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Biologie und Molekulargenetik der B-NHL des Kindesalters Prof. Dr. A. Reiter Abt. Päd. Hämatologie und Onkologie NHL-BFM-Studienzentrale Universitätskinderklinik Gießen A. Reiter GPOH Juni 2004 Biologie und Molekulargenetik der B-NHL des Kindesalters • Zellulärer Ursprung der B-Zell Lymphome des Kindesalters •Die Störung der Balance von Proliferation und Apoptose ist ein Kennzeichen der B-Zell Lymphome • Rolle von Chromosomentranslokationen in der Lymphompathogenese • Welche Rolle haben die Mechanismen der physiologischen Immunglobulin-Gen-Modifikationen? • Ein, zwei, oder wieviele hits? A. Reiter GPOH Juni 2004 •Zellulärer Ursprung der B-Zell Lymphome des Kindesalters A. Reiter GPOH Juni 2004 B-Zell Differenzierung Fremdantigen-unabhängig Fremdantigen-abhängig Knochenmark peripheres lymphatisches Gewebe Pro-B Prä-B unreife B-Zelle reife naive B-Zelle IgM IgM FremdantigenKontakt µ CD19 IgD A. Reiter GPOH Juni 2004 KeimzentrumsB-Zelle Memory B-Zelle Plasmazelle B-Zell Differenzierung Fremdantigen-unabhängig Knochenmark Ig-Schwerketten VDJ-Rekombination Ig-Leichtketten VJ-Rekombination Pro-B Prä-B unreife B-Zelle reife naive B-Zelle IgM IgM µ CD19 IgD A. Reiter GPOH Juni 2004 Immunglobulingen/TCR-Gen V-(D)-J Rekombination Keimbahn Ig-Genlokus L1 V1 L2 V2 L3 V3 D D J1 J2 J3 J4 J5 Vn Ln C En En ‘Intermediate‘ V3 L3 J1 Rekombinierter Ig-Genlokus L1 V1 L2 V2 J2 J3 J4 J5 C En L1 V1 L2 V2 J2 J3 J4 J5 C En A. Reiter GPOH Juni 2004 En En B-Zell Differenzierung Fremdantigen-unabhängig Fremdantigen-abhängig Knochenmark peripheres lymphatisches Gewebe Ig-Schwerketten VDJ-Rekombination Ig-V(D)J-Rekombination somatische Hypermutationen Klassen Switch Ig-H Kette Ig-Leichtketten VJ-Rekombination Pro-B Prä-B unreife B-Zelle reife naive B-Zelle IgM IgM FremdantigenKontakt µ CD19 IgD A. Reiter GPOH Juni 2004 KeimzentrumsB-Zelle Memory B-Zelle Plasmazelle B-Zell NHL des Kindes- und Jugendalters Precursor-B Lymphome Pro-B Prä-B Periphere (reife) B-NHL unreife B-Zelle reife naive B-Zelle IgM IgM Keimzentrums B-Zelle Memory B-Zelle Plasmazelle µ CD19 Vorläufer-B lymphoblastich 10 % IgD ?? L1/sIg+ B-CLL MantelZell Ly. Burkitt 65 % DLBL 17 % follikulär Ly. A. Reiter GPOH Juni 2004 B-CLL Marginal-Zonen MALT Lymphoplasmazytoid Plasmozytom/ Myelom PMLBL 3% •Die Störung der Balance von Proliferation und Apoptose ist ein Kennzeichen der B-Zell Lymphome A. Reiter GPOH Juni 2004 Tägliche B Zell Produktion 3 x 109 Precursor – B-Zellen Apoptose 5 x 1010 Reife B-Zellen A. Reiter GPOH Juni 2004 I. Magrath Zellcyclus Regulatoren Proliferation Pro-apoptotische Regulatoren Normal A. Reiter GPOH Juni 2004 Apoptose Zellcyclus Regulatoren Proliferation Pro-apoptotische Regulatoren Lymphom Hochaggressive Lymphome Hohe Proliferationsrate A. Reiter GPOH Juni 2004 Apoptose Pro-apoptotische Regulatoren Zellcyclus Regulatoren Proliferation Lymphom Apoptose niedrigaggressive (indolente) Lymphome niedrige Proliferationsrate A. Reiter GPOH Juni 2004 B-Zell Differenzierung Fremdantigen-unabhängig Fremdantigen-abhängig Knochenmark peripheres lymphatisches Gewebe Pro-B Ig-Schwerketten VDJ-Rekomb. nicht erfolgreich Apoptose Prä-B unreife B-Zelle Ig-Leichtketten VJ-Rekomb. nicht erfolgreich Apoptose reife naive B-Zelle AntigenKontakt Keimzentrums B-Zelle Apoptose A. Reiter GPOH Juni 2004 Plasmazelle Ig-H Klassen Switch Ig-V(D)J-Rekombination somatische Hypermutation keine Antigenbindung auto-reaktiv Apoptose Memory B-Zelle geringe Affinität Apoptose • Spezifische Translokationen, welche die Immunglobulingene involvieren, sind vermutlich ein entscheidender Schritt der Lymphompathogenese A. Reiter GPOH Juni 2004 Burkitt-Lymphom Ig-Gen C-MYC t(8;14)(q24;q32) t(2;8)(p12;q24) t(8;22)(q24; q11) Keimzentrum t(18;14)(q32;q21) Ig-Gen BCL-2 Folliculäre Lymphome t(2;3)(p12;q27) Ig-Gen BCL-6 A. Reiter GPOH Juni 2004 Diffus großzellige B-NHL G0/G1/S Cell Cycle Transition P P Rb Rb Rb E2F E2F E2F S-phase genes G0/G1 A. Reiter GPOH Juni 2004 Nach Sanchez-Beato M et al, Blood 2003 S G0/G1/S Cell Cycle Transition D K4 E K2 EE P P P P Rb Rb E2F E2F P Rb E2F S-phase genes G0/G1 A. Reiter GPOH Juni 2004 Nach Sanchez-Beato M et al, Blood 2003 S p21 p27 E K2 EE p16 D K4 P P Rb + E2F S-phase genes G0/G1 A. Reiter GPOH Juni 2004 S C-Myc p21 p27 E K2 EE p16 D K4 P P Rb + E2F S-phase genes G0/G1 A. Reiter GPOH Juni 2004 S The c-myc oncogene driven by immunoglobulin enhancer induces lymphoid malignancies in transgenic mice. Adams JM et al, Nature 1985 A. Reiter GPOH Juni 2004 • Welche Rolle haben die Mechanismen der physiologischen Immunglobulin-Gen-Modifikationen A. Reiter GPOH Juni 2004 Molekulare Prozesse der Modifizierung der Ig-Gene während der Keimzentrumsreaktion DNA Cleavage Rejoining Rag1 Rag2 ?? DNAPKcs DNAPKcs (Kuppers R et al NEJM 1999) A. Reiter GPOH Juni 2004 Ig Gene V(D)J Rekombination J V Recognition Signal Sequences V Cleavage •Rag1 •Rag2 J V Rejoining •DNA-PKcs J Nach Vanasse GJ et al, Blood 1999 A. Reiter GPOH Juni 2004 J V Model for susceptibility to translocations mediated by V(D)J recombinase Vanasse GJ et al, Blood 1999 DNA Cleavage Rejoining impaired DNA Damage Sensor Sensor impaired p53 Alterat. ATM/NBS Ig Oncogene Efficient Rejoining Apoptosis A. Reiter GPOH Juni 2004 Lymphoma Evidenz für die Implikation der physiologischen Prozesse zur Modifizierung der Antikörperfunktionen in Ig-Gen involvierende Translokationen V(D)J Rekombination Somatische Hypermutation Breakpoints only rarely at RSS Segments Vanasse GJ et al, Blood 1999 Breakpoints t(8;14) within IgV regions Gossens et al, PNAS 1998 IgH Klassen Switch Breakpoints t(8;14) within Sµ, Sg, Sa Neri et al, PNAS 1988 A. Reiter GPOH Juni 2004 t(8;14)(q24;q32) Bruchpunkt-Lokalisationen in non-endemischen Burkitt Lymphomen N = 68 IgH-Gen 14;q32 5` Sµ JH 8 (12%) Eµ Sg Cµ Cd 22 (32%) 3` Sa Cg 13 (19%) n = 68 (100%) Busch, K 2004, unpubl. A. Reiter GPOH Juni 2004 Ca 25 (37%) • Ein, zwei, oder wieviele hits? A. Reiter GPOH Juni 2004 t(14;18) translocations present in low levels in many apparently normal individuals Lippens J et al, Blood 1995 Ig-MYC translocations in phenotypically normal mice Muller JR et al, Genes Chromosomes Cancer 1997 A. Reiter GPOH Juni 2004 Apoptosis Adapted from Sanchez-Beato M et al, Blood 2003 CASP3 Apoptosome CASP9 Cytochrom C BCL-6 APAF1 BCL-XL Proliferation BAX C-Myc p53 A. Reiter GPOH Juni 2004 Apoptose C-Myc p27 p53 E K2 EE p16 D K4 MDM2 P P Rb + E2F S-phase genes G0/G1 A. Reiter GPOH Juni 2004 p14ARF S Disruption of of the ARF-MDM2-p53 tumor suppressor pathway in MYC-induced lymphomagenesis Eischen CM et al, Genes Dev 1999 A. Reiter GPOH Juni 2004 Disruption of the ARF-MDM2-p53 tumor suppressor pathway in non-endemic Burkitt`s Lymphoma (N = 21) del p14ARF MDM2-Overexpression p53 Mutation Patients - - - 8 + - - 0 + + - 0 + + + 0 - + + 1 - + - 9 - - + 3 A. Reiter Wilda et al, Leukemia 2004GPOH Juni 2004 Häufigkeit sekundärer Aberrationen bei Burkitt Lymphom/B-ALL Harbott et al., 2003 % aberration 20 43.5 1q+ 1 6.2 der(3q) 3 6.5 der(3q) 1 6.2 6q- 5 10.9 6q- 5 31.3 +7/7q+ 7 15.2 +7/7q+ 1 6.2 9p- 3 6.5 9p- 0 0 11q23 4 8.7 11q23 5 31.3 +12/12q+ 2 4.3 +12/12q+ 2 12.5 13q- 8 17.4 13q- 1 6.2 del(17p) 2 4.3 del(17p) 0 0 complex 18 39.1 complex 4 24.8 others 23 50.0 others 13 75.0 aberration 1q+ abs sekundäre Aberrationen mit 8q24 A. Reiter GPOH Juni 2004 abs % Aberrationen ohne 8q24 del(9p21) del(17p) C-Myc Apoptose p27 p53 E K2 EE p16 D K4 MDM2 P P Rb + E2F S-phase genes G0/G1 A. Reiter GPOH Juni 2004 p14ARF S Zusammenfassung • Die meisten B-Zell Lymphome des Kindesalters nehmen ihren Ursprung von Keimzentrumszellen der Lymphfolikel • Chromosomentranslokationen, welche Gene der Zellzyklusregulation bzw. der Apoptoseregulation mit Immunglobulingenen kombinieren, sind vermutlich ein entscheidender Schritt der Lymphompathogenese •Wahrscheinlich sind zusätzliche Alterationen von Zellzyklusregultoren oder/und pro-Apotose Regulatoren erforderlich • Die Rolle der Mechanismen der Maturation der Antikörperaffinität bei der Entstehung der die Immunglobulingen-involvierenden Translokationen ist noch nicht vollständig aufgeklärt A. Reiter GPOH Juni 2004 A. Reiter GPOH Juni 2004
