als intravenöse Infusion in 2 Behandlungsphasen:
• Erster Behandlungszyklus: 12 mg/Tag an 5 aufeinander folgenden Tagen
• Zweiter Behandlungszyklus (nach 12 Monaten): 12 mg/Tag an 3 aufeinander folgenden
Tagen
Zulassungsstudien:
•
CARE-MS I [Cohen JA et al. 2012]
•
CARE-MS II [Coles AJ et al. 2012]
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
35
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
Alemtuzumab - Wirkmechanismus
Alemtuzumab ist ein monoklonaler anti-CD52-Antikörper.
•
Depletiert zirkulierende T- und B-Lymphozyten mit langanhaltendem Effekt
•
Hat geringe Auswirkungen auf das angeborene Immunsystem
a Der
3. Arm der CARE-MS II Studie (Alemtuzumab 24 mg/Tag) wurde früh abgebrochen, um die Dauer der Studie zu verkürzen.
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
36
[Kovarova et al., 2012;
Fox 2010; Cox et al., 2005]
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
Alemtuzumab – Klinisches Entwicklungsprogramm
Patienten, n
Studiendauer
(Jahre)
Patienten
CAMMS223
(beendet)
CARE-MS I
(beendet)
CARE-MS II
(beendet)
CAMMS Extension
(ongoing)
334
581
840
~1400
3
(+ Extension)
2
2
3
RRMS
Behandlungs-naiv
EDSS ≤3
Krankheitsdauer ≤3 J.
RRMS
Behandlungs-naiv
EDSS ≤3
Krankheitsdauer ≤5 J.
RRMS
Schübe unter vorheriger
Therapie
EDSS ≤5
Krankheitsdauer ≤10 J.
CAMMS223,
CARE-MS I & II
Patienten
Alemtuzumab 12 mg
• 2 treatments (former
SC IFNB-1a)
• Re-treat as needed
(former alemtuzumab)
Sicherheit, Effektivität
Behandlungsarme
1. Alemtuzumab 12 mg
2. Alemtuzumab 24 mg
3. SC IFNB-1a 44 µg
1. Alemtuzumab 12 mg
2. SC IFNB-1a 44 µg
1. Alemtuzumab 12 mg
2. Alemtuzumab 24 mga
3. SC IFNB-1a 44 µg
Primäre
Endpunkte
Schubrate
Behinderungsprogression
Schubrate
Behinderungsprogression
Schubrate
Behinderungsprogression
a Der
3. Arm der CARE-MS II Studie (Alemtuzumab 24 mg/Tag) wurde früh abgebrochen, um die Dauer der Studie zu verkürzen.
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
37
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
CARE-MS I & II: Phase III Studien - Alemtuzumab vs. Rebif
Studiendesign CARE-MS I & II:
• Randomisierte, auswerter-geblindete Studien
[Cohen et al., 2012; Coles et al., 2012]
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
38
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
CARE-MS I & II: Schubratenreduktion
Alemtuzumab reduziert im Vergleich zu sc IFNB-1a signifikant die Schubrate.
CARE-MS II
CARE-MS I
49.4%
54.9%
Reduktion
P<0.0001
Jährliche Schubrate
Jährliche Schubrate
Reduktion
P<0.0001
SC IFNB-1a
Alem 12 mg
SC IFNB-1a
Alem 12 mg
(n=187)
(n=376)
(n=202)
(n=426)
Alem = Alemtuzumab
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
[Gold et al., 2012]
39
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
CARE-MS I & II: Reduktion der Behinderungsprogression
Patienten mit bestätigter
Behinderungsprogression (%)
Patienten mit bestätigter
Behinderungsprogression (%)
Alemtuzumab reduziert im Vergleich zu sc IFNB-1a die Behinderungsprogression.
Monate
Monate
[Cohen et al., 2012; Coles et al., 2012]
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
40
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
CARE-MS I & II: MRI - Endpunkte
CARE-MS I 1
CARE-MS II 2,3
SC IFNB-1a
(n=187)
Alem 12 mg
(n=376)
SC IFNB-1a (n=202)
Alem 12 mg
(n=426)
Neue/grössere T2
Läsionen, %
57.6
48.5
(p=0.035)a
68
46
(p<0.0001)a
Volumen der T2Läsionen, %
-6.5
-9.3
(p=0.31)a
-1.2
-1.3
(p=0.14)a
Patienten mit KMaufnehmenden
Läsionen, %
27.0
15.4
(p=0.0008)a
34
19
(p<0.0001)a
Hirnparenchymvolumen, %
1.49
-0-87
(p<0.0001)a
-0.81
-0.62
(p<0.012)a
[Cohen et al., 2012; Coles et al., 2012]
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
41
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
CARE-MS II: Nebenwirkungen
SC IFNB-1a
(n=202)
Alemtuzumab
12 mg/Tag
(n=435)
Alemtuzumab
24 mg/Tag
(n=161)
NA
393 (90.3)
156 (96.9)
0
12 (2.8)
5 (3.1)
134 (66.3)
334 (76.8)
134 (83.2)
• Schwerwiegende Infektionen
3 (1.5)
16 (3.7)
6 (3.7)
Tumore
2 (1.0)
2 (0.46)
3 (1.9)
Schilddrüsenerkrankungen
10 (5.0)
69 (15.9)
31(19.3)
• Schwerwiegende
Schilddrüsenerkrankungen
0
2 (0.5)
2 (1.2)
Immunthrombozytopenie (ITP)
0
4 (0.9)
3 (1.9)
• Schwerwiegende ITP
0
2 (0.7)
2 (1.2)
Infusionsreaktionen
• Schwerwiegende
Infusionsreaktionen
Infektionen
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
42
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
Alemtuzumab – Kontraindikationen
•
Patienten, die keine aktive MS-Erkrankung aufweisen oder unter der aktuellen Therapie
stabil sind.
•
Patienten <18 und >55 Jahren
•
Human-Immunodeficiency-Virus-Infektion (HIV-Infektion)
•
Aktive und/oder chronische Infektionen
•
Neoplastische Erkrankungen
•
Schwangerschaft und Stillzeit
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
43
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
Alemtuzumab – Behandlungsmassnahmen
Zusätzliche Behandlung während Alemtuzumab-Infusionen:
• Methylprednisolon 1g/Tag intravenös direkt vor den Alemtuzumab-Infusionen an Tag 1-3
• Optional Gabe von Antihistaminika und/oder Antipyretika aufgrund infusionsassoziierter
Reaktionen (IAR)
• Orale Prophylaxe gegen Herpes-Infektionen:
• Mindestens im ersten Monat des jeweiligen Behandlungszyklus
• Bspw. zweimal täglich 200 mg Aciclovir oder ein äquivalentes Arzneimittel
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
44
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
Alemtuzumab – Überwachung
Laboruntersuchungen sollten in regelmäßigen Abständen über 48 Monate nach dem letzten
Behandlungszyklus durchgeführt werden, danach je nach Klinik:
Vor Beginn der Behandlung:
• Impfstatus kontrollieren (insbesondere Varizella-Zoster-Virus (VZV)) und ggf. impfen
(6 Wochen vor Therapiestart)
• Tuberkulose-Screening (aktive und latente)
Vor Beginn der Behandlung und danach in monatlichen Abständen:
• Grosses Blutbild mit Differentialblutbild
• Kreatinin-Spiegel im Serum
• Urinanalyse mit Mikroskopie
Vor Beginn der Behandlung und danach alle 3 Monate
• Schilddrüsenfunktionstest (bspw. Thyreotropin-Spiegel)
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
45
Inhalt
1. Überblick: Neue Medikamente
Seite 05
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
07
3. Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat
19
4. Orale Medikamente: Laquinimod
27
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
35
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab
47
7. Referenzen
53
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
46
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab
Daclizumab – Wirkmechanismus
Daclizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen Interleukin-2
-Rezeptoren (CD25):
• Reduziert aktivierte T-Zellen, erhöht Regulatorische Natürliche Killerzellen (CD56-NKZellen)
[Scannevin et al., 2012; Gold et al., 2012]
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
47
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab
SELECT: Phase III Studie - Daclizumab vs. Plazebo
Einschlusskriterien:
• Schubförmige Multiple Sklerose
• Alter 18 -55 Jahre, EDSS 0-5.0
Primärer Endpunkt:
• Jährliche Schubrate
Sekundäre und tertiäre Endpunkte:
• Krankheitsprogression, Anzahl neuer T2-Läsionen, Anzahl neuer Kontrastmittelaufnehmender Läsionen
20 Wochen
52 Wochen
Studiendesign:
“wash-out” oder
Extension-Studie
Daclizumab HYP 150 mg s.c. jede 4. Woche
Randomization
1:1:1
(N=621)
Daclizumab HYP 300 mg s.c. jede 4. Woche
Placebo
[Gold et al., 2013]
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
48
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab
SELECT – Jährliche Schubrate (Primärer Endpunkt)
50%
Reduktion
P<0.0001
Reduktion
P=0.0002
(n=201)
(n=203)
Jährliche Schubrate
54%
(n=196)
DAC = Daclizumab
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
[Gold et al., 2013]
49
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab
SELECT – Sekundäre Endpunkte
Reduktion der Behinderungsprogression:
•
Daclizumab 150 mg vs. Plazebo: -43%, p=0.091
•
Daclizumab 300 mg vs. Plazebo: -57%, p=0.021
Anzahl neuer oder grösser werdender T2-Läsionen im MRI:
•
Daclizumab 150 mg vs. Plazebo: -70%, p<0.0001
•
Daclizumab 300 mg vs. Plazebo: -79%, p<0.0001
Anzahl Kontrasmittel-aufnehmender Läsionen im MRI:
•
Daclizumab 150 mg vs. Plazebo: -79%, p<0.0001
•
Daclizumab 300 mg vs. Plazebo: -86%, p<0.0001
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
50
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab
SELECT – Nebenwirkungen
Plazebo
(n=204)
Daclizumab 150mg Daclizumab 300mg
(n=208)
(n=209)
Infektionen
44%
50%
54%
Schwerwiegende Infektionen
0%
3%
1%
Injektions-Reaktionen
1%
2%
2%
Tumoren
<1%
<1%
<1%
64 (31)
6 (3)
1 (<1)
54 (26)
7 (3)
9 (4)
62 (30)
6 (3)
8 (4)
0
1
0
ALT/AST-Erhöhung
- 1-3 ULN, n (%)
- 3-5 ULN, n (%)
- > 5 ULN, n (%)
Todesfälle
Leberenzymerhöhung (ALT/AST > 5x ULN):
• Meist spätes Auftreten (median = 308 Tage)
• Alle Fälle normalisierten sich bis auf ein Patient mit Hepatitis B
Todesfall:
• Lokaler Abszess bei Mesenterialvenenthrombose
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
51
[Gold et al., 2013]
Inhalt
1. Überblick: Neue Medikamente
Seite 05
2. Orale Medikamente: Teriflunomid
07
3. Orale Medikamente: Dimethyl Fumarat
19
4. Orale Medikamente: Laquinimod
27
5. Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab
35
6. Monoklonale Antikörper: Daclizumab
47
7. Referenzen
53
NEUE UND ZUKÜNFTIGE MS-THERAPIEN
52
7. Referenzen
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