E-Cell

Tomitas E-Cell
Software-Umgebung zur
Simulation ganzer Zellen
Sonja Lorenz
Sommerakademie St. Johann 2002
1
Einführung: in vivo - in vitro - in silico
2
Mycoplasma genitalium: Konstruktion einer hypothetischen Minimalzelle
3
E-Cell-Simulationssystem
4
5
3.1
Ontologie
3.2
Mathematische Grundlagen
3.3
Software-Architektur
3.4
Benutzeroberfläche
Virtuelle Experimente
4.1
Glykolyse
4.2
Human Erythrocyt
Ausblick
In vivo
1
1
In vivo
In vitro
1
In vivo
In vitro
In silico
1
Metabolische Pfade (Ausschnitt)
1
Metabolische Pfade (Ausschnitt)
1
Metabolische Pfade (Ausschnitt)
1
Simulation isolierter zellulärer Prozesse
•Qualitative Modelle
Genregulation und Expression
Zellteilungszyklus
Mechanismen der Signaltransduktion
Circadiane Rhythmik bei Drosophila
Bakterielle Chemotaxis
•Quantitative Simulation biochemischer Stoffwechselpfade
1
Integrative Modelle ganzer Zellen
•Erythrocyten-Modelle
(Palsson et al., 1989; Lee et al., 1992; Ni et al., 1996)
•DBSolve (Goryanin et al. 1997)
•V-Cell (Schaff et al., 1999)
•Alliance For Cellular Signaling (AFCS)
•Microbial Cell Project (MCP)
•Smartcell (Serrano)
•E-Cell (Tomita et al.,1997)
1
E.coli
Erythrocyt
Circadiane Rhythmik
E-Reis
Zellzyklus
E-Cell Projekt
E-Neuron
Myocard Modell
Mycoplasma genitalium
Chloroplast
Mitochondrium
Diabetes mellitus
1
Mycoplasma genitalium:
ein genomischer Minimalist
•Grampositives, parasitäres Bakterium
•Vorkommen im Genital-und Respirationstrakt von Primaten
•Totalsequenzierung: Fraser et al., 1995
! 580 kb Genom !
2
ca. 470 Gene
Das self-surviving Genom
Tomita, 2001
2
Überblick: Metabolismus der E-Cell
Tomita, 2001
2
Ontologie des E-Cell-Systems
Takahashi et al., 1998
3.1
Scomplex: Subkategorie eines Komplexes
binding substance
binding reaction
Scomplex
vacant site
Takahashi et al., 1998
3.1
Ontologie des E-Cell-Systems
Takahashi et al., 1998
3.1
Substanz-Reaktor-Modell
Transformation
2-Substrat-2-Produkt-Reaktion
Assoziation
Dissoziation
Takahashi et al., 1998
3.1
Ontologie des E-Cell-Systems
Takahashi et al., 1998
3.1
Strukturiertes Substanz-Reaktor-Modell
A
A
B
Reaktor in Supersystem
Reaktor in Subsystem
A
A
B
B
A
Transmembranärer Transport
Reaktor in externem System
Takahashi et al., 1998
3.1
Ontologie des E-Cell-Systems
Takahashi et al., 1998
3.1
Mathematische Grundlagen
...  i Si  ...  ...   j S j  ...
S1 , S2 ,..., Sn 
dS1
 f1 ( S1 , S 2 ,..., S n )
dt
dS 2
 f 2 ( S1 , S 2 ,..., S n )
dt

dS n
 f n ( S1 , S 2 ,..., S n )
dt
  k  [ Si ]
i
i

V f [S ]
[ A] [ I ]

)
(1 
K A KI
KS
 [S ]
b[ A]
a[ I ]
(1 

)
(1 
 K A  KI
(1 
[ A]
[I ]

)
 K A  KI
b[ A]
a[ I ]

)
 K A  KI
Takahashi et al., 1998
3.2
Objekt-orientiertes MVC-Modell
change
model
control
change
get data
update
view
Tomita et al., 1997
3.3
Elementare Struktur des E-Cell-Systems
experiment
controller
environment
membrane
e-cell
chromosome
cytoplasm
interpreter
rule file
Takahashi et al., 1998
3.3
Informationsfluß in der E-Cell
Takahashi et al., 1998
3.3
Simulationsumgebung der E-Cell
Takahashi et al., 1998
3.3
Benutzeroberfläche
Tomita et al., 1997
3.4
Glykolyse: Übersicht
2 ATP
4.1
Glykolyse: Simulation
ATP
?
Glc-Entzug
Zeit
4.1
4.
Glykolyse: im Detail
4.1
Glykolyse: im Detail
4.1
Glykolyse: im Detail
2 Pyruvat
2 C3-Körper
4.1
Glykolyse: im Detail
2 Pyruvat
4 ATP
4 ADP
2 C3-Körper
4.1
Glykolyse: im Detail
2 energieliefernde Schritte
Enolbzw. Pyruvat
4.1
Glykolyse: im Detail
2 Pyruvat
4 ATP
4 ADP
2 C3-Körper
4.1
Human Erythrocyt
Glykolyse
Pentosephosphatweg
Membrantransport
Nucleotidmetabolismus
Tomita, 2001
4.2
Ausblick
!
5
Mangel an quantitativen Daten
!
Ausblick
!
Mangel an quantitativen Daten
!
• Automatisierung der Informationssammlung
5
Ausblick
!
Mangel an quantitativen Daten
!
• Automatisierung der Informationssammlung
• Modellierung der vollständigen Mycoplasma genitalium Zelle
5
Ausblick
!
Mangel an quantitativen Daten
!
• Automatisierung der Informationssammlung
• Modellierung der vollständigen Mycoplasma genitalium Zelle
• Identifikation neuer Enzym- und Transportergene
5
Ausblick
!
Mangel an quantitativen Daten
!
• Automatisierung der Informationssammlung
• Modellierung der vollständigen Mycoplasma genitalium Zelle
• Identifikation neuer Enzym- und Transportergene
• Herstellung lebensfähiger Zellen mit signifikant reduziertem Genom
5
Ausblick
!
Mangel an quantitativen Daten
!
• Automatisierung der Informationssammlung
• Modellierung der vollständigen Mycoplasma genitalium Zelle
• Identifikation neuer Enzym- und Transportergene
• Herstellung lebensfähiger Zellen mit signifikant reduziertem Genom
• Simulation pathologischer Prozesse
• Individuelle Behandlungsmethoden (customized medicine)
5
Ausblick
!
Mangel an quantitativen Daten
!
• Automatisierung der Informationssammlung
• Modellierung der vollständigen Mycoplasma genitalium Zelle
• Identifikation neuer Enzym- und Transportergene
• Herstellung lebensfähiger Zellen mit signifikant reduziertem Genom
• Simulation pathologischer Prozesse
• Individuelle Behandlungsmethoden (customized medicine)
=> Ganzheitliches Verständnis der Dynamik des zellulären Metabolismus
5
Numerische Integration
Takahashi et al., 2000
3.2
Modellierung von Chromosomen und Genexpression
Takahashi et al., 1998
3.1
Human Erythrocyt